Xanoméline/Trospium, un nouveau médicament contre la schizophrénie
La combinaison de la xanoméline, un agoniste sélectif des récepteurs muscariniques à action centrale avec le trospium (KarXT), un antagoniste muscarinique périphérique qui atténue les effets secondaires de la xanoméline, a convaincu la FDA d’approuver ce nouveau médicament pour la schizophrénie.
Le tableau clinique de la schizophrénie se caractérise par trois séries de symp- tômes: Les symptômes positifs se ma- nifestent par des idées délirantes et des hallucinations ainsi que par une pensée et un discours perturbés, les symp- tômes négatifs se traduisent par un manque de motivation et une absence d’expression émotionnelle/d’affect plat avec un retrait social et le troisième do- maine comprend les troubles cognitifs tels que des troubles de l’attention, des déficits de mémoire, de concentration et de décision.
Les médicaments utilisés jusqu’à pré- sent agissaient sur les récepteurs de la dopamine (blocage des récepteurs D2 de la dopamine) et donc principalement sur les symptômes positifs de la schizo- phrénie tels que les délires et les hallu- cinations. L’effet de la xanoméline est dû à la stimulation sélective des récep- teurs muscariniques 1 et 4.
Dans l’étude EMERGENT-2, les 126 participants du groupe traité ont reçu 50 mg de xanoméline et 20 mg de trospium deux fois par jour pendant les deux premiers jours, puis 100 mg de xanoméline et 20 mg de trospium deux fois par jour pendant les jours 3 à 7. A partir du jour 8, la posologie de KarXT était flexible avec une augmentation op- tionnelle à 125 mg de xanoméline et 30 mg de trospium deux fois par jour et l’option de revenir à 100 mg de xano- méline et 20 mg de trospium en fonc- tion de la tolérance. Le critère d’évaluation primaire (primary endpoint) était la modification de l’échelle «Positive and Negative Syndrome Scale» (PANSS, 1 à 7 points pour 7 symptômes positifs et 7 symptômes négatifs ainsi que 16 symptômes psychopathiques généraux). Après 5 semaines, le PANSS était de –21.2 points dans le groupe KarXT contre –11.6 points pour le placebo (p < 0.0001). Tous les critères d’évaluation secondaires (secondary endpoints) ont également été atteints et parlaient en faveur de KarXT par rapport au placebo. Les événements indésirables les plus fréquents sous KarXT par rapport au placebo étaient la constipation (21 % vs 10 %), la dyspepsie (19 % vs 8 %), les céphalées (14 % vs 12 %), les nausées (19 % vs 6 %), les vomissements (14 % vs 1 %), l’hypertension (10 % vs 1 %), les vertiges (9 % vs 3 %), le reflux gastro-œsophagien (6 % vs 0 %) et la diarrhée (6 % vs 3 %). Les taux d’événements indésirables liés au traitement concernant les symptômes moteurs extrapyramidaux (KarXT 0 % vs. placebo 0 %), l’akathisie (1 % vs. 1 %), la prise de poids (0 % vs. 1 %) et la somnolence (5 % vs. 4 %) étaient similaires entre le groupe KarXT et le groupe placebo, de même que les taux d’interruption du traitement pour événe- ments indésirables (7 % vs. 6 %).
L’étude EMERGENT-3 a porté sur 256 participants (125 dans le groupe xano- méline-trospium et 131 dans le groupe placebo). A la semaine 5, KarXT a réduit significativement le score total PANSS (KarXT –20.6 vs placebo –12.2, p < 0.001). Les taux d’abandon en raison d’événements indésirables liés au traitement (TEAE) étaient similaires dans les deux groupes (KarXT 6.4 % vs placebo 5.5 %). Les TEAE les plus fréquents sous KarXT vs. placebo étaient les nausées (19.2 % vs. 1.6 %), la dyspepsie (16.0 % vs. 1.6 %), les vomissements (16.0 % vs. 0.8 %) et la constipation (12.8 % vs. 3.9 %). Les symptômes extrapyramidaux, la prise de poids et la somnolence étaient similaires dans les deux groupes.
Conclusion: la combinaison de sub-stances nouvellement développées est prometteuse et peut améliorer la qualité de vie des personnes schizophrènes. A ne pas sousestimer le profil des effets secondaires (nausées, vomissements, diarrhée, transpiration et salivation accrue), qui a entraîné étonnamment peu d’interruptions de traitement dans les deux études; il pourrait en être autrement dans la pratique quotidienne. Des résultats à long terme ne sont malheureusement pas encore disponibles. L’utilisation aux États-Unis nous permettra d’avoir un meilleur aperçu de la xanoméline avec trospium (KarXT) pour le traitement de la schizophrénie.
Dr Marcel Weber
Références Kaul I. et al. Efficacité et sécurité de l’agoniste du récepteur muscarinique KarXT (xanomeline-trospium) dans la schizophrénie (EMERGENT-2) aux États-Unis: résultats d’un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, flexible-dose phase 3. Lancet 2024;403(10422):160-170. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38104575/ Kaul I. et al. Efficacité et sécurité du chlorure de xanoméline-trospium dans la schizophrénie: un essai clinique randomisé. [EMERGENT-3] JAMA Psychiatry 2024;81(8):749-756. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2024.0785. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38691387/
La musculation et la perte de poids sont favorables à la gonarthrose
Récemment, deux études ont été publiées qui confirment le vieux truisme selon lequel l’exercice physique et la perte de poids ont un effet bénéfique sur l’arthrose des articulations porteuses de poids.
Dans le cadre de l’étude d’observation longitudinale prospective de l’Osteoarthritis Initiative’ (OAI), des patients présentant des données complètes sur l’entraînement en force, les douleurs au genou et la preuve radiologique de l’arthrose du genou ont été examinés dans 4 centres. 2607 participants (44 % d’hommes; âge 64 ans; IMC 28,5) ont rempli un questionnaire concernant la participation à un entraînement de force à l’âge de 12–18, 19–34, 35–49 et ≥ 50 ans. Les critères d’évaluation étaient l’arthrose radiologique (ROA), l’arthrose radiologique symptomatique (SOA) et les douleurs fréquentes au genou. Les odds ratios pour la ROA, la SOA et les douleurs fréquentes au genou étaient respectivement de 0.83, 0.77 et 0.82 chez les personnes ayant participé à un entraînement de musculation à un moment donné de leur vie, par rapport à la population totale. Indépendamment du moment de l’entraînement de musculation, l’évolution de la gonarthrose a été influencée favorablement et aucune influence néfaste n’a pu être documentée.
La deuxième étude, financée par Novo Nordisk, a porté sur 407 participants (82 % de femmes, âgées de 56 ans, IMC moyen de 40.3 kg/m2 et score moyen de douleur WOMAC de 71) qui ont reçu au hasard, dans un rapport 2:1, du semaglutide sous-cutané (2.4 mg) ou un placebo une fois par semaine. La variation du poids corporel à la semaine 68 était de –13.7 % sous semaglutide et de –3.2 % sous placebo (p<0,001). La variation du score de douleur WOMAC à la semaine 68 était de –41,7 points avec le semaglutide et de –27.5 points avec le placebo (p < 0.001). Les participants du groupe semaglutide ont connu une plus grande amélioration de leur fonction physique dans le cadre du 36-item Short Form Health Survey (SF-36) que les participants du groupe placebo (12 points contre 6.5 points; p < 0.001). On peut donc en conclure que la perte de poids a permis de réduire la douleur et d’améliorer la fonction dans la gonarthrose grâce à la prise de sémaglutide, un agoniste du récepteur du peptide 1 similaire au glucagon.
Ces deux études nous donnent le soutien scientifique nécessaire pour donner de bons conseils fondés à nos patients atteints de gonarthrose: La perte de poids et l’augmentation de l’activité physique sont efficaces contre la gonarthrose.
Dr Marcel Weber
Références Lo G.H. et al. Strength Training Is Associated With Less Knee Osteoarthritis: Data From the Osteoarthritis Initiative. Arthritis Rheumatol 2024;76:377-383. doi: 10.1002/art.42732. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37870119/ Bliddal H et al. Once-Weekly Semaglutide in Persons with Obesity and Knee Osteoarthritis. N Engl J Med 2024;391(17):1573-1583. doi: 10.1056/NEJMoa2403664. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39476339/
Sie kennen sie bestimmt, aber vielleicht nicht unter diesem Namen. Sie geht so: an Silvester werden tapfer gute Vorsätze gefasst; vielfach solche, welche schon früher mehrmals auf ihre Dringlichkeit evaluiert wurden und nun im nächsten Jahr unbedingt und mit einem kategorischen «das muss nun getan werden!» zur Pflicht erhoben werden.
Im Januar geht’s los, definitiv. Nur: das neue Jahr gleicht verdächtig dem vergangenen – dem Neujahrsmorgen fehlt der Impetus des Silvesterabends. Und so plant man die Umsetzung des guten Vorsatzes auf den nächsten, auf den übernächsten und den …Tag. Vielleicht erreicht mich dann die Gnade des Vergessens, welche bis zum nächsten Dezember anhält. Und dann kann ich es ja nochmals versuchen.
Ja, es ist schwierig, eine theoretische Einsicht, den guten Vorsatz, in die Tat umzusetzen. Zu sehr halten vertraute Gewohnheiten davon ab, die gewünschte Kehrtwendung zu vollziehen. Als Beispiel soll die Änderung des Lebensstils hin zu einem gesunden Leben dienen. Nur schon das Gewicht zu reduzieren oder zu halten und die Bewegung zu intensivieren, sind für manche eine gewaltige Herausforderung. Spritzen und Pillen können mithelfen, das Gym ebenfalls. Aber umsetzen muss man es dennoch selbst. Wie soll das gehen? In kleinen Schritten, dafür aber konstant, andauernd. In kleinen Schritten soll es geschehen, damit der Austausch von ungesunden in gesunde Gewohnheiten nicht schwerfällt, sondern auch noch Spass macht. Ohne gute Gefühle gelingt eine Änderung nicht. Zudem: sollen die Änderungen des Lebensstils Bestand haben, sind diese auch nicht in einem Monat zu erreichen. In 66 Tagen soll der Turnaround, der Wechsel der Gewohnheiten, geschafft sein; so wenigstens wird berichtet. Also bis zur Frühlingssaison. Und wenn dies alles nicht klappt? Dann braucht es Verständnis für die Lebensgewohnheiten, welche eine Veränderung blockieren. Gewohnheiten «wohnen» im Menschen, sie betreffen nicht nur das Äussere. Sie bedeuten auch Heimat, Vertrautheit und Liebgewordenes. Und vielleicht gelingt es mit einem erneuten guten Vorsatz nächsten Silvester … oder man akzeptiert es.
Die Erkältung ist eine spontan wiederkehrende Infektion der oberen Atemwege, die durch eine laufende und verstopfte Nase, Niesen, Husten, Unwohlsein, Halsschmerzen und Fieber (normalerweise < 37.8 ºC) gekennzeichnet ist. Erkältungskrankheiten sind zwar in der Regel harmlos, verursachen aber durch Fehlzeiten in der Schule und am Arbeitsplatz wirtschaftliche Schäden. In den Vereinigten Staaten wird der wirtschaftliche Schaden durch Erkältungskrankheiten auf über 40 Mrd. USD pro Jahr geschätzt, einschliesslich geschätzter 70 Mio. verpasster Arbeitstage von Arbeitnehmern, 189 Mio. verpasster Schultage von Kindern und 126 Mio. verpasster Arbeitstage von Eltern, die sich um erkältete Kinder kümmern. Darüber hinaus zeigen Daten aus Europa, dass die Gesamtkosten pro Episode bis zu 1102 EUR betragen können. Auch die unsachgemässe Verschreibung antimikrobieller Mittel verursacht hohe Kosten. Die Entwicklung von Impfstoffen gegen Erkältungskrankheiten ist aufgrund der Antigenvariabilität von Erkältungsviren schwierig; auch Bakterien können als Infektionserreger fungieren. Über die Wirksamkeit und Sicherheit von Massnahmen zur Vorbeugung von Erkältungskrankheiten bei gesunden Menschen besteht nach wie vor Unsicherheit. Aus diesem Grund wurde eine Aktualisierung des 2011 erstmals veröffentlichten und 2013 sowie 2017 aktualisierten Cochrane Reviews durchgeführt. Ziel war es, die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Impfstoffen zur Vorbeugung von Erkältungen bei gesunden Menschen zu bewerten.
Methodik
Die Autoren durchsuchten das Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (April 2022), MEDLINE (1948 bis April 2022), Embase (1974 bis April 2022), CINAHL (1981 bis April 2022) und LILACS (1982 bis April 2022). Zusätzlich wurde in drei Studienregistern nach noch laufenden Studien und auf vier Websites nach weiteren Studien gesucht (April 2022). Es gab keine Einschränkungen bezüglich Sprache oder Datum.
Randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) zu einem beliebigen Virusimpfstoff im Vergleich zu Placebo zur Prävention von Erkältungen bei gesunden Personen. Auswahlkriterien waren randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) zu einem beliebigen Virusimpfstoff im Vergleich zu Placebo zur Vorbeugung von Erkältungen bei gesunden Personen.
Datenerfassung und -analyse
Für die Bewertung der ersten Suchergebnisse wurde der Screen4Me-Workflow von Cochrane verwendet. Vier Autoren führten unabhängig voneinander ein Titel- und Abstract-Screening durch, um potenziell relevante Studien zu identifizieren. Die Volltexte der als potenziell relevant eingestuften Studien wurden von den Review-Autoren unabhängig voneinander für den Einschluss in den Review gesichtet und die Gründe für den Ausschluss der Studien festgehalten. Mögliche Unstimmigkeiten wurden durch Diskussion oder ggf. durch Rücksprache mit einem dritten Autor geklärt. Zwei Review-Autoren trugen die Daten unabhängig voneinander in ein Datenextraktionsformular ein und klärten Unstimmigkeiten im Konsens oder durch Hinzuziehen eines dritten Review-Autors.
Wichtigste Ergebnisse
Wir haben keine neuen RCTs identifiziert, die in diese Aktualisierung aufgenommen werden sollten. Diese Überprüfung umfasst eine 1965 durchgeführte RCT mit einem insgesamt hohen Risiko der Verzerrung. Die RCT umfasste 2307 gesunde junge Männer in einer Militäreinrichtung, die alle in die Analysen einbezogen wurden, und verglich die Wirkung von drei Adenovirus-Impfstoffen (Lebendimpfstoff, inaktivierter Typ 4 und inaktivierter Typ 4 und 7) mit einem Placebo (Injektion von physiologischer Kochsalzlösung oder Gelatinekapsel). In der Impfstoffgruppe traten bei 1139 Teilnehmern 13 (1.14 %) Ereignisse auf, in der Placebogruppe bei 1168 Teilnehmern 14 (1.19 %). Insgesamt wissen wir nicht, ob es einen Unterschied zwischen dem Adenovirus-Impfstoff und Placebo in Bezug auf die Verringerung der Häufigkeit von Erkältungen gibt (Risikoverhältnis 0.95, 95 % Konfidenzintervall 0.45 bis 2.02; Evidenz mit sehr geringer Sicherheit). Ausserdem wurde kein Unterschied bei den unerwünschten Ereignissen beim Vergleich des Lebendimpfstoffpräparats mit Placebo festgestellt. Wir stuften die Sicherheit der Evidenz auf sehr niedrig herab, weil das Risiko einer Verzerrung unklar ist, weil die Population dieser Studie nur aus jungen Männern bestand und weil die Konfidenzintervalle breit waren und die Zahl der Ereignisse gering war. In der eingeschlossenen Studie wurde die impfstoffbedingte oder die Gesamtmortalität nicht untersucht.
Schlussfolgerungen der Autoren
Dieser Cochrane-Review basierte auf einer Studie mit sehr geringer Evidenz, die zeigte, dass es möglicherweise keinen Unterschied zwischen dem Adenovirus-Impfstoff und Placebo bei der Verringerung der Häufigkeit von Erkältungen gibt. Wir haben festgestellt, dass es einen Bedarf an gut konzipierten, ausreichend aussagekräftigen RCTs zur Untersuchung von Impfstoffen gegen Erkältungen bei gesunden Menschen gibt. Künftige Studien zur Vorbeugung von Erkältungskrankheiten sollten eine Reihe von Virusimpfstoffen für diese Erkrankung untersuchen und Ergebnisse wie die Häufigkeit von Erkältungskrankheiten, die Sicherheit des Impfstoffs und die Sterblichkeit (alle Ursachen und im Zusammenhang mit dem Impfstoff) messen.
Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen
Quelle: Montesinos-Guevara C et al. Vaccines for the common cold. Cochrane Acute Respiratory Infections Group PMCID: PMC9749450 PMID: 36515550. Dieser Artikel ist ein Update von «Vaccines for the common cold» im Band 2017, CD002190.
Umstellung von Einweg- auf Mehrweg-Schutzkleidung
Wiederverwendbare Schutzkleidung ist nachweislich ebenso sicher, kostengünstig und nachhaltig wie Einwegkleidung. Eine Ökobilanz von der Wiege bis zur Bahre, die von einem unabhängigen Forschungsunternehmen für medizinische Geräte durchgeführt wurde, ergab, dass wiederverwendbare Mäntel im Vergleich zu Einwegmänteln 30 % weniger Treibhausgasemissionen verursachen und 28 % weniger Energie verbrauchen. Möglicherweise muss dieser Vergleich für verschiedene geografische Regionen neu bewertet werden, um festzustellen, wie die Emissionen je nach Energiemix in den einzelnen Ländern variieren. Eine kürzlich durchgeführte Studie, in der die Leistung von Mehrweg- und Einwegkitteln verglichen wurde, ergab, dass Mehrwegkittel sicherer sind: Unabhängig davon, wie oft sie gewaschen wurden, erfüllten Mehrwegkittel die PB70-Leistungsspezifikationen (von der Association of the Advancement Instrumentation) besser als Einwegkittel und wiesen eine höhere Nahtfestigkeit und eine vergleichsweise höhere Widerstandsfähigkeit gegen Reißen, Brechen und Knötchenbildung auf. Darüber hinaus konnten durch die Verwendung von Mehrwegkitteln in großen medizinischen Zentren in den USA Hunderte von Tonnen Deponieabfall vermieden und Kosteneinsparungen von fast 50 % pro Kittel erzielt werden, was im Laufe der Jahre zu Einsparungen in Millionenhöhe führte, ohne dass sich dies auf die Infektionsraten auswirkte.
Kommentar:Mehrweg-Schutzkleidung ist genauso sicher wie Einweg-Schutzkleidung, wenn nicht sogar sicherer in Bezug auf mechanische Eigenschafteninsbesondere Reissfestikeit. Die Wegwerfmentalität verursacht nicht nur hohe Kosten, sondern belastet unsere Ressourcen in vielerlei Hinsicht. Entsprechende finanzielle Anreize, wie z. B. Selbstbehalte ( wie bei Medikamenten/Generika), wären hier sowohl für Patienten als auch für Ärzte/Spitäler hilfreich. Solange die Kosten von der Allgemeinheit getragen werden, wird sich hier nicht viel ändern. Offenbar ist weiterhin zu viel Geld im System, bei diesen Beispielen gerade bei den Spitälern: Wie uns die Werbung für die Produkte sagt, schätzen alle Beteiligten die Anwenderfreundlichkeit, d.h. hier Einwegkleidung und OP-Besteck aus poliertem Stahl als Hauptgrund für die Verwendung von Einwegutensilien, nach Gebrauch wegwerfen. Die Kosten tragen letztlich die Krankenkassen und die Allgemeinheit über die Defizitdeckung der Spitäler.
Prof. Dr. med. Beat Thürlimann
Quelle: Bromley-Dulfano R et al. Switching from disposable to reusable PPE BMJ 2024; 384 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2023-075778 (Published 18 March 2024) Cite this as: BMJ 2024;384:e075778
Vitamin K2 reduziert die Häufigkeit nächtlicher Wadenkrämpfe bei älteren Menschen
Hintergrund
Etwa die Hälfte der vorwiegend älteren Menschen haben gelegentlich nächtliche Wadenkrämpfe. Bei einigen treten
die Krämpfe häufig auf und diese Menschen suchen medizinische Hilfe. Empfohlen werden oft Magnesium oder Kalzium-Kanal-Blocker, wobei die Wirksamkeit fraglich ist. Wegen schweren Nebenwirkungen wird Quinin nicht mehr empfohlen.
In einer Studie bei Dialysepatienten zeigte sich, dass Vitamin K2 (rezeptfrei erhältlich) wirksam ist und im Vergleich zu Plazebo deutlich weniger Wadenkrämpfe auftraten. Wenn Wadenkrämpfe auftraten, dauerten sie weniger lang.
In dieser Studie wurde die Wirksamkeit von Vitamin K2 bei Nicht-Dialysepatienten untersucht.
Einschlusskriterien • Personen älter als 65 Jahre mit zwei oder mehr Episoden von nächtlichen Wadenkrämpfen in den vergangenen zwei Wochen.
Ausschlusskriterien • Personen mit Wadenkrämpfen aufgrund metabolischer Krankheiten (z.B. Hypothyreose, Hypoglykämien, Hämodialyse) und von Neuropathien (z.B. Alkoholismus, Parkinson, amyotrophe Lateralsklerose)
• Einnahme von Diuretika oder Vitamin K-Antagonisten
• Hämodialyse
Studiendesign und Methode
Multizentrische, verblindete, randomisierte Studie
Studienort
In verschiedenen Spitälern einer chinesischen Provinz wurde Werbung für die Teilnahme an der Studie gemacht.
Interventionen
• Gruppe 1: Vitamin K2 (Menaquinon) 180 µg/Tag für acht Wochen
• Gruppe 2: Plazebopräparat für acht Wochen
Outcome
Primärer Outcome
• Mittlere Anzahl nächtlicher Wadenkrämpfe pro Woche
Sekundäre Outcomes
• Dauer der Wadenkrämpfe in Minuten
• Schweregrad der Wadenkrämpfe auf einer Skala von
1 bis 10
Resultat
• 310 Personen wurden für die Eignung an der Studie teilzunehmen untersucht, 199 wurden randomisiert (weniger als zwei Wadenkrämpfe war der häufigste Grund Personen nicht einzuschliessen); das mittlere Alter lag bei 72 Jahren, 54 % waren Frauen, 70 % hatten eine Hypertonie und knapp 50 % einen Diabetes.
• In den zwei Wochen vor Einschluss in die Studie lag die mittlere Frequenz von nächtlichen Wadenkrämpfen bei 2.6/Woche in der Vitamin K2-Gruppe und bei 2.71/Woche in der Plazebo-Gruppe.
• Mittlere Häufigkeit von nächtlichen Wadenkrämpfen während der Studie: 0.96/Woche in der Vitamin K2-Gruppe und 3.63/Woche in der Plazebogruppe. Statistisch signifikanter Unterschied.
• Auch die mittlere Dauer der Krämpfe als auch der Schweregrad wurden von Vitamin K2 positiv beeinflusst.
• Nebenwirkungen wurden keine registriert.
Kommentar
• Diese Studie liefert Hinweise, dass Vitamin K2 bei älteren Menschen die Häufigkeit, die Dauer und den Schweregrad von nächtlichen Wadenkrämpfen reduziert.
• Nebenwirkungen sind keine beschrieben und die Substanz ist ohne Rezept erhältlich.
• Ungeklärt ist der doch markante Anstieg der Häufigkeit von nächtlichen Wadenkrämpfen von 2.71/Woche in den zwei Wochen vor Einschluss in die Studie auf 3.63/Woche während der Studie. In der Diskussion der Ergebnisse gehen die Autoren auf diesen Anstieg nicht ein.
• Die Wirkungsweise von Vitamin K2 ist nicht bekannt.
Prof. em. Dr. med. Johann Steurer
Literatur Tan j et al. Vitamin K2 in managing nocturnal leg cramps. A randomized clinical trial. JAMA Intern Med. Doi:10.1001/jamainternmed. 2024.6726.
Praxisassistenzprogramme sowie hausärztliche Curricula bieten einen niederschwelligen und attraktiven Zugang zur Weiterbildung in der Grundversorgung. Dadurch sollen mittelfristig mehr Ärztinnen und Ärzte für eine Karriere in der Grundversorgung gewonnen werden. In dieser Arbeit wurden Ehemalige aus dem Kanton Zürich zu ihrem Karriereverlauf und der inhaltlichen Gestaltung hausärztlicher Curricula befragt. Von 178 Ehemaligen haben 46.6 % (83 Ehemalige) die Umfrage vollständig ausgefüllt. Eine abgeschlossene Weiterbildung haben 79.5 %, und 84.3 % möchten mittelfristig in der Grundversorgung arbeiten. Die Mehrheit hat eine Tätigkeit im Kanton Zürich aufgenommen. Dermatologie, ORL, Rheumatologie und Psychiatrie wurden als die attraktivsten Fächer im Rahmen eines Curriculums bewertet. Die Resultate dieser Arbeit zeigen, dass die Programme ein wichtiges Instrument zur Förderung des ärztlichen Nachwuchses in der Grundversorgung sind.
Im Bereich der ambulanten medizinischen Grundversorgung, konkret in der Hausarztmedizin und der Kinder- und Jugendmedizin (KJM), fehlt es in der Schweiz an Ärztinnen und Ärzten. Aufgrund der Demografie der Ärzteschaft wird sich die Situation zunehmend verschärfen, wenn nicht mehr Ärztinnen und Ärzte eine Tätigkeit in diesem Bereich aufnehmen (1, 2). In Anbetracht des bereits spürbaren Mangels wurde in den letzten Jahren die Hausarztmedizin als auch die KJM sowohl in der universitären Ausbildung als auch in der Weiterbildung von Assistenzärztinnen und Assistenzärzten gestärkt.
Konkret ermöglichen Praxisassistenzprogramme jungen Assistenzärztinnen und Assistenzärzten, einen Teil ihrer Weiterbildung zur Fachärztin bzw. zum Facharzt für Allgemeine Innere Medizin (AIM) oder KJM in einer Grundversorgerpraxis zu absolvieren (3). Praxisassistenzen stellen für junge Ärztinnen und Ärzte eine konkrete Möglichkeit dar, eine Alternative zur klassischen Spitalmedizin kennenzulernen bzw. zu erleben und damit ein potenzielles Karriereziel zu entdecken. Gleichzeitig ermöglichen die Praxisassistenzen, sich gezielt auf die spätere Tätigkeit in der Grundversorgung vorzubereiten. Die Attraktivität einer Karriere in der Grundversorgermedizin soll durch die Praxisassistenzprogramme somit erhöht und dem Mangel an Grundversorgern mittel- und langfristig begegnet werden. Zusätzlich zu den Praxisassistenzprogrammen bieten viele Kantone hausärztliche Curricula an (4). Diese bestehen neben einer Praxisassistenz aus zusätzlichen Weiterbildungsabschnitten in für die Hausarztmedizin relevanten Fachrichtungen, wie zum Beispiel der Dermatologie oder der Rheumatologie. Neben der unmittelbaren Bedeutung dieser Programme für die Ausbildung junger Ärztinnen und Ärzte erlangen gerade die Praxisassistenzprogramme für die etablierten Arztpraxen eine zunehmende Bedeutung. Viele Fachärztinnen und Fachärzte erreichen bald das Pensionsalter, und aufgrund des Nachwuchsmangels gestalten sich die Rekrutierung von ärztlichem Personal und die Übergabe der eigenen Praxis schwierig. Daten aus den Kantonen Bern und Solothurn zeigen, dass ehemalige Praxisassistentinnen und Praxisassistenten den Einstieg in die Praxistätigkeit häufig in der ehemaligen Lehrpraxis hatten (5, 6). Praxisassistenzprogramme stellen daher auch ein gewolltes Instrument der unmittelbaren Nachwuchsrekrutierung dar. Das Praxisassistenzprogramm im Kanton Zürich wurde über die letzten Jahre kontinuierlich ausgebaut, und aktuell (Stand 2024) können jährlich 42 Praxisassistenzstellen vergeben werden, wovon mindestens 8 Stellen für die KJM reserviert werden. Die verfügbaren Stellen im zweijährigen Curriculum Hausarztmedizin, mit Rotationen in die Dermatologie, Oto-Rhino-Laryngologie (ORL) und Rheumatologie, sind auf Jahre hin ausgebucht. Kenntnisse über eine erfolgreiche Nachwuchsförderung im Rahmen der Programme sowie Kenntnisse darüber, welcher Bedarf an Rotationsstellen im Rahmen hausärztlicher Curricula besteht, sind für die Organisation und den Ausbau der Programme von grosser Bedeutung. Das Ziel dieser Arbeit war es daher zu erheben, wie viele ehemalige Assistenzärztinnen und Assistenzärzte sich für eine Grundversorgertätigkeit entschieden haben und welche Rotationsstellen im Rahmen eines hausärztlichen Curriculums als sinnvoll und damit attraktiv erachtet werden.
Methoden
Die Daten für diese Studie wurden mittels einer Online-umfrage erhoben. Ehemalige Assistenzärztinnen und Assistenzärzte aus dem Praxisassistenzprogramm (AA-PA) sowie dem Curriculum Hausarztmedizin (AA-CU), welche ab 2015 an den Programmen teilgenommen hatten, wurden eingeladen, an der Umfrage teilzunehmen. Der Umfragezeitraum war von Dezember 2023 bis Februar 2024.
Die Umfrage bestand aus insgesamt 62 Fragen. Neben allgemeinen Fragen zur Person wurden spezifische Fragen zu den Themenblöcken aktuelle und zukünftige Arbeitssituation sowie zur Ausgestaltung eines Curriculums Hausarztmedizin gestellt. Die Umfrage beinhaltete adaptive Fragestellungen. So wurden zum Beispiel die Fragen zur Ausgestaltung eines Curriculums Hausarztmedizin als Teil des Facharztes AIM nicht an ehemalige AA-PA einer pädiatrischen Praxisassistenz gestellt.
Statistik
Für die Analyse wurden nur die Ergebnisse der vollständig ausgefüllten Fragebögen verwendet (complete case analysis). Die statistische Analyse erfolgte mit der Software R (Version 4.4.0) (7). Die Ergebnisse wurden deskriptiv als absolute Zahlen und Prozentsätze, N (%), für kategoriale oder binäre Variablen und als Mittelwert (Standardabweichung [SD]) für kontinuierliche Variablen dargestellt. Das kumulative Arbeitszeitpensum wurde aus dem Produkt von Anzahl Monaten und dem Arbeitspensum ermittelt (Stellenprozent).
Ethik und Informed Consent
Die Durchführung einer anonymen Onlineumfrage fällt nicht unter das Humanforschungsgesetz, und die kantonale Ethikkommission Zürich bescheinigte die entsprechende Nichtzuständigkeit (Basec Nummer: Req-2023-01085). Alle Teilnehmenden wurden auf der ersten Seite der Umfrage über Ziel und Zweck der Umfrage, die Freiwilligkeit der Teilnahme, die wissenschaftliche Auswertung und Intention zur Publikation der aggregierten Daten informiert. Die Teilnahme an der Umfrage war freiwillig und anonym.
Resultate
Die Einladung zur Teilnahme an der Umfrage wurde an 178 ehemalige AA-PA/AA-CU versandt, und 109 (61.3 %) hatten die Onlineumfrage geöffnet. In die Auswertung einbezogen wurden die Antworten von 83 (46.6 %) vollständig ausgefüllten Fragebögen. Diese stammten mehrheitlich von ehemaligen AA-PA AIM (37, 44.6 %) und ehemaligen AA-CU (26, 31.3 %). 20 Antworten (24.1 %) stammten von ehemaligen AA-PA KJM. Das mittlere Alter betrug 36.3 Jahre (SD 4.1), und 72.3 % waren weiblich.
Aktuelle Arbeitssituation
Die Mehrheit der ehemaligen AA-PA/AA-CU (66, 79.5 %) gab an, bereits eine abgeschlossene Weiterbildung zu haben, welche ein eigenverantwortliches Arbeiten in der Grundversorgung erlaubt (Facharzt AIM/KJM oder Praktische Ärztin/Praktischer Arzt). Von diesen gaben 55 (83.3 %) an, in den zwölf Monaten vor Teilnahme an der Umfrage mindestens einen Monat in der Grundversorgung gearbeitet zu haben (Abb. 1). Durchschnittlich wurden 9.7 Monate (SD 3.3) in der Grundversorgung gearbeitet, und 18.2 % arbeiteten in mehr als einer Grundversorgerpraxis. Die Mehrheit (57, 87.7 %) der ehemaligen AA-PA/AA-CU hatte im Kanton Zürich gearbeitet (Abb. 2).
Nach Ende der Praxisassistenzzeit hatten 40 (48.2 %) der ehemaligen AA-PA/AA-CU noch einmal in ihrer alten Lehrpraxis gearbeitet. Von diesen hatten 31 (77.5 %) die Zeit in der Lehrpraxis unmittelbar an die Praxisassistenz verlängert, und 33 (82.5 % bzw. 50 % aller ehemaligen AA-PA/AA-CU mit abgeschlossener Weiterbildung) hatten ihren Praxiseinstieg in ihrer ehemaligen Lehrpraxis.
Karrierepläne der ehemaligen AA-PA/AA-CU
Unabhängig des aktuellen Weiterbildungsstands planen 70 % bzw. 84 % kurzfristig bzw. mittelfristig die Aufnahme einer Grundversorgertätigkeit (Abb. S1). Bei Ehemaligen mit abgeschlossener Weiterbildung erhöhen sich die Anteile auf 82 % bzw. 89 %. Von den ehemaligen AA-PA/AA-CU, welche mittelfristig die Aufnahme einer Grundversorgertätigkeit planen, gab die Mehrheit an, den Entscheid bereits vor (34, 48.6 %) oder während (26, 37.1 %) der Praxisassistenz getroffen zu haben. Von den neun ehemaligen AA-PA/AA-CU, welche mittelfristig keine Aufnahme einer Grundversorgertätigkeit planen, gab die Mehrheit an, den Entscheid während (4, 44.4 %) oder nach (3, 33.3 %) der Praxisassistenz getroffen zu haben. Bei acht der neun ehemaligen AA-PA/AA-CU war eine Spitalkarriere das neue Karriereziel. Eine Übersicht über die Faktoren, welche den Entscheid über die zukünftige Karriere der ehemaligen AA-PA/AA-CU mitbeeinflusst haben, ist in Abb. S2 dargestellt. Stratifiziert nach ehemaligen AA-PA/AA-CU, welche angegeben hatten, mittelfristig in der Grundversorgung zu arbeiten, zeigte sich, dass Faktoren wie der hohe Anteil an klinischer Arbeit und die Arzt-Patienten-Beziehung signifikant häufiger als wichtig bewertet wurden. Im Gegensatz wurden Karrieremöglichkeiten signifikant seltener als wichtig bewertet (Abb. S3).
Zukünftige Curricula in der Hausarztmedizin
Insgesamt haben 21 (56.8 %) der 37 ehemaligen AA-PA AIM berichtet, dass sie gerne an einem Curriculum Hausarztmedizin teilgenommen hätten. Abb. S4 zeigt die für ein Curriculum am relevantesten beurteilten Rotationsstellen. Die Dermatologie, ORL, Rheumatologie und Psychiatrie wurden dabei als am relevantesten beurteilt. Ambulante Arztpraxen wurden von 95 % der Umfrageteilnehmer als die am ehesten geeigneten Ausbildungsstätten bewertet, wohingegen nur 61 % die Universitätsspitäler als geeignet betrachteten. Grössere und kleinere Spitäler wurden von 87 % bzw. 89 % als geeignet bewertet (Abb. S5).
Diskussion
In dieser Arbeit wurden ehemalige Assistenzärztinnen und Assistenzärzte aus dem Zürcher Praxisassistenzprogramm sowie dem Curriculum Hausarztmedizin über ihre aktuelle und geplante Arbeitssituation sowie über als sinnvoll erachtete Rotationen in Bezug auf zukünftige hausärztliche Curricula befragt. Ein Grossteil der ehemaligen AA-PA/AA-CU hat die Weiterbildung bereits abgeschlossen und übt eine Grundversorgertätigkeit im Kanton Zürich aus. Im Hinblick auf hausärztliche Curricula werden die Fächer Dermatologie, ORL, Rheumatologie und Psychiatrie als die am relevantesten Fächer für eine spätere Grundversorgerkarriere bewertet, und Ausbildungsplätze in diesen Fächern in ambulanten Praxen werden als am vorteilhaftesten angesehen.
Ein Grossteil der ehemaligen AA-PA/AA-CU plant, die aktuelle Grundversorgertätigkeit auch kurz- bzw. mittelfristig auszuüben. Ein Drittel der Befragten fällte diesen Karriereentscheid sogar während der Praxisassistenz. Die Angaben zur zukünftigen Tätigkeit ähneln den Resultaten vergleichbarer Umfragen aus den Kantonen Bern, Solothurn und Luzern, in denen 81 %, 77 % bzw. 74 % der Ehemaligen angegeben hatten, bereits in der Grundversorgung zu arbeiten oder kurz davorzustehen (5, 6, 8). Ebenso zeigten sich in Bezug auf den Praxiseinstieg ähnliche Resultate. Auch in den Kantonen Bern und Solothurn berichtete etwa die Hälfte aller Befragten, den eigenen Praxiseinstieg in der ehemaligen Lehrpraxis gehabt zu haben. Diese Zahlen verdeutlichen die Rolle der Praxisassistenzprogramme für die etablierten Grundversorgerpraxen. Eine gute Praxisassistenz ist nicht nur ein wichtiger Faktor für eine gute klinische Ausbildung und die spätere Berufswahl an sich, sondern auch ein effektives Instrument, für die Lehrpraxis Nachwuchs zu rekrutieren.
Betrachtet man die Einschätzung der Faktoren, welche die spätere Karrierewahl für die Grundversorgermedizin beeinflusst haben, zeigt sich, dass die ehemaligen AA-PA/AA-CU vor allem den hohen Anteil an klinischer Tätigkeit und die Arzt-Patienten-Beziehung schätzen und die Karrieremöglichkeiten weniger im Vordergrund stehen. Insgesamt wurde jedoch die Möglichkeit der Teilzeitarbeit als der wichtigste Faktor bewertet. Schon bei Bachelor-Studierenden zeigt sich im Verlauf des Studiums die zunehmende Bedeutung von Teilzeitarbeit (9). Teilzeitarbeit ist gerade in Gruppenpraxen, wo die Mehrheit der Ehemaligen tätig ist, einfacher umsetzbar, und entsprechend überraschen die angegebenen niedrigen Stellenprozente der Befragten nicht. Die Zahlen dieser Umfrage sind damit sogar leicht tiefer als bei einer Umfrage unter jungen Hausärzten 2017, wo das gewünschte Pensum bei Männern bei 78 % und bei Frauen bei 66 % gelegen hatte (10). Auch zeigen die Daten aus den Kantonen Bern und Solothurn, dass nur etwa 40 % der Ehemaligen ein Arbeitspensum über 80 % haben (5, 6). De facto bestätigen die Zahlen zum Arbeitspensum, dass es aktuell fast zwei neue Ärztinnen und Ärzte braucht, um ein Vollzeitäquivalent eines Grundversorgers zu ersetzen.
Für die Planung und Organisation der hausärztlichen Curricula ist die Kenntnis über die von den Weiterzubildenden nachgefragten klinischen Rotationen von grosser Bedeutung. Auf der einen Seite müssen die Curricula für die Weiterzubildenden attraktiv sein, auf der anderen Seite müssen die Curricula den Anforderungen der späteren Grundversorgertätigkeit gerecht werden. Ehemalige AA-PA/AA-CU bewerteten die Fachgebiete Dermatologie, ORL, Rheumatologie und Psychiatrie als am relevantesten für eine spätere Grundversorgertätigkeit. Aber auch Chirurgie und Geriatrie wurden als weitere relevante Fachgebiete identifiziert. Es zeigt sich hier eine grosse Übereinstimmung mit einer Umfrage, welche vor einigen Jahren unter Studierenden sowie jungen Hausärztinnen und Hausärzten durchgeführt wurde (11). Die Tatsache, dass vor allem Praxen und kleinere Spitäler als optimale Weiterbildungsstätten angesehen werden, überrascht nicht, da das Patientengut in den Universitätsspitälern häufig sehr selektiert und in der Regel nicht mehr unbedingt mit einer Grundversorgerpraxis vergleichbar ist.
Limitationen
Grösste Limitation der Arbeit ist die relativ geringe Antwortrate unter den Ehemaligen. Obwohl eine Antwortrate von knapp 50 % vollständig ausgefüllter Fragebögen objektiv gut ist (12), wäre eine höhere Antwortrate einer «Alumni»-Umfrage wünschenswert gewesen. Aufgrund der Anonymität der Umfrage konnte die Antwortrate nicht durch gezieltes Kontaktieren der ehemaligen AA-PA/AA-CU erhöht werden, sondern war beschränkt auf zwei allgemeine «Reminder». Entsprechend sind auch keine Aussagen über die Charakteristika der Nichtteilnehmenden möglich.
Ebenso muss erwähnt werden, dass für die wirkliche Messung der Effektivität von Praxisassistenzprogrammen Querschnittserhebungen einen entscheidenden Nachteil haben. Gerade die Berufsabsichten derer, welche die Programme erst vor Kurzem abgeschlossen haben, unterliegen einer gewissen Unschärfe. In informellen Gesprächen berichten viele Ehemalige, dass sie zwar mittelfristig in der Grundversorgung arbeiten möchten, jedoch vorher noch Erfahrung als z. B. Oberärztin bzw. Oberarzt im Spital sammeln wollen. Ob in einigen Jahren dann wirklich der Wechsel in die Praxis stattfindet, bleibt jedoch ungewiss. Umgekehrt mag der Arbeitsalltag im Spital dazu führen, dass Ehemalige, welche heute eine Spitalkarriere anstreben, mittelfristig doch in der Grundversorgung arbeiten werden.
Schlussfolgerung
Die Studie bestätigt die vorhandene Evidenz, dass ehemalige Teilnehmerinnen und Teilnehmer der Praxisassistenzprogramme und hausärztlichen Curricula mittelfristig in der medizinischen Grundversorgung arbeiten. Die Stärkung dieser Programme kann dazu beitragen, den Nachwuchs zu fördern und dem Mangel an Grundversorgern entgegenzuwirken.
Abkürzungen: AIM Allgemeine Innere Medizin AA-CU Assistenzärztinnen und Assistenzärzte aus dem Curriculum Hausarztmedizin AA-PA Assistenzärztinnen und Assistenzärzte aus dem Praxisassistenzprogramm KJM Kinder- und Jugendmedizin ORL Oto-Rhino-Laryngologie SD Standardabweichung
PD Dr med. Andreas Plate
Institut für Hausarztmedizin
Universitätsspital Zürich
Pestalozzistrasse 24
8091 Zürich
andreas.plate@usz.ch
Die Autorin und Autoren haben keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.
• Die Mehrheit der ehemaligen Assistenzärztinnen und Assistenzärzte strebt mittelfristig eine Karriere in der medizinischen Grundversorgung an.
• Die Möglichkeit zur Teilzeitarbeit, die Arzt-Patienten- Beziehung und die Erfahrungen während der Praxisassistenz waren die wichtigsten Faktoren im Rahmen der Karrierewahl.
• Dermatologie, ORL, Rheumatologie und Psychiatrie sind die für eine Grundversorgertätigkeit am relevantesten empfundenen Rotationsstellen im Rahmen eines hausärztlichen Curriculums.
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Die Steatohepatitis, eine Manifestation des metabolischen Syndroms in der Leber, ist inzwischen die häufigste chronische Lebererkrankung weltweit. In der Schweiz liegt die geschätzte Prävalenz bei etwa 5 % für Steatohepatitis und 25 % für die Lebersteatose, eine mildere Vorstufe (1). Global ist die Prävalenz der Lebersteatose von 25.5 % vor 2006 auf 37.8 % nach 2016 gestiegen (2). Wie andere chronische Hepatopathien kann die Steatohepatitis im fortgeschrittenen Stadium zu erheblichen Komplikationen wie Leberzirrhose, portaler Hypertonie, hepatischer Dekompensation und hepatozellulärem Karzinom führen. Dies stellt sowohl Grundversorger als auch Spezialisten vor grosse Herausforderungen in der Abklärung und Behandlung betroffener Patienten. Die europäischen und amerikanischen Fachgesellschaften für Hepatologie und Endokrinologie haben kürzlich neue Leitlinien mit zahlreichen Empfehlungen veröffentlicht (3, 4). Dr. Vana und Kollegen beleuchten in ihrem Übersichtsartikel entsprechend aktualisierte diagnostische, therapeutische und pathophysiologische Aspekte der Steatohepatitis, welche ein optimales Management dieser Patienten ermöglichen.
Interessanterweise wurde diese chronische Hepatopathie erst vor etwas mehr als 40 Jahren beschrieben und lange als Alkohol-assoziierte Lebererkrankung fehldiagnostiziert. Der Begriff «nicht-alkoholische Steatohepatitis» (NASH) wurde erstmals 1980 von Prof. Jürgen Ludwig geprägt (5). Er beschrieb in Leberbiopsien von 20 abstinenten Patienten typische histologische Merkmale einer alkoholischen Hepatopathie, einschliesslich hepatozellulärer Steatose, lobulärem Entzündungsinfiltrat, sogenannten Mallory-Körpern, und teilweise fortgeschrittener Leberfibrose oder Leberzirrhose. Die meisten dieser Patienten wiesen eine oder mehrere Komponenten des metabolischen Syndroms auf. Erst Jahre später wurde der pathophysiologische Zusammenhang zwischen metabolischem Syndrom und Steatohepatitis etabliert. Angesichts der klaren Assoziation mit dem metabolischen Syndrom und dem mittlerweile pandemischen Vorkommen der nicht-alkoholischen Fettleber (NAFL) wurde 2023 die Nomenklatur nach einem internationalen Delphi-Konsensprozess angepasst. Dies erfolgte, um die bisherige Ausschlussdiagnose «nicht-alkoholisch» zu eliminieren, den stigmatisierenden Begriff «Fett» durch «steatotisch» zu ersetzen und die Assoziation zum metabolischen Syndrom hervorzuheben. Neu lautet die Bezeichnung «metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung» (MASLD) und bei histologischem Nachweis «metabolische Dysfunktion-assoziierte Steatohepatitis» (MASH). Zusätzlich wurde das Akronym «MetALD» eingeführt, um Personen mit konkomitierender Alkohol-assoziierter Lebererkrankung (ALD) und MASLD zu klassifizieren: metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung mit erhöhtem Alkoholgebrauch, definiert als ein täglicher Alkoholkonsum von durchschnittlich mehr als 20 Gramm für Frauen bzw. 30 Gramm für Männer (3, 4).
Für die Diagnosestellung der MASLD sind gemäss den neuen Empfehlungen neben der obligaten radiologisch oder histologisch nachgewiesenen Lebersteatose das Vorhandensein eines oder mehrerer kardiometabolischer Risikofaktoren erforderlich. Diese Risikofaktoren entsprechen den Komponenten des metabolischen Syndroms: Body Mass Index ≥ 25 kg/m2, Insulinresistenz, arterielle Hypertonie (≥ 130/85 mmHg), erhöhte Plasma-Triglyceride (≥ 1.7 mmol/l), erniedrigtes Plasma-HDL-Cholesterin (≤ 1.0 mmol/l für Männer bzw. ≤ 1.3 mmol/l für Frauen) (3, 4).
Patienten mit MASLD/MASH und fortgeschrittener Leberfibrose sind gefährdet, Komplikationen wie Leberzirrhose, Leberversagen und ein hepatozelluläres Karzinom zu entwickeln. Daher wird in den aktuellen Leitlinien ein einfaches und kostengünstiges Screening bei Risikogruppen (z.B. Diabetes, Adipositas oder metabolisches Syndrom) empfohlen: Der Fibrosis-4- (FIB-4)-Score, basierend auf den Transaminasen AST, ALT, Alter und Thrombozytenzahl, ermöglicht eine einfache und nicht invasive Einschätzung des Risikos für fortgeschrittene Leberfibrose. Überschreitet der FIB-4-Score den Schwellenwert von ≥ 1.3, sollte der Patient einer Leberelastographie unterzogen werden (Schwellenwert ≥ 8 kPa) und je nach Befund hepatologisch weiter abgeklärt werden (3, 4).
Eine bedeutende Neuerung im Bereich der MASLD ist die kürzliche Zulassung von Resmetirom in den USA als erstes Medikament zur spezifischen Behandlung der MASH bei Patienten mit moderater bis fortgeschrittener Leberfibrose. Der orale Agonist des Schilddrüsenhormon-Rezeptors Beta (THR-β) Resmetirom zeigte in einer Phase-3-Studie nach 52-wöchiger Behandlung eine signifikante Abnahme der Steatohepatitis und Regression der Leberfibrose (6). Möglicherweise wird Resmetirom 2025 auch in der Schweiz zugelassen. Neben Resmetirom befinden sich mehrere weitere Medikamente, einschliesslich Glukagon-like Peptide-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) und andere (duale) Inkretine, Fibroblast Growth Factor 21 Rezeptoragonisten (FGF21-RA) und Peroxisome Proliferator-activated Rezeptoragonisten (PPAR), in fortgeschrittener klinischer Entwicklung für Patienten mit MASLD. Trotz dieser positiven therapeutischen Entwicklungen bleibt die interdisziplinäre, internistisch-hausärztliche und interprofessionelle Betreuung (Ernährungsberatung) von betroffenen Patienten hinsichtlich Lebensstil (ausgewogene, gesunde Ernährung, regelmässige körperliche Aktivität) und optimaler Behandlung des metabolischen Syndroms zentral, was Dr. Váňa und Kollegen in ihrer aktuellen Übersichtsarbeit darlegen.
PD Dr. med. et phil. nat. David Semela
Leiter Fachbereich Hepatologie
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
Kantonsspital St. Gallen
Rorschacherstrasse 95
CH-9005 St. Gallen
david.semela@kssg.ch
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Aufgrund von Volkskrankheiten mit steigenden Patientenzahlen, wie etwa dem metabolischen Syndrom, werden metabolische Lebererkrankungen zu den häufigsten Lebererkrankungen der Zukunft. Im Artikel werden wesentliche Neuerungen erläutert, darunter die Nomenklaturänderung von nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung zu metabolischer Dysfunktion-assoziierter steatotischer Lebererkrankung.
Die neuen Definitionen: Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) wird zu metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD)
Im Sommer 2023 gaben internationale Lebergesellschaften – einschliesslich der European Association for the Study of the Liver (EASL) – das Ergebnis eines Delphi-Prozesses zur Änderung der NAFLD-Nomenklatur bekannt. Diese Überarbeitung erfolgte, um diagnostische Kriterien anhand leicht messbarer Parameter zu standardisieren und somit Heterogenität zu minimieren sowie potenziell stigmatisierende Begriffe aus der Nomenklatur zu eliminieren (1).
Überbegriff der neuen Nomenklatur ist die «steatotische Lebererkrankung» (Engl. «Steatotic Liver Disease» [SLD]). Eine SLD liegt vor, wenn eine Steatose in ≥5 % der Hepatozyten nachgewiesen werden kann. SLD umfasst als Überbegriff verschiedene Ursachen der Lebersteatose, die in Untergruppen genauer klassifiziert werden (Abb. 1).
Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) wird zu metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung (Engl. «Metabolic Dysfunction-associated Steatotic Liver Disease» [MASLD]) umbenannt (2). MASLD ist definiert als das Vorliegen einer Lebersteatose von mindestens 5 % in Kombination mit mindestens einem kardiometabolischen Risikofaktor (kmRF). Gemäss aktuellem Kenntnisstand können NAFLD und MASLD weitestgehend synonym verwendet werden und erfassen ein ähnliches Patientenkollektiv (3). Bei Vorliegen von entzündlicher Aktivität spricht man nun von einer metabolischen Dysfunktion-assoziierten Steatohepatitis (Engl. «Metabolic Dysfunction-associated Steatohepatitis» [MASH]).
Zudem wurde ein neues Krankheitsbild definiert, welches bis jetzt wenig Aufmerksamkeit erhielt. Diese neue Entität, MetALD, umfasst Patienten, welche die diagnostischen Kriterien für MASLD erfüllen und zudem relevante Alkoholmengen konsumieren (durchschnittlich >30g/Tag bei Männern, >20g/Tag bei Frauen). Diese Gruppe umfasst ein dynamisches Spektrum zwischen MASLD, wo der Krankheitsverlauf massgeblich bestimmt wird durch kmRF und Alkohol-bezogener Lebererkrankung (Engl. «Alcohol-associated Liver Disease» [ALD]), wo Alkoholkonsum der treibende Faktor ist. Das Risiko für eine schwere Lebererkrankung ist bei gleichzeitigem Vorliegen von kmRF und relevantem Alkoholkonsum stark erhöht (4). Bisher wurde dieser Tatsache durch die strikte Trennung von NAFLD und ALD kaum Rechnung getragen. Es ist davon auszugehen, dass MetALD Betroffene von gezielten klinischen Studien und der Sensibilisierung des Versorgungssystems profitieren werden. Weiterhin bestehen bleibt das Krankheitsbild der ALD. Hierbei steht der Alkoholkonsum im Vordergrund, und es liegen keine kmRF vor (Tab. 1).
Wenn auch nach Ausschluss von kmRF und seltenerer Ursachen (z.B. Wilson-Krankheit, Hypobetalipoproteinämie, vgl. Abb. 1) keine spezifische Ätiologie identifiziert werden kann, wird die Erkrankung als kryptogene steatotische Lebererkrankung (Engl. «Cryptogenic SLD») klassifiziert. Besonders in pädiatrischen Populationen ist es dabei wichtig, bei Fehlen eindeutiger kmRF andere mögliche Ursachen auszuschliessen. So sollte bei Verdacht auf eine Stoffwechselerkrankung insbesondere auch eine Untersuchung auf LAL-D (Lysosomale saure Lipase-Defizienz) in Betracht gezogen werden, da es sich um eine seltene, aber fatale und behandelbare Erkrankung handelt. In Fällen, in denen die Behandelnden eine Stoffwechselerkrankung ohne zunächst eindeutiges Vorliegen von kmRF vermuten, wird empfohlen, weitere Untersuchungen (z.B. Oral Glucose Tolerance Test, OGTT) durchzuführen und den Begriff «mögliche MASLD» zu verwenden (1).
Progression der MASLD: Von einfacher Steatose zur Steatohepatitis, Fibrose und Zirrhose, Dekompensation bis zum hepatozellulärem Karzinom (HCC)
MASLD beinhaltet ein weites Spektrum an Schweregraden (Abb. 2). Eine Insulinresistenz von Fett- und Lebergewebe, welche v.a. bei Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM) und metabolischem Syndrom vorliegt, bedingt eine gestörte Homöostase des Glukose- und Fettsäurestoffwechsels. Hierdurch werden in Hepatozyten vermehrt Triglyceride synthetisiert und eingelagert. Durch mitochondriale Dysfunktion entstehen toxische reaktive Sauerstoffradikale (ROS). Die resultierende Entzündung, sog. Steatohepatitis, wird durch Aktivierung von hepatischen Makrophagen (Kupfferzellen) und systemischen Entzündungsmediatoren vermittelt. Im Zusammenhang mit MASLD spricht man hier von einer metabolischen Dysfunktion-assoziierten Steatohepatitis (MASH).
Es kommt zum Untergang von Lebergewebe und einer Dysregulation verschiedener Zellpopulationen. Endotheliale Zellen der Lebersinusoide verändern ihre Konfiguration (z.B. Verlust von Fenestrae, Kontraktion), was den hepatischen Blutfluss und Gewebefunktionen (z.B. Entgiftung und Verstoffwechselung) beeinträchtigt. Hepatische Sternzellen werden zu Myofibroblasten aktiviert. Dies führt zu einer gesteigerten Produktion von extrazellulärer Matrix mit zunehmender Fibrose. Einen kritischen Punkt stellt die Entwicklung einer signifikanten Fibrose (≥F3) dar, da dies mit erhöhter Mortalität assoziiert ist.
Mechanische und hämodynamische Veränderungen führen zu portaler Hypertonie, die das Risiko für hepatische Dekompensation mit Ikterus, Aszites, Ösophagusvarizenblutung oder hepatischer Enzephalopathie erhöht und mit einer schlechten Prognose einhergeht. Bei Vorliegen einer fortgeschrittenen Leberfibrose (F3-Fibrose) und Leberzirrhose (F4-Fibrose) besteht zudem ein hohes Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom (HCC). Im Gegensatz zu anderen Lebererkrankungen wie viralen Hepatitiden oder ALD, bei denen ein HCC meist erst in späteren Stadien auftritt, kann bei MASLD bereits in früheren Fibrosestadien ein HCC entstehen (vgl. Abb. 2) (5, 6). Das Risiko für ein HCC steigt jedoch mit zunehmender Fibrose und insbesondere bei Vorliegen einer Zirrhose signifikant an.
Fortgeschrittene Fibrose und Zirrhose bei MASLD sind reversibel
Fibrose ist als dynamischer Prozess zu verstehen, der auch in fortgeschrittenen Stadien zumindest teilweise reversibel ist. Voraussetzung für eine Regression der Fibrose ist die Abwesenheit leberschädigender Faktoren. Im Kontext von MASLD sind dies insbesondere kmRF, jedoch auch zusätzliche Stressoren wie Alkohol. Kürzlich wurde nachgewiesen, dass eine Regression der Zirrhose mit einer Verbesserung der Prognose bei MASLD assoziiert ist (7). Somit stellt Fibroseregression ein wichtiges therapeutisches Ziel bei MASLD dar.
MASLD ist eine Herausforderung für die kommenden Jahrzehnte
In der Schweiz waren 2020 etwa zwei Mio. Personen (rund 23 % der Bevölkerung) von MASLD betroffen (8). Insgesamt variiert die Prävalenz in Europa zwischen 20 % und 30 % (Stand 2019) (9). Nur ein geringer Anteil dieser Personen entwickelt eine schwere Lebererkrankung. Aufgrund der grossen Anzahl Betroffener ist dennoch die absolute Zahl derer, die eine Leberzirrhose oder ein HCC bei MASLD entwickeln, sehr hoch und steigend. Durch Fortschritte, vor allem bei der Behandlung der Hepatitis C (10), wird MASLD zukünftig eine zentrale Bedeutung unter den Lebererkrankungen haben. Aufgrund der hohen MASLD-Prävalenz sind zudem viele transplantierte Lebern von Steatose betroffen (11).
Evidenz-basierte Tests und Algorithmen sollten zur Diagnose und Risikostratifizierung eingesetzt werden
Evidenz-basierte Ansätze zur Diagnostik und Risikostratifizierung sind aufgrund der hohen Anzahl Betroffener unabdingbar. Im klinischen Alltag dient häufig der abdominelle Ultraschall zur Diagnose einer Steatose. Der hepato-renale Index vergleicht die Echogenität von Nierenparenchym und Leber. Eine relativ «hellere» Leber und abgeschwächte Gefässzeichnung weisen auf relevante Steatose hin. Weiterhin ist der controlled attenuation parameter (CAP; FibroScan®) ein verbreitetes, günstiges Verfahren zur Diagnose der MASLD (Grenzwert ≥275 dB/m). Magnetresonanz-basierte Methoden (v.a. MRI-PDFF) sind genauer, aber aufwendiger und werden daher in dieser Indikation selten klinisch eingesetzt. CAP und MRI-PDFF erlauben eine quantitative Bestimmung der Steatose. Ein direkter prognostischer Wert der Steatosequantifizierung konnte bisher nicht belegt werden. Da man jedoch annimmt, dass eine Reduktion der Steatose zur einer Reduktion von entzündlicher Aktivität führt, kann CAP in der klinischen Praxis eingesetzt werden, um eine Tendenz des Verlaufs abzuschätzen. In klinischen Studien dient die eine Reduktion der Steatose, gemessen mittels MRI-PDFF, als akzeptierter Endpunkt.
Erhöhte Transaminasen können eine klinische Einschätzung bezüglich Vorliegen einer Steatohepatitis erlauben, eine Biopsie ist jedoch für die Diagnose nötig. Unbedingt zu beachten ist, dass Transaminasen für die Einschätzung des Fibrosegrades ungeeignet sind. Normwertige Transaminasen schliessen eine Zirrhose nicht aus. Stattdessen sollten einfache Tests wie der Fibrosis-4-Score (FIB-4; Link) und der NAFLD-Fibrosis-Score (NFS; Link) angewandt werden. Diese bieten sich als wertvolle Screening-Tools besonders in der allgemeinmedizinischen Praxis an, sind leicht anwendbar und kosteneffizient.
Gemäss aktuellen EASL sowie deutschen Leitlinien sollte bei Personen mit erhöhten Werten (z.B. FIB-4 ≥1,30) eine erweiterte Diagnostik mittels Elastographie (z.B. FibroScan®) durchgeführt werden (12, 13). Bei der klinischen Einschätzung sollten neben nicht invasiven Tests Faktoren, die eine schwerwiegende MASLD begünstigen, wie kmRF, postmenopausaler Hormonstatus (14), Alkoholkonsum und das Vorliegen anderer Lebererkrankungen (z.B. virale Hepatitis B) einbezogen werden.
Gewichtsreduktion ist eine effektive Therapie und kann Fibrose verbessern
Therapie der ersten Wahl sind Lebensstiländerungen mit Gewichtsreduktion, Ernährungsumstellung und Alkoholabstinenz (14). Hausärzte spielen dabei eine enorm wichtige Rolle in der Motivation und Unterstützung der Patienten. Eine Gewichtsreduktion ≥10 % durch 12-monatige Diät und erhöhte körperliche Aktivität führen zu einer Fibroseregression (16). Empfohlen wird daher eine schrittweise Gewichtsreduktion von 5–10 % bei Übergewicht und 3–5 % bei Normalgewicht unter Vermeidung von Sarkopenie (Muskelschwund). Sarkopenie ist mit einer schlechteren Prognose bei Lebererkrankungen assoziiert.
Hinsichtlich Ernährung ist eine mediterrane Kost mit pflanzlichen Proteinen, weissem Fleisch, ballaststoffreichen Nahrungsmitteln und Nüssen zu bevorzugen (17, 18). Rotes Fleisch und gesättigte Fettsäuren sollten reduziert werden. Die WHO empfiehlt zudem eine Zuckeraufnahme von <50 g/Tag.
Der häufig verwendete Tafelzucker ist ein Disaccharid, das aus Glukose und Fruktose besteht. Insbesondere eine erhöhte Zufuhr von Fruktose (isoliert oder als Bestandteil des Disaccharids Kristallzucker) führt im Vergleich zu Glukose zu einer ungünstigen intrahepatischen Stoffwechsellage mit vermehrter Steatose. Daher sind mit Zucker oder Fruktose gesüsste Getränke zu meiden. Zudem ist komplette Alkoholabstinenz bei MASLD essenziell, da bereits geringe Mengen das Risiko für schwere Lebererkrankungen erhöhen. Kaffeekonsum hingegen hat einen positiven Einfluss auf die Erkrankung.
In der Schweiz ist bariatrische/metabolische Chirurgie (BMC) nicht für MASLD, aber für metabolische Komorbiditäten zugelassen (19). Insgesamt stellt BMC eine wirksame Therapie bei sorgfältig ausgewählten Patienten dar. 84 % der adipösen Patienten wiesen 5 Jahre nach BMC keine entzündliche Aktivität mehr auf, und die Fibrose verbesserte sich bei 70 % (20). Jedoch kann es auch bei Patienten mit präoperativ normaler Leberfunktion bei unerkannter portaler Hypertension postoperativ zu einer Verschlechterung der Leberfunktion und zu Komplikationen kommen, sodass hier eine sorgfältige Evaluation nötig ist (21). Weitere mögliche Risiken sind rascher Gewichtsverlust mit Malnutrition und Sarkopenie sowie ein erhöhter Alkoholkonsum (sog. addiction shift) (22).
Aktuell sind in Europa und der Schweiz keine spezifischen Therapien zugelassen
In der Schweiz und im deutschsprachigen Raum ist bisher kein Medikament zur Behandlung der MASLD zugelassen. Die konsequente Behandlung von kmRF ist essenziell, da sich dies positiv auf MASLD auswirken kann und eine erhöhte Mortalität in frühen Erkrankungsstadien insbesondere durch kardiovaskuläre Ereignisse bedingt ist.
Die GLP-1-Analoga Semaglutid und Liraglutid, die in der Schweiz für T2DM bzw. Adipositas zugelassen sind, haben in Studien positive Ergebnisse bei MASH gezeigt. Eine Studie mit Semaglutid zeigte im Vergleich zu Placebo eine häufigere Remission der Entzündung und 13 % Gewichtsverlust in der Hochdosisgruppe (23). Die LEAN-Studie zeigte eine vermehrte Steatohepatitis-Resolution und geringere Fibroseverschlechterung unter Liraglutid (24). Retrospektive Daten weisen bei Patienten mit T2DM und Zirrhose auf eine geringere Rate hepatischer Dekompensation unter GLP-1-Analoga hin (25).
Vitamin E und Pioglitazon, die in den EASL-NAFLD-Leitlinien 2016 erwähnt werden (26), sind gemäss deutscher Leitlinie nicht empfohlen (11). Die PIVENS-Studie (27) zeigte eine Verbesserung der Steatohepatitis unter Vitamin E. Andere Studien brachten jedoch hohe Dosen von Vitamin E mit einem erhöhten Risiko für Mortalität, Schlaganfall und Prostatakrebs in Verbindung. Pioglitazon führte in Studien bei Personen mit MASH (mit und ohne T2DM) zu einer Verbesserung der entzündlichen Aktivität und Steatose sowie Resolution der Steatohepatitis. Es besteht jedoch ein erhöhtes Risiko für Gewichtszunahme, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz sowie Frakturen (28).
Resmetirom, selektiver Agonist des Schilddrüsenhormon- rezeptors-β (THR-β), erreichte in einer Phase-2- und -3-Studie eine Reduktion der Steatohepatitis sowie Leberfibrose (29–32). Seit Kurzem ist Resmetirom für die Behandlung der MASH in den USA zugelassen. In der Schweiz ist das Präparat aktuell nicht verfügbar, und es ist unklar, ob eine Zulassung auf dem europäischen bzw. dem Schweizer Markt erfolgen wird (Tab. 2).
Fibroseregression in klinischen Studien
Regression der Fibrose ist aufgrund der oben genannten prognostischen Bedeutung ein wichtiges therapeutisches Ziel in der Behandlung der MASLD. Obeticholsäure (OCA), ein FXR-Agonist und Gallensäureanalogon, zeigte in Studien eine positive Wirkung hinsichtlich Fibroseregression (33). Allerdings wurde OCA kürzlich von der FDA für die MASLD-Therapie abgelehnt aufgrund von Sicherheitsbedenken, im Zusammenhang mit Fällen von akutem Leberversagen. Der Pan-PPAR-Agonist Lanifibranor, der derzeit nur in Studien erhältlich ist, wirkt auf alle drei Isoformen des nuklearen PPA-Rezeptors. In der Phase-2-NATIVE-Studie verbesserte Lanifibranor die Fibrose bei etwa der Hälfte der Patienten in der Hochdosisgruppe (1200 mg/Tag) im Vergleich zu 30 % in der Placebogruppe, mit weiteren Verbesserungen bei anderen histologischen Indikatoren, einschliesslich Resolution der Steatohepatitis (34). Weitere Medikamente, für welche bisher ein Effekt auf Fibrose nachgewiesen werden konnte, sind die FGF21-Analoga Pegozafermin und Efruxifermin. In der Phase-2-ENLIVEN-Studie zeigte sich unter Pegozafermin (44 mg QW) eine Reduktion der Fibrose bei 26 % der Teilnehmenden gegenüber 2 % unter Placebo (35). Efruxifermin führte zu einer Fibrosereduktion in 39 % der Teilnehmer gegenüber 20 % unter Placebo (36).
Inselspital, Universitätsspital Bern
Universitätsklinik für Viszerale Chirurgie und Medizin, UVCM
Hepatologie
Freiburgstrasse
3010 Bern
vana_miroslav@hotmail.com
Die Autorenschaft hat keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.
• NAFLD wird zu MASLD, definiert durch Lebersteatose (≥ 5 %) und mindestens einen kardiometabolischen Risikofaktor. NASH wird zu MASH.
• Risikopatienten mit metabolischen Störungen regelmässig mittels validierter Scores (z.B. FIB-4, NFS) auf Fibrose screenen.
• 5–10 % Gewichtsreduktion (3–5 % bei Normgewicht) durch Diät und Sport verbessert Inflammation und Fibrose. Mediterrane Diät mit Alkoholkarenz und Zucker <50 g/Tag (einschliesslich Getränke!).
• Bisher sind in der Schweiz und Europa keine Medikamente für die MASLD-Therapie zugelassen. GLP1-Analoga sollten bei bestehender Indikation (Diabetes, Adipositas) eingesetzt werden, da sie die MASLD verbessern.
• Medikamente, die Fibrose verbessern, sind bisher in der Schweiz und Europa nur in Studien erhältlich. In den USA wurde kürzlich Resmetirom zugelassen für die Therapie der MASH.
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