Wenn Schwangere und ihre Kinder Medikamente benötigen – Hotspots

Für die Beurteilung der Sicherheit bei der medikamentösen Therapie von schwangeren und stillenden Frauen und ihren Kindern reicht die grobe Einschätzung von Teratogenität oder akuten UAW nicht aus. Es braucht hier ein differenziertes Wissen. Ebenso müssen Informationen über die notwendigen Dosierungsanpassungen während und nach der Schwangerschaft in der Praxis rasch und unkompliziert zur Verfügung stehen. Seit Jahren setzt die SAPP sich für die Schaffung eines national harmonisierten Arzneimittelverzeichnisses ein. Ein Update – vor dem Hintergrund der Lieferengpässe notwendiger denn je.

Prof. Dr. pharm. Ursula von Mandach, SAPP

Verena Gotta, PhD FPH und SGKTP, Pädiatrische Pharmakologie, UKBB

Andrea Burch, MSc, FPH Klinische Pharmazie, Kantonsapotheke Zürich

Pharmakotherapie und Dosierungsanpassungen in Schwangerschaft und Stillzeit

Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln können nicht einfach von nichtschwangeren Probandinnen auf schwangere oder stillende Frauen übertragen werden. Schwangere haben einen anderen Stoffwechsel, und auch Kinder durchlaufen prä- und postnatal mehrere unterschiedliche Stoffwechselphasen.

Die Schwangerschaft geht oft mit tieferen Arzneimittelplasmakonzentrationen und kürzeren Wirkzeiten einher. Vor allem Substanzen, die ausschliesslich unverändert renal ausgeschieden oder hauptsächlich über CYP450-Enzyme metabolisiert werden, erfordern möglicherweise während der Schwangerschaft, respektive postpartal eine Dosisanpassung (siehe Kasten). Obschon für eine Reihe von Medikamenten einzelne Untersuchungen zur Pharmakokinetik in der Schwangerschaft vorliegen, haben diese noch nicht immer Eingang in den Praxisalltag gefunden. Die von vielen Fachleuten vorgenommene simple Extrapolation der Dosierungen von nicht-schwangeren auf schwangere Frauen birgt das potenzielle Risiko einer Unterdosierung oder aber toxischen Effekten für die Mutter und den Fetus.Im Idealfall sollten als Voraussetzung für eine exakte Dosierung in Schwangerschaft und Stillzeit in vivo Pharmakokinetikbestimmungen in relevanten Verteilungsräumen bei Mutter (z.B. Plasma, Plazenta, Brust, Muttermilch) und Fetus bzw. Kind vorliegen. Solche Daten zu ermitteln, stösst an verschiedene Grenzen der Machbarkeit.

Die Pharmakometrie bietet hier mittels Modell-basierter Analysen verschiedene Möglichkeiten, quantitative Vorhersagen für das Verhalten von Wirkstoffen während der Schwangerschaft, bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern zu machen. Dabei können systemspezifische klinische Parameter (z.B. Organvolumen, Blutfluss, Plasmaproteinkonzentration, Hämatokrit, glomeruläre Filtrationsrate, Enzymaktivität usw.) und die bekannten Eigenschaften des Wirkstoffes (z.B. Molekulargewicht, Lipophilie, Affinität zu Enzymen usw.) in die Berechnungen miteinbezogen werden («Physiologiebasierte Modelle»). «Populationspharmakokinetische Modelle» erlauben mit wenigen Medikamenten-Konzentrationsbestimmungen in den genannten Verteilungsräumen die Pharmakokinetik in Schwangerschaft und Stillzeit mit inter-individueller Variabilität zu charakterisieren und allenfalls Hypothesen zur Dosisanpassung aufzustellen (siehe Abb. 1 und 2). Die Pharmakometrie ersetzt die Untersuchung von pharmakokinetischen Eigenschaften der Wirkstoffe in vivo in allen Kompartimenten nicht, aber sie liefert wertvolle Anhaltspunkte und erleichtert das Studiendesign.

Dr. med. Roland Gerull, Neonatologie, UKBB

Komplexität der Therapien bei Frühgeborenen am Beispiel der Induktion der Lungenreifung

Wie bei keiner anderen Altersgruppe sind bei der Therapie von Neugeborenen nicht nur die akuten Wirkungen, sondern besonders auch die zu erwartenden Langzeitfolgen von grosser Bedeutung.

Bei drohender Frühgeburt führt die pränatale Verabreichung von Kortikosteroiden (Betamethason oder Dexamethason) an die Mutter zu einer Reifung der fetalen Lungen und übrigen Organe. Die verabreichte Dosis von Kortikosteroiden hat sich seit den ersten Studien vor über 50 Jahren nicht geändert, obwohl es experimentelle Daten gibt, dass die aktuelle Dosis über dem idealen Bereich liegt.

Man beobachtet bei Frühgeborenen eine signifikante Reduktion des Atemnotsyndroms und anderer relevanter neonataler Komplikationen. Deshalb wird die Lungenreife mit fluorierten Kortikosteroiden bei drohender Frühgeburt vor 34 Schwangerschaftswochen empfohlen. Bei Spätfrühgeborenen müssen positive und negative Effekte gegeneinander abgewogen werden. Insbesondere gibt es noch keine guten Studien über die langfristige Entwicklung der Kinder. Wir warten gespannt auf die Resultate des 6-Jahres-Follow-up, welche bald zu erwarten sind.
Frühzeitige postnatale Applikation von Kortikosteroiden an das Frühgeborene ist mit einem erhöhten Risiko für schlechte neurologische Entwicklung assoziiert und muss sorgfältig indiziert werden.

Ähnlich wie Kortikosteroide wirkt sich auch die postnatale Gabe von Coffein günstig auf die Lungenfunktion aus. Nach der Therapie mit Koffein verläuft die zerebrale Entwicklung günstiger als unter Kortikosteroiden. Für die Applikation hoher Koffeindosen gibt es keine gute Evidenz und neurotoxische Effekte sind denkbar. Die Dosierung des Koffeins ist wegen der sich schnell verändernden Clearance in den ersten Lebenswochen nicht nur klinisch herausfordernd, sondern ein klassisches Beispiel für die Adaptation des Leber- und Nierenstoffwechsels bei Neugeborenen innerhalb oftmals weniger Tage, die wir wiederum auch bei der Dosierung berücksichtigen und praktisch umsetzen müssen. Mittels pharmakometrischer Modelle konnte jedoch ein Dosierungsschema vorgeschlagen werden, wie die maximale Koffeinplasmakonzentration von 15 mg/l im Laufe der ersten Lebenstage nicht überschritten werden sollte und trotzdem eine ausreichende Wirkung erzielt werden kann (siehe Abb. 1).

Prof. em. Dr. phil. Marcel Tanner, Swiss TPH, Universität Basel

Prof. Dr. med. Daniel H. Paris, Swiss TPH, Universität Basel

Probleme und medikamentöse Ansätze bei Schwangeren und ihren Neugeborenen in Entwicklungsländern

Frühgeburten sind weltweit gesehen die Hauptursache für die Morbidität und Mortalität von Schwangeren und ihren Kindern. Mehr als 90 % der Schwangerschaften werden in Gebieten mit endemischer Malaria ausgetragen und 2/3 der Frühgeburten finden in Afrika und Asien statt. Dies stellt uns vor grosse Herausforderungen, insbesondere auch im Zuge der rasanten Zunahme von Resistenzen gegenüber den bekannten Malaria-Medikamenten.

Wenn Kinder in abgelegenen Gebieten an Malaria erkranken, dauert es oftmals zu lange, bis ein Spital erreicht werden kann. Zudem verschlechtert sich die Bioverfügbarkeit von Malariamedikamenten bei Mangelernährung teilweise massiv. Hinzu kommt, dass für Kinder unter 5 kg keine orale Malariatherapie zugelassen ist. Die Verabreichung der üblichen Artemether-Lumefantrin-Dosierung im Verhältnis 1:6 führt bei Kindern zu 2–3-fach höheren Plasmakonzentrationen als der erwarteten sicheren Exposition (Artemether hat bei hohen Dosierungen hohes neurotoxisches Potential, basierend v. a. auf Tiermodellen). Mit Hilfe von physiologiebasierten Pharmakokinetik-Modellen wurde eine angepasste Dosierung gesucht (siehe Abb. 2), welche nun in der CALINA-Studie mit dispergierbaren Tabletten im Verhältnis 1:12 geprüft wird.
Im Sinne einer Überbrückung wegen der langen Anreisezeiten bis zur Einleitung einer adäquaten Anti-Malariatherapie wurde in der CARAMAL-Studie der Effekt einer einmaligen rektalen Verabreichung von Artesunat (10 mg/kg KG) bei Kindern unter 6 Jahren untersucht. Diese «Vor»behandlung konnte die Zahl der Todesfälle und dauerhaften Behinderungen um 51 % reduzieren. Trotz sehr guter Effizienz dieses Therapieansatzes unter kontrollierten Bedingungen war die effektive Wirksamkeit in der Bevölkerung unter realen Bedingungen schlecht – diese Studie zeigt dramatisch, wie sehr die Implementation einer neuen Therapie von zahlreichen Hindernissen und Verständnisschwierigkeiten auf den Überweisungswegen abhängig sein kann.

Eine weitere breit validierte Möglichkeit ist die präventive Verabreichung einer Behandlungsdosis von Sulphadoxin-Pyrimethamin (Fansidar®, in der CH a. H.) für Säuglinge parallel zu den Routine-impfungen, die einen präventiven Effekt entfalten (Intermittent Preventive Treatment in infancy = IPTi). Die Arbeiten zu Malaria, HIV und anderen prioritären Infektionskrankheiten in verschiedenen afrikanischen Ländern – in urbanen wie ländlichen Gebieten – haben gezeigt, dass die Verfügbarkeit von pädiatrischen Formulierungen sowie ein logistisch, wie zeitlich einfacher Zugang für Schwangere und Mütter zu diesen Medikamenten von ausschlaggebender Bedeutung sind und durch eine bessere Integration in die bestehenden Gesundheits- und Sozialstrukturen verbessert wird. Auch hier wird deutlich, dass die Wirksamkeit einer Therapie oder Präventionsmassnahme allein nicht genügt; ganzheitliche und systemische, individuell auf die lokale Bevölkerung zugeschnittene Ansätze inklusive leicht zugänglichen Informationen sind von zentraler und oft unterschätzter Bedeutung.

Medikamentenversorgung und Patientensicherheit – auch für Schwangere und Stillende?

Unter der Leitung von Dr. phil. II Stephanie Vollenweider diskutierten Nationalrätin Yvonne Feri, Dr. pharm. Enea Martinelli, dipl. pharm. Martine Ruggli, dipl. pharm. Monika Schäublin und lic. phil. Erika Ziltener über die aktuellen Herausforderungen für die sichere Arzneimitteltherapie von Schwangeren und Stillenden.

Bei Schwangeren und Stillenden sowie Kindern sind vielfältige Therapieanpassungen notwendig und oftmals muss auf Medikamente im off-label use zurückgegriffen werden. Für Kinder wurden solche Daten und Empfehlungen in der vom Bund beauftragten Datenbank SwissPedDose schweizweit harmonisiert und den Medizinalpersonen online zur Verfügung gestellt (siehe Kasten). Dieses Projekt hat sich bewährt und gilt auch im internationalen Vergleich als ein herausragendes Vorzeigebeispiel.

Im Praxisalltag wäre der Zugriff auf solche Daten während der Schwangerschaft und Stillzeit genauso wichtig. Die SAPP als interprofessionelles Netzwerk aus Medizin und Pharmazie setzt sich bereits seit 16 Jahren unermüdlich für die Erstellung solcher Therapieempfehlungen für Schwangere und Stillende ein. Dabei werden aktuelle Evidenz, nationale und internationale Richtlinien der jeweiligen Fachgesellschaften und Expertenmeinungen berücksichtigt und für die Anwendung in der Praxis aufbereitet. Ein Arzneimittelverzeichnis im Sinne einer harmonisierten Datenbank im kleineren Umfang mit harmonisierten Dosierungsempfehlungen für die Schwangerschaft und Stillzeit hat die SAPP bereits ohne Bundesauftrag umgesetzt (AmiKo, siehe oben). Damit sie jedoch einerseits umfangreicher und andererseits auch aktuell gehalten werden kann, wäre es essenziell, dass sie vom Bund getragen würde. Auch wären die technischen Tools von SwissPedDose vorhanden und könnten auf Schwangere und Stillende ausgeweitet werden.

Mit den Forderungen nach standardisierten Prüfkonzepten in der Schwangerschaft und Stillzeit bei einer nächsten Revision des HMG müssten auch entsprechende Anreize für Firmen geschaffen werden, damit sich solch aufwändige Studien für sie bezahlt machen. Bereits heute verschwinden viele althergebrachte Wirkstoffe vom Markt, weil die neuen Auflagen strenger sind und sich entsprechende Studien für die Firmen nicht mehr lohnen. Speziell für Schwangere und Stillende ist dies jedoch problematisch, da für diese Populationen gerne auf altbewährte Medikamente mit einer langjährigen Erfahrung bezüglich Sicherheit zurückgegriffen wird. Die Schaffung eines national harmonisierten Arzneimittelverzeichnisses wäre für die Versorgung mit lebensnotwendigen Medikamenten ein wichtiges Instrument, um Medikamente inkl. allfälligen Ersatz bei Lieferengpässen für die Indikationen in der Geburtshilfe festzulegen und damit die Rahmenbedingungen für eine sichere Versorgung zu schaffen. Das entsprechende Tool sollte sowohl von Fachpersonen in ihren alltäglichen Instrumenten (z.B. Apotheken-IT) leicht und komplikationslos einsehbar aber auch von Patientinnen konsultierbar sein. In der Tat ist die Versorgungssicherheit für spezifische Patientenpopulationen nicht mehr gewährleistet. So ist beispielsweise Betamethason zur Induktion der Lungenreifung nicht verfügbar (Stand November 2023), so dass vermehrt auf Dexamethason zurückgegriffen wird, welches in der Folge auch nicht mehr erhältlich ist (Stand November 2023). Dexamethason ist trotz seiner Wichtigkeit in der Geburtshilfe nicht auf der Liste der lebenswichtigen Medikamente vermerkt (Verordnung über die Meldestelle für lebenswichtige Humanarzneimittel). Dieses Beispiel verdeutlicht auch, dass diese Liste unbedingt breiter gefasst sein muss und nicht nur auf Medikamente für die Akutmedizin wie Antibiotika, Opiate und Impfungen beschränkt bleiben darf.
Von 2016 bis 2022 haben sich die Lieferengpässe bei Arzneimitteln ungefähr verfünffacht und im 2023 nochmals überdurchschnittlich zugenommen. Für die Apothekenteams führt dies zu einem grossen Mehraufwand und für manche Substanzklassen lässt sich europaweit kein Ersatz finden.

Die Ursachen dieses globalen Phänomens sind komplex und vielschichtig (u.a. Auslagerung von Herstellungsprozessen nach Asien, aufwändige Zulassungsverfahren in der Schweiz, Anlegen von kantonalen Pflichtlagern anstelle von nationalen Strategien, fehlende Abkommen mit europäischen Partnerländern etc.).

Vor dem aktuellen Hintergrund stellt sich die Frage, ob das verfassungsmässig so festgelegte Modell, dass die Wirtschaft und die Kantone für die Versorgung mit Arzneimitteln zuständig sind und der Bund nur in Notlagen wie einer Pandemie eingreifen darf, überhaupt tauglich sei. Echte Versorgung kostet etwas und Wirtschaft und Kantone stossen zunehmend an ihre Grenzen. Bisher sind jedoch alle Vorstösse auf politischer Ebene an der fehlenden Mehrheitsfähigkeit gescheitert.

Schwangere und Stillende wurden schon vor hunderten – in manchen Kulturen vor mehreren tausenden – von Jahren als besonders vulnerable Population erkannt, für die es spezielle Massnahmen braucht. Es ist überfällig, dass die Wirtschaft, die involvierten Ämter und vor allem auch die politischen Stellen endlich die Dringlichkeit der Situation erkennen und gemeinsam und rasch die nötigen Schritte in die Wege leiten, damit Schwangere, Stillende und Neugeborene in der Schweiz auch in Zukunft Zugang zu einer sicheren Arzneimitteltherapie haben. Dies ist und bleibt auch klar ein Anliegen der Ethik und der öffentlichen Gesundheit, dem sich der Staat nicht entziehen kann.

Zweitabdruck aus pharmaJournal 02_2024

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Referenzen
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7. Juni 2024

Einhaltung der Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Urologie

Harnwegsinfektionen (UTIs) sind bakterielle Infektionen der Blase und der damit verbundenen Strukturen (1). Klinisch werden Harnwegsinfektionen als unkompliziert oder kompliziert klassifiziert. Unkomplizierte Harnwegsinfektionen, unterschieden in untere (Zystitis) und obere (Pyelonephritis), betreffen in der Regel gesunde Personen ohne strukturelle oder neurologische Anomalien des Harntrakts. Die häufigsten Risikofaktoren sind Geschlechtsverkehr, die Verwendung von Spermiziden, ein neuer Sexualpartner, eine Mutter mit einer Vorgeschichte von Harnwegsinfekten, Harnwegsinfekte in der Kindheit, und die Behandlung einer asymptomatischen Bakteriurie (2). Frauen sind aufgrund der Lage der Harnröhre, die eine bakterielle Besiedlung begünstigt, am stärksten betroffen. Komplizierte Harnwegsinfektionen stehen in Zusammenhang mit Faktoren wie Harnwegsobstruktion, Harnverhalt durch neurologische Erkrankungen, Immunsuppression, Nierenversagen, Nierentransplantation, Schwangerschaft und das Vorhandensein von Fremdkörpern wie Steinen, Kathetern oder anderen Drainagevorrichtungen. Unkomplizierte und komplizierte Harnwegsinfektionen werden am häufigsten durch uropathogene Escherichia coli verursacht (3).Harnwegsinfektionen (HWI) haben erhebliche Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patienten und die Gesellschaft.

Die Antibiotikatherapie ist der primäre Ansatz für die Behandlung von Harnwegsinfektionen; sie stösst jedoch bei der Vorbeugung von rezidivierenden Harnwegsinfektionen (rUTIs) an ihre Grenzen und erhöht zudem das Risiko der Entwicklung multiresistenter Mikroorganismen. Ein narrativer Überblick und Bericht über ein Expertentreffen befasste sich mit der Adhärenz zu den internationalen Leitlinien und der Glykosaminoglykan-Behandlung von Harnwegsinfektionen (4).

Das Ziel dieses Artikels war es, die Leitlinien der European Association of Urology für die Behandlung von Harnwegsinfektionen/rUTIs, den Grad der Einhaltung dieser Empfehlungen und die verfügbare Evidenz zur Verwendung von Glykosaminoglykanen (GAGs) als mögliche alternative Behandlung zur Prävention von rUTIs zu diskutieren.

Evidenzerhebung

Dieser narrative Review und Expertenbericht basiert auf einer Literaturrecherche zu den derzeit verfügbaren UTI-Leitlinien, den Ergebnissen einer Umfrage unter 227 Urologen und der Meinung eines Expertengremiums auf dem Gebiet der UTIs.

Zusammenfassung der Evidenz

Die Ergebnisse der Literaturrecherche zeigen, dass die Einhaltung der Leitlinien generell nicht optimal ist. Die Umfrage zeigte, dass Antibiotika nach wie vor eine der Behandlungsmöglichkeiten für Harnwegsinfektionen sind. Die meisten Urologen sind sich jedoch des Problems der Antibiotikaresistenz bewusst und bevorzugen alternative Methoden zur Prophylaxe von Harnwegsinfektionen. In Anbetracht der alternativen Methoden kamen die Autoren zu dem Schluss, dass die GAG-Therapie bei der Vorbeugung von rUTIs sehr wirksam ist.

Schlussfolgerungen

Die Einhaltung der internationalen Leitlinien ist wichtig, um die klinische Praxis anzupassen und die Ausbreitung der Antibiotikaresistenz zu verhindern. Die Umfrage zeigt auf, dass der Missbrauch und die Überdosierung von Antibiotika ein grosses Problem darstellen; eine Analyse der klinischen Daten bestätigt, dass die GAG-Therapie ein wertvoller therapeutischer Ansatz ist, um das Wiederauftreten von Harnwegsinfektionen zu verhindern und das Auftreten von Antibiotikaresistenzen zu begrenzen.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

1. Bono MJ, Reygaert WC. Urinary tract infection. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing LLC; 2021.
2. Cai T. Recurrent uncomplicated urinary tract infections: definitions and risk factors. GMS Infect Dis 2021;9:Doc03.
3. Geerlings SE. Clinical presentations and epidemiology of urinary tract infections. Microbiol Spectr 2016;4.
4. Bonkat G et al. Adherence to European Association of Urology Guidelines and State of the Art of Glycosaminoglycan Therapy for the Management of Urinary Tract Infections: A Narrative Review and Expert Meeting Report Eur Urol Open Science 2022; 44: 37–45.

7. Juni 2024

Vitamin K – das multifunktionelle Vitamin

Vitamin K ist bekanntlich ein wesentlicher Faktor der Blutgerinnung. Daher auch der Name Vitamin K, der sich von dem deutschen Begriff für Gerinnung (Koagulation) ableitet. Nährstoffe und Vitamine, darunter Vitamin D, Vitamin C und seit kurzem auch Vitamin K, spielen aber auch eine wichtige Rolle bei der Erhaltung einer optimalen Knochengesundheit, insbesondere bei älteren Erwachsenen (1). In jüngster Zeit ist das Interesse an Vitamin K gestiegen. Epidemiologische Studien deuten nämlich darauf hin, dass ein Vitamin-K-Mangel mit mehreren Krankheiten in Verbindung gebracht wird, darunter Osteoporose und Atherosklerose (2).

Vitamin K ist keine einzelne Verbindung, sondern ein Begriff für viele ähnliche Verbindungen, die die physiologische Funktion dieses Vitamins haben. Sie haben eine gemeinsame Struktur, den 2-Methyl-1,4-Naphthochinon-Kern, der auch als Menadion bekannt ist. Die einfachste Form, die nur diesen Kern enthält, wird als Vitamin K3 bezeichnet. Im Gegensatz zu den natürlichen Formen ist K3 hydrophil und wird nicht über die Nahrung aufgenommen. Es fungiert jedoch als Zwischenprodukt im menschlichen Stoffwechsel (3).

Mit der Nahrung aufgenommenes Vitamin K stammt entweder aus pflanzlichen Quellen (in Form von Vitamin K1, bekannt als Phyllochinon [Phytomenadion, Phytonadion]) oder häufiger aus tierischen Quellen in Form von Vitamin K2 (Menachinon, allgemein abgekürzt als MK). Vitamin K4 wird mit anderen synthetischen Formen von Vitamin K in Verbindung gebracht. Dabei kann es sich um eine reduzierte Form von Vitamin K3 (Menadiol) oder seine Esterformen (z. B. Diacetat-Vitamin K3) handeln.

Vitamin K2 und Knochengesundheit

Vitamin K2, die aktivierte Form von Vitamin K, soll die Heilung von Knochenbrüchen fördern, eine therapeutische Wirkung auf Osteoporose haben und die Knochenresorption hemmen (4,5). Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Vitamin K die Osteoblastogenese und Osteoklastogenese über den Nuklearfaktor κB (NF-κB) reguliert. Die NF-κB-Signalübertragung übt zwei Funktionen aus: Einerseits stimuliert sie die Entwicklung und Resorption von Osteoklasten, andererseits hemmt sie die Differenzierung und Aktivität von Osteoblasten. Vitamin K2 verhindert die NF-κB-Aktivierung auf eine γ-Carboxylierung-unabhängige Weise, was zur Knochenbildung führt, und die Knochenresorption verringert (6). Ein hoher Nutzen der K-Vitamine in der Primärprävention und Therapie scheint nicht nur bei Knochen- sondern auch bei Gefässkrankheiten vorzuliegen (7).

Vitamin K2 und Atherosklerose

Trotz der jüngsten medizinischen Fortschritte sind Atherosklerose und damit Gefässerkrankungen nach wie vor die häufigste Todesursache weltweit. Atherosklerose ist ein aktiver Prozess und resultiert aus dem Ungleichgewicht zwischen kalkfördernden und -hemmenden Faktoren (8). In den letzten zwei Jahrzehnten wurde eine Reihe von Proteinen entdeckt, die Kalzium-Ionen binden können, und die meisten von ihnen haben ein gemeinsames Merkmal, nämlich die gamma-Carboxyglutaminsäure-reiche Domäne (Gla). Da die Gla-Reste durch ein Enzym, das Vitamin K als Kofaktor verwendet, biologisch aus proteingebundenen Glutaminsäureresten umgewandelt werden, werden alle diese Proteine als Vitamin-K-abhängige Proteine bezeichnet. Das Matrix Gla Protein MGP ist ein Vitamin-K-abhängiges Protein, das nachweislich eine Rolle beim Schutz vor ektopischer Verkalkung spielt (9). Die Carboxylierung des zirkulierenden MGP spiegelt dessen Fähigkeit wider, die Verkalkung in Gefäßen zu hemmen und das Risiko für koronare Herzkrankheit und Sterblichkeit zu mindern (10,11). Eine neuere Metaanalyse kommt zur Schlussfolgerung, dass die Vitamin-K-Einnahme mit einem geringeren Risiko für koronare Herzkrankheit und Gesamtmortalität assoziiert ist (12). Dagegen konnten grosse randomisierte klinische Studien keine positive Wirkung der Vitamin-D3-Supplementierung bei der Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zeigen (13,14). Vitamin-K-Supplementierung kann diese unerwünschte Wirkung von überschüssigem Vitamin D auf die Verkalkung ausgleichen, wie durch einen geringeren Kalzium- und Phosphorgehalt in Aorta und Niere gezeigt wurde (15). Der Promotor des MGP-Gens enthält ein Vitamin-D-Response-Element, das die Expression von MGP nach der Einnahme von Vitamin D um das Zwei- bis Dreifache erhöht (16,17). Die Hochregulierung von MGP durch Vitamin D benötigt Vitamin K zur vollständigen Aktivierung von MGP für optimales Funktionieren. Dies bedeutet, dass die Kombination von Vitamin K und Vitamin D Schutz vor fortschreitender Gefäßverkalkung, kardiovaskulären Erkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Gesamtmortalität bieten könnte (17).

INTRICATE (konzentrierte Zunahme von Vitamin K2 und D3)

Die INTRICATE (18) ist eine Proof-Of-Concept-Studie, die den Einfluss einer kombinierten Vitamin-K2- und Vitamin-D3-Supplementierung auf die Mikroverkalkung bei Karotis-Atherosklerose mittels hybrider Natrium-[18F] Fluorid-Positronenemissions-Tomographie (PET)/Magnetresonanztomographie (MRI) untersuchen soll. Probanden mit asymptomatischer Erkrankung der Halsschlagader auf mindestens einer Seite des Halses werden in die Studie aufgenommen. Der primäre Endpunkt ist die Veränderung des Na[18F] F-PET/MRI (Ausgangswert vs. nach 3 Monaten) in der Behandlungsgruppe im Vergleich zur Placebogruppe. Sekundäre Endpunkte sind Veränderungen der Plaque-Zusammensetzung und der Blut-Biomarker. Die Ziele der INTRICATE-Studie sind: Untersuchung der therapeutischen Wirkung der kombinierten Einnahme von Vitamin K2 und D3 auf die verte-brale Knochenmineraldichte bei postmenopausalen Frauen mit Osteopenie und Osteoporose.

Es gibt Hinweise darauf, dass Kalzium nicht nur für die Entwicklung einer maximalen Knochenmasse wichtig ist, sondern auch zur Verringerung des Knochenschwunds bei Frauen nach der Menopause. Man geht davon aus, dass Vitamin D und Kalzium (und möglicherweise Vitamin K) für die Vorbeugung von Knochenschwund und Knochenbrüchen von entscheidender Bedeutung sind. Entsprechend fanden Matsunaga und Mitarbeiter eine synergistische Wirkung von Vitamin D und K bei der Verringerung des Knochenverlusts bei ovarektomierten Ratten (18).

Fazit

Vitamin K ist bekannt als wesentlicher Faktor in der Blutgerinnung. Vitamin K zeigt aber auch einen hohen Nutzen in der Primärprävention von Knochen. Es soll die Heilung von Knochenbrüchen fördern, eine therapeutische Wirkung auf Osteoporose haben und die Knochenresorption hemmen. Vitamin K scheint aber auch einen Nutzen in der Primärprävention von Gefässkrankheiten zu haben.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

1. Booth SL. Vitamin K status in the elderly. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2007;10:20-23
2. Fusaro M et al.. Vitamin K effects in human health: New insights beyond bone and cardiovascular health.. Journal of Nephrology 2020; 33:239–249
3. Shearer M, Newman P.. Recent trends in the metabolism and cell biology of vitamin K with special reference to vitamin K cycling and MK-4 biosynthesis.
J Lipid Res .2014;55:345–362
4. Orishige H. Clinical evaluation of menaquinone versus alfacalcidol in the treatment of osteoporosis: a doubleblind, controlled Phase III clinical trial.
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5. Akiyama Y. Research on the mechanism of inhibitory action of vitamin K2
on bone resorption in cultured organ culture. J Jpn Soc Bone Min Metab
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6. Yamaguchi M., Weitzmann M.N. Vitamin K2 stimulates osteoblastogenesis and suppresses osteoclastogenesis by suppressing NF-B activation. Int. J. Mol. Med. 2011;27: 3–14.
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Biochim. Biophys. Acta Gene Struct. Expr. 1995, 1263, 147–153
18. Matsunaga S et al. The effect of vitamin K and D supplementation on ovariectomy-induced bone loss. Calcif Tissue Int 1999;65:285–9.

26. Mai 202416. Juli 2024

Journal Watch von unseren Experten

Praktische Strategien für den Umgang mit Übergewicht bei Typ2 Diabetes

Das Phänomen der Fettleibigkeit, das als wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung und das Fortschreiten von Typ-2-Diabetes gilt, ist ein komplexes und vielschichtiges Problem, das einen umfassenden und koordinierten Ansatz erfordert, um effektiv verhindert und behandelt zu werden. Obwohl neuartige pharmakologische Massnahmen zur Bekämpfung von Fettleibigkeit eine noch nie dagewesene Wirksamkeit erreicht haben, bleibt ein gesunder Lebensstil für den langfristigen Erfolg jeder therapeutischen Intervention unerlässlich.

Eine aktuelle Übersichtsarbeit empfiehlt praktische Vorschläge zum Gewichtsmanagement aus einer ganzheitlichen und personenzentrierten Perspektive. Sie umfasst evidenzbasierte Empfehlungen für unterstützende Kommunikation, gemeinsame Entscheidungsfindung sowie ernährungsphysiologische und pharmakologische Therapien zur Erzielung einer nachhaltigen Gewichtsabnahme. Die Übersichtsarbeit diskutiert auch neurometabolische, psychologische und iatrogene Barrieren und klinische Trägheit, die zum Mangel an Adipositas-Behandlung beitragen, und schlägt Wege vor, wie diese Probleme in der Klinik angegangen werden können.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

Rodbard H W et al. Practical strategies to manage obesity in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2024 Mar 2 doi:10.1111/dom.15556 online ahead of print.

GLP-1-Agonisten und SGLT-2-Inhibitoren haben zusammen einen grösseren kardiorenalen Nutzen

GLP1-Rezeptor-Agonisten und SGLT-2-Hemmer verringern das Risiko kardiovaskulärer und renaler Ereignisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2DM). Diese modernen Antidiabetika werden zunehmend in Kombination eingesetzt, wenn eine vorherige Therapie mit anderen blutzuckersenkenden Medikamenten ungenügend ist resp. wenn ein hohes kardiovaskuläres Risiko vorliegt. Ob der kombinierte Einsatz dieser Medikamentenklassen zu einer Verbesserung der kardiovaskulären (cv) und renalen Ergebnisse führt, verglichen mit der einer der beiden Medikamentenklassen allein, ist noch unklar.

In dieser Populationsbasierten Kohortenstudie mit 15 638 Patienten mit T2DM und einem BMI ≥ 30kg/m² in 81% und verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen war die Kombination aus GLP1-RA und SGLT2-H. mit einem geringeren Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse und schwere Nierenereignisse im Vergleich zu einer der beiden Wirkstoffklassen allein assoziiert. Die kardiovaskulären Events wurden um 30%, die Nierenereignisse um 57% gesenkt. Verglichen mit dem SGLT2-H. war die Kombination mit einem 29% tieferen Risiko für cv Ereignisse assoziiert; schwere Nierenereignisse hatten ein breites Konfidenzintervall (HR 0,67).

Diese Ergebnisse unterstreichen den potenziellen Nutzen einer Kombination dieser beiden wirksamen Medikamentenklassen zur Vorbeugung von kardiovaskulären und renalen Ereignissen bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes. Weitere Studien, einschliesslich randomisierter kontrollierter Studien, werden benötigt, um die vielversprechenden Ergebnisse zu bestätigen.

Dr. med. Urs Dürst

Simms-Williams N. et al., GLP-1 Agonists and SGLT-2 Inhibitors Together Have Greater Cardiorenal Benefits, BMJ 2024;385: e078242 http://dx.doi.org/10.1136/ bmj-2023-078242

Hyperurikämie-Behandlung reduziert kardiovaskuläre Ereignisse

Epidemiologische Studien haben seit Jahren gezeigt, dass ein hoher Harnsäurespiegel mit einem erhöhten Risiko für koronare Herzkrankheit, Bluthochdruck und andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen einhergeht. Weniger klar war, ob eine harnsäuresenkende Behandlung mit Xanthinoxidase-Hemmern wie Allopurinol dieses Risiko minimiert. Die hier zusammengefassten Studien zeigen, dass eine harnsäuresenkende Behandlung bei Hypertonikern mit Hyperurikämie eine signifikante Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks bewirkt. Eine harnsäuresenkende Behandlung hat eine positive Wirkung auf die Senkung des systolischen Blutdrucks und auf schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit früheren kardiovaskulären Erkrankungen gezeigt. In Bezug auf die kardiovaskuläre Sicherheit ist der neuere Xanthinoxidase-Hemmer Febuxostat dem altbewährten Allopurinol nicht unterlegen, und das Risiko von Tod oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen ist bei Febuxostat nicht erhöht.
Fazit: Die Hyperurikämie stellt, genau wie die Hypercholesterinämie, ein bewiesener kardiovaskulärer Risikofaktor dar und muss intensiv behandelt werden, mit einem Ziel-Harnsäure-Serumwert <360 umol/L, besser noch im Bereich von 300 umol/L.

KD Dr. med. Marcel Weber

Sosa F. Impact of Hyperuricemia and Urate-Lowering Agents on Cardiovascular Diseases. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38529322

Erhöhen Antidepresiva (SSRIs) das Blutungsrisiko bei antikoagulierten Patienten?

Frage

Führt die Einnahme von SSRIs bei Patienten mit oralen Antikoagulatien bei Vorhofflimmern (VHF) zu mehr Blutungen?

Hintergrund

Die weltweite Verordnung von Antidepressiva steigt kontinuierlich. In den USA geben 19% der Über-60-Jährigen an, in den letzten 30 Tagen ein Antidepressivum genommen zu haben. Unter den Antidepressiva dominieren die selektiven Serotonin Re-Uptake Hemmer oder SSRI. Daten aus Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass es unter SSRIs zu vermehrten Blutungen kommt, verantwortlich dafür wird eine Thromozytenaggregationshemmung der SSRIs gemacht.

Einschlusskriterien

Alle Erwachsenen Personen (>18 Jahren) mit Vorhofflimmern, diagnostiziert zwischen 1998 und 2021, die neu ein orales Antikoagulanz, OAK in Form eines Vitamin K-Antagonisten oder eines direkten oralen Antikoagulanz, DOAK, erhielten.

Studiendesign und Methodik

Populationsbasierte Fall-Kontrollstudie (nested case-control study), auf der Basis der UK Clinical Practice Research Datalink, einer grossen Primary Care Datenbank, vergleichbar FIRE, die die Daten (Verschreibungen, Überweisungen, etc.) von fast 60 Millionen Patienten aus 2000 Hausarztpraxen umfasst. Als SSRI exponiert wurden alle Patienten definiert, die Citalopram, Escitalopram, Fluoxetine, Fluvoxamine, Paroxetine oder Sertraline einnahmen. Die Ergebnisse wurden für zahlreiche Faktoren korrigiert, unter anderem Rauchen, Alkoholkonsum, BMI, kardiovaskuläre Erkrankungen, Diabetes, Leber- und Nierenerkrankungen, Anämie und weiteren. Korrigiert wurde auch für zahlreiche Medikamente, insbesondere solche, die das Blutungsrisiko beeinflussen können (Thrombozytenaggertaionshemmer, etc.)

Outcomes/Endpunkte

Als Endpunkt «Blutung» wurde eine Hospitalisation auf der Basis einer schweren Blutung (Hospitalisationsanlass) oder der Tod durch eine «major bleeding» gewertet. Antikoagulierte Patienten mit SSRI-Einnahme wurden dann mit antikoagulierten Patienten ohne SSRI Einnahme verglichen.

Resultate

Insgesamt traten relevante Blutungsereignisse («major bleedings») bei 42 190 Patienten auf (mittleres Alter 74.2, SD [9.3] Jahre, 59.8% Männer), die zu 1. 156.641 Kontrollen gematched wurden. Die gleichzeitige Einnahme von SSRIs und OAKs führte zu einem 33% höherem Blutungsrisiko als unter OAK alleine (Inzidenzverhältnis, inzidence rate ratio, IRR, 1.33; 95% CI, 1.24-1.42). Die Risikoerhöhung im Vergleich zu den Kontrollen war mit 74% zu Beginn der Therapie am höchsten (IRR, 1.74; 95% CI, 1.37-2.22 für die ersten dreissig Tage) und blieb für 6 Monate erhöht. Die Risikoerhöhung war unbeeinflusst durch Alter, Geschlecht, Blutungsanamnese, chronische Nierenerkrankung oder Potenz der SSRIs. Bei Vitamin-K-Antagonisten war die Risikoerhöhung (IRR, 1.36; 95% CI, 1.25-1.47) ausgeprägter als bei DOAKs (IRR, 1.25; 95% CI, 1.12-1.40).

Kommentar

• Diese sehr grosse, populationsbasierte Studie bestätigt frühere kleinere Studien, die bereits zeigten, dass die gleichzeitige Einnahme von SSRIs und oralen Antikoagulantien zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt.
• Das Risiko scheint insbesondere initial, nach Beginn einer Therapie mit oralen Antikoagulantien erhöht
• Patienten sollten für diese Risikoerhöhung sensibilisiert werden und ein engmaschiges Monitoring erfolgen
• Die Studie belegt auch den hohen Nutzen von real-life Daten aus hausärztlichen Datenbanken, wie sie mit FIRE auch in der Schweiz zur Verfügung steht.

Prof. Dr. med. Thomas Rosemann

Rahman AA, Platt RW, Beradid S, Boivin J, Rej S, Renoux C. Concomitant Use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors With Oral Anticoagulants and Risk of Major Bleeding. JAMA Netw Open. 2024;7(3):e243208. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.3208

23. Mai 2024

Mehr Krebsfälle aber auch mehr Leben!

Kurz vor seinem 90. Geburtstag antwortete der Doyen der Schweizer Schriftsteller Adolf Muschg in einem aktuellen Interview auf die Frage, ob man sich ihn als einen glücklichen Menschen vorstellen dürfe: «Wider allen Erwarten halten sich meine zwei chronischen Leiden, ein Krebs und Diabetes, erstaunlich manageable, und das schon seit 2 Jahrzehnten. Wenn man das überlebt, kann man vielleicht noch etwas mehr überleben» (Schweiz am Wochenende vom 11.5.2024). Für Muschg war und ist dies weiterhin eine produktive und lebenswerte Zeit, und ja, es darf auch noch etwas mehr sein. Gerade hat er eine neue Erzählung geschrieben. Viele Betroffene können seine Erfahrung nachvollziehen und führen heute ein sogar besonders wertgeschätztes Leben.

Krebs ist die zweithäufigste Todesursache in der Schweiz und die häufigste bei Frauen zwischen 25 und 84 und bei Männern zwischen 45 und 84 Jahren. Kürzlich veröffentlichte das Bundesamt für Statistik neue Krebsstatistiken. Es zeigt sich, dass die Krebsfälle bei Männern erstmals abnehmen, jedoch nicht bei Frauen. Besonders ausgeprägt ist der Rückgang der Mortalitätsrate bei Männern. Bei Frauen ist dieser Erfolg noch nicht zu verzeichnen. Hier sind wir alle gefordert, sowohl in unserer täglichen Arbeit mit den Patientinnen und ihren Familien, mit unseren Mitarbeiterinnen wie auch auf der gesundheitspolitischen Ebene.

Die starke Abnahme der Krebs-Mortalitätsrate bei Männern ist hauptsächlich auf die Reduktion tabakassoziierter Krebsfälle zurückzuführen. Neue Immuntherapien und Lungenkrebs-Screenings für Hochrisiko-Raucher könnten diesen positiven Trend weiter verstärken.
Pioniere in verschiedenen Kantonen begannen vor über 50 Jahren mit der Dokumentation von Krebsfällen, was regionale Versorgungslücken aufzeigte. Heute verfügen wir über ein nationales Krebsregister, das verlässliche Daten für die gesamte Bevölkerung liefert. Ein bedeutender Erfolg ist der im Frühjahr angenommene Nationale Krebsplan Schweiz (www.oncosuisse.ch), der durch eine koordinierte Strategie die Früherkennung, Prävention, Behandlungsqualität und Ausbildung verbessert und eine gerechtere Versorgung im ganzen Land ermöglicht.

Wir alle wissen um die enormen Kosten neuer Krebstherapien und es ist ein Gebot der Stunde, behandlungsbedürftige Krebsfälle wo möglich durch effiziente Prävention und Früherkennung zu verhindern. Laut BAG gehen über die Hälfte der Zunahme der totalen Medikamentenkosten in unserem Land auf Krebsmedikamente zurück. So sind die Kosten pro versicherte Person von knapp 60 CHF im Jahr 2015 auf über 140 CHF im Jahr 2023 angestiegen! Das Potential wird heute auf ca. 40% vermeidbare Krebstodesfälle geschätzt, eine unglaubliche grosse Zahl! Diese Vermeidung in 26 Kantonen mit kantonalen Strategien zu erreichen ist ineffizient und auch klar gescheitert. Deshalb hat das Bundesparlament endlich grünes Licht gegeben für eine Nationale Krebsstrategie der Schweiz. Die Krebsliga Schweiz und Oncosuisse mit all ihren Verbündeten haben mit dem Nationalen Krebsplan NKP 1 und NKP 2 und der Nationalen Strategie gegen Krebs NSK über die letzten Jahrzehnte unermüdlich dafür gekämpft und sind nun belohnt worden.

Die zur Diskussion stehende nationale Präventionsstrategie ist de facto deckungsgleich mit z.B. auch kardiovaskulären, pneumologischen, diabetologischen, gynäkologischen oder auch orthopädischen präventiven Massnahmen, da es schlicht um die Förderung einer gesunde Lebensweise geht: also regelmässige Bewegung, Kontrolle des Körpergewichts, gesunde Ernährung sowie Nichtrauchen bzw. Rauchstopp und limitierter oder kein Alkoholkonsum als wichtigste Massnahmen, aber auch um protektive Impfungen wie gegen Hepatitis-B oder HPV.

Die Lebenserwartung in der Schweiz liegt gemäss Bundesamt für Statistik für Frauen bei 85,9 und für Männer bei 82,3 Jahren. Alterforscher gehen heute davon aus, dass eine Lebenserwartung von 90 Jahren für eine gut informierte Bevölkerung mit guter Gesundheitsversorgung ein realistisches Ziel ist. Da Krebs eine stark altersabhängige Inzidenz aufweist, werden wir in den nächsten 20 Jahren viele neue Krebsfälle erwarten müssen. Nun geht es darum, hier Prioritäten zu setzten und griffige nationale Strategien zu entwickeln. Wir sind gespannt, wie die Umsetzung der nationalen Strategie gegen Krebs erfolgen wird und welche Prioritäten hier vom Bund gesetzt werden. Hoffen wir, dass die Umsetzung erfolgreich sein wird und machen Sie bitte mit, wo immer sie einen Hebel haben. Viel unnötiges Leid und viele vorzeitig verlorene Lebensjahre könnten gerettet werden und das Ganze ist ein kosteneffizientes Unterfangen mit einem hohen «Return of Investment».

Prof. em. Dr. med. Thomas Cerny

Prof. em. Dr. med.Thomas Cerny

Rosengartenstrasse 1d
9000 St. Gallen

thomas.cerny@kssg.ch

23. Mai 202412. Juni 2024

«Nachwehen»: Hyperinflammatorisches Immunreaktionssyndrom PIMS-TS

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