Veröffentlicht am

Klare Vorteile einer Single Pill in der kardiovaskulären Therapie

Seit bald zwanzig Jahren wird über den Einsatz von Single Pills (SP/Polypills) diskutiert. Im Jahre 2022 sind weitere bedeutende Studien zu diesem Thema erschienen. Zusammenfassend verbessert eine Einzeltablette mit verschiedenen Wirkstoffen (u.a. BD-Senker, Statin, Aspirin) die Adhärenz resp. die Compliance (Therapietreue), dadurch kommt es u.a. zu einer Verbesserung der kardiovaskulären Risikofaktoren Blutdruck und LDL. Diese und zusätzliche pleiotrope und vaskuläre Effekte führen zu einer deutlichen Verbesserung des Outcomes mit Senkung der kardiovaskulären (cv) Ereignisse und der Mortalität. Auch die Folgekosten werden durch diese Therapie-Strategie deutlich gesenkt. Der Einsatz von SP ist daher wirtschaftlich und zweckmässig.

Aktuell gibt es bei uns im Alltag verschiedene Kombinations­tabletten bei der Behandlung der Hypertonie. Diese werden auch gemäss Leitlinien primär empfohlen. Nur 50% aller Hypertoniker erreichen den geforderten Ziel-BD. Dabei erhalten leider nur ca. 1/3 eine Kombinationstherapie als SP. Es gibt in der Schweiz nur wenige Antihypertensiva z.B. in Kombination mit Atorvastatin als SP. Bekannt ist auch die Kombination eines Statins mit Ezetimib. Da diese Substanzen als Generika zur Verfügung stehen, ist eine SP nicht wesentlich teurer. Die Adhärenz der Patienten wird leider deutlich überschätzt. Nach einem Myokardinfarkt nehmen weniger als 50% das für die sekundäre cv-Prävention verschriebene Multimedikamentenregime konsequent ein. Daher sollte eine oder mehrere SP in Zukunft der Normalfall sein.

Neuere Studien belegen klar den Nutzen mit obigen Resultaten (1-8). In der START- und START 2.0-Studie (1, 2) wurden Krankenversicherungsdaten bei 29’668 Herzkreislauf-Patienten (Hypertoniker) in Deutschland retrospektiv analysiert. Die Real Life Daten ergeben, dass die Gesamtmortalität, verschiedene cv-Ereignisse und die Hospitalisationsrate durch sieben Kombinationen von SP mit Antihypertensivas, Lipidsenkenden Medikamenten und auch Aspirin signifikant reduziert wurde, verglichen mit der Gabe von losen Einzelsubstanzen. Die Zeit bis zum ersten Ereignis wurde verlängert. Die Therapietreue war signifikant besser und die Gesamtkosten waren deutlich tiefer.

In der spanischen Studie NEPTUNO (3) wurden Daten elektronischer Krankengeschichten, ebenfalls retrospektiv, in der Sekundärprävention wegen atherosklerotischen, kardiovaskulären Erkrankungen analysiert. Durch eine Kombinationstablette von Aspirin 100mg, Atorvastatin 20 oder 40mg und Ramipril 2,5/5/10mg wurden die cv-Ereignisse über zwei Jahre um 15% vermindert verglichen mit der Gabe von Monosubstanzen. Auch traten diese später auf. Die Risikofaktoren BD und LDL waren bei guter Therapietreue besser eingestellt.

In der SECURE Study (4), der ersten prospektiven europäischen Interventions-Studie, ergaben sich eindrucksvolle Resultate in der Sekundärprävention nach einem Myokardinfarkt vor max. 6 Monaten und einem weiteren cv-Risikofaktor. Diese wurde am ESC 2022 in Barcelona vorgestellt. Verglichen wurde eine Single Pill mit drei Wirkstoffen vs. der Einnahme dieser drei Wirkstoffe als Einzelsubstanzen: Aspirin 100mg, Atorvastatin 20 oder 40mg und Ramipril in aufsteigender Dosierung 2,5-10mg bei insgesamt 2499 Patienten (Durschnitt 76 Jahre, 31% Frauen). Der primäre Endpunkt (nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall, cv-Tod und Notfallrevaskularisationen) wurde um 24% über 3 Jahre gesenkt. Der härteste Endpunkt: der cv-Tod um 33%. Es werden bei gleichem BD und LDL in beiden Gruppen zusätzliche pleiotrope Effekte der Statine und vaskuläre Effekte von Aspirin und Ramipril vermutet. Bei einer längeren Nachbeobachtung wäre der Unterschied wahrscheinlich noch grösser.
In einer Arbeit aus Italien (5) bei arterieller Hypertonie konnten die kardiovaskulären Ereignisse und die Gesamtmortalität in fünf verschiedenen Ländern auf drei Kontinenten über 10 Jahre deutlich gesenkt werden.

In der PolyIran Studie (6) konnte mit einer niedrig dosierten Fixkombination von 4 Wirkstoffen bei Menschen älter als 50 Jahre meist ohne bekannte Herzkreislauferkrankungen über 5 Jahre im ländlichen Iran die Ereignisrate um 1/3 gesenkt werden. Lebensstilintervention vs. Lebensstilintervention und Polypill. In der Primärprävention und bei hoher Compliance relative Risikoreduktion sogar um 40%.

Die TIPS-3 Studie von S. Yusuf et al. zeigte in der Primärprävention, dass eine kombinierte Behandlung mit einer SP plus Aspirin zu einer geringeren Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse führte als Placebo bei Teilnehmern ohne Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die ein mittleres kardiovaskuläres Risiko hatten (7). Die primärpräventive Wirkung hatte gemäss HOPE-3 Studie bei intermediärem cv Risiko und einem Alter >55 Jahren vor allem die Lipidsenkung (8).

Somit zeigen uns diese Publikationen, dass eine Single Pill im Praxisalltag ein sehr hilfreiches und einfaches Instrument ist, um die Adhärenz des Patienten/der Patientin deutlich zu verbessern und dadurch Outcome und Folgekosten positiv zu beeinflussen. Es ist zu hoffen, dass weitere Wirkstoff-Kombinationen in verschiedenen Dosierungen als Single Pill, neben den bereits vorhandenen Kombinationen in der Hypertoniebehandlung, in der Primär- und Sekundär-Prävention zum Wohle unserer Patienten auch in der Schweiz auf den Markt kommen und von uns Ärzten vermehrt gezielt und richtig eingesetzt werden. Es bedarf einem Konzeptwechsel von vielen Einzeltabletten auf eine oder mehrere SP. Durch verschiedene Dosierungen und Kombinationen ist auch eine individualisierte Medizin möglich. Eine Medibox kann für die Therapietreue und damit ein besseres Outcome ebenfalls behilflich sein.

Dr. med. Urs N. Dürst

Zelglistrasse 17
8127 Forch

u.n.duerst@ggaweb.ch

1. Wilke T. et al.: Effects of Single Pill Combinations compared to identical Multi Pill Therapy on Outcomes in Hypertension, Dyslipidemia and Secondary Cardiovascular Prevention: The Start-Study; Integrated Blood Pressure Control 2022:15-21
2. Weisser B. et al.: Single pill treatment in daily practice is associated with improved clinical outcomes and all-cause mortality in cardiovascular diseases: results from the START project. Poster presented at the ESC Congress 2022, 26. August 2022, Barcelona
3. González-Juanatey JR. et al.: The CNIC-Polypill reduces recurrent major cardiovascular events in real-life secondary prevention patients in Spain: The NEPTUNO study; Int J Cardiol 2022; 361:116-123
4. Castellano J.M. et al.: Polypill Strategy in Secondary Cardiovascular Prevention; NEJM 2022;387:967-977
5. Borghi C. et al.: International Journal of Cardiology Cardiovascular Risk and Prevention 2021; 10:200102
6. Roshandel G et al.: Effectiveness of polypill for primary and secondary prevention of cardiovascular diseases (PolyIran): a pragmatic, cluster-randomised trial. Lancet 2019; 394:672-83
7. Yusuf S. et al.: Polypill with or without Aspirin in Persons without Cardiovascular Disease NEJM 2021;384: 216-228
8. Yusuf S. et al.: Cholesterol Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease. NEJM 2016; 374: 2021-2031.

Veröffentlicht am

Hannigalp – Gletschergrotte

Die Lage von Saas-Fee inmitten der Viertausender ist einmalig. Im Westen überragen die Lenzspitze, der Dom und das Täschhorn das Dorf, im Süden der Alphubel und das Allalinhorn. In Saas-Fee lernte ich Skifahren und als Stadtkind aus dem Unterland den Winter mit all seinen Gefahren im Gebirge erst so richtig kennen.

Vor der Alpenblickhütte baute ich Stunden lang Schneehütten und grub Höhlen in den Schnee, während meine Mutter ungestört lesen konnte. Zu den Erinnerungen an Saas-Fee gehört für mich auch ein Stier, der Reissaus genommen und einen Jungen aus Belgien sowie mich angegriffen hatte, die wir vor dem Ferienhaus im Schnee spielten. Mein Spielkamerad rettete sich gerade noch rechtzeitig ins Haus, während ich auf einen der damals noch vorhandenen Heustadel floh. Unsere Mütter waren währenddessen beim Einkaufen und wollten danach unsere Geschichte nicht glauben, wäre da nicht Frau Brantschen, unsere Vermieterin gewesen, die das Vorgefallene bestätigte. Der Schrecken sass mir danach noch lange im Nacken. Noch über Jahre wollte ich genau wissen, ob unter bekannterweise grimmig dreinschauenden Eringer Kühen, die wir auf Bergtouren antrafen, ein Stier war, bevor ich weiterging.

Zu Beginn unseres Aufstiegs zur Hannigalp hinauf kommen wir am Ort des Geschehens vorbei. Wir starten auf dem Dorfplatz und gelangen durch die Kirchstrasse links der Kirche in die Obere Gasse. Dort stehen linker Hand noch immer die Ställe, allerdings zu Ferienhäusern umgebaut, und rechts das Haus mit dem Zuweg, auf dem wir zwei Buben spielten, als der Stier uns angriff. Über die obere Gasse gelangen wir heute unbedroht zum Stafelwald, dessen östlichem Rand wir bis zur Lawinenschutzmauer folgen. Dieser entlang führt ein Weg gegen Nordwesten durch eine Wiese, auf der sich Murmeltiere leider durch Menschen füttern lassen. Am bergseitigen Ende des am Triftbach liegenden Erdwalls biegt der Pfad gegen Osten um und führt in den Haldenwald, den er in mehreren Kehren Richtung Hannigalp hinauf quert. Nach Verlassen des Waldes wenden wir uns den Alphütten und dem vom Alpenblick her kommenden Bergweg zu, über den wir nochmals über mehrere Kehren die Bergstation und das Bergrestaurant Hannig erreichen, auf dessen Terrasse man eine herrliche Rundsicht geniesst.

Der Höhenweg Richtung Gletschergrotte verlässt die Hannigalp fast eben aus gegen Westen. Wir queren zuerst den vom Gemshorn herunterfliessenden Torrenbach und wenig später den Triftbach, der durch das Schmelzwasser des Hohbalmgletschers gespiesen wird. Bedrohlich hängt der Gletscherabbruch über dem Tal (Abb. 1). Am Fuss der Distelhörner queren wir zum Triftwald hinüber (Abb. 2). Wer sich hier gegen Westen wendet und den Kopf weit in den Nacken legt, der kann die Mischabelhütte auf dem Grat zwischen Oberem Distelhorn und Schwarzhorn erkennen.

Etwas mehr als 100 Höhenmeter absteigend erreichen wir die Fortsetzung des Weges, der uns zur Moräne des Feegletschers hinüberführt (Abb. 3). Dieser folgen wir bis zum Geländepunkt 1930 Meter, wo wir zur Schwemmebene der Feeru Vispa abzweigen. Am gegenüberliegenden Ufer bleibt noch ein kurzer Gegenanstieg zur Gletschergrotte zu überwinden, bevor sich uns eine weitere gemütliche Einkehrmöglichkeit bietet.

Für die Rückkehr nach Saas-Fee wählen wir den südlich des Restaurants abzweigenden Waldweg zur Feeru Vispa hinunter. Nach der Brücke führen uns der mittlere Weg um den Geländepunkt 1924 Meter herum oder der untere entlang des Flusses nach Saas-Fee zurück (Abb. 4).

Der Blick hinauf zum Feegletscher stimmt nachdenklich. In meiner Bubenzeit reichte dieser vor allem westlich, aber auch östlich der Längflue noch wesentlich weiter ins Tal hinunter. Die Fahrt mit der Luftseilbahn über Spielboden zur Längflue hinauf bot einen herrlichen Ausblick auf den Gletscher und war für mich jedes Mal ein beeindruckendes Erlebnis. Heute dominieren mehr und mehr die glattgeschliffenen Felspartien in den sich weitenden Gletschervorfeldern das Landschaftsbild. Die zahlreich zu Tal schiessenden Bäche erinnern daran, dass auch der heutige Anblick der Gletscher nur noch von kurzer Dauer sein wird.

Prof. Dr. med. dent. Christian E. Besimo

Riedstrasse 9
6430 Schwyz

christian.besimo@bluewin.ch

Veröffentlicht am

Dysfonctions thyroïdiennes chez la personne âgée : l’hypothyroïdie

La prévalence de l’  hypothyroïdie augmente avec l’  âge. Chez la personne âgée, la présentation clinique peut être trompeuse en raison de manifestations non spécifiques, de comorbidités, ainsi que d’  effets indésirables et interactions de certains médicaments. L’  hypothyroïdie manifeste nécessite un traitement par lévothyroxine, notamment en raison de son impact sur les systèmes cardiovasculaire et neurologique, et sur le métabolisme intermédiaire et osseux. Il existe toutefois une controverse persistante si le traitement de l’  hypothyroïdie subclinique est bénéfique.

The prevalence of hypothyroidism increases with age. In older adults, the clinical presentation can be deceptive because of nonspecific manifestations, comorbidities, as well as adverse effects and interactions of certain medications. Overt hypothyroidism requires therapy with levothyroxine, in particular because of the impact on the cardiovascular and neurological systems, and intermediary and bone metabolism. There is ongoing controversy whether the treatment of subclinical hypothyroidism is beneficial.
Key Words: hypothyroidism, older, amiodarone, levothyroxine

Les dysfonctions thyroïdiennes sont fréquentes avec une augmentation de la prévalence de l’ hypothyroïdie chez les individus de >65 ans (1,2). La prévalence de l’ hypothyroïdie en Europe, tout âge confondu, est d’ environ 3 %, avec une proportion plus élevée chez les femmes et une majorité d’ atteinte subclinique (3). Les patients avec une hypothyroïdie subclinique sont à risque de développer une hypothyroïdie manifeste avec une progression annuelle moyenne de 2 à 4 %. Ce risque est accru pour certains patients : les femmes, les patients avec anticorps anti-thyroperoxydase (TPO) positifs, et plus le taux de TSH est élevé (1).

En raison du vieillissement de la population, il est essentiel de connaître les changements physiologiques de la glande thyroïde, les étiologies principales, ainsi que la prise en charge chez la personne âgée.

Physiologie de la thyroïde

Les hormones thyroïdiennes sont essentielles pour le développement, la croissance ainsi que le métabolisme basal. Durant le vieillissement, des changements anatomiques et hormonaux sont subis par la thyroïde. Sur le plan anatomique, on constate une atrophie de la glande, une diminution de la taille des follicules et du contenu en colloïde, ainsi qu’ une augmentation de la fibrose (4). Une augmentation en taille de la glande est également possible, en raison de l’ incidence plus élevée de maladie thyroïdienne nodulaire chez la personne âgée (5). Sur le plan hormonal, la TSH augmente avec l’ âge (6,7). Le taux de T4 libre (T4l) tend à rester dans la norme. Le taux de T3 libre (T3l) quant à lui présente un déclin avec le vieillissement (8).

Diagnostic et dépistage chez la personne âgée

Le diagnostic repose sur le dosage des paramètres thyroïdiens dans le sérum. L’ hypothyroïdie primaire se traduit par une augmentation de la TSH avec une T4l abaissée (hypothyroïdie manifeste) ou dans la norme (hypothyroïdie subclinique). L’ hypothyroïdie subclinique peut être classifiée en deux catégories : modérée avec TSH entre 4 et 10 mU/l et sévère avec TSH >10 mU/l. Le dosage des anticorps anti-TPO et anti-thyroglobuline permet d’ identifier les patients atteints de thyroïdite auto-immune. Les recommandations de dépistage de dysfonction thyroïdienne chez la personne âgée de la Société Française d’ Endocrinologie (9) sont résumées dans le Tableau 1.

Étiologies

Les étiologies principales sont résumées dans le Tableau 2. La thyroïdite auto-immune (thyroïdite de Hashimoto) est la cause la plus fréquente d’ hypothyroïdie primaire (10,11). Les causes transitoires d’ hypothyroïdie sont essentielles à identifier afin de ne pas surtraiter les patients. Il est important de savoir que les inhibiteurs de tyrosine kinases ainsi que les checkpoint inhibitors (inhibiteurs de points de contrôle immunitaire) peuvent entraîner un dysfonctionnement thyroïdien, généralement avec une thyrotoxicose initiale due à une thyroïdite destructrice, suivie d’ une hypothyroïdie.

Dysfonctionnements thyroïdiens secondaire à un traitement par amiodarone

L’ amiodarone est un anti-arythmique de classe III utilisé pour le traitement d’ arythmies cardiaques, dont la fibrillation auriculaire (12,13,14). L’ amiodarone contient deux atomes d’ iode par molécule et 200 mg d’ amiodarone contiennent 75 mg d’ iode total. Le métabolisme hépatique libère environ 6 mg de ces 75 mg dans la circulation (près de 40 fois plus que les besoins quotidiens de 150 µg). Dans des conditions d’ apport nutritionnel adéquat en iode, jusqu’ à 20 % des patients traités par l’ amiodarone peuvent développer une hypothyroïdie et environ 3 % une hyperthyroïdie (15).
L’ amiodarone cause des altérations du bilan thyroïdien, avec augmentation modérée de la T4l, diminution de la T3l, et légère élévation de la TSH au début de la thérapie qui revient généralement aux valeurs de base. Ces changements sont causés, au moins en partie, par une inhibition de l’ activité des déiodinases de type I et II qui catalysent la conversion de T4l en T3l dans les tissus périphériques et au niveau hypophysaire. De plus, en raison de l’ apport excessif en iode par l’ amiodarone, un phénomène de protection, nommé effet Wolff-Chaikoff, se met en place avec pour but de réduire transitoirement la synthèse d’ hormones thyroïdiennes par inhibition de l’ organification de l’ iode intra-thyroïdien. L’ hypothyroïdie sur amiodarone est la conséquence d’ un défaut d’ adaptation à ce mécanisme d’ autorégulation, ce qui va amener à une suppression persistante de la synthèse hormonale. Ce risque est augmenté si une atteinte auto-immune est présente. Le profil thyroïdien est alors typiquement le suivant : TSH ↑, T4l ↓, T3l ↓. Le développement d’ une hypothyroïdie n’ est pas une contre-indication à la poursuite du traitement par amiodarone et une substitution par lévothyroxine doit être introduite (12,13,14,15). La Figure 1 propose un algorithme pour le monitoring des patients sous amiodarone. La thyrotoxciose associée à une thérapie avec amiodarone n’est pas discutée dans cet article.

Syndrome de T3 basse / Non-Thyroidal Illness Syndrome (NTIS)

Les personnes âgées ont fréquemment des comorbidités, avec un risque de NTIS (16), également appelé syndrome de T3 basse ou euthyroid sick syndrome, fréquemment retrouvé dans le cadre de maladie aiguë sévère. Il se caractérise par les modifications biologiques suivantes : T3 totale ↓, T3l ↓, reverse T3 ↑, TSH → ou anormalement ↓, T4 totale → à ↓, T4l → à ↓, selon la durée de la pathologie. Une diminution à la fois de T4 et de T3 est un marqueur prédictif d’ un risque accru de mortalité (17). Ces changements ne sont pas en lien avec une maladie thyroïdienne primaire mais en relation avec la maladie sous-jacente et l’ état nutritionnel. Il s’ agit d’ une réponse adaptative/protectrice dont la physiopathologie reste mal élucidée (18). Les valeurs biologiques lors d’ un dépistage sont donc à interpréter en tenant compte des comorbidités et de l’ état nutritionnel.

Manifestations cliniques

Les manifestations cliniques d’ hypothyroïdie chez la personne âgée sont souvent non spécifiques, voire absentes, ce qui peut retarder le diagnostic. Les symptômes les plus fréquemment rencontrés sont une asthénie et une faiblesse. De plus, ces patients peuvent souffrir de constipation, d’ inappétence et d’ intolérance au froid. Les manifestations cliniques classiques comprennent la bradycardie, l’ hypertension diastolique, un retard de la phase de relaxation des réflexes périphériques, des œdèmes, une peau sèche et rêche, et une perte de cheveux accrue.

Impact de l’ hypothyroïdie chez la personne âgée

Système cardio-vasculaire

L’ hypothyroïdie manifeste a un impact sur le système cardio-vasculaire avec diminution de l’ output cardiaque, augmentation de la résistance vasculaire et risque de dyslipidémie avec développement d’ athérosclérose. Il y a également un risque accru d’ insuffisance cardiaque (19) et de mortalité cardio-vasculaire (20). L’ implication de l’ hypothyroïdie subclinique dans le développement d’ une insuffisance cardiaque est incertaine. The Cardiovascular Health Study, une étude prospective incluant 4200 patients euthyroïdiens et 680 patients avec hypothyroïdie subclinique, âgés de > 65 ans, n’ a pas montré d’ association entre l’ hypothyroïdie subclinique et l’ insuffisance cardiaque durant un suivi de 10 ans, quel que soit le taux de TSH (21). Cependant, d’ autres études retrouvent une augmentation du risque d’ insuffisance cardiaque, âge-dépendante, avec une TSH >10 mU/l (22).

Système neuropsychiatrique

L’ hypothyroïdie manifeste impacte l’ humeur (ralentissement de la pensée, diminution de l’ attention, apathie, dépression), ainsi que la cognition (mémoire, langage, fonction psychomotrice, fonction exécutive) (23). Le rôle de l’ hypothyroïdie subclinique est moins clair et les données ne sont pas concluantes.

Système musculo-squelettique

Plusieurs études ont démontré une incidence plus élevée de fractures dans le cadre d’ hypothyroïdie manifeste (24, 25). Cependant, d’ autres études (HUNT2) n’ ont pas confirmé ces observations (26). L’ hypothyroïdie peut être associée à une capsulite rétractile, un syndrome du tunnel carpien, une contracture de Dupuytren ou une fibromyalgie (27), ainsi que des symptômes neuromusculaires tel que myalgies, crampes et faiblesse (28).

Thérapie

L’ indication à l’ initiation d’ un traitement pour une hypothyroïdie manifeste est acceptée à l’ unanimité en raison de son impact sur les systèmes cardiovasculaire, neurologique et osseux. Les recommandations de l’ American Thyroid Association (29) sont résumées dans le Tableau 3. La cible de TSH se situe dans la limite supérieure de la norme chez la personne âgée.

En revanche, l’ introduction d’ un traitement substitutif dans le cadre d’ une hypothyroïdie subclinique reste débattue (30). En premier lieu, il est important de s’ assurer que l’ hypothyroïdie subclinique est persistante et non transitoire (31).

L’ étude TRUST, une étude randomisée contrôlée en double aveugle, de 737 adultes de >65 ans avec une hypothyroïdie subclinique persistante, n’ a pas montré d’ effet bénéfique de l’ introduction d’ une substitution en termes de symptômes d’ hypothyroïdie, force de préhension, tension artérielle, et indice de masse corporelle, entre autres (32). De plus, la Leiden 85+ Study a démontré que les individus de >85 ans, avec une TSH élevée, n’ avaient pas d’ augmentation de symptômes dépressifs, de troubles cognitifs ou d’ incapacité dans la vie quotidienne (33). Remarquablement, des taux élevés de TSH étaient associés à une diminution de la mortalité. En outre, l’ augmentation de la TSH a été suggéré comme un marqueur de longévité dans certaines populations (34). L’ utilité de l’ introduction d’ une substitution chez les patients très âgés (>80-85 ans) reste à déterminer. Une approche pour la prise en charge de l’ hypothyroïdie subclinique, en se basant sur les recommandations des sociétés européennes et américaines, est résumée dans la Figure 2.

Conclusion

La prise en charge des dysfonctions thyroïdiennes chez la personne âgée doit tenir compte de nombreux facteurs tels que la fragilité de la population, les comorbidités, les interactions médicamenteuses ou encore les changements physiologiques de la thyroïde durant le vieillissement. Une modification des valeurs biologiques est fréquemment rencontrée chez la personne âgée et n’ est pas toujours considérée comme pathologique mais peut être propre au vieillissement.

L’ initiation d’ un traitement substitutif dans le cadre d’ une hypothyroïdie manifeste est indiquée en raison de son impact sur de multiples organes. Cependant, le défi se trouve dans les situations d’ hypothyroïdie subclinique, pour lesquelles la nécessité de traitement chez la personne âgée reste débattue et doit être personnalisé en fonction de plusieurs facteurs, tels que le taux de TSH, l’ âge du patient et les comorbidités.

Copyright Aerzteverlag medinfo AG

 

Dre Elisa Gijs

Service d’ endocrinologie, diabétologie et métabolisme
CHUV | Centre hospitalier universitaire vaudois
Université de Lausanne, Hôtel des patients
Avenue de la Sallaz 08
1011 Lausanne

elisa.gijs@chuv.ch

Pr Peter Kopp

Service d’ endocrinologie, diabétologie et métabolisme
CHUV | Centre hospitalier universitaire vaudois
Université de Lausanne, Hôtel des patients
Avenue de la Sallaz 08
1011 Lausanne

peter.kopp@chuv.ch

Les auteurs n’ont pas déclaré de conflits d’  intérêts en rapport avec cet article.

Veröffentlicht am

Spirometrie – Update in Durchführung und Beurteilung

Die Spirometrie ist ein weit verbreiteter diagnostischer Test. Sie sollte in der hausärztlichen Praxis routinemässig als Diagnose- und Überwachungsverfahren eingesetzt werden. Aktuelle technologische Fortschritte und neue solide Daten zu Referenzwerten und Interpretationsstrategien haben zu neuen Standards geführt. Die Global Lung Function Initiative (GLI) hat aufgrund umfassender Daten aus verschiedenen ethnischen Gruppen und Altersgruppen neue Referenzwerte veröffentlicht. Die neuen Interpretationsstrategien orientieren sich nicht mehr an festen Grenzwerten, sondern an altersspezifischen Perzentilen. Die neuen Standards sind eine Bestrebung, lungenfunktionelle Muster und Einschränkungen zutreffender zu beschreiben und eine bessere Verlaufsbeobachtung in der klinischen Praxis vornehmen zu können.

Spirometry is a widely used diagnostic test. It should be routinely used in primary care practice as a diagnostic tool and monitoring procedure. Recent advances and new solid data on reference values and interpretative strategies have led to new standards. The Global Lung Function Initiative (GLI) has published new reference values based on comprehensive data from different ethnic groups and age groups. The new interpretive strategies are based on age-specific percentiles rather than fixed cut-offs. The new standards are an effort to more accurately describe lung function patterns and to provide better follow-up in clinical practice.
Key Words: Spirometrie, Lungenfunktion

Die Spirometrie hat eine lange Geschichte, die bis ins 19. Jahrhundert zurückreicht (1). Bereits im Jahr 1846 wurde von John Hutchinson, einem britischen Chirurgen, ein erster Glockenspirometer zum Studieren der Atemmechanik und Lungenvolumina entwickelt. In den 1940er Jahren entwickelte Jacques-Louis Tiffeneau, ein französischer Pneumologe, das Tiffeneau-Prinzip (2). Dieses ermöglichte, die Lungenkapazität anhand von Einsekundenkapazität (FEV1) zu berechnen. In den 1950er Jahren wurde die Spirometrie schliesslich als wichtiges Instrument in der Lungenfunktionsdiagnostik anerkannt und die American Thoracic Society (ATS) veröffentlichte erste Richtlinien zur Durchführung von Spirometrie-Tests (3). In den folgenden Jahrzehnten wurden die technischen Möglichkeiten der Spirometrie weiter verbessert, beispielsweise durch die Einführung von computergestützten Messsystemen. Heute ist die Spirometrie in der Lungenfunktionsdiagnostik ein weit verbreiteter diagnostischer Test und ein wichtiger Bestandteil der klinischen Praxis. Sie sollte in der hausärztlichen Praxis routinemässig als Diagnose- und Überwachungsverfahren eingesetzt werden.

In den letzten Jahren wurden einerseits die technischen Standards in der Durchführung der Spirometrie erneuert, andererseits sind auch neuere robuste Daten zu Referenzwerten und interpretativen Strategien publiziert worden. Mit der GLI wurden neue Referenzwerte veröffentlicht, welche auf einer umfassenden Analyse von Daten aus verschiedenen Ländern und Ethnien basieren (4). Die interpretativen Strategien der Spirometrie, welche nach >15 Jahren aktualisiert wurden, haben aufgrund dieser neueren robusten Daten auch das überholte Konzept der fixen Grenzwerte und prozentualen Schweregradeinteilung verlassen. Sie empfehlen einen Ansatz nach altersspezifischen Perzentilen respektive alterskorrigierten «lower limits of normal» (LLN) (5). Im folgenden Artikel sind die für die alltägliche Praxis relevanten Punkte und Neuerungen aufgezeigt.

Referenzwerte und Definition des Normalen/Abnormalen

Früher verbreitete lungenfunktionelle Referenzwerte kamen von der europäischen Gesellschaft für Kohle und Stahl (EGKS) (6) sowie der National Health and Nutrition Examination Study (NHANES III) (7), welche in den USA verbreitet waren. Bei den EGKS-Werten waren Kinder und ältere Personen schlecht abgebildet. Die Referenzwerte, insbesondere für ältere Personen, wurden anhand einer Regressionsgleichung extrapoliert. Die GLI hat basierend auf >74’000 Personen aus verschiedenen Ländern und ethnischen Gruppen neue, robuste Referenzwerte publiziert, welche die ganze Altersspanne von 3- bis 95-jährig abdeckt. Es sollten heutzutage diese Referenzwerte in der Spirometrie verwendet werden (4).

Die beeinflussenden Determinanten der Lungenfunktion sind Alter, Grösse, Geschlecht und ethnischer Hintergrund, welche vor Durchführung der Lungenfunktion korrekt erfasst werden sollten. Im Falle einer Transsexualität gilt das Geburtsgeschlecht, da der Einfluss einer Transsexualität auf die Lungenfunktion noch zu wenig bekannt ist.

Für die Beurteilung, ob das entsprechende Lungenvolumen normal oder abnormal ist, wurde früher ein fixer Grenzwert von <80% des Sollwertes verwendet. Dieses Konzept wurde verlassen, da dies auf der Annahme beruht, dass alle Menschen eine ähnliche Lungenfunktion und eine lineare Veränderung im longitudinalen Verlauf haben sollen, was anhand von Regressionsgleichungen berechnet wurde. Dies kann zu Fehldiagnosen führen, insbesondere bei älteren Menschen oder Personen mit geringer Körpergrösse. Entsprechend den neuen Leitlinien soll die Grenze zu abnormal anhand der altersspezifischen statistischen Verteilung und der entsprechenden unteren 5. Perzentile (LLN) vorgenommen werden. Ein Wert unter der 5. Perzentile (LLN) wird als abnorm angesehen. Es ist aber festzuhalten, dass dieser Wert immer noch bei 5% der Normalbevölkerung als Normalwert gilt. Oder anders formuliert: die Chance, dass der Wert noch normal ist, beträgt 1:20 (Abb. 1).

Dieses Konzept ist auch in der Beurteilung hinsichtlich Vorliegen einer obstruktiven Ventilationsstörung anzuwenden. Es hat sich bei den GLI-Daten gezeigt, dass der alterskorrigierte FEV1/FVC-Quotient, welcher zur Beurteilung einer Obstruktion verwendet wird, mit dem Alter deutlich <0.7 sinken kann und bei jungen Personen der FEV1/FVC-Quotient deutlich >0.7 sein sollte (Abb. 2). Bei der Verwendung eines fixen Quotienten von 0.7 wird bei älteren Personen demzufolge eine Obstruktion über- und bei jüngeren Personen eine Obstruktion unterdiagnostiziert. In der Asthma-Leitlinie (GINA Report) hat das LLN-Konzept Einzug genommen (8). Bei der aktualisierten COPD-Leitlinie wird noch der fixe Quotient von 0.7 empfohlen, wobei aber auch erwähnt wird, dass es hiermit zu einer Überdiagnose im Alter und einer Unterdiagnose bei jungen Patienten kommen kann, insbesondere bei milden Erkrankungen (9). Die wichtigsten Erneuerungen in der Durchführung und Interpretation, welche beachtet werden sollen, sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Durchführung der Spirometrie

Da die Spirometrie ein von der Mitarbeit des Patienten abhängiger Test ist, kann nicht genug betont werden, dass eine sorgfältige Durchführung, welche den definierten Standards entspricht, für eine verlässliche Interpretation eminent wichtig ist. Die neue Leitlinie zur Standardisierung der Spirometrie wurde im Jahr 2019 nach über 14 Jahren aktualisiert (10). Es sollten diese Standards bei der Durchführung beachtet und eingehalten werden, um sicherzustellen, dass die Messungen vergleichbar und reproduzierbar sind. Das ausführende Personal sollte in der korrekten Bedienung und Durchführung gut geschult sein und den empfohlenen standardisierten Ablauf befolgen.

Die wichtigsten Updates in der Leitlinie zur Standardisierung der Spirometrie betreffen eine aktualisierte Liste von Kontraindikationen (Tab. 2), Definition des technischen Standards für Spirometer (ISO 26782), Empfehlungen zur Schulung und Qualitätssicherung und das empfohlene Spirometrie-Manöver, bei welchem nebst einer längeren Ausatemzeit auch auf die komplette nachfolgende Inspiration geachtet werden soll.

Bei der Durchführung der Spirometrie sollten die Patientencharakteristika (Alter, Geschlecht, Grösse, Ethnie) korrekt erfasst und der Patient gut instruiert werden. Das korrekte Manöver und die Reproduzierbarkeitskriterien sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Es ist auch wichtig, die Fluss-Volumen- und Fluss-Zeit-Kurven jeweils nach dem Manöver anzuschauen und zu beurteilen, ob ein akzeptables Manöver vorliegt. Im Idealfall werden drei akzeptable Manöver durchgeführt. Nach mehr als acht Versuchen sollte nicht mehr weitergemacht werden.

Indikation und Beurteilung der Spirometrie

Die Spirometrie ist in der Lungenfunktionsdiagnostik ein nützlicher Test zur Evaluation von symptomatischen Patienten sowie zum Screening von Risikopersonen. Weitere Indikationen sind präoperative Risikobeurteilung, Monitoring von Personen mit Lungenerkrankungen, sowie Beurteilung des Einflusses respektive Wirksamkeit einer therapeutischen Intervention. Wie schon erwähnt, orientiert sich die neue Leitlinie von 2021 am Konzept der Perzentilen-basierten Grenzwerte (LLN). Konkret heisst dies, dass nicht mehr ein fixer Wert für die Beurteilung hinsichtlich Vorliegen einer Obstruktion verwendet wird. Früher wurde altersunabhängig die Obstruktion durch einen FEV1/FVC-Quotient <0.7 definiert. Gemäss aktueller Leitlinie sollte der alterskorrigierte LLN-Wert zur Definition der Obstruktion verwendet werden (Abb. 2). Ausgehend vom Verhältnis des FEV1/FVC-Quotienten wird bestimmt, ob eine Obstruktion vorliegt oder nicht (Abb. 3). Ist der FEV1/FVC-Quotient unter dem LLN, so liegt eine Obstruktion oder kombinierte Ventilationsstörung vor. Eine kombinierte Ventilationsstörung wird vermutet, wenn nebst einem tiefen FEV1-/FVC-Quotienten auch das FVC unter dem LLN liegt. In dieser Situation, wie auch wenn eine Restriktion vermutet wird, muss zur genaueren Klärung eine Bodyplethysmografie zur Bestimmung der statischen Lungenvolumina durchgeführt werden. Eine Restriktion wird vermutet, wenn der FEV1/FVC-Quotient normal ist, aber eine erniedrigte FVC vorliegt. Beweisend für eine Restriktion ist in dieser Situation die Messung der totalen Lungenkapazität mittels Bodyplethysmografen, welche dann typischerweise erniedrigt ist. Sind die dynamischen Lungenvolumina erniedrigt und konnte sowohl eine Obstruktion als auch eine Restriktion (mittels Bodyplethymografie) ausgeschlossen werden, spricht man von einem unspezifischen Muster. Das unspezifische Muster kann ein früher Indikator für einen restriktiven Prozess oder beginnende obstruktive Pathologie sein. Wird dieses Muster über mehrere Jahre beobachtet, entwickelt sich bei zirka einem Drittel der beobachteten Patienten eine restriktive oder obstruktive Ventilationsstörung.

Es wird bei der Einteilung des Schweregrades der lungenfunktionellen Einschränkung vorgeschlagen, dass diese nach altersentsprechenden Perzentilen (z-scores) erfolgen soll, was jedoch derzeit im Alltag noch nicht Einzug gefunden hat. Es ist diesbezüglich auch anzumerken, dass hinsichtlich Schweregradeinteilung verschiedene Empfehlungen bestehen (Tab. 4) (11).

Im Zeitalter der Digitalisierung, des maschinellen Lernens und der künstlichen Intelligenz werden in Zukunft auch digitale Assistenzsysteme zur Unterstützung in der Interpretation des lungenfunktionellen Musters Einzug halten. Erste Applikationen sind bereits auf dem Markt (12).

Schlussfolgerung

Die Spirometrie hat eine lange Geschichte und ist ein wichtiges Instrument in der Lungenfunktionsdiagnostik. In den letzten Jahren wurden die technischen Standards der Spirometrie verbessert und neue robuste Daten zu Referenzwerten und interpretativen Strategien publiziert. Die GLI hat neue Referenzwerte basierend auf umfassenden Analysen von Daten aus verschiedenen Längen und Ethnien veröffentlicht. Das überholte Konzept der fixen Grenzwerte und prozentualen Schweregradeinteilung wurde verlassen. Es wird empfohlen, das LLN-Konzept mit altersspezifischen LLN zu verwenden.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Stephan Keusch

Praxisgemeinschaft Lungdocs
Merkurstrasse 20
8032 Zürich

Der Autor hat keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Die Spirometrie ist ein wichtiges Instrument in der lungenfunktionellen Diagnostik zur Evaluation von symptomatischen Patienten sowie beim Screening von Risikopersonen.
◆ Es sollen heutzutag die aktuellen GLI-Referenzwerte verwendet werden.
◆ Das Konzept der fixen Grenzwerte und prozentualen Schweregradeinteilung wurde durch einen Ansatz nach LLN (altersspezifische 5. Perzentile) ersetzt.
◆ Die Spirometrie ist ein kooperationsabhängiger Test, weshalb eine sorgfältige Durchführung nach den aktuellen technischen Standards wichtig ist.

1. Kouri A, Dandurand RJ, Usmani OS, Chow C-W. Exploring the 175-year history of spirome-try and the vital lessons it can teach us today. Eur Respir Rev 2021; 30(162).
2. Tiffeneau, Pinelli. Air circulant et air captif dans l’exploration de la fonction ventila-trice pulmonaire. Paris Med 1947; 37(52):624–8.
3. Renzetti AD. Standardization of spirometry. Am Rev Respir Dis 1979; 119(5):693–4.
4. Quanjer PH, Stanojevic S, Cole TJ, Baur X, Hall GL, Culver BH et al. Multi-ethnic reference values for spirometry for the 3-95-yr age range: the global lung function 2012 equations. Eur Respir J 2012; 40(6):1324–43.
5. Stanojevic S, Kaminsky DA, Miller MR, Thompson B, Aliverti A, Barjaktarevic I et al. ERS/ATS technical standard on interpretive strategies for routine lung function tests. Eur Respir J 2022; 60(1).
6. Standardized lung function testing. Report working party. Bull Eur Physiopathol Respir 1983; 19 Suppl 5:1–95.
7. Hankinson JL, Odencrantz JR, Fedan KB. Spirometric reference values from a sample of the general U.S. population. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159(1):179–87.
8. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention.; 2022. Available from: URL: https://ginasthma.org/.
9. Agustí A, Celli BR, Criner GJ, Halpin D, Anzueto A, Barnes P et al. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2023 Report: GOLD Executive Summary. Eur Respir J 2023.
10. Graham BL, Steenbruggen I, Miller MR, Barjaktarevic IZ, Cooper BG, Hall GL et al. Stand-ardization of Spirometry 2019 Update. An Official American Thoracic Society and European Respiratory Society Technical Statement. Am J Respir Crit Care Med 2019; 200(8):e70-e88.
11. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J 2005; 26(5):948–68.
12. Topalovic M, Das N, Burgel P-R, Daenen M, Derom E, Haenebalcke C et al. Artificial intel-ligence outperforms pulmonologists in the interpretation of pulmonary function tests. Eur Respir J 2019; 53(4).

Veröffentlicht am

Nationaler Krebsplan des Bundesamtes für Gesundheit

Im April hat das Bundesamt für Gesundheit des eidgenössischen Departements des Inneren einen Nationalen Krebsplan für die Schweiz veröffentlicht. Vorgeschlagen ist eine Finanzierung 2,7 Milliarden US-Dollar, um den nationalen Krebsplan umzusetzen. Die Finanzen müssen vom National- und Ständerat noch bewilligt werden. Der Plan identifiziert Ziele, um das Leiden und die Todesfälle an Krebserkrankungen zu vermindern.

Die acht formulierten Ziele und begleitenden Strategien sind: Krebs zu verhindern, Krebs früh zu diagnostizieren, wirksame Behandlungen zu fördern, Ungleichheiten zu eliminieren, optimale Pflege zu garantieren, breite Unterstützung einzufordern, beste Nutzung von Daten zu maximalisieren und die notwendige Workforce sicherzustellen.

Der Plan wurde vom National Institute of Health und dem National Cancer Institute entwickelt. Er identifiziert «nodes of failure» in der Betreuung von Krebspatienten. Er ist ein Handlungsaufruf, um alle Facetten der Krebsbehandlung zu optimieren, Todesfälle zu verhindern und das Leben von Menschen mit Krebs zu verbessern. Der Plan ruft alle Sektoren der Gesellschaft zur maximalen Kollaboration auf, den Fortschritt in der Betreuung von Krebskranken und von Angehörigen zu beschleunigen.

Die Geschichte stimmt, die Schweiz ist aber das falsche Land. Es geht um den «National Cancer Plan» des U.S. Deparments of Health and Human Services. Braucht die Schweiz auch so einen Krebsplan oder können wir es wieder mal ohne?

 


Prof. Dr. med. Jakob Passweg

Prof. Dr. med. Jakob Passweg

Klinik für Hämatologie
Hämatologische Diagnostik Labormedizin
Universitätsspital Basel und Blutspendezentrum beider Basel SRK
Petersgraben 4
4031 Basel

jakob.passweg@usb.ch

Veröffentlicht am

Gebrauch und Missbrauch von Bone Targeting Agents in der Schweiz bei Patienten mit metastasiertem Prostata Karzinom

Bone targeted agents (BTAs) wie Denosumab oder Zoledronsäure werden in einer höheren Dosisintensität zur Verhinderung sogenannter skeletal-related events (SREs) bei Patienten mit kastrations-resistentem Prostatakarzinom (mCRPC) mit Knochenmeta­stasen geprüft und eingesetzt. Im Gegensatz dazu sind BTAs in der Behandlung von Patienten mit kastrations-sensitivem Prostatakarzinom (mCSPC) in dieser Dosis und Frequenz nicht indiziert, sondern bei Vorliegen von Risikofaktoren in der Dosis für Osteoporoseprophylaxe gegen «cancer treatment-induced bone loss» unabhängig des Vorhandenseins von Metastasen. In diesem Artikel soll ein Blick auf deren Verwendungssituation und ökonomischen Konsequenzen in der Schweiz geworfen werden.

Whereas bone targeted agents (BTAs) such as denosumab or zoledronic acid in a higher dose and frequency are used to reduce the risk of skeletal-related events in patients with castration-resistant prostate cancer with bone metastases, they are not indicated for patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer in this higher dose intensity, but in a much lower dose intensity for the prevention of cancer treatment-induced bone loss, independent from the presence of metastases. This article will take a look at the prevalence and economic consequences of real-world use of BTAs in Switzerland.
Key Words: bone-targeted agents, castration-sensitive prostate cancer, patterns of care, economic consequences, health economic analysis

Der RANK-Ligand Inhibitor Denosumab, sowie das Bisphosphonat Zoledronsäure können die Inzidenz von SREs wie pathologische Frakturen, Radiotherapie und/oder Chirurgie am Knochen, Spinalkanalkompression oder Hyperkalzämie bei Patienten mit mCRPC mit Knochenmetastasen reduzieren, wobei Denosumab diesbezüglich eine etwas höhere Wirksamkeit aufweist (1-4). Basierend auf diesen Studien empfiehlt die Europäische Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) den Einsatz von Denosumab oder Bisphosphonaten für Patienten mit mCRPC und Knochenmetastasen mit einem hohen Risiko für ein klinisch signifikantes SRE, üblicherweise in einem Dosierungsintervall von 3-4 Wochen (5). Unklar ist, wie ein solch erhöhtes Risiko definiert werden soll. Häufig werden Tumorlast (z.B. >3 Knochenmetastasen, erhöhte alkalische Phosphatase), Lokalisation der Knochenmetastasen oder vorausgegangene SREs als Hochrisiko-Situationen beurteilt (6), jedoch handelt es sich hierbei nicht um validierte Faktoren. Im Weiteren sind auch das ideale Behandlungsintervall und die Dauer der Therapie unklar. Fachgesellschaften erachten eine Therapiedeeskalation zumindest für Zoledronsäure bei Patienten mit soliden Tumoren und Knochenmetastasen bei gut kontrollierter Krankheitssituation für sinnvoll (7). In der Zulassungsstudie für Denosumab wurden Patienten mit mCSPC explizit ausgeschlossen. Der klinische Nutzen von Denosumab wurde bisher in keiner Studie im kastrations-sensitiven Setting bei Patienten mit Knochenmetastasen untersucht (8). Zoledronsäure wurde für diese Indikation in zwei randomisierten Studien getestet ohne nachgewiesene Reduktion skelettaler Ereignisse während des publizierten Follow-up (9, 10). Dementsprechend sind gemäss der Amerikanischen Gesellschaft für Klinische Onkologie (ASCO) und der ESMO BTAs in der hohen Dosis/Frequenz für die Reduktion der Inzidenz von SREs nicht Bestandteil einer Behandlung von Patienten mit mCSPC (11, 12). Unbestritten ist der Einsatz von BTAs bei Patienten unter Androgendeprivationstherapie zur Verhinderung von «cancer treatment-induced bone loss» bzw. osteoporotischen Frakturen. Die Dosis in dieser Indikation ist aber 10–13-mal tiefer, Denosumab 60 mg alle 6 Monate oder Zoledronsäure 5 mg einmal jährlich. Trotz der fehlenden Evidenz für BTAs in der hohen Dosisintensität im mCSPC-Setting ist Denosumab in einer Dosierung von 120 mg alle 3-4 Wochen gemäss Spezialitätenliste des Bundesamtes für Gesundheit für die Behandlung von Pa-tienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren in Verbindung mit einer antineoplastischen Standardtherapie, ungeachtet des Kastrationsstatus, kassenzulässig (13). Ähnliches gilt auch für das Bisphosphonat Zoledronsäure (14).

Behandlungssituation mit BTAs bei Patienten mit mCSPC in der Schweiz

In einer durch die Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) durchgeführten Querschnitts-Studie (SAKK 95/16 prostate study) wurde der Einsatz von BTAs in der Schweiz untersucht (15). Insgesamt haben 86 Onkologen, welche über 400 Patienten mit soliden Tumoren und Knochenmetastasen behandeln, an dieser Untersuchung teilgenommen. 20 dieser Experten gaben an auch Patienten mit mCSPC zu betreuen, wovon mehr als die Hälfte (55%) dieser Patienten eine zusätzliche Behandlung mit einem BTA aufgrund Vorliegens von Knochenmetastasen erhalten hat. Weitaus am häufigsten wurde dabei Denosumab eingesetzt (84%), vorwiegend in einem Dosierungsintervall von 3-4 Wochen (75%). In knapp einem Drittel der Fälle (31%) wurde das Therapie-Intervall von Denosumab auf 12 Wochen nach zwei Behandlungsjahren verlängert. Als häufigste Gründe für die Verabreichung von BTAs bei Patienten mit mCSPC wurden von den Onkologen Knochenschmerzen (37%), hohes Risiko für Knochenkomplikationen (21%) und die Anzahl Knochenmetastasen (16%) genannt. Eine Kostenanalyse dieser nicht-indizierten Behandlung ergab eine jährliche Belastung für das Schweizer Gesundheitssystem von über 8,3 Millionen Schweizer Franken. Bereits im Jahr 2012 wurde die Swissmedic von Schweizer Experten mit einem Schreiben auf den fehlenden Nachweis eines Nutzens von Denosumab zur Verhinderung skelettaler Ereignisse bei Patienten mit mCSPC hingewiesen (16). Immerhin erfolgte Jahre später hierdurch wenigstens in der entsprechenden Fachinformation eine Anpassung (17).

Weiteres Vorgehen in der Betreuung von Patienten mit Knochenmetastasen in der Schweiz

BTAs sind zurzeit ein fester Bestandteil in der Behandlung von Knochenmetastasen bei Patienten mit soliden Tumoren. Wie im Beispiel der Patienten mit mCSPC aufgezeigt, muss deren Einsatz kritisch hinterfragt werden, dies nicht nur aus ökonomischen Gründen, sondern insbesondere auch wegen der Gefahr des Auftretens einer BTA-assoziierten Kieferosteonekrose, deren Inzidenz mit zunehmender Therapiedauer deutlich ansteigt (Abb. 1). In diesem Zusammenhang stellt sich die Frage der Möglichkeit der Verlängerung des Therapie-Intervalls des heutzutage am häufigsten verwendeten BTA Denosumab. Die SAKK 96/12-Studie dürfte diese Frage beantworten, welche Denosumab alle 4 Wochen versus alle 12 Wochen bei Patienten mit Knochenmetastasen von mCRPC oder Brustkrebs vergleicht (Abb. 2). Der Grossteil der geplanten 1380 Patienten konnte zwischenzeitlich für diese Studie rekrutiert werden, sodass wir voraussichtlich im Jahre 2024 auf erste Resultate hoffen dürfen. Im Weiteren ist der Nutzen von BTAs zur Verhinderung skelettaler Ereignisse bei Patienten mit Knochenmetastasen im Zeitalter der Immuntherapien und zielgerichteten Behandlungen ungewiss. Mithilfe des SAKK-Immunregisters (SAKK 80/19 BTA study) werden wir versuchen, einen Beitrag auch zur Beantwortung dieser Frage zu leisten. Erste Daten hierzu sollen demnächst präsentiert werden.

Ausblick

Knochenmetastasen bei soliden Tumoren sind häufig und deren SREs gefürchtet. Ein interdisziplinäres Management dieser Patienten zur Verhinderung solcher skelettaler Ereignisse ist wichtig. Dementsprechend hat das Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (IOSI) in Zusammenarbeit mit der Medizinischen Onkologie des Kantonsspital Graubünden ein gemeinsames interkantonales osteo-onkologisches Tumorboard geplant, in welchem Patienten mit Knochenmetastasen interdisziplinär diskutiert werden können. Im Weiteren findet am IOSI auch eine reguläre osteo-onkologische Sprechstunde statt. Wir erhoffen uns, mit diesen Massnahmen den Krankheitsverlauf dieser Patienten günstig beeinflussen zu können. Ob dies gelingt und das Angebot demzufolge weiter ausgebaut werden soll, wird uns die Zukunft weisen.

PD Dr. med. Michael Mark 1,2
Prof. Dr. med. Silke Gillessen 2,3
Dr. med. Benjamin Pedrazzini 3
Prof. Dr. med. Roger von Moos 4

1  Medizinische Onkologie/Hämatologie, Kantonsspital Graubünden, Chur
2  Università della Svizzera Italiana, Lugano
3  Istituto Oncologico della Svizzera Italiana, EOC, Bellinzona
4  Forschungs- und Tumorzentrum, Kantonsspital Graubünden, Chur

PD Dr. med. Michael Mark

– Medizinische Onkologie/Hämatologie, Kantonsspital Graubünden, Chur
– Università della Svizzera Italiana, Lugano

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

1. Saad F, Gleason DM, Murray R et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormonerefractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 879–882. 201.
2. Fizazi K, Carducci M, Smith M et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011; 377: 813–822.
3. Hernandez RK, Wade SW, Reich A, et al. Incidence of bone metastases in patients with solid tumors: analysis of oncology electronic medical records in the United States. BMC Cancer 2018;18:44.
4. Saad F, et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer
J Natl Cancer Inst 2004;96:879–82.
5. Parker C, Castro E, Fizazi K, Heidenreich A, Ost P, Procopio G, et al.; ESMO Guidelines Committee. Prostate cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020;31(9):1119–34.
6. Horwich A, Hugosson J, de Reijke T, Wiegel T, Fizazi K, Kataja V, et al.; Panel Members; European Society for Medical Oncology. Prostate cancer: ESMO Consensus Conference Guidelines 2012. Ann Oncol. 2013;24(5):1141–62.
7. Coleman R, et al. Bone health in cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines.
8. Hegemann M, Bedke J, Stenzl A, Todenhöfer T. Denosumab treatment in the management of patients with advanced prostate cancer: clinical evidence and experience. Ther Adv Urol. 2017;9(3-4):81–8.
9. James ND, Sydes MR, Clarke NW, Mason MD, Dearnaley DP, Spears MR, et al.; STAMPEDE investigators. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10024):1163–77.
10. Smith MR, Halabi S, Ryan CJ, Hussain A, Vogelzang N, Stadler W, et al. Randomized controlled trial of early zoledronic acid in men with castration-sensitive prostate cancer and bone metastases: results of CALGB 90202 (alliance). J Clin Oncol. 2014;32(11):1143–50.
11. Saylor PJ, Rumble RB, Tagawa S, Eastham JA, Finelli A, Reddy PS, et al. Bone Health and Bone-Targeted Therapies for Prostate Cancer: ASCO Endorsement of a Cancer Care Ontario Guideline. J Clin Oncol. 2020;38(15):1736–43.
12. Horwich A, Hugosson J, de Reijke T, Wiegel T, Fizazi K, Kataja V, et al.; Panel Members; European Society for Medical Oncology. Prostate cancer: ESMO Consensus Conference Guidelines 2012. Ann Oncol. 2013;24(5):1141–62.
13. Swissmedic Journal. 12/2011.
14. Swissmedic Journal. 2/2012.
15. Stoffel Sandro T., von Moos Roger, Thürlimann Beat, Cathomas Richard, Gillessen Silke, Zürrer-Härdi Ursina, von Briel Thomas, Anchisi Sandro, Feller Anita, Schär Corinne, Dietrich Daniel, Schwenkglenks Matthias, Lupatsch Judith, Mark Michael. Patterns of care and economic consequences of using bone-targeted agents for castration-sensitive prostate cancer patients with bone metastases to prevent skeletal-related events in Switzerland – the SAKK 95/16 prostate study. Swiss Med Wkly. 2021;151:w20464.
16. Rothermund C, Gillessen S, Cerny T. Zulassung Denosumab (XGEVA). Received by Schnetzer J, 2012 June 17.
17. Documed.ch