Pharmazeutika treiben die Kosten der Krebsbehandlung erheblich an und beschränken den Zugang zu lebensrettenden Medikamenten, insbesondere in Ländern mit geringem Einkommen. Viele neue Krebsmedikamente sind teuer, was ihre Verfügbarkeit in diesen Ländern und für unversicherte Patienten stark einschränkt. Die Herstellungs- und Entwicklungskosten solcher Medikamente sind oft gering im Vergleich zu ihren Verkaufspreisen.

Pharmaceuticals significantly drive up the cost of cancer treatment and limit access to life-saving drugs, especially in low-income countries. Many new cancer drugs are expensive, which severely limits their availability in these countries and to uninsured patients. The manufacturing and development costs of such drugs are often low compared to their retail prices.
Key Words: cost of cancer treatment, cancer drugs
Orginalartikel: Annals of Oncology 2023 Aug;34(8):638-644. doi: 10.1016/j.annonc.2023.05.006.

Die Art und Weise, wie Medikamente entwickelt und dosiert wer­den, hat sich in den letzten Jahrzehnten kaum verändert.
Die herkömmliche Annahme war, dass höhere Dosen zu mehr Wirk­samkeit führen, aber dies kann auch zu mehr Toxizität ohne zusätzlichen Nutzen führen. Die optimale Dosis für viele Medikamente ist oft erheblich niedriger als die maximale verträgliche Dosis. Die FDA hat das Optimus-Projekt ins Leben gerufen, um Dosisoptimierungsstudien für neu zugelassene Krebsmedikamente zu fordern. Dieser Ansatz könnte dazu beitragen, die Kosten zu senken und den Zugang zu lebensrettenden Medikamenten zu verbessern. Es wurden Leitlinien für die Pharmaindustrie verfasst. Durch die Testung bezgl. minimal wirksamer Dosen vor der Zulassung können unnötige Toxizitäten für den individuellen Patienten reduziert werden. Gleichzeitig können direkte Kosten durch Medikamente aber auch sekundäre Kosten der Behandlung von Nebenwirkungen reduziert werden. Selbst wenn Programme wie Optimus erfolgreich sein sollten, können vermutlich dennoch nicht in allen Fällen optimale Dosierungen gefunden werden. Weitere Studien nach Markteinführung werden somit weiterhin notwendig sein.

Die meisten klinischen Studien zur Bewertung von Krebsmedikamenten werden üblicherweise von pharmazeutischen Unternehmen durchgeführt und finanziert mit dem Ziel einer Zulassung und Vergütung. Anreize zur Durchführung von Studien, welche eine Nichtunterlegenheit zeigen sind aber kaum vorhanden. So wurden bis dato kaum Studien mit bereits patentabgelaufenen Medikamenten in neuen Indikationen durchgeführt, da dies kommerziell nicht interessant ist. Genau so wenig wurde in der Vergangenheit getestet ob Medikamente in geringerer Dosis oder weniger häufig gegeben werden könnten. Dies mutet seltsam an, in einer Welt der permanent steigenden Gesundheitskosten.

Ein neues Finanzierungsmodell, bei dem solche Studien von den Kostenträgern finanziert werden, bietet das Potenzial, diese Kosten zu reduzieren. Wenn eine Dosisoptimierungsstudie zeigt, dass das Dosierungsschema mit geringeren Kosten äquivalente Vorteile bietet, wie etwa ähnliche Überlebensraten bei geringerer Toxizität, könnten die langfristigen finanziellen Einsparungen erheblich sein.

Darüber hinaus sind die Nettokostenbelastungen für die Zahler, die solche Studien finanzieren, in der Regel null oder können sogar Geld sparen. Die Einsparungen bei den Arzneimittelkosten während der Studie können dazu verwendet werden, die Kosten der Studie zu decken. Dies macht die Finanzierung solcher Studien für die Kostenträger und Patienten bereits während der Studie attraktiv.

Die hohen Kosten für Pharmazeutika haben die Forschungsdisziplin der interventionellen Pharmakoökonomie voran gebracht. Diese Disziplin bewertet die Evidenz zur effektiven Dosierung aus klinischen und pharmakologischen Studien und strebt an, Toxizität und Kosten durch Reduzierung der Medikamentendosierung zu verringern. Frühere Veröffentlichungen haben gezeigt, dass die Verschreibungskosten für bestimmte Medikamente um mehr als 50% gesenkt werden können. Dies bedeutet, dass durch die Optimierung der Dosierung von Medikamenten erhebliche Kosteneinsparungen möglich sind.

Eine weniger einschneidende Strategie ist die Anpassung von Medikamentendosen an die Körpergrösse und das Körpergewicht der Patienten, um Toxizität und Kosten zu reduzieren. Die Anpassung der Dosen entsprechend dem Körpergewicht der Patienten kann weltweit zu erheblichen Einsparungen führen. In den USA könnte die gewichtsbasierte Dosierung von Pembrolizumab bei Lungenkrebspatienten die Kostenträger um über 800 Millionen US-Dollar pro Jahr entlasten. Kosten können auch durch Dosierungsanpassungen, z.B. durch die Einnahme mit Nahrung zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit, oder durch den Einsatz kostengünstigerer Alternativen gesenkt werden. Das Ziel ist, die klinische Wirksamkeit beizubehalten, die Toxizität zu reduzieren und die finanzielle Belastung für Patienten und Kostenträger zu verringern.

Bei neuen Medikamenten führt die Suche nach niedrigeren, optimalen Dosierungen wahrscheinlich nicht zu niedrigeren Einführungspreisen, aber die Dosierungsoptimierung wird die Toxizität reduzieren und somit die Gesamtkosten für die Kostenträger senken. Bei bereits zugelassenen Krebsmedikamenten mit hohen Dosierungen gibt es erhebliches Potenzial zur Reduzierung von Toxizität und Kosten. Einige Pharmaunternehmen haben Preiserhöhungen vorgenommen, um ihre Einnahmen zu steigern, vor allem in den USA aber es ist schwierig, den Preis einer zugelassenen Dosis erheblich zu erhöhen, ohne öffentliche Empörung auszulösen. Das Teilen von Ampullen bei parenteralen Medikamenten wie monoklonalen Antikörpern bietet erhebliche Möglichkeiten zur Kosteneinsparung. Weniger häufige Dosierung oder kürzere Behandlungsverläufe können sowohl bei neuen als auch bei zuvor zugelassenen Medikamenten erhebliche Einsparungen bewirken.

Die Akzeptanz von abgesenkten Dosierungen von Krebstherapien in Industrieländern ist begrenzt, obwohl solche Ansätze das Potenzial haben, den Zugang zu wirksamen Behandlungen in ärmeren Ländern zu verbessern. Ein Beispiel hierfür ist die Tatsache, dass viele medizinische Leitlinien nach wie vor längere Behandlungszeiträume empfehlen (vergleiche hierzu Trastuzumab adjuvant über ein Jahr bei Brustkrebs versus kürzere Behandlung), obwohl kürzere Therapien, wie sie im Indian National Cancer Grid empfohlen werden, ebenfalls positive Ergebnisse zeigen. Ein weiteres Beispiel ist Abirateron, bei dem niedrigere Dosierungen, die zusammen mit Nahrung eingenommen werden, von der National Comprehensive Cancer Network (NCCN) als Alternative zu höheren, nüchternen Dosierungen aufgeführt sind.

Eine der Hauptursachen für die Zurückhaltung gegenüber abgesenkten Therapien liegt in der Befürchtung, dass dadurch die Wirksamkeit der Behandlung beeinträchtigt wird. Da in den Systemen der westlichen Welt keine Anreize bestehen kostengünstigere Alternativen zu wählen (Kosten werden ja von der Allgemeinheit über Prämien oder Steuergelder bezahlt) werden solche Optmierungen bis heute nicht nachgefragt. Kommt hinzu, dass höhere Dosen häufig auch mehr Nebenwirkungen bedeuten. Anstatt diese aber mit Dosisoptimierungen zu reduzieren liegt der Hauptfokus bei den behandelnden Onkologen darin, die Toxizitäten mit zusätzlichen Interventionen optimal zu managen.

Einen Lösungsansatz, Ärzte, Patienten und Zulassungsbehörden zu überzeugen, stellen Dosierungs-Optimierungsstudien dar. Diese Studien konzentrieren sich auf Medikamente, bei denen es Evidenz für die Wirksamkeit von Dosierungsanpassungen gibt. Die Evidenz kann aus verschiedenen Quellen stammen, wie beispielsweise Anträgen zur Marktzulassung durch Zulassungsbehörden, die gelegentlich Empfehlungen zur Untersuchung niedrigerer Dosen enthalten. Sie kann auch aus präklinischen Studien, Phase-1-Studien oder realen Daten kommen, wenn Ärzte vorbeugende Dosisreduktionen durchführen.

In diesem Kontext möchten wir das Interesse auf drei wichtige Antitumortherapien lenken: Immun-Checkpoint-Inhibitoren, Ibrutinib für lymphoide Malignome und Anti-Androgene der zweiten Generation für die Behandlung von Prostatakrebs. Diese Medikamente sind weit verbreitet und generieren hohe Umsätze weltweit. Es gibt Hinweise darauf, dass die in den großen Zulassungsstudien verwendeten Dosierungen bei diesen Medikamenten über den minimal wirksamen Dosen liegen, um ihre Ziele zu erreichen. Einige klinische Studien, die in Ländern mit begrenztem Medikamentenzugang durchgeführt wurden oder während der Anpassung an die COVID-19-Pandemie, haben aufgezeigt, dass niedrigere Dosierungen genauso wirksam sein könnten, und die Toxizität evtl. sogar reduzieren (Tab. 1).

Eigenfinanzierte Dosis-Optimierungsstudien: Chancen und Herausforderungen

Dosis-Optimierungsstudien bieten klare Vorteile, aber sie stehen vor zahlreichen Herausforderungen bei ihrem Design, ihrer Finanzierung, der Akzeptanz von Onkologen und Patienten, der Modifizierung von Medikamentenlabels und Leitlinien sowie der Umsetzung der Ergebnisse in die Praxis. Diese Herausforderungen und mögliche Lösungen sind in Tabelle 2 aufgeführt, basierend auf begrenzten veröffentlichten Erkenntnissen und persönlichen Erfahrungen der Autoren.

Die Einbeziehung von Patienten und Onkologen in die Planung von Dosis-Optimierungsstudien ist entscheidend, um Endpunkte zu definieren, die später in der Expertenwelt akzeptiert sind und zu einer Praxisänderung führen. Der Fokus sollte auf einer besseren Verträglichkeit der Therapie liegen und damit einer besseren Lebensqualität bei keinen oder möglichst geringen Einbussen von Effektivitätsendpunkten. Nur wenn solche Studienresultate die Chance haben Leitlinien zu verändern sollten sie durchgeführt werden.

Die erforderlichen Beweise zur Veränderung der Praxis variieren wahrscheinlich je nach geografischem Kontext. In Industrieländern können große Nichtunterlegenheitsstudien erforderlich sein, insbesondere wenn die pharmazeutische Industrie die Reduzierung der Dosierung ablehnt. Solche Studien setzen strenge statistische Grenzen für den Nachweis, dass die reduzierte Behandlung im Hinblick auf den primären Nutzen (z. B. das Gesamtüberleben) nicht unter

legen ist gegenüber der Standarddosierung und dem Zeitplan. In Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen (LMICs) könnten randomisierte Äquivalenzstudien mittlerer Größe mit Fokus auf Toxizitätsreduzierung und Kosten die Praxis beeinflussen.

In der Schweiz wurden bereits mehrere solcher Studien durchgeführt. Dabei konnte gezeigt werden, dass beim metastasierten Kolonkarzinom eine alleinige Erhaltungstherapie mit Bevacizumab gegenüber einer Therapiepause keinen Vorteil bietet. Eine sehr grosse Studie (Reduse, SAKK 96/12) untersucht die Gabe von Denosumab alle 3 Monate versus monatlich mit 1380 Patienten und steht kurz vor dem Ende der Rekrutierung. Die Finanzierung erfolgt über die Versicherer von Santesuisse. Der andere Krankenkassenverband Curafutura konnte sich nicht zu einer Finanzierung durchringen. Jedoch haben sowohl Helsana als auch die CSS als Einzelversicherer die Studie ebenfalls unterstützt. Einzig die Versicherungen KPT und Sanitas haben die Teilnahme verweigert und werden so, sollte die Studie positiv ausfallen als Trittbrettfahrer von ihren Konkurrenten profitieren.

Leider wurde vom BAG bei der aktuell durchgeführten KVV-Revision trotz Intervention der schweizerischen Gesellschaft für medizinische Onkologie die Aufnahme eines entsprechenden Artikels in die Verordnung abgelehnt.

Gerade in der aktuellen Zeit mit stark steigenden Kassenprämien, wären solche Optimierungen von medikamentösen Therapien ein Lösungsansatz innovative und wirksamere Therapien auch in Zukunft allen Patienten zukommen zu lassen. Ich fordere darum alle Steakholders auf mit der SGMO und der SAKK an einen Tisch zu sitzen um hier nach über 10 Jahren ohne allgemein verbindliche Regeln endlich eine Lösung zu finden.

Dieser Artikel enthält wesentliche Textpassagen von Annals of Oncology Volume 34, Issue 8, 2023, bei der R von Moos als Coautor mitgewirkt hat. Wir empfehlen an dieser Stelle diesen Artikel im Original zu lesen.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Das Vulvakarzinom ist ein seltener bösartiger gynäkologischer Tumor, der vor allem bei älteren Frauen auftritt. Die häufigsten klinischen Symptome sind Juckreiz oder Schmerzen an der Vulva, die mit einem Knoten oder einem Geschwür einhergehen können. Es gibt keine Evidenz für ein Screening in einer unselektierten Population. Jede verdächtige Läsion sollte biopsiert werden, um eine Invasion auszuschliessen. Der häufigste Subtyp ist das Plattenepithelkarzinom, das 90 % der invasiven Vulvakarzinome ausmacht. Die Behandlung des Vulvakarzinoms hängt von der Histologie und dem chirurgischen Staging ab. Die primäre Behandlung des Vulvakarzinoms ist die Operation, aber eine primäre oder begleitende Chemoradiotherapie ist eine Alternative, insbesondere bei fortgeschrittenen Tumoren. Die Behandlung sollte individuell erfolgen und von einem multidisziplinären Team in einem Krebszentrum mit Erfahrung in der Behandlung von Vulvakarzinomen durchgeführt werden.

Vulvar cancer is a rare gynaecological malignancy that mainly affects older women. The most common clinical symptoms are vulvar pruritus or pain, which may be associated with a lump or an ulcer. There is no evidence to support screening in an unselected population. Any suspicious lesion should be biopsied to exclude invasion. The most common subtype is squamous cell carcinoma, which accounts for 90% of invasive vulvar cancers. Treatment of vulvar cancer depends on histology and surgical staging. Surgery is the main treatment for vulvar cancer, but primary or concurrent chemoradiotherapy is an alternative, especially for advanced tumors. Treatment should be individualised and carried out by a multidisciplinary team in a cancer centre experienced in treating vulvar cancer.
Key words: Vulvar cancer; Staging; Treatment; Surgery; Chemoradiotherapy

Introduction

Vulvar cancer is rare, accounting for approximately 4-6% of cancers diagnosed in the female genital tract and less than 1% of all cancers in women (1, 2). The 5-year survival rate for vulvar cancer that has not spread beyond the vulva is almost 87%, and drops to less than 50% if it has spread to surrounding tissues or organs and/or regional lymph nodes (1, 3). There are several different types of vulvar cancer, with squamous cell carcinoma (SCC) being the most common, accounting for about 90% of all vulvar cancers, followed by vulvar melanoma, adenocarcinoma, basal cell carcinoma, sarcoma and undifferentiated vulvar cancer (2-4). Vulvar SCC originates from the squamous epithelium of the vulva and is divided into HPV-dependent and HPV-independent subtypes (2-4). Other common risk factors in addition to HPV include 1. a history of anogenital cancer, especially cervical cancer, 2. vulvar lichen sclerosus and vulvar lichen planus, 3. HIV infection or a weakened immune system, 4. smoking, and chronic local irritation, for example from long-term pessary use (2-4).

Diagnostic workup and staging

The diagnosis of vulvar cancer involves several diagnostic tests including physical examination, colposcopy, tissue biopsy and imaging. The pathology report of the preoperative biopsy should include at least the histological type, depth of invasion, molecular testing for HPV, and p53 immunohistochemistry is recommended for HPV-independent carcinoma (4). Computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI) scans may be helpful in identifying enlarged lymph nodes in the groin or pelvis, the extent of spread, or other metastases for treatment planning (5). Fluorodeoxyglucose positron emission tomography CT (PET-CT) can also be used to assess and detect inguinofemoral lymph node involvement and is additionally used when metastatic disease is suspected or in the recurrence scenario, particularly when exenteration is considered (4, 6).

Vulvar cancer can be staged using the FIGO staging system and TNM classification (Table 1). However, due to lack of evidence to base treatment on the FIGO 2021 staging, the TNM classification is advised (4).

Treatment algorithm

Vulvar cancer affects predominantly elderly women and comorbidities increasing with age may prove challenging when planning management. Current guidelines for the management of vulvar cancer are based on retrospective or comparative studies and, because of its rarity, on data from cervical cancer. The management of vulvar cancer should be individualised and provided by a multidisciplinary team in a cancer centre experienced in the management of vulvar cancer. This care should include sexual medicine and psycho-oncology to provide advice on post-treatment vaginal dysfunction.

Early stage

(FIGO: IA and TNM: T1a, N0, M0)
Radical local excision is recommended with the aim of achieving tumour-free pathological margins. A minimum pathological margin of >2-3 mm appears to be sufficient, but the optimal margin remains to be determined (4). In addition, patients with early stage disease (depth of invasion ≤1 mm) do not require deep groin treatment (4, 6). Depending on the extent of the disease, radical wide local excision, partial or complete radical vulvectomy or even pelvic exenteration may be used. If skin grafting is needed, it should be done by a multidisciplinary team with a plastic/reconstructive surgeon.

Adjuvant radiotherapy should be given when (1) invasive disease extends to the pathological margins of the primary tumour and further surgical excision is not possible, and (2) in the case of close but clear pathological margins, radiotherapy may be considered to reduce the incidence of local recurrence. There is currently no consensus on a pathological margin distance threshold below which adjuvant radiotherapy should be recommended (4). Adjuvant radiotherapy should be started within 6 weeks of surgery if possible.

Radiotherapy is mainly used in the adjuvant setting for early stage vulvar cancer. However, individual women who are unable to tolerate surgery may be treated with primary radiotherapy with or without chemotherapy (2, 4).

Locally advanced stage

(FIGO: IB-IVA and TNM: T1b, N0, M0 – T3, any N, M0)
Treatment of advanced vulvar cancer often involves several treatment modalities. Primary chemoradiotherapy should be considered in advanced stages to avoid exenterative surgery (4). Radiosensitising chemotherapy, preferably with weekly cisplatin, is recommended. In addition, individual women who are unfit for surgery may be treated with primary radiotherapy with or without chemotherapy.

Surgery remains the main treatment for locally advanced vulvar cancer. Radical local excision with inguinal treatment is recommended (2-4, 7). Sentinel lymph node sampling is recommended in patients with stage > pT1a and unifocal cancers < 4 cm, without obvious lymph node spread on clinical examination and imaging (Figure 1). A preoperative lymphoscintigram is recommended to allow preoperative identification, location and number of sentinel lymph nodes. A radioactive tracer is used to identify the sentinel lymph node, with optional use of blue dye or indocyanine green (4). Intraoperative assessment should be performed to avoid a second surgical procedure. There is a risk of missing micrometastases (≤2 mm), but inguinofemoral lymphadenectomy can be safely omitted in favour of radiotherapy for micrometastatic disease (4). An inguinofemoral lymphadenectomy of the affected area should be performed if metastatic disease (>2 mm) is detected in the sentinel lymph node or if no sentinel lymph node is found (2, 4). Bilateral sentinel lymph node sampling is required for tumours involving the midline, and if unilateral metastasis is detected, the incidence of contralateral metastasis is low and further treatment can be limited to the affected groin (4).
Inguinofemoral lymphadenectomy through a separate incision is recommended for tumours ≥ 4 cm and/or multifocal invasive disease. If the tumour is > 1 cm from the midline, ipsilateral inguinofemoral lymphadenectomy is recommended. In addition, contralateral inguinofemoral lymphadenectomy should be performed if the ipsilateral nodes show metastatic disease. Re-excision is the treatment of choice if the cancer extends to the pathological margins of the primary tumour (2-4).

Adjuvant radiotherapy to the vulva should be considered when 1. invasive disease extends to the pathological excision margins of the primary tumour and further surgical excision is not possible, and 2. to reduce the incidence of local recurrence in cases with close but clear pathological margins. In cases with > 1 metastatic lymph node and/or the presence of extracapsular lymph node involvement, adjuvant radiotherapy to the inguinofemoral region should be considered (2, 4).

Metastatic

(FIGO: IVA and TNM: Any T, any N, M1)
Metastatic vulvar cancer is a palliative condition. There are limited treatment options and no standard of care for metastatic vulvar cancer. Therefore, the best supportive care should be discussed with the patient as an alternative to medical treatment. As more than one third of vulvar cancer cases occur in older women, it is important to carefully assess the eligibility of these patients for cancer-specific treatment, taking into account overall life expectancy and specific goals related to the cancer diagnosis, before initiating a comprehensive pre-treatment evaluation (2, 4).
First-line platinum-based chemotherapy should be considered, with cisplatin or carboplatin and paclitaxel as the preferred regimen (2, 4). Based on the data from cervical cancer, adding pembrolizumab in cases with PD-L1 expression and CPS≥1 and/or bevacizumab to platinum-based chemotherapy may be considered in selected first-line patients, although these drugs are not approved for vulvar cancer (8). There is no standard treatment after progression to platinum-based first-line chemotherapy. Immune-checkpoint and epidermal growth factor receptor-targeted inhibitors may be considered as monotherapy. However, there is no specific approval for any of these drugs. Therefore, enrolment of metastatic vulvar cancer patients in clinical trials is strongly encouraged.

Treatment should be managed by a multidisciplinary team and early referral to a palliative care specialist is recommended. Palliative care may include medications, radiotherapy, surgery and psycho-oncological therapies that can lead to improved outcomes and quality of life (9).

Local recurrent disease

Restaging by CT (or PET-CT) of the thorax/abdomen/pelvis should be performed. The recommended treatment is radical excision when possible, followed by postoperative radiation in radiotherapy naive patients. Additionally, inguinofemoral lymphadenectomy should be performed if the depth of invasion is > 1 mm and previous sentinel lymph node removal only was performed (4). The indications for postoperative radiotherapy are comparable to those for the treatment of primary disease. If surgical treatment is not possible, chemoradiotherapy should be used (2, 4).

Follow-up

Local recurrences are most common in the first 2 years after treatment, and because therapy is highly dependent on further excision or radiotherapy, detection of recurrence as early as possible is necessary. Therefore, after primary surgical treatment, the ESGO vulvar cancer guidelines (4) recommend follow-up every 3-4 months for the first 2 years after the initial postoperative follow-up of 6-8 weeks, then every 6 months for the third and fourth years, and from then on long-term follow-up, which should include clinical examination of the vulva and groin with biopsy if suspected, and review of symptoms (10). Follow-up after definitive (chemo)radiotherapy is the same, with the exception of a first follow-up 10-12 weeks after completion of definitive (chemo)radiotherapy with CT or PET-CT to document complete remission. Close follow-up is also required to check for injury or tightness and scarring of vulvar and vaginal tissues. Some women may be advised to use vaginal dilators as a prophylactic measure.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG