Praktische Empfehlungen zur Nachbetreuung nach Myokarditis

Die Myokarditis ist eine heterogene inflammatorische Erkrankung des Myokards, welche ätiologisch, pathophysiologisch und nicht zuletzt in der klinischen Präsentation stark variiert. Diese drei Aspekte beeinflussen den Verlauf und die Prognose der Erkrankung. Am häufigsten ist die viral bedingte akute Myokarditis, die meist einen unkomplizierten Verlauf und eine gute Prognose aufweist. Therapieoptionen sind limitiert und spezifische Behandlungen beschränkt auf spezielle Formen der Erkrankung. Diese Zusammenfassung soll mit Blick auf klinisch relevante Hintergrundinformationen zum Krankheitsbild eine praktische Anleitung für das Management in der Nachsorge geben.

Practical recommendations for follow-up care after myocarditis Myocarditis is a heterogeneous inflammatory disease of the myocardium that varies greatly in terms of aetiology, pathophysiology and clinical presentation. These three aspects influence the course and prognosis of the disease. The most common is acute viral myocarditis, which usually has an uncomplicated course and a good prognosis. Therapeutic options are limited and specific treatments are restricted to specific forms of the disease. This summary is intended to provide practical guidance for the management of follow-up care with regard to clinically relevant background information on the clinical picture.
Key words: Acute myocarditis, heart failure, arrhythmia, sudden cardiac death, return to play

Akute Myokarditis: eine Uebersicht

Allgemein

Gemäss der Weltgesundheitsorganisation (WHO) Definition von 1995 (1) ist Myokarditis eine inflammatorische Erkrankung des Herzmuskels, die basierend auf etablierten histologischen, immunologischen (2,3) und immunhistochemischen (3) Kriterien diagnostiziert wird. Die europäische Gesellschaft für Kardiologie (ESC) hat diese Definition übernommen (2).

Perimyokarditis oder Myoperikarditis: Ausräumen von Gerüchten

Perikarditis beschreibt die Entzündung des Herzbeutels und Myokarditis die des Herzmuskels. Diese Begriffe sind nur theoretisch trennbar, denn die Inflammation kennt keine anatomischen Grenzen und eine exakte Differenzierung der betroffenen Gewebestrukturen ist kaum möglich. Ueber die Bezeichnung der Mischformen bestehen oft Unsicherheiten. Im Gegensatz zu Patient/-innen mit Myoperikarditis haben die mit Perimyokarditis eine Einschränkung der linksventrikuären Ejektionsfraktion (LVEF) von <50% (2) und die Behandlung erfolgt gleich wie bei einer isolierten Myokarditis.

Diagnostik

Seit Einführung der Dallas-Kriterien für den histopathologischen Nachweis der Myokarditis (3) gilt die Endomyokardbiopsie als Goldstandard in der Diagnosestellung (Abbildung 1A). Jedoch hat es in den letzten zwei Dekaden seit Einführung und Entwicklung neuer Mittel – allem voran das Herz-Magnestresonanztomogramm (MRI) (Abbildung 1B) und kardiale hochsensitive Troponin T (hs-Trop-T) – eine Anpassung der diagnostischen Aufarbeitung gegeben. Die Kombination von Symptomen, Untersuchungsbefunden, Laborresultaten und kardialer Bildgebung mit transthorakaler Echokardiographie (TTE) und Herz-MRI, selten Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-CT, ist in der klinischen Routine meist ausreichend, um die Diagnose zu stellen. Wir sprechen je nach Konstellation der Befunde von einer möglichen, wahrscheinlichen oder definitiven Myokarditis (4). Die Endomyokardbiopsie (EMB) bleibt schwerwiegenden Fällen vorbehalten, bei denen nach der Untersuchung eine therapeutische Konsequenz zu erwarten ist. Das Risiko für Komplikationen ist generell – wenn in Zentren mit Erfahrung für den Eingriff durchgeführt– gering (<1%), aber prinzipiell höher bei inflammatorischen Kardiopathien und bei linksventrikulärer Biopsie. Die EMB aus dem linken Ventrikel (LV) ist häufig bei allein linksseitigem Befall der Myokarditis nötig. Aufgrund der häufig fleckigen Verteilung der Entzündung ist der Stichprobenfehler meist hoch.

Herz-MRI: Diagnose und Prognose

Das Herz-MRI ist das zentrale nicht-invasive Tool für die Diagnosestellung und mithilfe der aktualisierten «Lake Louis Kriterien» (5) erreicht es eine Sensitivität von 88% und Spezifität von 96%. Dabei ist eine klare Differenzierung der Inflammation nicht möglich, doch können durch die regionale Verteilung mögliche Schlüsse auf die Aetiologie in Korrelation mit der Klinik gezogen werden, zum Beispiel die Beteiligung des basalen Ventrikelseptums bei kardialer Sarkoidose. Nicht zuletzt hilft das kardiale MRI bei der Prognoseeinschätzung für Patient/-innen mit vermuteter Myokarditis (Abbildung 2). So zeigt das Fehlen von late gadolinum enhancement (LGE) eine gute Prognose (6), während das Vorliegen von LGE in einer neueren Studie mit einer Verdoppelung der kardiovaskulären Ereignisse einherging (7).

Epidemologie

Vor der Covid-10 Pandemie betrug die globale Inzidenz der Myokarditis 1 bis 10 Fälle pro 100.000 Personen pro Jahr (8) mit dem grössten Erkrankungsrisiko für junge Männer im Alter von 20 bis 40 Jahre. Eine Zunahme dieser Zahlen ist – mit Verbesserung der «nichtinvasiven» diagnostischen Möglichkeiten und vermehrten Durchführung des Herz-MRIs für unkomplizierte Fälle – zu erwarten.

Pathophysiologie: das Drei-Phasen-Modell

Nach Kontakt mit einem auslösenden Pathogen, infektiös oder nicht-infektiös, kommt es zur Destruktion von Myozyten, entweder direkt durch einen toxischen Effekt oder indirekt durch das Auslösen autoreaktiver immunologischer Prozesse (Phase 1). In den meisten Fällen führt die Elimination der auslösenden Substanzen zur Heilung der Myokarditis, in anderen Fällen jedoch zur Autoantikörper-vermittelten Persistenz der Inflammation, was mit und ohne viraler Perisistenz vonstattengehen kann (Phase 2). Auch in diesem Stadium ist noch ein Uebergang zur Heilung möglich. Selten kommt es in Folge zur chronisch-inflammatorischen Kardiomyopathie mit anhaltender Destruktion und Remodelling des Myokards (Phase 3) und im späten Stadium kann eine dilatierende Kardiomyopathie ohne Nachweis von Mikroorganismen vorliegen. Ein genetischer Hintergrund, der die Neigung des Einzelnen zur Erkrankung an einer Myokarditis und/ oder zur Entwicklung der genannten Spätstadien definiert, wird vielfach diskutiert wie auch die überlappenden Kriterien mit bestimmten genetischen Kardiopathien (9). Die Kenntnis der möglichen Verläufe der akuten Myokarditis sind wichtig für die Planung der Nachsorge dieser Personen.

Präsentation und Behandlung

Das klinische Bild der akuten Myokarditis kann sehr variabel sein. Die Hauptmanifestationen sind «infarktähnlich» mit Thoraxschmerzen (97%) und ST-Streckenhebungen (62%) im Elektrokardiogramm (EKG) mit meist unkompliziertem Verlauf, das heisst anhaltend normaler LVEF, ohne Arrhythmien und mit transplantatfreiem Ueberleben (10). In einer geringeren Anzahl Fälle kommt es zu zunehmender Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock bei fulminanter Myokarditis, lebensbedrohlichen Arrhythmien wie atrioventrikulärer (AV) Block oder anhaltende ventrikuläre Arrhtyhmien bis hin zum plötzlichen Herztod (sudden cardiac death, SCD).

Die kardialen Nekrosebiomarker high sensitive-Troponin-T (hs-Troponin-T), Creatinkinase (CK)-MB sowie N-Terminal pro-Brain (NT-pro-BNP) sind sehr häufig erhöht. Trotzdem schliessen tiefe Enzyme oder das Fehlen eine Myokarditis nicht aus. Die Höhe der Werte korreliert zumeist nicht mit dem Schweregrad der Erkrankung.

Zusammengefasst erfolgt die Behandlung der Myokarditis vor allem symptomatisch für die auftretenden Symptome oder supportiv entsprechend den jeweiligen Leitlinien für z.B. Herzinsuffizienz, Arrhythmien, Verhinderung von plötzlichem Herztod mit internem Defibrillator/ Kardioverter (ICD), falls nötig. In der Regel wird mit einer ICD Implantation oder auch Radiofrequenzkatheterablation von Kammertachykardien bis zur Ausheilung der Inflammation gewartet, allenfalls kann diese Zeit mit einer Life Vest überbrückt werden. Ausnahmen für eine frühe ICD Implantation bilden die kardiale Sarkoidose und die Riesenzellmyokarditis. Auch eine immunsuppressive Therapie ist diesen spezifischen Formen der Myokarditis sowie der eosinophilen und der Immuncheckpointinhibitor (ICI)-Myokarditis vorbehalten, nachdem behandelbare Ursachen wie parasitäre Erkrankungen bei der Eosinophilie ausgeschlossen bzw. die auslösenden Noxen entfernt wurden. Nur wenige Studien haben eine günstige Wirkung auf die Entwicklung der LVEF bei chronischer Myokarditis gezeigt und die Behandlung kann wegen fehlender Evidenz nicht empfohlen werden (11-13). In einem aktuellen Expertenkonsensusdokument der American Heart Association (AHA) wird zu der Gabe von 1g Solumedrol bei fulminanter Myokarditis mit hohem Verdacht auf eine immunmediierte Form noch vor weiterführender Diagnostik wie EMB zum Virenausschluss aufgerufen (20).
Im Klinikalltag wird häufig bereits ab einer LVEF < 50% oder auch normaler Pumpfunktion eine RASS Blockade in protektiver Absicht eingeleitet und ein Betablocker für alle Patient/-innen eingesetzt. Der Nutzen der Therapie für die Betroffenen hinsichtlich Remodelling, Fibrosebildung respektive Arrhythmien ist unklar. Eine Therapieempfehlung kann daher nicht ausgesprochen werden. Die Indikation für eine medikamentöse Herzinsuffizienztherapie sollte gemäss den Leitlinien der ESC gestellt und weitergeführt werden (14).
Jede Myokarditis sollte für mindestens 48 Stunden hospitalisiert werden, um die Dynamik der Erkrankung zu beobachten.

Nachsorge

Die Nachbetreuung der Patient/-innen mit Myokarditis umfasst die Beobachtung des Rückgangs der Beschwerden und des Verlaufs der Inflammation, um sekundär auftretende Komplikationen zu erfassen, die eine Aenderung der Behandlungsstrategie erfordern würden. Die Einschätzung des Risikos für Arrhythmien und der Entscheid bezüglich Rückkehr zu sportlicher Aktivität ist eine andere wichtige Aufgabe der Nachsorge dieser Patient/-innen. Die Nachsorgeplanung beginnt bereits im Spital mit der Risikoklassifizierung.

Risikoklassifizierung

Für das primäre Management und die Nachsorgeplanung hat sich eine Risikoeinteilung als hilfreich erwiesen, welche insbesondere die initiale Präsentation der Erkrankung berücksichtigt (4, 8). Bei fulminantem Verlauf oder Auftreten von Komplikationen müssen die Nachsorgetermine engmaschiger geplant werden. Limitierend sind vor allem relevante Herzrhythmusstörungen wie AV-Block, anhaltende Kammertachykardien, Kammerflimmern und Herzkreislaufstillstand im Spital oder auswärts. Gerade bei Sportler/-innen ist der plötzliche Herztod eine gefürchtete Manifestation der akuten Myokarditis und kann in jeder Phase der akuten Erkrankung auftreten (7).
Als Hochrisikofaktoren gelten Symptome der akuten Herzinsuffizienz inklusive kardiogener Schock, die Einschränkung der LVEF auf weniger als 40% und das Auftreten relevanter Arrhythmien wie ventrikuläre Tachykardien, Kammerflimmern oder AV-Block.Diese Menschen sollten an einem spezialisierten Zentrum behandelt werden, weil das Risiko für eine akute Verschlechterung der kardiorespiratorischen Situation des Patient/-innen hoch ist und allenfalls eine provisorische Schrittmacherstimulation oder eine mechanische Kreislaufunterstützung (MCS) erfordert. Bei der mechanischen Kreislaufunterstützung kommen Geräte wie der «extracorporale life support» (ECLS/ECMO) und/ oder eine temporäre linksventrikuläre axiale Kreislaufpumpe zum Einsatz.

Plötzlicher Herztod

Das Risiko für einen plötzlichen Herztod bei akuter Myokarditis korreliert nicht immer mit dem Schweregrad der myokardialen Inflammation und/ oder der Troponinkonzentration im Serum. Zwar wird die linksventrikuläre Dysfunktion als wichtigster Prognosemarker für «adverse events» gesehen, doch kann ein plötzlicher Herztod auch bei normaler LVEF auftreten und ist am häufigsten mit Tachyarrhythmien assoziiert. Die pathophysiologische Entstehung der Arrhythmien bei akuter Myokarditis ist vielfältig. Ein möglicher Erklärungsansatz ist die adrenerge Stimulation des inflammatorischen Myokards mit verändertem Milieu und Membranpotenial (19). Die Rückkehr zu sportli­cher Aktivität bzw. körperlich­er Anstrengung sollte erst nach voll­ständigem Ab­klingen der Ent­zündung erfolgen. In der kli­nischen Praxis gilt es, diesbezüglich auch die täglichen beruflichen Herausforderungen der Patient/-innen zu berücksichtigen; eine büroangstellte Person darf beispielsweise früher mit vollem Pensum zurück zur Ar­beit als ein Logistikmitarbeiter, der schwere Lasten heben muss.

Sportkarenz

Patient/-innen mit akuter Myokarditis wird die Empfehlung zur Sportkarenz für mindestens 3 bis 6 Monate in Anlehnung an die Vorgaben der europäischen Gesellschaft für Kardiologie (2) und Empfehlung der amerikanischen Gesellschaft für Kardiologie (4) ausgesprochen. Diese Empfehlung ist vor allem für Sportler/-innen, die an kompetitiven Wettkämpfen teilnehmen, gültig, unabhängig von Alter, Geschlecht und LVEF. Wegen fehlender Leitlinien für andere Patientengruppen – ausser Athleten – werden dieselben Richtlinien auch auf die Allgemeinbevölkerung angewandt.

Ein Modell (Abbildung 3)

Eine erste Kontrolle nach 1-4 Wochen dient in erster Linie der klinischen Verlaufsbeobachtung der Inflammation, denn häufig würde sich eine sekundäre Verschlechterung nach der Erstbeurteilung in diesem Zeitraum zeigen und ein Richtungswechsel des Managements könnte jetzt eingeleitet werden. Neben der anamnestischen Erhebung des Beschwerdeverlaufs erfolgt die Bestimmung der kardialen Biomarker und die Durchführung eines 12-Kanal-EKGs. Das in der Zwischenzeit durchgeführte Herz-MRI kann mit dem/der Patient/-in besprochen und eine bessere Einschätzung der Prognose als nach der ersten Risikobeurteilung erhoben werden. Nicht zuletzt ist diese Konsultation für die Patient/-innen wichtig, die bis anhin zumeist (herz)gesund waren, manche noch nie im Spital und nicht selten durch das Ereignis verunsichert sind. Es gilt, ihnen Sicherheit zu vermitteln und – insbesondere bei den am häufigsten unkomplizierten Verläufen – zu bestätigen, dass sie nach Abklingen der akuten Phase nicht beeinträchtigt sein werden. Der psychologische Aspekt und eine gute Aufklärung sind nicht unerheblich, insbesondere wenn die Patient/-innen Rezidive entwickeln.

Die Zweite Kontrolle erfolgt in der Regel nach 3 Monaten mit einem sogenannten «Triade Test», der 3 Untersuchungsmodalitäten umfasst: 12-Kanal-EKG, TTE, Troponinbestimmung. Die Rückkehr zur sportlichen Aktivität gilt als sicher, wenn zusätzlich keine relevanten Arrhythmien (anhaltende Kammertachykardien, AV-Block) in der 24 Stunden Rhythmusüberwachung und im kardialen Belastungstest vorkommen (15-17). Sofern ein Kriterium des Triade Tests pathologisch ausfällt oder Arrhythmien in einer Untersuchung nachgewiesen werden, gilt die Myokarditis als persistierend und weitere Verlaufskontrollen müssen folgen, z.B. nach weiteren 3 Monaten. Eine Erweiterung der diagnostischen und Aenderung der therapeutischen Strategie ist dann notwendig. In der Regel ist ein erneutes kardiales MRI und die Evaluation einer EMB zu empfehlen. Ein Sonderfall stellt die isolierte Erhöhung des Troponin-T dar. Differentialdiagnostisch muss an das Vorliegen heterophiler Antikörper, die mit dem Labor-Essay interferieren gedacht werden und die Bestimmung des ausschliesslich kardial exprimierten Troponin-I kann klären, ob es sich um einen laboranalytischen Fehler oder eine persistierende Inflammation handelt. Auch chronische Pathologien der Skelettmuskulatur führen zu einer Erhöhung des Troponin-T und müssen insbesondere in Hinblick auf systemische inflammatorische Erkrankungen mit myokardialer Beteiligung an dieser Stelle differenziert werden.

Nach Heilung der Myokarditis und Rückkehr des/der Patient/-in zu normaler körperlicher Aktivität muss die Entscheidung für die weiteren Nachkontrollen individuell, abhängig von der initialen Präsentation, dem klinischen Verlauf und zusätzlichen Befunden der kardialen Bildgebung wie Ausmass des Late Gadolinum Enhancements (LGE) und des Extrazellulärvolumens (ECV) im Herz-MRI getroffen werden. Bei unkompliziertem Verlauf sind zunächst jährliche Kontrollen mit Echokardiographie sinnvoll, später können die Abstände erweitert werden.

Fortsetzung der medikamentösen Therapie

Die Indikation für eine medikamentöse Herzinsuffizienztherapie sollte gemäss den Leitlinien der europäischen Gesellschaft für ­Kardiologie (ESC) 2023 (14) erfolgen und – insbesondere wenn anfangs nicht erfüllt – im Laufe der Nachsorgebehandlung in regelmässigen Abständen evaluiert werden. Nach Normalisierung der LVEF kann die Therapie formal sistiert werden. Eine partielle Fortsetzung, die sich nach den Komorbiditäten richtet, wie ACE-Hemmer bei Bluthochdruck oder Betablocker bei Vorhofflimmern, ist von dieser Empfehlung natürlich ausgenommen. Die häufig gestellte Frage nach der Dauer einer «empirisch» begonnen medikamentösen Herzinsuffizienztherapie bei einer LVEF >40% bleibt an dieser Stelle unbeantwortet.

Rehabilitation

In der akuten Phase der Myokarditis ist ein kardiales Rehabilitationsprogramm selbstverständlich obsolet, da den Patient/-innen schon moderate körperliche Aktivität untersagt ist. Doch kann es während der Phase der Sportkarenz rasch zu einer Dekonditionierung kommen und die Symptome der Herzinsuffizienz bei kardialer Inflammation gehen in Leistungsminderung über.
Das Wiedererlangen, der Erhalt und der Aufbau der muskulären Kondition sind unerlässlich für die Rekonvaleszenz. Bleibt dies aus, können im Verlauf Symptome der Dekonditionierung häufig nicht von kardialen unterschieden werden. Ein multimodales Trainingsmodell zur kardialen Rehabilitation hilft, dass die Patient/-innen das Selbstvertrauen in ihr Körpergefühl, die körperliche Fitness zurückerhalten. Die Integration einer kardiopsychologischen Unterstützung in diese Programme fördert die Rückkehr zur Aktivität dieser Personen.

Schlussfolgerung

Daten zum Thema Nachsorge für Patienten und Patientinnen mit akuter Myokarditis sind begrenzt. Wir halten uns generell an die Richtlinien der ESC von 2013 (2) und der amerikanischen Gesellschaft für Kardiologie (ACC) (4), die wir mit Hilfe von aktuellen Studien für unsere klinische Praxis adaptieren können.

Mit der Weiterentwicklung der kardialen Bildgebung, insbesondere dem Herz-MRI, sind mehr vielversprechende Untersuchungen zu erwarten, so dass eine weitere evidenzbasierte Verbesserung der Nachsorge von Patient/-innen mit Myokarditis wird folgen können.

Abkürzungen
AHA American Heart Association
AV-Block atrioventrikulärer Block
CT Computertomographie
ECLS/ECMO extracorporale life support
ECV extrazelluläres Volumen
EKG Elektrokardiogramm
EMB Endomyokardbiopsie
ESC europäische Gesellschaft für Kardiologie
hs-Troponin-T high-sensitive Troponin T
LGE Late Gadolinum Enhancement
LV linker Ventrikel
LVEF linksventrikuläre Ejektionsfraktion
MCS mechanische Kreislaufunterstützung
MRI Magnetresonanztomographie
NT-pro-BNP N-Terminal pro-Brain Natriuretic Peptide
PET Positronen Emissions Tomographie
SCD Sudden Cardiac Death

Copyright Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Maryam Pavlicek-Bahlo

Inselspital, Universitätsspital Bern
Universitätsklinik für Kardiologie
Herz Gefäss Zentrum
Freiburgstrasse 20
3010 Bern

Die Autoren haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Die akute Myokarditis ist ein heterogenes Krankheitsbild; die häufigste Manifestation ist der akute Thoraxschmerz mit normaler LVEF und ohne Arrythmien mit meist folgenloser Ausheilung
◆ Die Behandlung erfolgt primär supportiv, eine Herzinsuffizienztherapie sowie Betablockerbehandlung, akut oder im späteren Verlauf, hat erst ab einer LVEF <40% nachweislichen Nutzen.
◆ Eine Risikoeinteilung für das Management initial und in der Nachsorge ist schon früh sinnvoll
◆ Hauptpfeiler der Nachsorgebehandlung sind regelmässige Verlaufskontrollen für die Beobachtung der Inflammation und die Bestimmung der Sportkarenzdauer
◆ Nach einem unauffälligen Triade Test mit EKG, Troponin-T, TTE sowie Belastungstest ohne auslösbare Herzrrhythmusstörungen ist eine Rückkehr zu sportlicher Aktivität nach frühestens 3 Monaten erlaubt.
◆ Bei Erkennen einer sekundären Verschlechterung (z.B. Abnahme der LVEF, Auftreten von Rhythmusstörungen, persistierend erhöhte oder steigende kardiale Biomarker) ist eine erweiterte Diagnostik mit erneutem Herz MRI, EMB und Abklärung von Erkrankungen aus dem rheumatologischen Formenkreis indiziert.

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Das Prostatakarzinom im Fokus am ESMO 2024

Die ESMO 2024 präsentierte bedeutende Fortschritte in der Nuklearmedizin mit einem Fokus auf innovative Ansätze zur Behandlung des Prostatakarzinoms. Besonders hervorgehoben wurde die Rolle von PSMA-gerichteten Radioligandentherapien (RLT) in Kombination mit Chemotherapie, die vielversprechende Ergebnisse in der Verbesserung der PSA-Kontrolle und Progressionsfreiheit zeigten. Die UpFrontPSMA- und SPLASH-Studien demonstrierten das Potenzial von Lutetium-177 PSMA-617 in verschiedenen klinischen Szenarien, während die PEACE-3-Studie die Kombination von Enzalutamid mit Radium-223 als vielversprechende Strategie für Patienten mit Knochenmetastasen evaluierte. Ergänzend untersuchte die RAPSON-Studie die Sequenzierung von Radium-223 und Docetaxel, um toxische Nebenwirkungen zu minimieren und die Lebensqualität zu verbessern. Die vorgestellten Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung einer präzisen Patientenselektion, optimaler Dosierung und Sequenzierung, um Therapieeffekte zu maximieren. Diese Entwicklungen markieren einen weiteren Schritt hin zu personalisierten Behandlungsansätzen und bieten neue Perspektiven für die klinische Praxis und zukünftige Forschung.

ESMO 2024 presented significant advances in nuclear medicine with a focus on innovative approaches for the treatment of prostate cancer. The role of PSMA-targeted radioligand therapies (RLT) in combination with chemotherapy was particularly emphasized, showing promising results in improving PSA control and freedom from progression. The UpFrontPSMA and SPLASH trials demonstrated the potential of lutetium-177 PSMA-617 in different clinical scenarios, while the PEACE-3 trial evaluated the combination of enzalutamide with radium-223 as a promising strategy for patients with bone metastases. In addition, the RAPSON study investigated the sequencing of radium-223 and docetaxel to minimize toxic side effects and improve quality of life. The results presented underline the importance of precise patient selection, optimal dosing and sequencing to maximize treatment effects. These developments mark a further step towards personalized treatment approaches and offer new perspectives for clinical practice and future research.
Key words: Nuclear medicine, prostate cancer, radioligand therapies, PET/CT imaging

Einleitung

Die diesjährige Jahrestagung der European Society for Medical Oncology (ESMO) brachte eine Vielzahl neuer Daten und Erkenntnisse im Bereich der Onkologie, insbesondere beim Prostatakarzinom. Besonders im Fokus stand die Nuklearmedizin, die in den letzten Jahren durch gezielte Radioligandentherapien (RLT) und funktionelle Positronen Emission Tomographie (PET) basierte Bildgebungsverfahren bedeutende Fortschritte gemacht hat. Insbesondere die PSMA (Prostata-spezifisches Membranantigen) gerichtete Therapie gewinnt zunehmend an Bedeutun

g in der Behandlung dieser Tumore, vor allem bei Patienten mit fortgeschrittenem, metastasiertem Prostatakarzinom.
Auf der ESMO 2024 wurden mehrere interessante RLT-Studien präsentiert, die das Potenzial von PSMA-gerichteten Radioliganden-Therapien in Kombination mit anderen systemischen Ansätzen, wie der Chemotherapie, untersuchten. Diese Studien heben die wachsende Bedeutung der RLT in der Krebsbehandlung hervor, bei der Patienten gezielt anhand von Bildgebungsverfahren, wie der PSMA PET/CT, ausgewählt werden, um die bestmöglichen Therapieergebnisse zu erzielen.

Ein zentrales Thema war die Kombination von PSMA-gerichteten Therapien mit Chemotherapie. Die am EMSO 2024 vorgestellte UpFrontPSMA-Studie hat erste Ergebnisse zur Wirksamkeit von Lutetium-177 PSMA-617 in Kombination mit Docetaxel beim Hormon-Sensitiven Prostatakarzinom gezeigt. Diese Kombination könnte in Zukunft eine bedeutende Rolle bei der Behandlung von Patienten mit hohem Tumorvolumen und PSMA-positiven Metastasen spielen, wobei erste Ergebnisse auf eine verbesserte PSA-Kontrolle und längere Progressionsfreiheit hindeuten.

Zusätzlich zu den PSMA-basierten Therapien wurde auch die Rolle von Radium-223 bei der Behandlung von Knochenmetastasen erneut untersucht. Die PEACE-3-Studie präsentierte neue Daten zur Kombination von Enzalutamid und Radium-223, die das Potenzial dieser Kombinationstherapie bei der palliativen Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) verdeutlichen.

Insgesamt präsentierte die ESMO 2024 spannende neue Entwicklungen in der onkologischen Nuklearmedizin, die das Potenzial besitzen, die klinische Praxis bei der zukünftigen Behandlung von Prostatakarzinomen zu verändern.

UpFrontPSMA-Studie: PSMA und Chemotherapie in der Erstlinienbehandlung

Die UpFrontPSMA-Studie ist eine multizentrische, randomisierte Phase-II-Studie, die sich auf die Behandlung von Patienten mit metastasiertem, hormonsensitivem Prostatakrebs (mHSPC) konzentriert. Ziel der Studie war es, die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie aus Lutetium-177 PSMA-617 und Chemotherapie (Docetaxel) im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie zu untersuchen. Die Studie umfasste Patienten mit PSMA-positiven Tumoren, die mittels PSMA-PET/CT und FDG-PET/CT charakterisiert wurden. Patienten mit hoher PSMA-Aufnahme (SUVmax > 15) und hohem Tumorvolumen (einschliesslich viszeraler Metastasen und mindestens vier Knochenmetastasen) wurden in die Studie eingeschlossen. Patienten mit umfangreichen FDG-positiven, PSMA-negativen Läsionen wurden ausgeschlossen, um eine möglichst homogene Gruppe zu schaffen, die von der PSMA-Therapie profitieren könnte. Ein zentrales Ergebnis der UpFrontPSMA-Studie war die signifikante Verbesserung der PSA-Kontrolle bei den Patienten, die zwei Zyklen PSMA-617 gefolgt von sechs Zyklen Docetaxel erhielten, im Vergleich zur alleinigen Gabe von sechs Zyklen Docetaxel. Nach 48 Wochen zeigten diese Patienten eine deutlich höhere Rate an PSA-Kontrolle im Vergleich zur Gruppe, die nur mit Docetaxel behandelt wurde. Dies unterstreicht den potenziellen synergistischen Effekt der PSMA-Therapie in Kombination mit Chemotherapie bei ausgewählten Patienten mit mHSPC. Die Überlebensanalysen zeigten ebenfalls vielversprechende erste Ergebnisse. Die radiographische progressionsfreie Überlebenszeit (rPFS) war bei Patienten, die PSMA-617 in Kombination mit Docetaxel erhielten, in der ersten Interimsanalyse im Trend bereits deutlich besser, signifikant länger als in der reinen Chemotherapie-Gruppe (HR 0.58, CI 0.32 – 1.05, p = 0.067). Das Gesamtüberleben (OS) ist noch nicht vollständig ausgewertet, jedoch gibt es Hinweise, dass die hohe Crossover-Rate der Patienten die Analyse der Studie erschweren könnte. Ein weiterer wichtiger Aspekt der Studie war die Bewertung der Lebensqualität und der Nebenwirkungen, wobei sich Lebensqualität in beiden Gruppen trotz der Kombination nicht unterschied. Die Kombination von Lutetium-177 PSMA-617 und Docetaxel führte zu keiner signifikanten Zunahme schwerwiegender Toxizitäten, abgesehen von leichter Mundtrockenheit (Grad 1–2) in der PSMA Gruppe und die Lebensqualität der Patienten blieb in beiden Gruppen der Studie weitgehend stabil.

Die UpFrontPSMA-Studie hat gezeigt, dass die Kombination von PSMA-617 und Docetaxel bei sorgfältig ausgewählten Patienten mit mHSPC eine effektive und gut verträgliche Behandlungsoption darstellt. Die Kombinationstherapie zeigt eine bessere Kontrolle des PSA-Werts, und ein erstes Signal zeigt, dass die untersuchte Kombination das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen könnte. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass PSMA-gerichtete Kombinationstherapien möglicherweise eine wichtige Ergänzung zur etablierten Chemotherapie darstellen, insbesondere bei Patienten mit hoher PSMA-Aufnahme und Tumorlast. Eine offene Frage bleibt jedoch, ob die zusätzlichen zwei Zyklen PSMA-617 eine echte synergistische Wirkung haben oder lediglich eine intensivere Therapie darstellen. Zukünftige Studien müssen klären, ob die Kombination von PSMA mit anderen Behandlungsmodalitäten, wie Immuntherapien (REF 1), möglicherweise noch bessere Ergebnisse liefert.

SPLASH-Studie: Untersuchung von Lutetium-177 PSMA I&T bei mCRPC-Patienten nach Progression Androgenrezeptor-gerichteten Therapie (ARPI)

Die SPLASH-Studie untersuchte Lutetium-177 PSMA I&T bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC), die nach einer Androgenrezeptor-gerichteten Therapie (ARPI) eine neue Behandlungsoption benötigten. Diese offene Phase-II-Studie hatte das Ziel, die Wirksamkeit und Sicherheit der PSMA-gerichteten Radioligandentherapie zu evaluieren und zu vergleichen. In die SPLASH-Studie wurden Patienten aufgenommen, die nach der Behandlung mit ARPI (wie Abirateron oder Enzalutamid) eine Progression zeigten und deren Tumore eine hohe PSMA-Expression aufwiesen. Die Studie wurde als randomisierte, offene Phase-II-Studie durchgeführt, wobei die Patienten entweder Lutetium-177 PSMA I&T erhielten oder in die Kontrollgruppe mit einer anderen ARPI (switch) eingeteilt wurden. Das Hauptziel der Studie war es, das progressionsfreie Überleben (PFS) zu untersuchen und zusätzliche Parameter wie die PSA-Ansprechrate sowie die allgemeine Lebensqualität der Patienten zu bewerten. Die SPLASH-Studie bestätigte die Wirksamkeit der PSMA-Therapie, jedoch schien die Effektivität im Vergleich zu früheren Studien, wie der PSMAfore-Studie, welche am ESMO 2023 vorgestellt wurde, weniger ausgeprägt zu sein (REF 2). Bei der Analyse des primären Endpunkts, dem bildgebend progressionsfreien Überleben (rPFS), zeigte sich eine Verlängerung der rPFS-Zeiten in der Lutetium-177 PSMA I&T-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe (9.5 Monate versus 6 Monate, HR 0.71, p = 0.0088). Die PSA-Ansprechrate war in der PSMA-Behandlungsgruppe ebenfalls höher, mit einer deutlichen Reduktion des PSA-Wertes um mehr als 50 % bei einem signifikanten Anteil der Patienten und einer Verlängerung der Zeit bis zum Wiederanstieg des PSA (7.0 versus 3.9 Monate, HR 0.58, p < 0.0001). Der Unterschied zwischen der PSMA-Therapie und den Kontrolltherapien war jedoch weniger ausgeprägt als in der PSMAfore Studie (12.0 Monate versus 5.6 Monate, HR 0.43, p<0.0001). Dies könnte teilweise auf die Wahl einer etwas geringeren Dosis (6,8 GBq in der SPLASH-Studie im Vergleich zu 7,4 GBq in der PSMAfore-Studie) und ein längeres Intervall (8 Wochen in der SPLASH-Studie im Vergleich zu 6 Wochen in der PSMAfore-Studie) zwischen den Zyklen zurückzuführen sein. Ein erheblicher Anteil der Patienten wechselte nach Progression in die PSMA-Behandlungsgruppe, was ebenfalls die Interpretation des Gesamtüberlebens (OS) erschwert. Statistische Anpassungsmethoden wie das rank-preserving structural failure time (RPSFT) Modell und die inverse probability of censoring weighted (IPCW) werden angewendet, um den Effekt des Crossovers zu korrigieren. Diese Analysen könnten helfen, den tatsächlichen Überlebensvorteil der PSMA-Therapie besser zu verstehen.

Die Behandlung mit Lutetium-177 PSMA I&T erwies sich insgesamt als gut verträglich. Die häufigsten Nebenwirkungen umfassten leichte gastrointestinale Symptome und hämatologische Toxizitäten. Schwere Nebenwirkungen traten nur bei einem geringen Anteil der Patienten auf, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale im Vergleich zu früheren Studien beobachtet. Dies unterstreicht das günstige Nebenwirkungsprofil der PSMA-Therapie. Die SPLASH-Studie bestätigte die Wirksamkeit von Lutetium-177 PSMA I&T bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs nach Progression unter einem ARPI. Obwohl die Ergebnisse im Vergleich zu früheren Studien weniger ausgeprägt erscheinen, bleibt die PSMA-Therapie eine vielversprechende Option für diese Patientenpopulation.

Zukünftige Studien sollten die optimale Dosis und das beste Behandlungsintervall der PSMA-Therapie untersuchen, da die Ergebnisse darauf hindeuten, dass diese Faktoren einen erheblichen Einfluss auf die Wirksamkeit haben könnten. Zudem sollte die Wahl des Kontrollarms in solchen Studien überdacht werden, um eine realistischere Vergleichsbasis für die Analyse der Überlebensvorteile zu schaffen.

PEACE-3-Studie: Enzalutamid und Radium-223 bei metastasiertem kastrationsresistentem
Prostatakrebs (mCRPC)

Die PEACE-3-Studie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von Enzalutamid und Radium-223 bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) und fortgeschrittenen Knochenmetastasen. Ziel der Studie war es, herauszufinden, ob diese Kombinationstherapie im Vergleich zur alleinigen Gabe von Enzalutamid Vorteile bietet, insbesondere in Bezug auf das Überleben und die Lebensqualität der Patienten. Die PEACE-3-Studie ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, in der Patienten mit mCRPC und Knochenmetastasen entweder Enzalutamid allein oder in Kombination mit Radium-223 erhielten. Die Patienten in der Radium-223-Gruppe erhielten zudem bone-protecting-agents wie Denosumab oder Bisphosphonate, um das Risiko von Frakturen zu minimieren, ein Problem, das in früheren Studien (z.B. ERA-223 (Ref 3)) aufgetreten war. Die Ergebnisse der PEACE-3-Studie zeigen, dass die Kombination von Enzalutamid und Radium-223 eine vielversprechende neue Behandlungsstrategie für Patienten mit Knochenmetastasen bei mCRPC darstellt. In Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS 19.4 Monate versus 16.4 Monate, HR 0.69 (CI 0.54 – 0.87), p = 0.009) und das Gesamtüberleben (OS 42.3 Monate versus 35 Monate, HR 0.69, p = 0.0034) ergab sich ein deutlicher Vorteil für die Kombinationstherapie im Vergleich zu Enzalutamid allein. Auch die Zeit bis zur nächsten systemischen Therapie sowie die Zeit bis zum Fortschreiten der Knochenschmerzen wurden durch die Kombinationstherapie verlängert (50.9 Monate versus 29.9 Monate, HR 0.57, p < 0.001). Allerdings war der Effekt auf die Schmerzprogression in der Kombination geringer als erwartet. Trotz der Zugabe von Radium-223, das besonders bei der Linderung von knochenbedingten Schmerzen in der Palliation sehr effektiv ist, gab es keinen signifikanten Unterschied in der Zeit bis zur Schmerzentwicklung zwischen den beiden Gruppen. Dies deutet darauf hin, dass die Rolle von Radium-223 möglicherweise auch in der direkt zytotoxischen Aktivität als nur in der akuten Schmerzlinderung liegt. Ein zentrales Thema der PEACE-3-Studie war die Frakturrate, die in der vorherigen ERA-223-Studie, in der Radium-223 mit Abirateron kombiniert wurde, zu einem erheblichen Sicherheitsproblem und zuletzt zum Studienabbruch führte. In der PEACE-3-Studie konnte dieses Risiko jedoch durch die gleichzeitige Verabreichung von insbesondere Denosumab, deutlich verringert werden. Die Frakturrate in der Radium-223-Gruppe war vergleichbar mit der Enzalutamid-Monotherapie, was auf die Wirksamkeit, der dieser Strategien hinweist. Insgesamt zeigte die Kombinationstherapie kein erhöhtes Risiko für andere schwerwiegende Nebenwirkungen im Vergleich zur Enzalutamid-Monotherapie. Radium-223 wurde gut vertragen, und es traten keine neuen Sicherheitssignale auf.

Die Ergebnisse der PEACE-3-Studie legen nahe, dass die Kombination von Enzalutamid und Radium-223 eine vielversprechende Behandlungsoption für Patienten mit mCRPC und Knochenmetastasen darstellen könnte, insbesondere für jene, die von einer knochengezielten Therapie profitieren könnten. Der signifikante Vorteil in Bezug auf das radiografisch progressionsfreie Überleben zeigt das Potenzial dieser Kombination zur Verzögerung der Tumorprogression. Die Integration von knochenschützenden Mitteln war offensichtlich ein entscheidender Faktor, um die Frakturrate zu senken, was die Sicherheit der Therapie erheblich verbessert hat.
Zukünftige Studien könnten sich darauf konzentrieren, die Rolle von Radium-223 weiter zu untersuchen, insbesondere in Kombination mit anderen systemischen Therapien oder in verschiedenen Krankheitsstadien. Zudem bleibt die Frage, warum die Kombinationstherapie nicht zu einer signifikanten Verbesserung der Schmerzlinderung geführt hat, obwohl Radium-223 bekanntlich in der palliativen Behandlung sehr wirksam ist.

RAPSON-Studie: Untersuchung der Sequenzierung von Radium-223 und Docetaxel bei mCRPC-Patienten

Die RAPSON-Studie, die auf dem ESMO 2024 präsentiert wurde, untersucht die Sequenzierung von Radium-223 und Docetaxel bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) und Knochenmetastasen. Ziel dieser Studie war es, herauszufinden, ob es Unterschiede in der Wirksamkeit und Verträglichkeit gibt, je nachdem, ob Radium-223 vor oder nach Docetaxel verabreicht wird. In dieser Phase-II-Studie wurden Patienten mit mCRPC und Knochenmetastasen randomisiert, um entweder zunächst mit Radium-223 behandelt zu werden, gefolgt von Docetaxel, oder umgekehrt. Der Hauptfokus der RAPSON-Studie lag auf der Bewertung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und der Gesamtüberlebensrate (OS) sowie der Lebensqualität und Toxizität, abhängig von der Reihenfolge der Therapien. Zum Zeitpunkt der vorgestellten Zwischenanalyse waren die Daten noch nicht ausreichend, um endgültige Schlussfolgerungen über die Überlegenheit einer Sequenz gegenüber der anderen zu ziehen. Die vorläufigen Ergebnisse zeigten jedoch, dass es zwischen den beiden Sequenzierungsansätzen hinsichtlich PFS und OS keine signifikanten Unterschiede gab. Es stellte sich aber heraus, dass die Sequenzierung eine Rolle bei der Hämatotoxizität spielte: Patienten, die zuerst Docetaxel und danach Radium-223 erhielten, hatten häufiger schwere Thrombozytopenien. Das deutet darauf hin, dass die Kombination dieser beiden Therapieformen eine sorgfältige Überwachung und möglicherweise angepasste Dosierungen erfordert, um Nebenwirkungen zu minimieren. Die RAPSON-Studie bewertete auch die Auswirkungen der beiden Therapiestrategien auf die Lebensqualität der Patienten mithilfe des FACT-P (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate)-Fragebogens. Die Patienten, die zuerst Radium-223 erhielten, berichteten von einer geringeren Verschlechterung der Lebensqualität im Vergleich zu denen, die zuerst Docetaxel erhielten. Das könnte darauf hindeuten, dass Radium-223 eine vorteilhafte Erstbehandlung für Patienten mit symptomatischen Knochenmetastasen sein könnte, da es die Symptome besser kontrollieren kann, bevor eine systemische Chemotherapie verabreicht wird. Obwohl die RAPSON-Studie noch nicht genügend ausgereifte Daten vorlegen konnte, um eine klare Empfehlung zur idealen Sequenzierung von Radium-223 und Docetaxel abzugeben, deutet sie darauf hin, dass die Reihenfolge der Verabreichung insbesondere in Bezug auf die Toxizität wichtig ist. Die erhöhten Fälle von Thrombozytopenie in der Gruppe, die Docetaxel vor Radium-223 erhielt, lassen vermuten, dass eine umgekehrte Reihenfolge in einigen Fällen vorteilhaft sein könnte, um Nebenwirkungen zu reduzieren. Die endgültigen Ergebnisse der RAPSON-Studie könnten wichtige Hinweise darauf geben, wie mCRPC-Patienten mit Knochenmetastasen am besten behandelt werden, insbesondere hinsichtlich der Vermeidung von Nebenwirkungen und der Verbesserung der Lebensqualität. Zukünftige Studien, wie die DORA-Studie (NCT03574571), die ebenfalls die Sequenzierung von Docetaxel und Radium-223 untersucht, könnten zusätzliche Klarheit bringen und helfen, die Behandlung zu optimieren.

Copyright Aerzteverlag medinfo AG

Prof. Dr. med. Niklaus Schaefer

Universitätsspital Lausanne – CHUV
Service de médecine nucléaire et imagerie moléculaire
Rue du Bugnon 46
1011 Lausanne

Der Autor hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

  • Die Fortschritte in der Nuklearmedizin, die auf der ESMO 2024 vorgestellt wurden, zeigen vielversprechende Ansätze zur Veränderung der Behandlung von metastasiertem Prostatakrebs.
  • Die Kombination von gezielten Radioligandentherapien mit Chemotherapie und anderen systemischen Methoden ermöglicht eine potenziell effektivere Therapie. Es ist jedoch entscheidend, die optimalen Patientenselektionen, Dosierungsstrategien und Sequenzierungen zu bestimmen, um die Behandlungen zu verbessern.
  • Zukünftige Forschungsarbeiten werden sich darauf konzentrieren, diese Kombinationstherapien weiter zu verfeinern, um die Langzeitergebnisse zu optimieren, Nebenwirkungen zu reduzieren und die Lebensqualität der Patienten zu steigern.
  • Diese Entwicklungen stellen einen weiteren Fortschritt in Richtung einer personalisierten Krebstherapie dar, die die individuellen Bedürfnisse und Tumoreigenschaften jedes Patienten berücksichtigt und bieten eine Grundlage für die nächsten Schritte in der klinischen Forschung und deren Umsetzung in der Praxis.

1. 1. Aggarwal, R., Starzinski, S., de Kouchkovsky, I., Koshkin, V., Bose, R., Chou, J., Desai, A., Kwon, D., Kaushal, S., Trihy, L., Rastogi, M., Ippisch, R., Aslam, M., Friedlander, T., Feng, F., Oh, D., Cheung, A., Small, E., Evans, M., … Hope, T. A. (2023). Single-dose 177Lu-PSMA-617 followed by maintenance pembrolizumab in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: an open-label, dose-expansion, phase 1 trial. In The Lancet Oncology (Vol. 24, Issue 11, pp. 1266–1276). Elsevier BV.
2. 177Lu-PSMA-617 versus a change of androgen receptor pathway inhibitor therapy for taxane-naive patients with progressive metastatic castration-resistant prostate cancer (PSMAfore): a phase 3, randomised, controlled trial. Morris, Michael J et al. The Lancet, Volume 404, Issue 10459, 1227 – 1239
3. ERA 223: A phase III trial of radium-223 (Ra-223) in combination with abiraterone acetate and prednisone/prednisolone for the treatment of asymptomatic or mildly symptomatic chemotherapy-naïve patients (pts) with bone-predominant metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Smith, M.R. et al. Annals of Oncology, Volume 29, viii723
4. A phase III trial of docetaxel versus docetaxel and radium-223 (Ra-223) in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): DORA. Meeting Abstract: 2021 ASCO Annual Meeting. Morris, Michael J et al.

Schweizer Expertinnen und Experten diskutieren wichtige Daten vom SABCS 2024

Wichtige Erkenntnisse vom SABCS 2024

Auf dem diesjährigen San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2024 analysieren Schweizer Expertinnen und Experten die neuesten Daten und ihre Bedeutung für die klinische Praxis: Dr. Catrina Uhlmann Nussbaum, Prof. Stefan Aebi, PD Zaman Khalil, Prof. Roger von Moos, Dr. Andreas Müller, Dr. Elena Kralidis und Dr. Anton Oseledchyk beleuchten die wichtigsten Fortschritte in der Brustkrebsforschung und deren Implikationen für die Patientenversorgung.

 

Risikofaktoren und Behandlung von krebsassoziierten Schlaganfällen

Das Risiko von thromboembolischen Ereignissen wie unter anderem ischämischen Schlaganfällen ist bei Krebspatienten bekanntermassen signifikant erhöht. Eine paraneoplastische Gerinnungsstörung wird bei onkologischen Patienten häufig als primäre Ursache für Schlaganfälle, tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien angesehen. Neben dieser paraneoplastischen Thrombusbildung trägt auch das Vorhandensein klassischer kardiovaskulärer Risikofaktoren, die Krebs- und Schlaganfallpatienten gemeinsam haben, erheblich zum Auftreten von Schlaganfällen bei Krebspatienten bei. Bestimmte Chemo-, Hormon- und Immuntherapien sowie Strahlentherapien im Bereich des Halses und des Gehirns erhöhen ebenso das Schlaganfallrisiko bei Krebspatienten. Es ist daher wichtig, die entsprechenden Krebspatienten mit einem erhöhten Schlaganfallrisiko zu erkennen und entsprechend zu sensibilisieren.

The risk of thromboembolic events is known to be increased in cancer patients. This also applies to cerebrovascular events such as strokes. Paraneoplastic coagulopathy is often regarded as the main cause of strokes and other thromboembolic events (venous thrombosis and pulmonary embolism) in cancer patients. In addition to paraneoplastic coagulopathy, the presence of classic cardiovascular risk factors, which cancer and stroke patients have in common, also contributes significantly to the occurrence of strokes in cancer patients. Certain chemo-, hormone- and immunotherapies and radiotherapy to the neck and brain also increase the risk of stroke in cancer patients. It is therefore crucial to be able to identify and provide care for cancer patients at increased risk of stroke.
Key words: Cancer-associated stroke, Hypercoagulability, Paraneoplastic coagulopathy, Secondary prevention, Anticoagulation therapy

Fallbericht

Eine 68-jährige Patientin wurde mit Verdacht auf einen Schlaganfall mit einer schweren Aphasie, einer leichtgradigen motorischen Hemiparese rechts und einer deutlichen Vernachlässigung (Neglekt) der linken Körperseite in ein Zentrumsspital eingeliefert. Einige Monate zuvor war bei der Patientin ein metastasierendes Bronchialkarzinom diagnostiziert worden. Bildgebende Untersuchungen zeigten das Vorliegen multipler zerebraler Infarkte in verschiedenen zerebralen Versorgungsgebieten, was auf eine proximal-embolische Genese schliessen liess (Abb. 1).
Die laborchemische Untersuchung zeigte eine ausgeprägte Gerinnungsaktivierung mit stark erhöhten D-Dimer-Werten von 9835 µg/L (Referenzbereich <500 µg/L), die nach Ausschluss einer tiefen Beinvenenthrombose und Lungen­embolie auf das Vorliegen einer paraneoplastischen Gerinnungsstörung zurückgeführt wurde. Auch das C-reaktive Protein (CRP) war mit 48 mg/L (Referenzbereich <5 mg/L) signifikant erhöht. In Abwesenheit weiterer Hinweise auf eine Infektion oder systemische Entzündung wurde dieser Anstieg ebenfalls im Kontext der zugrundeliegenden aktiven Krebserkrankung interpretiert. Zusätzlich wurde eine Anämie mit einem Hämoglobinwert von 108 g/L (Norm: 121-154 g/L) festgestellt, die mangels Anzeichen einer akuten Blutung als chronische Anämie gewertet und höchstwahrscheinlich im Zusammenhang mit der Krebserkrankung gesehen wurde.
Im Rahmen der ätiologischen Abklärung des Schlaganfalls konnten keine alternativen Ursachen festgestellt werden. Insbesondere fanden sich keine Hinweise auf eine kardiale Emboliequelle, welche häufig ein ähnliches multiterritoriales Verteilungsmuster der Schlaganfälle aufweist. Der Schlaganfall wurde letztlich ätiologisch der Krebserkrankung zugeschrieben. Als Sekundärprävention wurde nach 6 Tagen eine therapeutische Antikoagulation mit niedrigmolekularem Heparin (Clexane) in voller Dosierung eingeleitet.
Da die tägliche subkutane Injektion für die Patientin unangenehm war, entschied sie sich nach zwei Wochen, selbstständig die Antikoagulation abzusetzen. In der darauffolgenden Konsultation in der hausärztlichen Praxis wurde eine blutverdünnende Therapie mit Eliquis initiiert und diesmal konsequent fortgeführt.

Risikofaktoren für krebsassoziierte
Schlaganfälle

Krebsassoziierte Schlaganfälle werden neben allgemeinen kardiovaskulären Risikofaktoren auch durch spezifische Risikofaktoren beeinflusst, die sowohl mit der Tumor­erkrankung selbst als auch mit den therapeutischen Massnahmen zusammenhängen (Tab. 1).
Dabei treten die Schlaganfälle häufig innerhalb des ersten Monats nach der Krebsdiagnose auf, wobei das Risiko insbesondere in den ersten drei Monaten nach Diagnosestellung signifikant erhöht ist und anschliessend wieder abnimmt (1).

Hyperkoagulabilität und Krebs

Bestimmte Krebserkrankungen wie Lungen-, Pankreas-, Gastrointestinal- und Ovarialkarzinome, insbesondere in lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadien, sind eng mit einem erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Darüber hinaus weisen vor allem histologische Adenokarzinome eine deutliche Assoziation mit thromboembolischen Ereignissen auf (2–5). Es wird angenommen, dass alle diese spezifischen und fortgeschrittenen Krebsformen zu einer Hyperkoagulabilität führen, indem prothrombotische Elemente (z. B. von Willebrand-Faktor, Tissue Factor, Tumorantigene, zirkulierende Tumorzellen und entzündungsfördernde Zytokine) in den Kreislauf freigesetzt werden (3, 6, 7).
Diese prothrombotischen Prozesse führen zu einer verstärkten Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin sowie zu einer erhöhten Thrombinaktivität wodurch die Thrombusbildung begünstigt wird (4, 8–10). D-Dimere, Abbauprodukte von Fibrin, werden daher häufig als Marker für eine Hyperkoagulabilität verwendet und sind bei Krebspatienten mit Schlaganfällen deshalb oft stark erhöht (5). Auch die mikroskopische Zusammensetzung von krebs­assoziierten Thromben weist entsprechend oft einen höheren Fibringehalt auf als bei anderen Schlaganfallursachen (11). Der detaillierte Pathomechanismus der paraneoplastischen Gerinnungsstörungen ist jedoch insgesamt noch zu wenig verstanden und weitere Studien sind notwendig, um konkrete Behandlungsansätze zu entwickeln.

Krebstherapie als Risikofaktor für Schlaganfall

Krebstherapien können das Schlaganfallrisiko erhöhen, da sie prothrombotische Nebenwirkungen haben und die Blutgefässe schädigen können (12–15). Dabei ist auch bei diesem Prozess weitere Forschung zum genauen Verständnis der Pathophysiologie notwendig.

1. Chemotherapie: Gewisse Chemotherapeutika (Cisplatin, Bevacizumab, Thalidomid) können eine prokoagulierende Aktivität oder Erhöhung der Blutviskosität verursachen und erhöhen daher das Risiko eines Schlaganfalls (16). Darüber hinaus sind einige Chemotherapeutika (Doxorubicin, Cyclophosphamid) direkt toxisch für das Gefässendothel, was die lokale Bildung von Thromben fördern kann.
Ebenso können die kardiotoxischen Nebenwirkungen verschiedener Chemotherapien (z.B. Anthrazykline oder Trastuzumab) durch die Entstehung einer akuten und/oder chronischen Kardiomyopathie oder Herzrhythmusstörungen zu Schlaganfällen führen (17).
2. Immuntherapien: Checkpoint-Inhibitoren (z. B. Pembrolizumab, Nivolumab) können durch beschleunigte Zunahme von Atherosklerose thrombotische Ereignisse begünstigen. CAR-T Cell Therapien wurden ebenfalls mit Schlaganfällen assoziiert, aber der Mechanismus ist derzeit noch nicht geklärt (18, 19).

3. Hormontherapien: Bei bestimmten Krebsarten, insbesondere Brust- und Prostatakrebs, werden häufig Hormontherapien eingesetzt. Diese Therapien (z.B. Tamoxifen, Aromatasehemmer [z. B. Anastrozol, Letrozol] und LHRH-Agonisten [z. B. Goserelin, Leuprolid]) stören das hormonelle Gleichgewicht und können dadurch einen prothrombotischen Zustand induzieren.
4. Strahlentherapie: Strahlentherapie bei Tumoren im Kopf-Hals-Bereich kann zur direkten Schädigung der zerebralen Gefässe führen und weiterhin auch atherosklerotische Gefässveränderungen durch Entstehung von Plaques begünstigen. Beide Phänomene erhöhen langfristig das Schlaganfallrisiko.

Kardiovaskuläre Risikofaktoren bei Krebsassoziierten Schlaganfällen

Neben der direkten Wirkung des Tumors und seiner Therapie spielen klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren eine erhebliche Rolle bei der Entstehung von Schlaganfällen bei Krebspatienten. Patienten mit Krebs haben häufig eine Reihe zusätzlicher «gemeinsamer» Risikofaktoren mit Schlaganfallpatienten, die das Schlaganfallrisiko weiter erhöhen (20, 21). Hierbei sind vor allem Hyper­lipidämie, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Alkoholkonsum und Nikotinabusus aufzuführen.

Akuttherapeutische Möglichkeiten bei krebsassoziierten Schlaganfällen

Die Behandlung akuter Schlaganfälle bei Krebspatienten stellt eine besondere klinische Herausforderung dar, da die Hyperkoagulabilität und die vorliegenden kardiovaskulären Risikofaktoren dieser Patienten das Risiko von neuen thromboembolischen Ereignissen, Blutungen als auch von peri- und postinterventionellen Komplikationen erhöhen können (4, 13).

Intravenöse Thrombolyse

Studien haben gezeigt, dass die intravenöse Thrombolyse bei Schlaganfallpatienten mit Krebs im Thrombolysezeitfenster sicher durchgeführt werden kann. Krebspatienten zeigten nach einer Thrombolysebehandlung eine Verbesserung der Schlaganfall-Symptome. Allerdings besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für Nachblutungen, insbesondere bei metastatischen Erkrankungen oder bei fortgeschrittenem Tumorstadium (22, 23). Dabei wurde jedoch kein Unterschied zwischen symptomatischen intrakraniellen Nachblutungen nachgewiesen (24). Zusammenfassend ist die intravenöse Thrombolyse bei Schlaganfallpatienten mit Krebs eine sichere Behandlung, wobei jedoch aufgrund eines erhöhten Nachblutungsrisikos eine sorgfältige Abwägung der Risiken und Nutzen erforderlich ist.

Mechanische Thrombektomie

Im Allgemeinen haben Studien gezeigt, dass die Behandlung mittels mechanischer Thrombektomie von Schlaganfallpatienten mit Krebs sicher ist. Die langfristig
verbleibenden Defizite nach einer mechanischen Thrombektomie bei Schlaganfallpatienten mit Krebs waren
jedoch schlechter als bei Patienten ohne Krebs. Dieser Unterschied scheint aber hauptsächlich auf die Krebserkrankung selbst zurückzuführen zu sein und nicht primär auf das Ergebnis der mechanischen Thrombektomie an sich (25).

Prävention von krebsassoziierten Schlaganfällen

Primäre Prävention bei Krebspatienten zur Vermeidung von Schlaganfällen ist derzeit nicht indiziert (26, 27). Eine kürzlich veröffentlichte Literaturübersicht und eine Metaanalyse zeigten keine Reduktion der arteriellen Thrombosen (einschliesslich Schlaganfälle) bei Krebspatienten unter systemischer Therapie, die zur Primärprävention mit Antikoagulanzien behandelt wurden. Thrombozytenaggregationshemmer spielen eine Rolle bei der Primärprävention von arteriellen Thrombosen bei myelo­proliferativen Erkrankungen, werden aber nicht generell zur Primärprävention von Schlaganfällen empfohlen.

Sekundärprävention von krebsassoziierten Schlaganfällen

Post-hoc-Analysen von randomisierten klinischen Studien haben ergeben, dass es keine signifikanten Unterschiede zwischen direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) und Aspirin in der Sekundärprävention bei Schlaganfallpatienten mit Krebs gibt (28). Aufgrund der jeweiligen Studiengestaltung sind diese Ergebnisse allerdings nicht ausreichend, um evidenzbasierte Empfehlungen zur Sekundärprävention abzugeben.
Aktuell werden basierend auf der Annahme ihrer Wirksamkeit auf die paraneoplastische Hyperkoagulabilität bei Krebspatienten zumeist DOAKs nach krebsassoziiertem Schlaganfall als Sekundärprävention eingesetzt. Eine Studie hat gezeigt, dass eine Senkung des D-Dimer-Spiegels durch Antikoagulanzien mit einer reduzierten 1-Jahres-Mortalität verbunden ist, was diese Hypothese unterstützt (29, 30).
Die Langzeitdurchführung einer Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin hingegen wurde aufgrund der unzureichenden Patienten-Compliance infrage gestellt (31). Die Anwendung von DOAKs gilt als sicher, erfordert jedoch weitere Evidenz (32). Generell ist bei der Wahl der Sekundärprävention das spezifische Blutungsrisiko des individuellen Patienten zu berücksichtigen (33).
Ebenso kommt auch der Behandlung von generellen kardiovaskulären Risikofaktoren eine wichtige Bedeutung zu, um das Schlaganfallrisiko insgesamt zu reduzieren.

Fazit für die ärztliche Praxis

Krebsassoziierte Schlaganfälle sind eine erhebliche Herausforderung in der klinischen Praxis, insbesondere aufgrund der komplexen Wechselwirkungen zwischen Krebserkrankungen und thromboembolischen Ereignissen.
Dabei werden krebsassoziierte Schlaganfälle neben gemeinsamen kardiovaskulären Risikofaktoren auch durch spezifische krebsbedingte Einflüsse verursacht. Besonders Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten Tumoren weisen ein erhöhtes Schlaganfallrisiko auf. Das Schlaganfallrisiko ist hierbei insbesondere in den ersten Monaten nach der Krebsdiagnose erhöht.
Zudem können bestimmte Krebsbehandlungen prothrombotische Zustände begünstigen. Hinsichtlich der Akutbehandlung gelten sowohl die intravenöse Thrombolyse als auch die mechanische Thrombektomie bei Krebspatienten als sicher durchführbar. Entsprechend ist eine schnelle notfallmässige Vorstellung auf einer Notfallstation beim Auftreten von Schlaganfallsymptomen von entscheidender Bedeutung.
Eine Primärprophylaxe von krebsassoziierten Schlaganfällen ist aktuell nicht indiziert.
Die Wahl der Sekundärprophylaxe in Abwesenheit klarer Richtlinien bleibt oft in der Entscheidung des behandelnden Arztes. Während DOAKs bei vielen Patienten aufgrund der zugrundeliegenden Hyperkoagulation bevorzugt werden, zeigen aktuelle Studien keine klare Überlegenheit gegenüber Thrombozytenaggregationshemmer.

Dr. med. Moritz Kielkopf

Universitätsklinik für Neurologie
Inselspital Bern
Rosenbühlgasse 25
3010 Bern

Prof. Dr. med. Hakan Sarikaya

Universitätsklinik für Neurologie
Inselspital Bern
Rosenbühlgasse 25
3010 Bern

Dr. med. Morin Beyeler

Universitätsklinik für Neurologie
Inselspital Bern
Rosenbühlgasse 25
3010 Bern

  • Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten
    Tumoren haben ein signifikant erhöhtes Risiko für Schlag­anfälle, insbesondere in den ersten drei Monaten nach der Krebs­diagnose. Diese sind oft durch paraneoplastische Gerinnungsstörungen verursacht.
  • Krebsassoziierte Schlaganfälle werden durch prothrombo­tische Mechanismen begünstigt, die von fortgeschrittenen Krebsformen ausgelöst werden, wie die Freisetzung von Tissue Factor und anderen entzündungsfördernden Faktoren. Stark erhöhte D-Dimer-Werte sind ein häufiger Marker für diese Prozesse.
  • Gewisse Chemotherapien, Immuntherapien, Hormon­therapien sowie Strahlentherapie können durch prothrombotische Nebenwirkungen und Gefässschädigungen das Schlaganfallrisiko erhöhen.
  • Sowohl die intravenöse Thrombolyse als auch die mechanische Thrombektomie sind bei krebsassoziierten Schlagan­fällen sicher, erfordern jedoch eine sorgfältige Abwägung der Risiken aufgrund eines erhöhten Blutungsrisikos bei meta­stasierten Tumoren.
  • Während DOAKs häufig zur Sekundärprävention bei krebs­assoziierten Schlaganfällen eingesetzt werden, gibt es keine klaren evidenzbasierten Empfehlungen. Eine individuelle Risiko-Nutzen-Abwägung, einschliesslich des Blutungs­risikos und der Patienten-Compliance, ist entscheidend.

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Maladie neurodégénérative: la Révolution est en marche

La rencontre de la neurobiologie et des neurotechnologies a créé les conditions de la ­révolution que nous vivons dans le domaine des maladies neurodégénératives.

Que ce soit sur le plan diagnostique, que thérapeutique, le fatalisme dictant que le vieillissement est associé à un déclin inexorable des capacités cognitives et motrices n’  est plus de mise. Le discours doit changer aussi bien dans la communauté médicale que plus largement dans la société. Cette mutation ne se fait toutefois pas sans résistance: on observe toujours chez certains patients, leur proche, ainsi que chez certains confrères une retenue à considérer une évaluation des troubles cognitifs chez les patients âgés, si bien qu’  aujourd’ hui on estime que seulement 50 % des patients avec troubles cognitifs bénéficient d’  une évaluation spécialisée, avec, pour l’  exemple du canton de Vaud, environ la moitié de ces 50 % évaluée dans l’  un des quatre centres mémoires du canton. Ceci est d’  autant plus regrettable, que le réseau des Centres Mémoires de Suisse Romande est particulièrement bien organisé et structuré au sein d’ un réseau romand unique – ROMENS – permettant à la population romande d’ avoir accès à une plateforme multidisciplinaire leur offrant un accès aux nouveautés diagnostiques et thérapeutiques. Ce réseau permet également de maintenir un niveau de connaissance élevé au sein de toute la Romandie, par le recours à des formations structurées, comme le Cours lémanique des démences.

L’ arsenal diagnostique est arrivé à une maturation telle qu’ aujourd’ hui, il est possible d’ identifier la neuropathologie de la maladie d’ Alzheimer avant même l’ arrivée des premiers symptômes. Cela peut se faire par le recours à des biomarqueurs biologiques dans le liquide céphalo-rachidien ou par des techniques d’ imagerie métabolique permettant de visualiser les anomalies biologiques que sont le dépôt de protéines tau ou amyloïde directement à l’ aide d’ un scanner. Dans la pratique clinique, nous n’ avons recours à ces techniques diagnostiques que chez les patients symptomatiques.

L’ autre pan de la révolution concerne l’ axe thérapeutique avec l’ arrivée d’ immunothérapie pour la maladie d’ Alzheimer. Désormais, les autorités sanitaires de nombreux pays (USA, Angleterre, Chine ou Israël) ont donné leur accord pour l’ utilisation d’ anticorps ciblant l’ amyloïde dans le cadre de la maladie d’ Alzheimer. Ces nouveaux traitements sont toutefois associés à des effets secondaires préoccupants, se traduisant par des hémorragies et des œdèmes cérébraux, particulièrement prévalant chez certains sous-types de patients.

Cette révolution thérapeutique, que l’ on vit dans le cadre de la maladie d’ Alzheimer, et son application par les autorités de santé est en train de créer une inéquité de traitement à travers le monde et nécessite une prise de conscience sociétale, afin de ne pas laisser de côté des patients souffrant d’ une maladie inéluctable. Le 9 octobre 2024, le Centre Leenaards de la Mémoire a réuni des experts internationaux pour stimuler une réflexion intégrant les dimensions éthiques, économiques, médicales et biologiques en lien avec l’ arrivée de ces traitements pour la maladie d’ Alzheimer. Ce que l’ on vit dans le cadre de la maladie d’ Alzheimer va s’ étendre à d’ autres pathologies neurodégénératives, si bien que nous devons d’ ores et déjà nous préparer à accueillir cette nouvelle technologie, qui contribuera à améliorer la qualité de vie de nos patients, à condition bien entendu que notre société soit prête à faire évoluer le paradigme que le vieillissement est associé à un déclin inéluctable des capacités cognitive et motrice.

Pr Gilles Allali

Pr Gilles Allali MD, PhD

Centre Leenaards de la mémoire
Département des neurosciences cliniques,
CHUV et UNIL
Chemin de Mont-Paisible 16
1011 Lausanne

Thérapie ­intraveineuse de fer dans l’ insuffisance cardiaque

Dans cet aperçu, nous souhaitons, après une introduction au sujet, présenter une définition-précision de la carence en fer dans l’ insuffisance cardiaque (IC) et la question «mieux vaut ne pas substituer le fer sous un inhibiteur du SGLT2?» à l’ aide de la littérature récente. Ce sujet est important lors de la prise en charge des patients atteints d’ IC en consultation de médecine générale et de cardiologie.

In this review, after an introduction to the topic, we would like to provide a definition-precision of iron deficiency in heart failure (HF) and the question “is it better not to substitute iron deficiency with an SGLT2 inhibitor?” on the basis of recent literature. This topic is important in the care of HF patients during GP and cardiology consultations.
Key words: Heart failure, iron deficiency, ferritin, transferrin saturation, intravenous iron, SGLT2-Inhibitor and iron

Introduction

La carence en fer est la maladie carentielle la plus fréquente chez l’ homme et la cause la plus fréquente d’  anémie dans le monde. Selon la définition, 20 à 68 % des patients souffrant d’ insuffisance cardiaque chronique (ICC) présentent une carence en fer, souvent sans anémie associée. Le fer est essentiel pour la fonction de: l’ hémoglobine, la myoglobine, les mitochondries, le système immunitaire, les enzymes et les hormones. Une carence en fer aggrave les symptômes de l’ IC, augmente le taux d’ hospitalisation pour IC, détériore la fonction rénale et entraîne une mortalité plus élevée, avec ou sans anémie concomitante. Cette dernière apparaît avec un retard de 6–8 semaines dans 30–50 % des cas.

En plus d’ un hémogramme différentiel à la machine avec Hb, Hct, y compris les indices Ec (MCV, MCH, MCHC), les réticulocytes (RDW = largeur de distribution Ec ), la ferritine sérique et la saturation de la transferrine (TSAT), une CRP et éventuellement un récepteur de la transferrine (sTfR) font partie de l’ examen d’ une éventuelle anémie ferriprive.

Cette anémie hyporégénérative est d’ abord normochrome, normocytaire, puis hypochrome, microcytaire en cas d’ érythropoïèse déficiente. Les réticulocytes sont bas, le MCV et le MCH sont réduits. En outre, on trouve comme expression d’ une érythropoïèse inefficace une anisocytose (RDW↑), une poïkilocytose et des anulocytes, éventuellement pas de fer dans la moelle osseuse. La ferritine sérique est abaissée en cas d’ anémie ferriprive – cf. carence en fer fonctionnelle et absolue.

Pour le diagnostic différentiel d’ une anémie hyporégénérative, d’ autres paramètres de laboratoire sont nécessaires comme: Créatinine, e-GFR, valeurs hépatiques, vit. B12 avec holo-transcobalamine et acide folique (↑MCV, ↑MCH). Si les vitamines sont normales ou élevées, un bilan hématologique s’ impose (syndrome myélodysplasique, atteinte hépatique sévère). Si les indices Ec, la ferritine, la vit. B12 et l’ acide folique sont normaux, le Diagnostic différentiel est important: anémie rénale en cas d’ IRC, anémie en cas de maladie chronique (ACD). (ACD), maladies de la moelle osseuse, leucémie, myélome multiple, lymphome, anémie tumorale, troubles endocriniens, maladies du foie.

Le tab. 1 présente les différents paramètres de laboratoire qui doivent être examinés en premier lieu en cas de troubles du métabolisme du fer. Pour cela, la prise de sang doit être effectuée le matin à jeun, car l’ absorption de nourriture peut augmenter à court terme la saturation de la transferrine (TSAT). Il ne faut pas non plus déterminer ces paramètres pendant une maladie aiguë, car la TSAT pourrait être faussement basse.

Les femmes enceintes, les sportifs de haut niveau et les personnes âgées présentent souvent une carence en fer. Sur le plan anamnestique, les éventuelles hémorragies jouent le rôle le plus important. D’ autres possibilités sont l’ alimentation, certains médicaments, l’ alcoolisme, les infections et différentes maladies chroniques. Cliniquement, une carence en fer entraîne des symptômes multiples tels que fatigue, lassitude, dyspnée, sensibilité aux infections, vertiges, maux de tête, troubles du sommeil, dépression. Une carence en fer a un pronostic défavorable, ceci indépendamment d’ une anémie, et entraîne une mauvaise qualité de vie.
En cas d’ anémie hyperrégénérative avec des réticulocytes élevés (RDW↑), il faut en premier lieu exclure une hémolyse (LDH, bilirubine, indirecte, haptoglobine, CRP) et une anémie hémorragique aiguë. On les retrouve également dans une phase de récupération thérapeutique. L’ anamnèse est ici aussi particulièrement importante.

On distingue une carence en fer fonctionnelle d’ une carence en fer absolue:

Carence fonctionnelle en fer: on la trouve chez les patients souffrant d’ infections, d’ inflammations chroniques, d’ IRC, de maladies du foie, de tumeurs avancées, d’ excès d’ alcool – Anémie en cas de maladies chroniques (ACD). Celle-ci est hypochrome chez une partie des patients, souvent normochrome, normocytaire sans anisocytose (MCV+MCH normal, RDW normal). La cause est multifactorielle et entraîne une diminution de la production d’ érythrocytes, c’ est-à-dire que le nombre de réticulocytes est faible. Les cytokines (interleukine 1, TNF-α, γ-interféron) sont libérées en plus grande quantité dans le cadre de maladies chroniques et entraînent une sensibilité réduite des cellules précurseurs de l’ érythropoïèse à l’ érythropoïétine. Étant donné qu’ il existe une inflammation systémique en cas d’ insuffisance cardiaque (IC), l’ hépcidine est produite en plus grande quantité dans le foie, principalement par l’ interleukine-6. Cela provoque un trouble de l’ absorption du fer dans le duodénum et le jéjunum supérieur par un blocage de la libération des entérocytes et des macrophages réticulo-endothéliaux – «bloc d’ hepcidine» – par exemple du foie et de la rate. Si l’ inflammation peut être atténuée, l’ hepcidine et la ferritine sont à nouveau réduites dans le sérum. Cela entraîne une augmentation du Fe2+ cytosolique bioréactif et une amélioration de la carence fonctionnelle en fer. Il n’ y a pas de résistance à l’ érythropoïétine et une substitution en fer n’ est pas nécessaire. Ce trouble de la répartition du fer provoque une carence en fer au niveau de la cellule précurseur érythropoïétique, malgré un dépôt de fer suffisant.
Ferritine sérique: elle correspond à l’ état de remplissage des réserves de fer de l’ organisme et constitue un bon paramètre en cas d’ anémie ferriprive. La ferritine est une protéine de la phase aiguë et peut être détectée en cas d’ infection ou de maladie aiguë ou chronique. (hsCRP↑), l’ IRC, l’ IC, les maladies du foie, les excès d’ alcool, le cancer, bien que les réserves en fer soient réduites ou vides. En cas de carence en fer avérée: ferritine sérique < 12 µg/l; en cas de surcharge en fer: ferritine sérique > 220 µg/l. Si la CRP est normale alors que le MCV est diminué et la ferritine normale ou élevée, si le RDW est normal, on peut suspecter une thalassémie. En cas de CRP élevée et de sTfR normal, il s’ agit d’ une ACD, si le sTfr est élevé, il y a une carence en fer supplémentaire – voir tab. 1.

Fer sérique: Le fer sérique est la quantité de fer circulant liée à la transferrine. Le taux de fer sérique est très variable et est influencé par l’ alimentation, les inflammations, les infections et les maladies malignes. Un faible taux de fer sérique isolé n’ est pas très significatif pour le diagnostic d’ une carence en fer. Mesurer le fer sérique seul n’ a que peu d’ intérêt, car ce taux est soumis à des variations horaires et à un rythme circadien. Les valeurs matinales sont, en période de pointe, plus de deux fois supérieures aux valeurs mesurées douze heures plus tard, de sorte qu’ elles ne peuvent pas être utilisées pour représenter la teneur en fer de l’ organisme.

Transferrine: c’ est la principale protéine de transport du fer dans le sérum, qui contrôle le taux de fer libre. Elle transporte par exemple le fer de la cellule intestinale via le sang vers la moelle osseuse pour l’ érythropoïèse. Elle augmente en cas d’ anémie ferriprive afin de maximiser l’ utilisation du fer disponible et de réduire la surcharge en fer. C’ est une protéine de phase anti-aiguë et elle peut être abaissée ou pseudonormale en cas d’ inflammation malgré une carence en fer.

Saturation de la transferrine (TSAT): c’ est la proportion des sites de fixation du fer de la transferrine qui sont occupés par du fer. Le taux de TSAT est le plus significatif lorsque le sang est prélevé le matin à jeun pour l’ analyse en laboratoire. Un TSAT trop bas signifie que le corps ne dispose pas de suffisamment de fer. Cela peut être le cas en cas de taux d’ inflammation élevés, même si les réserves de fer sont bien remplies. La TSAT est une bonne valeur de laboratoire pour déterminer s’ il y a une carence en fer. Un taux élevé de TSAT (> 50 %) est un test sensible et spécifique pour une surcharge en fer (p. ex. hémochromatose, transfusions, administration de fer, hémolyse, etc.); tandis que des valeurs faibles sont très sensibles mais peu spécifiques pour une carence en fer. La grossesse, les contraceptifs oraux combinés et certaines maladies chroniques font baisser le taux de TSAT sans qu’ il y ait de carence en fer. La TSAT est calculée à partir du fer sérique et de la transferrine sérique. C’ est pourquoi un taux de saturation de la transferrine normal (15–45 %) n’ exclut pas toujours une carence en fer.

Récepteur de la transferrine (sTfR): le sTfR soluble est un marqueur moderne du stock de fer intracellulaire. Une augmentation donne l’ indication d’ une carence en fer manifeste ou latente avec une érythropoïèse déficiente en fer. Il s’ agit d’ un marqueur fiable de l’ approvisionnement en fer en cas d’ inflammation chronique, car sa concentration est indépendante des réactions en phase aiguë. En présence d’ une anémie d’ une maladie chronique (ACD) sans carence en fer supplémentaire, le sTfR a une valeur normale. Une diminution du sTfR peut être associée à une érythropoïèse hypoproliférative (par ex. anémie rénale, anémie aplasique). L’ augmentation du sTfR peut être évaluée de manière limitée en cas d’ érythropoïèse hyper-régénérative (réticulocytes) comme une hémolyse, une anémie par hémorragie, une thalassémie hétérozygote ou une polycythémie vraie ou en phase de récupération. Cf. tab. 1.

En cas de suspicion d’ un trouble de la répartition du fer, il est éventuellement nécessaire de procéder à un diagnostic plus approfondi (RDW, Ret-He, Eisenplot selon Thomas, indice de ferritine). En cas d’ inflammation aiguë, un contrôle des paramètres devrait être effectué au cours de quelques semaines, car les valeurs se normalisent généralement après la disparition des symptômes aigus.

Une carence en fer fonctionnelle réagit à une substitution de fer (Fe3+) par voie intraveineuse, mais pas à une substitution orale.

Carence absolue en fer: onla trouve notamment en cas d’ hémorragie digestive occulte sous antiplaquettaires ou anticoagulants; de prise prolongée d’ un inhibiteur de protons/antiacides – l’ absorption du fer est perturbée par l’ augmentation du pH; de consommation chronique élevée de thé noir ou de café – les polyphénols inhibent l’ absorption dans le duodénum; d’ antagonistes du calcium – bloquent les canaux de transport dans les membranes des entérocytes; de carence en fer dans l’ alimentation (pas de viande, beaucoup de soja, etc.); de carence en fer dans les aliments. ) et les néoplasies gastro-intestinales avec suintement (1, 2). L’ hepcidine est régulée à la baisse et le récepteur de la transferrine 1 (protéine de transport transmembranaire de la transferrine) est régulé à la hausse afin de faciliter l’ absorption du fer dans une cellule; parallèlement, la ferritine est dégradée, ce qui libère le fer séquestré des réserves intracellulaires. Une hépcidine et une ferritine basses et des niveaux élevés de transferrine et de récepteur de transferrine 1 (TfR1) avec une faible saturation de transferrine (TSAT) dans le sang circulant sont considérés comme des paramètres fiables pour une carence en fer – voir tab. 1.

En cas de carence absolue en fer, une amélioration peut être obtenue par une substitution orale de Fe2+ ou par une substitution intraveineuse de Fe3+, cette dernière étant nettement plus rapidement efficace. Le taux d’ absorption des sels Fe2+ oraux n’ est que de 10 %. Par voie orale, il est recommandé de prendre ≥ 60 mg/die une fois par jour et tous les 2 jours à jeun, ceci en raison d’ une augmentation/diminution à court terme de l’ hepcidine. La prise simultanée de vitamine C (jus d’ orange) favorise la résorption, celle d’ un comprimé de calcium la retarde. Il ne faut pas non plus prendre en même temps du café, du thé, du lait, des anti-acides, des oxalates et des phosphates. Après 14 jours, l’ effet peut être contrôlé par l’ augmentation des réticulocytes et de l’ hémoglobine. Objectif ferritine > 100µg/l.

Guidelines actuels, études

Selon les directives actuelles de l’ ESC IC 2021/2023, il y a carence en fer en cas d’ IC si la ferritine est < 100 ug/l ou si la ferritine est comprise entre 100 et 299 ug/l et si la saturation de la transferrine est < 20 %. En cas d’ infection avec une CRP élevée, la ferritine est augmentée en tant que protéine de phase aiguë, comme expliqué, et les conclusions concernant la ferritine sont donc limitées. Selon les lignes directrices, les patients atteints d’ IC devraient faire l’ objet d’ un contrôle régulier (tous les 2–3 mois) pour détecter une éventuelle carence en fer et une anémie (IC). En cas d’ IC, ce dépistage devrait également être effectué avant toute intervention non cardiaque – voir tab. 1.

Le diagnostic et le traitement d’ une carence en fer en cas d’ IC sont malheureusement encore rares dans la vie quotidienne. Selon une étude rétrospective réalisée en 2019, sur 10 381 hospitalisations pour IC (HFrEF, HFpEF), seuls 158 patients ont fait l’ objet d’ une évaluation de leur carence en fer: parmi eux, 109x carence en fer selon les directives et finalement 23 patients ont été traités par voie intraveineuse (3). Dans le registre IC suédois, en 2021, sur 21 496 patients, cet examen n’ a été réalisé que chez ¼ des patients, parmi lesquels environ 50 % présentaient une carence en fer; seul 1 sur 5 a reçu une substitution (4).

Depuis 2009, cinq études différentes au total et deux méta-analyses ont été publiées sur le traitement par fer en cas d’ IC. Les études en double aveugle contrôlées par placebo publiées ces dernières années: CONFIRM-HF (5), AFFIRM-AHF (6) et deux méta-analyses en 2018 et 2023 (7, 8) ont révélé que le traitement par voie iv. Le traitement par carboxymaltose ferrique a permis d’ améliorer les résultats chez les patients IC (HFrEF, HFmrEF) souffrant de carence en fer. Dans la grande étude AFFIRM-AHF (RCT) menée après un épisode aigu d’ IC, un tel traitement a permis de réduire le taux d’ hospitalisation pour IC et le décès par cv de 21 % sur 52 semaines, NNT de 7. Si l’ on considère les critères d’ évaluation séparément, il est évident que l’ administration de fer a eu un effet uniquement sur le taux d’ hospitalisation lié à l’ IC, le risque d’ hospitalisation étant significativement plus faible de 26 % sous traitement (RR: 0,74; p=0,013). L’ administration de fer n’ a eu aucune influence sur la mortalité cardiovasculaire par rapport au placebo (6).

La thérapie iv. Selon les 2023 Focused Update ESC IC-Guidelines, le traitement par fer a désormais une indication IA en cas d’ IC symptomatique (FEVG ≤ 50 %) avec carence en fer pour améliorer les symptômes et augmenter la qualité de vie. Un traitement iv.-fer-carboxymaltose (FCM)/fer-derisomaltose (FDI) chez les patients symptomatiques avec une FEVG ≤ 50 % et une carence en fer devrait être envisagé pour réduire l’ hospitalisation pour IC (IIa A) (9). Les données de l’ étude AFFIRM-AHF 2020 ont été déterminantes pour cette nouveauté (6).

Cave: flush en cas de traitement iv. trop rapide. administration de fer, réaction d’ hypersensibilité aiguë de type immédiat (réaction ana-phylactique), prise en charge et suivi (au moins 30 min) du patient; évaluation du rapport risque/bénéfice.

Une substitution orale de fer n’ est pas efficace en cas d’ IC avec une FE VG ≤ 50 % en raison des mécanismes mentionnés et de la carence fonctionnelle en fer selon la très petite étude IRON-HF concernant l’ amélioration des performances. L’ apport de fer par voie intraveineuse est supérieur à l’ amélioration de la capacité fonctionnelle (VO2max). Cependant, la correction de l’ anémie semble être similaire entre l’ administration de fer sous forme de comprimés et l’ administration de fer par voie iv. fer est similaire (10). Dans l’ étude IRONOUT-HF – le seul grand essai contrôlé randomisé chez des patients atteints de HFrEF et de carence en fer – le polysaccharide de fer oral n’ a pas amélioré les performances physiques et, dans cette publication, la majorité des patients n’ a pas atteint la déplétion en fer pendant 16 semaines (11). En cas de carence fonctionnelle en fer, le fer absorbé par voie orale est absorbé très lentement, car il est intercepté par le «bloc d’ hepcidine» avant d’ atteindre les organes cibles.

Autres études actuelles avec utilisation d’ inhibiteurs du SGLT2

Dans une publication de M. Packer dans Circulation mai 2024, la définition actuelle d’ une carence en fer dans les guidelines est maintenant remise en question par des experts internationaux avec la participation de la Charité à Berlin. Les auteurs demandent «d’ abandonner la définition actuelle de la carence en fer chez les patients IC, basée sur la concentration de ferritine, et de la remplacer par une définition basée sur l’ hypofermie (TSAT < 20 %)». La raison en est la carence fonctionnelle en fer mentionnée, due à l’ inflammation systémique et à l’ augmentation de la pression veineuse centrale en cas d’ IC, qui augmentent l’ hepcidine dans le foie et inhibent ainsi la libération de fer. Comme mentionné, la ferritine est synthétisée et libérée en plus grande quantité lors d’ une inflammation; la synthèse des récepteurs de transferrine est inhibée. Ainsi, selon les auteurs, on observe souvent des valeurs de ferritine qui se situent alors dans la norme, entre 20–100–300 ug/l. Ainsi, sans la prise en compte de la TSAT selon la définition actuelle des ESC-IC-Guidelines, aucun traitement à base de fer ne serait alors prescrit à tort. «Les patients hypoferrémiques avec un TSAT < 20 % présentent généralement aussi une carence en fer lors d’ un examen de la moelle osseuse; après une thérapie intraveineuse à base de fer, leur capacité fonctionnelle s’ améliore et le risque d’ événement cv diminue considérablement» (12). Avec un TSAT > 20 % et une ferritine sérique de 20–100 mg/l, le pronostic est bon sans traitement ferrique. Un tel traitement serait alors défavorable – effet pro-inflammatoire, promotion de la croissance Tu.

Dans un autre travail de M. Packer publié dans le JACC de janvier 2023, l’ interaction de l’ administration iv. entre l’ administration de fer (Fe3+) et l’ administration simultanée d’ un inhibiteur du SGLT2 est remise en question de manière critique (13). Deux hypothèses sont discutées dans l’ article: «l’ hypothèse de la carence en fer cytosolique» et «l’ hypothèse de la recharge en fer cytosolique». Dans cette dernière, les SGLT2-I. provoquent, par la voie de signalisation de la sirtuine 1 et par une réduction de l’ inflammation, une baisse de la ferritine, de l’ hepcidine dans les hépatocytes et les macrophages et une augmentation de l’ érythropoïétine et des récepteurs de la transferrine, indépendamment de l’ érythropoïèse. L’ auteur part du principe que les modifications des biomarqueurs du fer sous SGLT2-I. n’ indiquent pas une carence en fer intracellulaire. Selon son raisonnement, le fer 2+ est élevé dans le cytosol, associé à une utilisation accrue, à une érythropoïèse préservée et à une cardioprotection préservée.

En cas d’ IC, le système sympathique rénal, l’ angiotensine II, la néprilysine et les récepteurs α sont également activés. Cela conduit à l’ expression de NHE3 – NHE3 est un antiporteur 3 Na+/H+, il s’ agit d’ une protéine de transport membranaire présente dans l’ intestin et dans le tubule proximal du rein et qui régule le pH dans les cellules par le transport de protons – cf. fig. 1.

Le SGLT2 est une autre expression de l’ IC. Celle-ci entraîne une rétention de sodium et d’ eau avec une augmentation du volume de l’ interstitium et du plasma. Ceci aggrave à son tour l’ IC. Selon M. Packer, les SGLT2-I. bloquent le système sympathique rénal et l’ expression de NHE3 et de SGLT2 (14).

Les inhibiteurs de SGLT2 réduisent l’ inflammation et la fibrose, diminuent le stress oxydatif; ils sont organoprotecteurs ! Outre l’ érythropoïétine, ils augmentent l’ érythrocytose (Hkt) avec une augmentation de la libération d’ O2, la gluconéogenèse et l’ oxydation des acides gras. Ces mécanismes entraînent une augmentation de la production d’ ATP dans les mitochondries des cardiocytes et des cellules rénales via l’ augmentation de l’ oxygène et la synthèse de corps cétoniques. Diurèse osmotique connue (potentialisation des diurétiques de l’ anse) avec diminution du volume plasmatique et effet cardioprotecteur direct mentionné avec amélioration de la dyspnée; diminution de l’ acide urique (14) – cf. Fig. 2.

D’ après les données cliniques de la DAPA-HF, cette «hypothèse de remplissage cytosolique en fer» est favorisée. «Le traitement par fer intraveineux pourrait donc être inutile et théoriquement nocif (inflammation/ferroptose) chez les patients IC qui semblent être déficients en fer sous SGLT2-I.». Selon l’ auteur, des études supplémentaires sur cette thérapie combinée sont donc nécessaires avant qu’ elle ne soit largement recommandée (14, 15). Ainsi, dans l’ étude IRONMAN, seuls 3 % des patients présentaient un SGLT2-I; dans la grande étude HEART-FID, dont le critère d’ évaluation primaire était négatif, 7.7 % des patients présentaient un SGLT2-I. Jusqu’ à présent, les données n’ indiquent pas qu’ une carence en fer sous-jacente compromette les bénéfices importants de cette classe de médicaments.
La carence en fer était fréquente chez les DAPA-HF dans une analyse post-hoc (43.7 %) et était associée à de moins bons résultats. La dapagliflozine semblait augmenter la consommation de fer, mais améliorait les résultats, indépendamment du statut du fer au début de l’ étude. La TSAT, la ferritine et l’ hepcidine ont été réduites et la capacité totale de fixation du fer et le récepteur soluble de la transferrine ont été augmentés avec la dapagliflozine par rapport au placebo. L’ effet de la dapagliflozine sur le critère d’ évaluation principal était cohérent chez les patients présentant une carence en fer par rapport aux patients ayant suffisamment de fer (hazard ratio, 0.74). Des résultats similaires ont été observés pour les décès cardiovasculaires, les hospitalisations pour IC et la mortalité totale (15). «La constatation d’ un bénéfice cohérent de la dapagliflozine signifie qu’ une carence en fer absolue préexistante ne devrait pas être considérée comme un obstacle à l’ initiation du traitement par la dapagliflozine ou que le développement d’ une carence en fer absolue pendant le traitement ne devrait pas être considéré comme une raison d’ arrêter le traitement. Ces observations d’ études augmentent le potentiel d’ une synergie thérapeutique entre la recharge en fer et l’ inhibition du SGLT2 chez les patients atteints d’ HFrEF, non seulement pour éviter la carence en fer, mais peut-être aussi pour traiter l’ anémie» (12).

Chez un large éventail de 1137 patients âgés (médiane 73 ans) atteints d’ IC dans l’ étude IRONMAN (16) avec une FEVG ≤ 45 %, une carence en fer (TSAT < 20 %, ferritine sérique < 100ug/l) et une Hb inférieure à la norme de 13g/dl chez les femmes ou de 14g/dl chez les hommes, l’ administration iv. répétée de fer3+–dérisomaltose (FDI) a été associée à une réduction du risque d’ hospitalisation pour IC et à une amélioration des performances pendant 2.7 ans, sans réduction significative du taux de décès cv ou du taux de décès total. Le rapport de risque de décès cardiovasculaire (0.86; IC 95 %, 0.67 à 1.1) était similaire à celui de l’ étude HEART-FID, la plus grande étude sur l’ IDR par voie iv. à ce jour, qui s’ est révélée négative. Chez 3065 patients ambulatoires souffrant d’ IC avec une fraction d’ éjection réduite de ≤ 40 % et une carence en fer (selon les directives) et une hospitalisation pour IC au cours des 12 derniers mois ou un NT-pro-BNP élevé, ce dernier n’ a pas montré de différence apparente entre le fer-carboxymaltose et le placebo en ce qui concerne le critère d’ évaluation primaire: décès, hospitalisation pour IC ou modification du test de marche de 6 minutes. Le TSAT moyen était de 23,9 % (17).
Une méta-analyse récente de: HEART-FID, CONFIRM et AFFIRM-AHF a certes révélé une réduction du risque de 14 % (HR 0,86) en ce qui concerne le décès et l’ hospitalisation cv, mais cela a été entraîné par les hospitalisations, sans effet apparent sur la mortalité. Dans une sous-analyse, un TSAT < 15 % a montré un bénéfice clairement prévisible d’ une substitution en fer par FCM. La réduction du risque de décès ou d’ hospitalisation par cv était ici de 28 %. Effets potentiellement défavorables chez les patients dont le TSAT était ≥ 24 % (18).
Dans une revue intéressante, datant de 2023, sur le traitement de la carence en fer en cas d’ IC avec FE réduite, il est également mentionné que les données d’ études actuelles (FAIR-HF-HpEF, PREVER-HF) pour un traitement de substitution en fer en cas d’ HFpEF font encore défaut (19).

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Dr Urs Dürst

Zelglistrasse 17
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L’ auteur n’a pas déclaré de conflit d’intérêts en rapport avec cet article

  • En cas d’ insuffisance cardiaque symptomatique avec une FE ≤ 50%, une carence en fer doit être régulièrement recherchée et éventuellement traitée par une administration de fer par voie intraveineuse; celle-ci est de mauvais pronostic, ceci indépendamment d’ une anémie, et entraîne une mauvaise qualité de vie.
  • Il en résulte une amélioration des symptômes, des performances et de la qualité de vie, avec une réduction du risque d’ hospitalisation pour IC. L’ amélioration de la qualité de vie est un objectif thérapeutique important.
  • Un paramètre relativement sûr pour une carence en fer en cas d’ IC est la saturation de la transferrine (TSAT) avec une valeur < 20 %. La ferritine sérique peut être pseudo-normale ou élevée en raison de la carence en fer fonctionnelle. Le MCV, la ferritine et la CRP sont nécessaires pour le Diagnostic différentiel primaire. Un TSAT normal seul n’ exclut pas une carence en fer. La sTfR peut faire la différence entre une carence en fer et une ACD – cf. tab. 1.
  • Dans le contexte susmentionné, les données cliniques actuelles montrent également un effet favorable des inhibiteurs organoprotecteurs du SGLT2. D’ autres études sur ce sujet sont nécessaires; de même que des études encore en suspens en cas d’ HFpEF avec carence en fer.
  • Les SGLT2-I. modifient les biomarqueurs du fer d’ une manière qui imite une carence en fer. Ces changements reflètent une atténuation des modifications de l’ homéostasie du fer liées à l’ inflammation, et non une réduction du fer cytosolique. Les SGLT2-I. atténuent la carence en fer et ont, entre autres, la capacité de favoriser l’ érythrocytose et la production d’ ATP dans les cardiomyocytes et les cellules rénales. Ils sont organoprotecteurs.

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