Eine Whoops-Resektion entspricht einer inadäquat, sprich ohne präoperative radiologische und bioptische Diagnostik, geplanten und konsekutiv durchgeführten Resektion eines Tumors, in deren Rahmen postinterventionell überraschenderweise die Diagnose eines bösartigen Tumors gestellt wird. Solche ungeplanten Tumorresektionen treten regelmässig (bis zu 50%) bei Sarkomen auf, sind mit einer erhöhten Lokalrezidivrate und möglicherweise ungünstigerer Prognose assoziiert. Mit kurativem Therapieziel besteht in der Regel die Indikation zur ausgedehnten Nachresektion, Bestrahlung und ggf. Chemotherapie. Die Folge ist ein grösserer Operationssitus, eine erhöhte Rate an posttherapeutischen, funktionellen Einschränkungen und somit Verminderung der Lebensqualität. Mit diesem Artikel bezwecken wir auf die Problematik von Whoops-Resektionen aufmerksam zu machen und Richtlinien zu dessen Verhinderung zu formulieren.
A whoops resection corresponds to an inadequately planned and consecutively performed resection of a tumor, i.e. without preoperative radiological diagnostics and biopsy, in the course of which the diagnosis of a malignant tumor is surprisingly made postoperatively. Such unplanned tumor resections occur regularly (up to 50%) in sarcomas, are associated with an increased local recurrence rate and possibly an unfavorable prognosis. With curative therapy goals, there is usually an indication for extensive resection, radiation and possibly chemotherapy. The consequence is an extensive surgical site, an increased rate of post-therapeutic, functional limitations and thus a reduction in the quality of life. The purpose of this article is to draw attention to the problem of whoops resections and to formulate guidelines for their prevention. Key Words: sarcoma, unplanned excision, Whoops, surgery, prognosis
Soft tissue sarcomas (STS) are a rare and heterogeneous group of malignant tumors of mesenchymal origin that comprise less than 1 percent of all adult malignancies and approximately 12 percent of pediatric cancers. The age-standardized incidence rate in Switzerland is 4.43 per 100,000 person-years for STS. Sarcomas occur at all anatomic body sites, but the majority are in the extremities (Fig.1) (1).
Due to their rarity, STSs are often not considered in the differential diagnosis. Often, STS presents as a slowly enlarging, superficial, soft-tissue lesion, sometimes following a history of trauma. Given the much higher frequency of benign soft-tissue lesions, STSs are often treated surgically as unplanned excisions (UE). Hence, excision is performed without previous imaging and biopsy, without adherence to a proper diagnostic pathway and therapeutic plan. As both the surgeon and the patient are astonished to note the pathological finding of a supposedly benign lesion as “malignant”, the surgery performed is referred to as a “Whoops resection”. Consecutively, micro- or even macroscopically residual tumor might persist in the surgical situs, potentially requiring second and maybe more extensive surgery (including amputation). As a result, UE might lead to increased functional disabilities and therefore reduced quality of life with a relevant impact on daily living. Importantly, UE might be associated with increased local recurrence rates and decreased survival (2).
The rates of whoops resections reported in the literature vary from approximately 11.3% to over half of STS resections (3). While there appears to be no association with patient residence and insurance status, UE rates are lower in tertiary centers than in non-tertiary hospitals. Notably, these rates highly depend on the country-specific structure and collaboration within sarcoma networks and referral patterns.
According to current guidelines, biopsy-proven STS requires a wide surgical resection as an essential treatment for virtually all patients. Depending on patient and tumor characteristics, perioperative radiation- and/or chemotherapy should be considered in order to improve patient outcome.
This review aims to raise awareness for this clinically relevant topic, discuss the impact of UE on patient quality of life and treatment outcomes, and provide guidance for future improvements.
Diagnosis of STS
Given that malignant soft tissue sarcomas are at least 100 times less common than benign soft tissue lesions, the decision whether a soft tissue mass warrants further evaluation before direct surgical excision might be difficult. In order to prevent unplanned and inappropriate tumor resection, the initial evaluation of a patient with a suspected STS begins with the clinical history and a proper physical examination. Based on the results of a prospective review of 365 patients with confirmed STS, a tumor size of > 5 cm, deep tumor location and a history of rapid growth seem to be the most relevant parameters warranting further diagnostic investigations (Fig. 2)(4).
If a malignant diagnosis is suspected, i.e. the above criteria are fulfilled, the first step is to arrange for adequate imaging. Radiographic imaging is used to assist in defining the etiology of a soft tissue mass, determining the extent of a primary tumor for surgical planning, and establishing the presence or absence of metastatic disease. The gold-standard imaging modality for evaluation of soft tissue masses in the extremities, trunk and head and neck region is a magnetic resonance imaging (MRI). The general approach to evaluate for metastatic disease is performing a computed tomography (CT). If imaging continues to show a suspicion of sarcoma, histological examination is essential as the next step for further treatment planning. The preferred method of obtaining tissue is with a core needle biopsy (≥ 14-16 G needles). This biopsy should be planned by the surgeon who will be responsible for the resection in collaboration with the radiologist. In case an incisional biopsy is necessary in order to obtain an adequate tissue block for diagnosis based on immunohistochemical or molecular analysis, it is important that the intervention is performed by a surgeon who will be responsible for the definitive resection. This will ensure that the biopsy site is planned according to natural anatomical borders, so the scar may be resected en bloc at the time of definitive surgery to prevent tumor cell dissemination (2).
Impact of Whoops resection on functional and disease outcome
a) Local recurrence
In a review by Grimer et al. the rates of residual tumors at additional excision after UE varied from 31% to 72% (5). Consequently, the risk of developing local recurrence after UE seems to be increased. The local control rate of adequately treated STS (wide resection plus/minus radiation therapy) is reported to be approximately 85-90% and 90-100% for high-grade and low-grade STS, respectively. The local recurrence rate after UE and wide re-excision in the available literature at 5 years ranges from 5% to 45%, with an average of 14%. Of note, there is a clear relationship between grade, residual tumor, and margin status on the risk of local recurrence in the reported series.
b) Survival
Whether UE have an impact on survival is still a matter of debate. In general, no detrimental effect on survival could be shown so far in this particular clinical scenario. However, patients who undergo UE tend to present with superficial tumor site, smaller tumor size and therefore, earlier stage disease, which again corresponds to a better overall prognosis and might bias the interpretation of outcome analysis.
c) Function and quality of life
Furthermore, there is no doubt that patients undergoing re-excision have a greater number of operations and are more likely to need plastic and reconstructive surgery than those having primary resections. Radiation therapy and plastic and reconstructive surgery involvement in this setting are reported to be independently associated with wound complications. It is a matter of fact that UE and the necessary additional salvage treatments are associated with a worse functional outcome and hence reduced quality of life.
Management of Whoops resection
Surgery
A complete surgical resection remains the mainstay of any STS treatment. The tumor mass must be removed en bloc through normal uninvolved tissue outside of the pseudocapsule, considered as “safety distance”. In the case of a whoops lesion, the treating surgeon does not think of the possibility of a sarcoma. Therefore, assuming a benign lesion, the principles of correct STS surgery are not followed, and the mass is resected intralesional within its pseudocapsule. This explains the high risk of residual tumor cells in the surgical area. A salvage wide resection of the unplanned STS excision site is usually the requirement for curative treatment. En bloc removal of the entire prior operative site, including the surgical scar and drain tracts, as well as appropriate margins of adjacent uninvolved soft tissue to fully wrap the prior STS location is necessary. The estimation of the surgical area contaminated by tumor cells based on clinical examination and imaging imposes a big challenge. This uncertainty is countered with even larger safety margins than usual. Furthermore, contamination of adjacent, previously uninvolved tissues from the use of transverse incisions, drains placed outside of the line of resection, postoperative hematoma that violate tissue planes, and leakage of tumor pieces must be considered in the salvage procedure. All the mentioned points lead to an increased surgical and functional morbidity compared to what would have been appropriate for the STS at initial presentation before the unplanned excision.
Despite the risk of long-term functional impairment, extensive surgery is justified as it provides better local control than non-surgical treatment alone (5-year local recurrence free survival: 87.9% vs. 49.9%)(6).
Plastic and Reconstructive Surgery
The extent of soft tissue reconstruction after wide re-resection is reported in the literature in 47-89% of the patients, while the highest rates of flap reconstruction needed in planned excisions of STSs vary between 33-47% in specialized sarcoma centers (5). The ensuing defect is usually bigger than in a case of planned wide resection due to ill-defined margins of the tumor that could theoretically guide the surgeon during primary resection, the presence of distant drains placed outside the operated region with subsequent contamination of the drain tracts, postoperative extensive hematomas that taint surrounding healthy tissue, as well as the position of the initial scar. In these cases, free tissue transfers, together with regional pedicled flaps are the optimal choice for coverage, while local flaps are usually avoided. Donor site morbidity is generally not a problem after perforator flaps, such as the anterolateral thigh flap, but when a latissimus dorsi musculocutaneous flap has to be raised, decreased range of motion with difficulties during daily living and sports activities have been reported in up to 41% of the patients (7).
Radiation-Oncology
There is evidence from randomized trials that in patients with STS treated with planned surgery, the addition of perioperative external beam radiation therapy (RT) significantly improves local control (95% vs 70%). In preoperative RT, only a moderate radiation dose is required. Furthermore, in this setting less normal tissue is exposed to radiation compared to the situation when RT is applied postoperatively. Thus, long-term functional outcome is better if RT is applied preoperatively.
Evidence supporting the use of RT following UE of STS is obviously much thinner. It seems plausible that RT may sterilize sarcoma cells contaminating normal tissue following UE. There is retrospective data revealing a fantastic local control rate (86% at 10 years) in patients undergoing high-dose RT as the only adjuvant treatment after UE (because further surgery was not feasible).Highest local control rates (95% at 5 years) following UE were reported in a retrospective series (n=44) treated with a median radiation dose of 50 Gy prior to definitive resection (10). Additionally, adjuvant RT after re-resection is reported to be associated with a reduced local failure rate. Until we have better evidence, neoadjuvant radiotherapy followed by definitive oncologic surgery can be considered a standard local approach for STS following whoops surgery.
Chemotherapy
There is currently no clear evidence that ‘’neo-adjuvant or adjuvant chemotherapy’’ has any beneficial effect following a whoops resection of sarcomas. However, some studies suggest that chemotherapy might have an effect on metastatic disease-free survival. The 1997 meta-analysis on adjuvant chemotherapy demonstrated an effect of adjuvant chemotherapy in the group of marginal/involved resection (8). On the other hand, Morii et al. found that only additional wide resection improves oncological outcomes. It is clear that a UE is not equivalent to an R1 resection (6). UE carries a higher risk of local recurrence because adjacent structures become contaminated, which may make oncologic R0 resection impossible. Chemotherapy cannot compensate for R1 or R2 resection and therefore re-resection should always be considered (9). Still, data from retrospective single center studies that examined the postoperative short- and long-term follow-up period in patients lacks any identified prognostic markers for overall survival. Furthermore, these retrospective analyses are inevitably associated with both systematic and random biases, particularly the bias of individual-level data on all patients. In addition, little is known about the impact of the time lag between whoops resection and referral of patients to specialized centers.
Therefore, the use of ‘’neo-adjuvant or adjuvant chemotherapy” should be based on the tumor subtype, localization and risk factors and should be considered especially in high-risk STS. To date, nomograms such as Sarculator and Persarc widely used for identifying high risk sarcomas do not consider whoops resection as a risk factor making their use for primary disease riddled with conflicting results and low-grade evidence. Discussion in specialized centers is crucial since clinical characteristics and histopathological features should be retrospectively reviewed and analyzed with treatment modalities for each case to provide a personalized decision.
Conclusions and recommendations
Although the topic of “whoops resections” is regularly discussed among sarcoma experts, who are involved too late in the diagnostic and therapeutic pathway, it has not yet been possible to substantially reduce the rate of inadequate resections. The main problems seem to be dissemination of knowledge and vigilance in the medical community. In addition, surgical guidelines may reflect commonly encountered problems and neglect extremely rare situations.
Highly Specialized Medicine, as a strategy to pool expertise in specific surgical areas, misses one of the challenges in sarcoma diagnosis and therapy: the first diagnostic steps are initiated and performed outside the centers of excellence, precisely because no thought is given to the differential diagnosis of STS.
Improvement may be achieved by continuously raising awareness of STS among general surgeons, general practitioners and private practices, and by better adherence to preoperative imaging and referral guidelines.
To prevent UE, the European Society of Medical Oncology guidelines recommend that all patients with an unexplained deep mass or superficial soft tissue lesion > 5 cm be referred to a specialist.
Dr. med. Rahel Jost 1 PD. Dr. med. Daniel A. Müller 2 PD. Dr. med. Ioana Lese 3 Dr. med. Stefan Brodmann 4 Dr. med. Antonia Digklia 5 PD Dr. med. Christian Rothermundt 6 PD Dr. med. Attila Kollàr 1
1 Department of Medical Oncology, Inselspital, Bern University Hospital, Bern, Switzerland
2 Department of Orthopaedic Surgery, Balgrist University Hospital, Zürich, Switzerland
3 Department of Plastic and Hand Surgery, Inselspital University Hospital Bern, University of Bern, Switzerland
4 Department of Radiation Oncology, Kantonsspital Winterthur, Switzerland
5 Oncology Department, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Lausanne University, Lausanne, Switzerland.
6 Department of Medical Oncology and Hematology, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen, Switzerland.
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Dr. med. Rahel Jost
Department of Medical Oncology, Inselspital, Bern University Hospital, Bern, Switzerland
PD Dr. med. Attila Kollàr
Department of Medical Oncology, Inselspital, Bern University Hospital, Bern, Switzerland
Der Autor hat keine Interessenkonflikte im
Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.
◆ Whoops resections are not uncommon.
◆ Standard treatment is wide re-resection, usually combined with radiotherapy.
◆ Residual tumor can be detected in app. 50% of reported cases.
◆ The presence of residual disease is an adverse prognostic factor.
◆ In all lumps bigger than a golf ball proper diagnostic pathway including imaging and biopsy should be performed prior to excision.
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Statine und Überleben bei Männern, die Androgen-ablative Therapien gegen fortgeschrittenen Prostatakrebs erhalten
Quelle: Jayalath VH et al Statin Use and Survival Among Men Receiving Androgen-Ablative Therapies for Advanced Prostate Cancer. A Systematic Review and Meta-analysis JAMA Network Open. 2022;5(11):e2242676. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.42676
Eine systematische Überprüfung und Meta-Analyse
Statine, die zur Senkung des Cholesterinspiegels verschrieben werden, haben in jüngster Zeit die Aufmerksamkeit als potenzielle Zusatztherapie bei Prostatakrebs erregt. Obwohl Statine anscheinend bevorzugt in späteren Krankheitsstadien eingesetzt werden, bleibt unklar, bei welcher Subpopulation sie am wirksamsten sind (1, 4). Eine mögliche Kohorte sind Männer, die eine Kastrationstherapie erhalten. Präklinische Studien legen nahe, dass Statine synergistisch mit Androgen-ablativen Therapien wirken können, um die intratumorale Steroidogenese zu begrenzen und den Androgentransport aus der Nebenniere in Prostatakrebszellen zu hemmen (2). Beobachtungsdaten unterstützen diesen Mechanismus und deuten auf einen Überlebensvorteil bei Männern mit CRPC hin. In der Tat scheinen Statine die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung zu verlängern, während ADT und ARAT eingesetzt werden (2, 3). Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse (4) ergab, dass Statine mit einem geringfügig niedrigeren Risiko eines biochemischen Wiederauftretens verbunden sind. Dieser Zusammenhang wurde jedoch aufgehoben, nachdem Männer, die eine ADT erhielten, ausgeschlossen wurden. Mehrere zusätzliche Studien haben seitdem über einen schützenden Zusammenhang zwischen Statinen und dem Überleben von Männern, die Androgen-ablative Therapien erhalten, berichtet (5).
Eine neue Metaanalyse (6) ging der Frage nach, ob die Einnahme von Statinen während Androgen-ablativer Therapien (Androgenentzug oder auf die Androgenrezeptorachse zielgerichteten Therapien) mit einer geringeren Sterblichkeit bei Männern mit Prostatakrebs einhergeht.
Resultate
In dieser systematischen Überprüfung und Meta-Analyse von 25 Kohorten mit insgesamt 119’878 Männer war die gleichzeitige Einnahme von Statinen mit einem um 27% verringerten Risiko für Gesamtsterblichkeit und einem um 35% verringerten Risiko für Prostatakrebs-spezifischer Sterblichkeit verbunden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Einnahme von Statinen das Überleben von Männern verbessern könnte, die Androgen-ablative Therapien für fortgeschrittenen Prostatakrebs erhalten. Die Resultate müssten allerding mit randomisierten klinischen Studien bestätigt werden.
Schlussfolgerung
Der Gedanke, ein leicht verfügbares Medikament mit nachgewiesenem kardiovaskulärem Nutzen und günstigem Toxizitätsprofil wie Statine in die Behandlung von Prostatakrebs einzubeziehen, ist spannend. In dieser systematischen Übersichtsarbeit und Meta-Analyse von Beobachtungsstudien konnte ein signifikanter Vorteil für die Gesamtmortalität und die Prostatakrebs-spezifische Mortalität bei gleichzeitiger Einnahme von Statinen bei Männern festgestellt werden, die eine androgenablative Therapie erhalten. Die Ergebnisse tragen zu unserem Verständnis der Zusammenhänge zwischen Prostatakrebs, der Androgenachse und Statinen bei und liefern hochwertige Belege für eine chemopräventive Rolle von Statinen bei Prostatakrebs. Die Verwendung retrospektiver Daten und die unerklärliche Heterogenität verringern jedoch die Zuversicht, die Ergebnisse direkt in die klinische Praxis einfliessen zu lassen. Auf der Suche nach dem optimalen Umfeld für eine erfolgreiche Behandlung von Prostatakrebs mit Statinen muss noch die optimale Statindosis und -klasse bestimmt werden. «Die Zeit ist reif für gut konzipierte, randomisierte klinische Studien, um die Wirkung von Statinen auf das Überleben bei Prostatakrebs zu untersuchen», so die Autoren.
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4. Tan P, Wei S, Yang L, et al. The effect of statins on prostate cancer recurrence and mortality after definitive therapy: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2016;6:29106. doi:10.1038/srep29106
5. Yang H, Pang L, Hu X, et al. The effect of statins on advanced prostate cancer patients with androgen deprivation therapy or abiraterone/enzalutamide: a systematic review and meta-analysis.J Clin Pharm Ther. 2020;45(3):488-495. doi:10.1111/jcpt.13092
6. Jayalath VH et al Statin Use and Survival Among Men Receiving Androgen-Ablative Therapies for Advanced Prostate Cancer A Systematic Review and Meta-analysis JAMA Network Open. 2022;5(11):e2242676. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.42676
Trastuzumab-Deruxtecan bei fortgeschrittenem oder rezidivierendem Gebärmutterkarzinosarkom, das HER2 exprimiert. Die STATICE Studie
Quelle: Nishikaw T et al Trastuzumab Deruxtecan for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Expressing Advanced or Recurrent Uterine Carcinosarcoma (NCCH1615): The STATICE Trial DOI: 10.1200/JCO.22.02558 Journal of Clinical Oncology, Published online March 28, 2023.
Fortgeschrittene oder rezidivierende Uteruskarzinosarkome (UCS) sind schwierig zu behandeln. Eine beträchtliche Anzahl von ihnen weist eine gewisse HER2-Expression auf. Diese Ergebnisse eröffnen einen vielversprechenden neuen therapeutischen Weg. Tratuzumab-Deruxtecan (T-DXd) ist die erste Anti-HER2-Therapie, die bei zuvor behandelten Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem UCS unabhängig vom HER2-Status klinische Aktivität zeigte.
Das Ziel einer kürzlich veröffentlichten Studie war die Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) bei Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Uteruskarzinom (UCS), die eine niedrige oder hohe Expression des humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (HER2) aufweisen.
Patientinnen und Methoden
Eingeschlossen wurden Patientinnen mit rezidivierendem UCS mit HER2-Immunhistochemie-Scores ≥1+, die zuvor mit Chemotherapie behandelt worden waren. Die Patientinnen wurden für die primäre und die explorative Analyse der Gruppe mit hohem (Immunhistochemie-Score ≥2+; n = 22) bzw. niedrigem (Immunhistochemie-Score von 1+; n = 10) HER2-Gehalt zugeordnet. Trastuzumab Deruxtecan 6,4 oder 5,4 mg/kg wurde einmal alle 3 Wochen intravenös verabreicht, bis eine inakzeptable Toxizität oder ein Fortschreiten der Erkrankung eintrat. Die Dosisanpassung erfolgte auf der Grundlage der aktualisierten empfohlenen Phase-II-Dosis für Brustkrebs von 5,4 mg/kg. Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate bei zentraler Überprüfung in der HER2-high-Gruppe. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Gesamtansprechrate (ORR) in der HER2-High-Gruppe nach Einschätzung des Prüfarztes, die ORR in der HER2-Low-Gruppe, das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS) und die Sicherheit.
Resultate
Die ORR nach zentraler Überprüfung betrug in den Gruppen mit hohem und niedrigem HER2-Gehalt 54,5% (95% KI, 32,2 bis 75,6) bzw. 70,0% (95% KI, 34,8 bis 93,3), und die ORR nach Bewertung durch den Prüfarzt 68,2% bzw. 60,0%. Das mediane PFS und OS in den Gruppen mit hohem und niedrigem HER2-Gehalt betrugen 6,2 und 13,3 Monate bzw. 6,7 Monate und wurden nicht erreicht. Unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥ 3 traten bei 20 Patienten (61%) auf. Pneumonitis/Interstitielle Lungenerkrankung der Grade 1-2 und 3 traten bei acht (24%) bzw. einem (3%) Patienten auf.
Schlussfolgerung
Trastuzumab Deruxtecan ist bei Patienten mit UCS unabhängig vom HER2-Status wirksam. Das Sicherheitsprofil entsprach im Allgemeinen dem zuvor berichteten. Die Toxizitäten waren bei angemessener Überwachung und Behandlung beherrschbar.
Präoperative Chemotherapie bei operablem Dickdarmkrebs
Quelle: Morton D et al. Preoperative Chemotherapy for Operable Colon Cancer: Mature Results of an International Randomized Controlled Trial . J Clin Oncol 2022. DOI: 10.1200/JCO.22.00046 Journal of Clinical Oncology – published online before print January 19, 2023
Reife Ergebnisse einer internationalen, randomisierten, kontrollierten Studie
Darmkrebs ist mit jährlich 1,7 Millionen Diagnosen die zweithäufigste Krebserkrankung weltweit (1). Die Standardbehandlung besteht in einer Operation, gefolgt von einer adjuvanten Oxaliplatin-Fluoropyrimidin-Chemotherapie bei Patienten mit einem mittleren bis hohen Risiko (2). Trotz adjuvanter Chemotherapie (AC) entwickeln 20-30 % der Patienten ein Rezidiv, das in der Regel unheilbar ist (3,4). Die präoperative oder neoadjuvante Chemotherapie (NAC) hat die Ergebnisse bei anderen gastrointestinalen Krebsarten (5, 6) erheblich verbessert und bietet potenzielle Vorteile gegenüber der postoperativen AC bei Dickdarmkrebs. Die Verkleinerung des Tumors vor der Operation kann das Risiko einer unvollständigen Resektion und der Ablösung von Tumorzellen während der Operation verringern (7) Die NAC kann viele Wochen früher als die AC beginnen und könnte daher bei der Beseitigung von Mikrometastasen wirksamer sein (8), zumal die Operation die Aktivität von Wachstumsfaktoren auslöst, die möglicherweise die Tumorproliferation anregen, bevor die AC beginnt (9). Ausserdem ist das Ansprechen auf die NAC im Gegensatz zur AC beobachtbar, so dass sie möglicherweise als Richtschnur für nachfolgende Behandlungsentscheidungen dienen kann. Es gibt jedoch auch potenzielle Nachteile von NAC, die ihre Bewertung bei Dickdarmkrebs verzögert haben. Könnte die Toxizität während der NAC die Operationsfähigkeit beeinträchtigen oder zu mehr perioperativen Komplikationen führen? Könnten chemoresistente Krebsarten während der NAC fortschreiten und die Chance auf eine chirurgische Heilung verringern? Könnte es sein, dass Patienten mit niedrigem Risiko angesichts der Ungenauigkeit der radiologischen Stadieneinteilung den Toxizitäten und Unannehmlichkeiten einer Chemotherapie ausgesetzt werden, wenn eine Operation allein als ausreichend angesehen worden wäre?
In einer kürzlich publizierten Studie (10) sollte ermittelt werden, ob die Verabreichung einer Chemotherapie in den 6 Wochen vor der Operation das Rezidivrisiko bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, aber operablem Dickdarmkrebs sicher verringern könnte.
Methoden
Patienten mit Kolonkarzinom im radiologischen Stadium T3-4, N0-2, M0 wurden nach dem Zufallsprinzip (2:1) entweder 6 Wochen Oxaliplatin-Fluoropyrimidin präoperativ plus 18 postoperativ (NAC-Gruppe) oder 24 Wochen postoperativ (Kontrollgruppe) zugeteilt. Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren konnten ausserdem im Verhältnis 1:1 randomisiert werden, um Panitumumab während der NAC zu erhalten oder nicht. Der primäre Endpunkt war die Resterkrankung oder das Wiederauftreten innerhalb von 2 Jahren. Zu den sekundären Endpunkten zählten chirurgische Morbidität, histopathologisches Stadium, Regressionsgrad, Vollständigkeit der Resektion und ursachenspezifische Mortalität. Die Log-Rank-Analysen erfolgten nach dem Intention-to-treat-Prinzip.
Resultate
Von 699 Patienten, die der NAK zugewiesen wurden, begannen 674 (96 %) die NAK und 606 (87 %) schlossen sie ab. Insgesamt wurden 686 von 699 (98,1 %) NAK-Patienten und 351 von 354 (99,2 %) Kontrollpatienten operiert. Bei dreissig Patienten (4,3 %), die der NAC zugewiesen wurden, traten obstruktive Symptome auf, die eine schnellere Operation erforderten, doch gab es bei der NAC weniger schwerwiegende postoperative Komplikationen als bei der Kontrollgruppe. Die NAK führte zu einem deutlichen T- und N-Downstaging und einer histologischen Tumorregression (alle P < .001). Die Resektion war häufiger histopathologisch vollständig: 94 % (648/686) gegenüber 89 % (311/351), P < .001. Bei weniger NAC-Patienten als bei Kontrollpatienten trat innerhalb von 2 Jahren eine Restkrankheit oder ein Rezidiv auf: 16,9 % (118/699) gegenüber 21,5 % (76/354), Ratenverhältnis = 0,72 (95 % CI, 0,54 bis 0,98), P = 0,037. Die Rückbildung des Tumors korrelierte stark mit der Rezidivfreiheit. Panitumumab verstärkte den Nutzen der NAK nicht. Bei Mismatch-Reparatur-defizienten Tumoren war der Nutzen der NAK gering.
Schlussfolgerung
Eine sechswöchige präoperative Oxaliplatin-Fluoropyrimidin-Chemotherapie bei operablem Dickdarmkrebs kann sicher durchgeführt werden, ohne die perioperative Morbidität zu erhöhen. Dieses Chemotherapieschema führt bei präoperativer Verabreichung zu einem deutlichen histopathologischen Downstaging, weniger unvollständigen Resektionen und einer besseren 2-Jahres-Krankheitskontrolle. Die histologische Regression nach NAC ist ein starker Prädiktor für ein geringeres postoperatives Rezidivrisiko und kann daher als Leitfaden für die postoperative Therapie. Eine sechswöchige NAC sollte als Behandlungsoption für lokal fortgeschrittenen Dickdarmkrebs in Betracht gezogen werden.
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10. Morton D et al. Preoperative Chemotherapy for Operable Colon Cancer: Mature Results of an International Randomized Controlled Trial . J Clin Oncol 2022. DOI: 10.1200/JCO.22.00046
Prof. Dr. med. Beat Thürlimann
Brustzentrum, Kantonsspital St. Gallen
Rorschacher Strasse 95
9007 St.Gallen
Bedeutung transkriptomischer Profile und 5-Jahres-Ergebnisse der randomisierten CLL14-Studie: Venetoclax plus Obinutuzumab versus Chlorambucil plus Obinutuzumab in der Erstlinientherapie von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie
Al-Sawaf, O. et al., Nature Communications; 14:2147 (2023). Doi.org/10.1038/s41467-023-37648-w.
Hintergrund
Daten zu Langzeitergebnissen und biologischen Faktoren, die mit der Tiefe der Remission nach BCL2-Hemmung durch Venetoclax in der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) korrelieren, sind begrenzt und wurden nun im Rahmen der CLL14-Studie erhoben.
Methoden
In dieser offenen Phase-3-Studie wurden 432 Patienten mit zuvor unbehandelter CLL randomisiert (1:1) und erhielten entweder Venetoclax-Obinutuzumab (Ven-Obi, 216 Patienten) oder Chlorambucil-Obi (Clb-Obi, 216 Patienten) für 1 Jahr. Der primäre Endpunkt war das vom Prüfer bewertete Progressions-freie Überleben (PFS); sekundäre Endpunkte waren minimale Resterkrankung (MRD) und Gesamtüberleben (OS). Die RNA-Sequenzierung von CD19-angereichertem Blut wurde im Rahmen explorativer Post-hoc-Analysen durchgeführt.
Ergebnisse
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 65,4 Monaten ist das PFS für Ven-Obi im Vergleich zu Clb-Obi signifikant verlängert (Hazard ratio [HR] 0,35 [95% CI 0,26-0,46], p < 0,0001). 5 Jahre nach der Randomisierung liegt die geschätzte PFS-Rate bei 62,6% nach Ven-Obi und 27,0% nach Clb-Obi. In beiden Gruppen ist der MRD-Status am Ende der Therapie mit einem längeren PFS verbunden. MRD+ (≥ 10-4) Status ist mit einer erhöhten Expression des Multiresistenzgens ABCB1 (MDR1) und MRD6 (<10-6) mit einer BCL2L11 (BIM) Expression assoziiert. Die Aktivierung inflammatorischer Signalwege ist bei MRD+-Patienten ausschliesslich in der Ven-Obi-Gruppe vorzufinden.
Schlussfolgerungen
Diese Daten weisen auf eine anhaltende langfristige Wirksamkeit von Ven-Obi bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL. Das unterschiedliche transkriptomische Profil des MRD+-Status deutet auf mögliche biologische Schwachstellen hin.
Finanziert von F. Hoffmann-La Roche und AbbVie, ClinicalTrials.gov-Nummer, NCT02242942
In Abhängigkeit molekularer Untergruppen weist Bortezomib in Kombination mit R-CHOP in der Behandlung des diffus grosszelligen B-Zell Lymphoms eine unterschiedliche Wirksamkeit auf: 5-Jahresdaten der REMoDL-B-Studie
Davies, AJ et al., J Clin Oncol. 2023 Mar 27:JCO2300033. Doi: 10.1200/JCO.23.00033.
Hintergrund
Die Daten der prospektiv randomisierten Phase-3 ReMoDL-B Studie wurden bereits publiziert und zeigten bei einer medianen Nachbeobachtung von 30 Monaten keinen Vorteil für die Hinzunahme von Bortezomib zu Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon (sog. RB-CHOP) in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit diffus grosszelligem B-Zell Lymphom (DLBCL) in vordefinierten molekularen Untergruppen. Die nun aktualisierte Analyse weist eine längere Nachbeobachtung und eine umfassendere molekulare DLBCL Typisierung mittels Genexpressionsprofilen (GEP) auf.
Methoden
Teilnahmeberechtigt waren unbehandelte DLBCL Patienten > 18 Jahre, die fit genug für eine R-CHOP-Chemotherapie waren und bei denen ausreichendes Biopsiematerial für eine GEP Analyse vorlag. Folgende drei Subgruppen wurden dabei unterschieden: Keimzentrumstyp (GCB), Aktivierter-B-Zell Typ (ABC) und molekularer high-grade Typ (MHG).
Ergebnisse
Von den 1’077 registrierten Patienten wiesen 801 ein ABC, GCB bzw. MHG DLBCL auf. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 64 Monaten zeigte sich kein Vorteil für die Hinzunahme von Bortezomib bezogen auf das Progressions-freie (PFS) oder Gesamt-(OS) 5-Jahresüberleben (Hazard Ratio [HR] 0,81; P = 0,085; OS HR 0,86; P = 0,32) der Gesamtpopulation. Allerdings konnte bei ABC-Lymphomen nach RB-CHOP Therapie ein signifikant besseres PFS und OS im Vergleich zu R-CHOP (5-Jahres-OS 80 % vs. 67 % (HR, 0,58; 95% CI, 0,35 bis 0,95; P = 0,032)) erzielt werden. Das 5-PFS war bei MHG-Lymphomen höher: 29 % gegenüber 55 % (HR, 0,46; 95 % KI, 0,26 bis 0,84).
Schlussfolgerungen
Eine retrospektive Analyse mit Hilfe eines Genexpressions-Klassifikator identifizierte eine sog. MHG Gruppe mit schlechteren Überlebenschancen. Patienten mit ABC- und MHG-DLBCL konnten von der Hinzunahme von Bortezomib zu R-CHOP in der Ersttherapie profitieren.
Finanziert von Janssen-Cilag und Cancer Research UK (C328/A12128)., ClinicalTrials.gov-Nummer, NCT01324596
Prof. Dr. med. Christoph Renner
Onkozentrum Hirslanden Zürich und Onkozentrum Zürich
Witellikerstrasse 40
8032 Zürich
Zum 33. Mal fand die traditionelle St. Galler Fortbildung in Klinischer Onkologie, organisiert durch Prof. Dr. Dr. Markus Jörger, PD Dr. Stefan Diem und Prof. Dr. Christoph Driessen im Kongresszentrum Einstein in St. Gallen statt. Vorträge, Symposien, Challenge the Experts, Pro und Contra sowie die Highlights in der Hämato-/Onkologie 2022 und in der Onkologie 2022 rundeten das hervorragende Programm ab. Der folgende Bericht enthält Ausschnitte aus dem vielfältigen Programm.
Gegenwart und Zukunft moderner Immuntherapien beim Melanom und soliden Tumoren
In den vergangenen ca. 12 Jahren gab es 2 Revolutionen. Die grosse Änderung ist zum einen die zielgerichtete Therapie, auf der anderen Seite die Checkpoint Blockade und insgesamt die kombinierte Checkpoint Blockade mit anti-PD-1, stellte Prof. Dr. Lukas Flatz, St. Gallen /Tübingen fest.
Die Immun Checkpoint Blockade
Der Wirkmechanismus der Immuncheckpoint Inhibitoren ist einerseits die Wirkung auf die Antigen-präsentierende Zelle (anti-CTLA-4, die ohne Immuntherapie zum Tumor Escape führt, während sie mit Immuntherapie (PD-1 und PD-L1) zur Aktivierung der T-Zelle und Elimination der Tumorzellen führt. Dafür wurde der Nobelpreis 2018 an James P. Allison und Tasuku Honjo, vergeben. Die Beobachtung, dass die durch zytotoxische T-Lymphozyten assoziierte CTLA-4 Blockade mit Ipilimumab, dem ersten CTLA-4 Inhibitor, Krebsregression und Autoimmunität bei Patienten mit metastasiertem Melanom induzierte, führte trotz häufiger Grad 3/4 Toxizität zu weiteren Studien.
Standard beim Melanom ist die kombinierte Therapie mit 2 verschiedenen Checkpoint Inhibitoren, Ipilimumab und Nivolumab (einem PD-L1-Inhibitor). Diese Kombination ging bei einem grösseren Prozentsatz von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die Nivolumab plus Ipilimumab oder Nivolumab allein erhielten, mit einem länger anhaltenden langfristigen Gesamtüberleben nach 5 Jahren einher als bei den Patienten, die Ipilimumab allein erhielten.
Kombinationstherapien
Beim NSCLC ist es Standard, dass man eine kombinierte Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren und Chemotherapie durchführt. Es sind mehrere Kombinationstherapien mit Checkpoint-Inhibitoren möglich: 2 Checkpoint-Inhibitoren, ein Checkpoint-Inhibitor plus Radiotherapie, Checkpoint-Inhibitor plus Chemotherapie oder Checkpoint-Inhibitor kombiniert mit einem onkolytischen Virus.
Die adjuvante Therapie mit Nivolumab versus Ipilimumab wurde erstmals in der Checkmate 238 bei reseziertem Stadium IIIB-C und Stadium IV Melanom untersucht. Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens vier Jahren zeigte Nivolumab gegenüber Ipilimumab einen anhaltenden Vorteil in Bezug auf das Rezidiv-freie Überleben bei resezierten Melanomen im Stadium IIIB-C oder IV, was auf einen langfristigen Behandlungsvorteil von Nivolumab hindeutet. Bei weniger Todesfällen als erwartet, war das Gesamtüberleben in beiden Gruppen ähnlich. Die Therapie mit adjuvantem Pembrolizumab, einem PD-1-Inhibitor, lieferte eine signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung im fernmetastasierungsfreien Überleben bei einem medianen Follow-up von 3.5 Jahren, das konsistent war mit der Verbesserung des rezidivfreien Überlebens. Diese Studie schloss auch Stadium IIIA-Patienten ein. Der Referent gibt aber zu bedenken, dass es auch Patienten gibt, die langfristig Schilddrüsenhormone benötigen oder Hydrocortison, weil sie eine Hyperphysitis haben oder, wenn ein Diabetes entsteht. Hier muss man sich fragen ob bei Stadium IIIA man dies, obschon das Risiko gering ist, machen sollte.
Eine weitere Studie mit Kombinationstherapie ist die Relativity-Studie, in welcher Relatlimab, ein LAG-3-blockierenden Antikörper und Nivolumab, ein PD-1-blockierender Antikörper, kombiniert wurden. Die RELATIVITY-47 Studie zeigte einen grösseren Nutzen in Bezug auf das progressionsfreie Überleben als die Hemmung von PD-1 allein bei Patienten mit zuvor unbehandeltem metastasiertem oder inoperablem Melanom. Relatlimab und Nivolumab in Kombination zeigten keine neuen Sicherheitssignale.
Lehren aus der Vakzinologie
Passive Vakzinierung (Diphtherie, Tetanus) hat sich bei Infektionen mit Diphtherie und Tetanus bewährt. Dabei werden polyklonale Antiköper aus Tieren eingesetzt.
Aktive Vakzinierung
– Beim Urothelkarzinom wird BCG regelmässig und mit gutem Erfolg eingesetzt
– Hepatitis B, HPV: Das Risiko für das hepatozelluläre Karzinom und das Cervixkarzinom kann durch Impfung vermindert werden
– mRNA-Vakzinen: Sie haben bei COVID-19 den entscheidenden Durchbruch gebracht. Die mRNA Vakzine von Biontech konnte nur so schnell auf den Markt kommen, weil sich die Firma schon vor Covid mit mRNA Vakzinen in der Onkologie beschäftigt hat.
Die Wirkung von Antikörpern
1. Komplement vermittelte Zytotoxizität
2. Direkte Lyse
3. Antikörper vermittelte zelluläre Zytotoxizität
4. Blockierung eines Rezeptors (anti-PD1 oder Blockierung des Viruseintritts)
Anti-Thymozyten Globulin (ATG)
Es handelt sich um ein polyklonales IgG-Präparat aus dem Serum von verschiedenen Tieren (Kaninchen, Pferd), welche mit humanen Thymozyten oder andern Lymphozyten immunisiert worden waren. Durch die polyklonale Art von ATG gibt es diverse Wirkungen auf das Immunsystem:
T Zelldepletion im Blut und in peripherem lymphoidem Gewebe durch Komplement abhängige Lyse und T Zellaktivierung
Modulation von Schlüssel-Zelloberflächenmolekülen, die
Leukozyten/Endothel Interaktionen vermitteln
Induktion von Apoptose in B Zelllinien
Interferenz mit funktionellen Eigenschaften von dendritischen Zellen
Induktion von regulatorischen T Zellen und natürlichen
T Killer-Zellen
ATG wird vor allem zur Immunsuppression verwendet, da diese Antiikörper gegen wichtige Moleküle, inkl. CD3 gerichtet sind.
Zugelassene ATG sind
ATGAM (Pfizer) (Pferd) bei aplastischer Anämie
Thymoglobulin (Sanofi Genzyme) (Kaninchen) Prävention und Behandlung der Abstossung nach allogener Organtransplantation)
Grafalon (Neovii Biotech GmbH (Kaninchen) Prävention der Abstossung nach allogener Transplantation, Graft versus Host Disease
Monoklonale und nackte Antikörper
Der Referent wandte sich anschliessend den monoklonalen Antikörpern und ihrer Produktion zu. Monoklonale Antikörper wurden ursprünglich durch Fusion von Maus-Myelomzellen mit humanen Antikörper-produzierenden Zellen (Hybridom) erzeugt (Milstein und Köhler, Nobelpreis 1980). Die Entwicklung von monoklonalen Antikörpern wurde durch die Molekularbiologie vorangetrieben.
Rekombinante Antikörper sind hochspezifische Nachweissonden in Forschung und Diagnostik und haben sich in den letzten zwei Jahrzehnten als die am schnellsten wachsende Klasse therapeutischer Proteine entwickelt. Sie haben die Onkologie wesentlich geprägt. Die Herstellung von Antikörpern wurde durch In-vitro-Selektionssysteme, insbesondere Phagen-Display, drastisch beschleunigt. Die Molekularbiologie hat seine Wurzeln auch ein wenig im Kanton St. Gallen, wie der Referent erklärte. Der Grossvater des Molekularbiologen Kary Mullis, des Erfinders der PCR, war aus dem Kanton St. Gallen in die USA ausgewandert. Mullis ist ein Flumser Geschlecht.
Nackte Antikörper sind monoklonale Antikörper, die man einfach sekretieren lässt, aufreinigt und anschliessend verwendet. Sie sind gegen die folgenden Ziele gerichtet:
Spezifische Antigene auf Zelloberflächen von Krebszellen (z.B. CD20) was zu Antikörper vermittelter zellulärer Zytotoxizität (ADCC), Antikörper vermittelter zellulärer Phagozytose (ADCP) oder zellvermittelter Zytotoxizität (CDC) führt
Immun Checkpoints (z.B. PD-1)
Antigene in der Mikroumgebung (z.B. VEGF)
Antikörper mit zusätzlichen Modifikationen zur Erhöhung der therapeutischen Wirkung
Immunzytokine: Ausgewählte Zytokine, die mit einem Antikörper fusioniert sind. Der Antikörper führt das Zytokin zur Tumorzelle, wo das Zytokin das Immunsystem in der Bekämpfung des Krebses unterstützt
Antikörper-Medikament-Konjugate: Sie bestehen aus einem Antikörper, der gegen das Tumor-spezifische Antigen gerichtet ist, konjugiert mit einem niedrig-molekularen Medikament (Chemotherapeutikum). Der Antikörper erhöht die Medikamentenabgabe am Tumorort und erhöht so seine Wirksamkeit.
Bispezifische Antikörper: Sie bestehen aus 2 Einzelketten variablen Fragmenten von verschiedenen Antikörpern und können so gegen zwei spezifische Antigene gerichtet sein.
Chimäre Antigen-Rezeptor T-Zellen (CAR-T cells): Genetische veränderte Antigenrezeptoren, die variable Fragmente (ScFV) eines Antikörpers, der gegen ein Tumor-assoziiertes Antigen mit intrazellulärer Signaldomänen von T-Zellen gerichtet ist.
Antikörper-Radionuklid-Konjugate: Antikörper, der an ein Radionuklid gekoppelt ist, um die Radiotherapie spezifischer gegen die Tumorlokalisierung zu richten.
Immunliposomen: Fab Fragment, gekoppelt an ein Nano-Medikament-Abgabesystem, wie liposomale Medikamente, um mehr spezifisches Targeting zu erzielen.
Ein Beispiel für ein Antikörper-Medikament-Konjugat ist Trastuzumab-Emtansin, ein monoklonaler Antikörper, der spezifisch an HER2+ Zellen bindet, gekoppelt an Emtansin, das Krebszellen abtöten kann. Emtansin allein kann nicht verwendet werden, da es viel zu toxisch ist.
Die Kombination mit Trastuzumab hebt diese Toxizität auf. Das Medikament wird sehr erfolgreich bei HER2 positivem Mammakarzinom angewendet.
Ein weiteres Beispiel ist Daromun (Nidlegy®) mit welchem in St. Gallen eine Studie (Duncan-Studie, in Zusammenarbeit mit Tübingen und dem USZ) durchgeführt wird. Daromun ist ein immunonkologisches Medikament in der klinischen Entwicklung zur Behandlung von Melanomen und nicht-Melanom-Hautkrebs. Das Produkt, das intraläsional verabreicht wird, besteht aus zwei Antikörper-Zytokin-Fusionen als Wirkstoffe (L19IL2 und L19TNF), die synergistisch wirken, um Tumorzellen direkt abzutöten und gleichzeitig eine systemische Anti-Tumor-Immunantwort auszulösen. Der eine Antikörper bindet EDB Fibronectin, das vor allem im Tumor vorkommt, der andere TNF.
Solche Antikörper können auch für das Imaging verwendet werden. Eine Studie mit einem Zirkonium CD8 Konjugat wird in St. Gallen und in Tübingen durchgeführt.
Der Krebs-Immunitäts-Zyklus
Der erste Schritt ist die Freisetzung von Krebszellantigenen, der immunogene und der tolerogene Zelltod, gefolgt von der Krebsantigenpräsentation (TNFα, IL-1 etc.). Danach das Priming und die Aktivierung von Antigen präsentierenden Zellen und T-Zellen (CTLA-4 /B7.1, PD-L1,/PD-1, PD-L1/B7.1) gefolgt von Trafficking der T-Zellen zum Tumor (CTLs) und der Infiltration der T-Zellen in die Tumoren, der Erkennung von Krebszellen durch die T-Zellen und der Abtötung der Krebszellen durch die zytotoxischen T-Zellen (PD-L1/PD-1, PD-L1/B7.1, IDO, TGF-β, BTLA, VISTA u.a.)
Checkpoint-Inhibitoren – ein zweischneidiges Schwert
Der Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren ist begrenzt durch die immun-assoziierten unerwünschten Nebenwirkungen (irAEs). Schwere irAEs (z.B. Myokarditis) können zum Tod führen→ Behandlungspause, verlängertes Intervall, Immunsuppression. Die Art der Toxizität der Checkpoint Inhibitoren hängt von der Tumorentität ab, wie bei NSCLC und Melanom mit dem anti-PD-1 Immuncheckpoint- Inhibitor gezeigt wurde. Pneumonitis tritt eher beim Melanom auf, während Colitis, Pruritus, Diarrhoe und Rash eher beim NSCLC auftreten.
Bei den Checkpoint Inhibitoren sind aber die Nebenwirkungen oft mit einer besseren Wirkung assoziiert, sofern sie den Patienten nicht umbringen. Vitiligo ist die häufigste irAE, wobei die Überlebenswahrscheinlichkeit bei Auftreten von Vitiligo grösser ist. Die Überlebensraten bei Patienten mit toxischen Hauteffekten betrug 76%, während sie bei solchen ohne toxische Hauteffekte nur 38% betrug. Dies ist darauf zurückzuführen, dass die T-Zellen Melanozytendifferenzierungsantigene erkennen. Diese CD8 Melanozyten-spezifischen Antikörper erkennen MART1, ein Melanom-spezifisches Protein, das von benignen melanozytären Naevi sowie von malignen Melanomen exprimiert wird.
Tumor-assoziierte Antigene
Prototyp von Tumor-assoziierten Antigenen sind die Melanozyten-Differenzierungsantigene
Welche Antigene können T-Zellen in Tumoren erkennen? Man unterscheidet Selbst-Antigene und Neo-Antigene. Neo-Antigene entstehen dadurch, dass der Tumor Mutationen ansammelt. Sie erklären die Assoziation zwischen Tumormutationslast und Ansprechen. Am geringsten ist die somatische Mutationshäufigkeit bei rhabdoidartigen Tumoren am häufigsten beim Melanom. Zwischen Toxizität und Tumororgan gibt es eine Assoziation. Analog zu den Melanozytendifferenzierungsantigenen gibt es die Keratinozytendifferenzierungsantigene, ein Gebiet, auf dem auch in St. Gallen geforscht wird. Es konnte dabei gezeigt werden, dass Patienten mit NSCLC mit Hauttoxizitäten ein deutlich besseres Survival haben. Die Entdeckung neuer Selbst-Antigene bei Tumoren kann mit DITAS (Discovery of tumor-associated self antigens) einem Werkzeug zur Entdeckung neuer Selbst-Antigene bei Tumoren erfolgen, was auch in St. Gallen entdeckt wurde.
Krebsimpfung mit RNA-basierter Vakzine und ImmTAX-Moleküle
Eine mRNA-Vakzine treibt die Immunität bei mit Checkpoint-Inhibitoren behandelten Melanomen an. Der Vorteil solcher Vakzinierung ist, dass sie nicht MHC restringiert ist.
Der Referent erwähnte ferner die löslichen bispezifischen Biologika, die ImmTAX-Moleküle genannt werden und aus einem T-Zell-Rezeptor (TCR) und einer Anti-CD3-Effektor-Funktion bestehen. Der hochaffine TCR erkennt ein Peptidepitop, das auf der Oberfläche der Zielzellen präsentiert wird, selbst wenn das Antigen nur in sehr geringen Mengen vorhanden ist, und die Effektor-Funktion rekrutiert und T-Zellen aktiviert. Auf diese Weise lenken die Bispecifics T-Zellen jeglicher Spezifität auf die Zielzellen um. ImmTAX-Moleküle haben inhärente Vorteile gegenüber anderen Modalitäten. Die Moleküle erkennen Peptide, die von intrazellulären Proteinen abgeleitet sind, und können so ein weitaus breiteres Spektrum von Zielen ansprechen als antikörperbasierte Therapeutika. ImmTAX-Moleküle sind handelsübliche Therapien, die in grossem Massstab einfacher herzustellen sind als Zelltherapien.
CAR-T Zellen
Abschliessend wandte sich der Referent der neuesten Therapieoption zu, den CAR-T-Zellen. Gentechnisch veränderte T-Zellen stellen eine leistungsstarke neue Klasse von Therapeutika dar, die Hoffnung auf Heilung bei Krebspatienten machen. Chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen werden in der Behandlung von Leukämie und Lymphomen eingesetzt. Synthetische Biologieansätze für zelluläres Engineering bieten ein breit gefächertes Instrumentarium zur Programmierung von Immunzellen für eine verbesserte Funktion.
Erstlinientherapie beim metastasierten, inkurablen kolorektalen Karzinom
Das Prinzip im Management des kastrationsresistenten metastatischen Kolonkarzinoms (mCRC) ist stets ein Strategieentscheid, wie Prof. Dr. Dirk Arnold, Hamburg, erläuterte
Induktive Chemotherapie: Das Therapieziel wird nicht mehr zu Beginn der Therapie bestimmt, sondern je nachdem wie der Patient respondiert.
Bei multiplen Lokalisationen «palliative» Intention. Post Indikationsstrategie: →Entscheid zur Deeskalation, Erhaltung oder Abbruch (oder anderes Medikament?), Rechallenge oder 2. Linie.
Bei oligometastatischem Kolonkarzinom, «ablative» Intention: Ablationsstrategie: chirurgische Resektion oder «ablation toolbox»).
Resektion des asymptomatischen Primärtumors beim metastatischen inkurablen Kolonkarzinom. Muss der Primärtumor reseziert werden? Dies wurde in einem systematischen Review und Metaanalyse (Weitz et al, ASCO 2022) untersucht.
Optimale systemische Erstlinienbehandlung
Beim Kolonkarzinom ist die molekulare Situation nicht so klar definiert wie z.B. beim Bronchuskarzinom oder beim Mammakarzinom. Es gibt Überlagerungen von molekularen Markern, die möglicherweise nicht die Treiber sind, sondern nur Bystander, die die Krankheit nicht definieren, sondern sie nur phänotypisch charakterisieren. Entscheidungen werden nach RAS Mutationsstatus und Seitigkeit getroffen. Es gibt die BRAF V600E Mut., eher bei den RAS wt, beim rechten Colon, MSI high/dMMR, spezifische RAS Mut. und die HER2 Mut. Zusätzlich gibt es beim Kolonkarzinom den Einfluss der Siderness. In einer gepoolten Analyse zeigte sich eine schlechtere Prognose für OS, PFS und ORR bei Patienten mit rechtsseitigen Tumoren im Vergleich zu denen mit linksseitigen Tumoren bei RAS wt mCRC und eine prädiktive Wirkung der Tumorseite, mit einer grösseren Wirkung von Chemotherapie plus EGFR-Antikörpertherapie im Vergleich zu Chemotherapie oder Chemotherapie plus Bevacizumab, wobei der Effekt bei Patienten mit linksseitigen Tumoren am grössten war.
Chemotherapie plus anti EGFR oder anti-VEGF bei linksseitigem RAS wt?
Medianes Überleben 37.9 Monate (Panituzumab plus FOLFIRI) vs. 34.3 Monate (Bevacizumab plus FOLFIRI). Anti EGFR soll nur bei linksseitigem RAS wt Colonkarzinom gegeben werden.
Wenn wir eine sogenannte Hyperselektion der Gentypen durchführen, dann spielt die Siderness keine Rolle mehr. Sie ist nur eine Krücke, die eingeführt wurde, um das Ganze besser zu verstehen, so der Referent.
Dublettherapie oder Triplet?
Bei RAS wt ist die Dublett-Therapie der Standard. Bei RAS mut wurde die Intensität der Chemotherapie in einer Metaanalyse aus 5 randomisiserten Studien CHARTA, OLIVIA, STEAM, TRIBE, TRIBE2 (1.697 RAS mutierte Patienten) untersucht. Es zeigte sich dabei, dass Triplett FOLFOXIRI + Bevacizumab das Überleben von Patienten mit metastasiertem RAS mutiertem Kolonrektalkarzinom im Vergleich zu Irinotecan-basierten Dublett + Bevacizumab signifikant verbessert und einen Vorteil bei PFS, ORR und R0-Resektionsrate zum Preis einer moderaten Zunahme der Toxizität bietet. Bei Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren wurde kein erhöhter Nutzen beobachtet.
ESMO Guidelines 2022
Bei BRAF wt, RAS wt, linkes Colon: ChT Dublett – anti EGFR (I/A)
rechtes Colon: bevorzugt ChT Dublett ± Bevacizumab (II,B) oder ChT Triplett – Bevacizumab (I/B)
wenn nur das Tumorschrumpfen das Ziel ist: ChT Dublett – anti EGFR
RAS mut: ChT Dublett – Bevacizumab oder ChT Triplett – Bevacizumab (I/B)
BRAF mut, linkes Colon: ChT Dublett – Bevacizumab (I/B)
Rechtes Colon: ChT Dublett – Bevacizumab oder ChT Triplett-Bevacizumab (II/B)
BRAF V600E: Was ist bekannt in der Erstlinientherapie?
Keynote 177: Pembrolizumab 1st Line vs. «best chemo combo». Pembrolizumab führte in dieser Studie zu einem signifikant längeren progressiosfreien Überleben als eine Chemotherapie (16.5 vs. 8.2 Monate), wenn es als Erstlinientherapie bei metastasierendem Kolonkarzinom MSI-dMMR eingesetzt wurde, wobei es weniger behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse gab 22% vs. 66%. Die Studie wurde viel kritisiert. CALGB80405: Patienten mit metastasierendem MSI-H-Kolonkarzinom profitierten mehr von Bevacizumab (medianes OS 30.0 Monate) als von Cetuximab (medianes OS 11.9 Monate)
PD1 Inhibitoren bei 1st Line mCRC: PD1 plus CTLA4. Medianes PFS nicht erreicht, 12 Monatsrate 77, 15 Monatsrate 75. Medianes OS nicht erreicht, 12 Monatsrate 84, 15 Monatsrate 84.
Die BRAF V600E Mutation ist keine homogene Population. Es gibt zwei Untergruppen von V600E BRAF-mutiertem Kolorektalkarzinom. Diese Subtypen zeigen unterschiedliche molekulare Muster. Was ist bekannt in der Erstlinientherapie? Die verschiedenen Untersuchungen ergaben folgendes
Chemo Dublett > Chemo Triplett. Chemotherapieintensivierung ist nicht der richtige Schritt
Bei den ablativen Therapien hat sich auch in den Guidelines nichts geändert. Die Postinduktionstherapie muss noch weiter definiert werden. Die Erhaltungstherapie ist ein aktiver und attraktiver Teil der Strategie. Sie bietet die Möglichkeit, die Chemotherapie nach 4-6 Monaten abzubrechen. Eine aktive Erhaltungstherapie verbessert das PFS (und erhält die Lebensqualität), nicht aber das OS.
Bestbewährte Standards: Nach Bevacizumab /Chemo: FP plus Bevacizumab (LOE I/A). Nach anti EGFR/Chemo: FP plus anti-EGFR (LOE I/B). Einzelwirkstoff-Biologika, Immuntherapie und gezielte Ansätze: bisher keine SOC.
Wann ist die Erstlinie zu Ende? Reeskalieren oder 2nd Line?
Verbesserungen für Patienten mit mCRC: Es geht um die Strategie
TNT als neuer Standard beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom
Prof. Dieter Köberle
Prof. Dr. Dieter Köberle, Basel, erinnerte zunächst an die ESMO 2017 Guidelines für das lokal fortgeschrittene Rektumkarzinom
Traditioneller Therapieansatz vs. TNT
Traditioneller Therapieansatz: Outcome c(n)CR? pCR 13-18%, Organerhalt selten.
Total Neoadjuvante Therapie (TNT): near cCR 50-75%, pCR 28-35%, Organerhalt 40-60%,
Local Regrowth ca. 30%, DFS besser, OS gleich/besser.
Die Herausforderung bei TNT ist die Operation vs. den Organerhalt. Dabei spielen das Stadium, die Einfussfaktoren, Fitness, Co-Morbiditäten, Bereitschaft und Adhärenz eine Rolle.
Endpunkte
Endpunkte sind beim traditionellen Verfahren das Vermeiden eines permanenten Kolostomas und eine vernünftige Darmfunktion, die Verhinderung von Rezidiven und die Heilung. Bei TNT: Sorgfältige Patientenselektion für Ziel «Organerhalt», cCR/ near cCR nach TNT für Ziel «Organerhalt», sonst Operation. Gute Darm-, Blasen-und Sexualfunktion bei Organerhalt, Verhinderung von Rezidiven und die Heilung.
RAPIDO-Studie
Kurzzeit-Strahlntherapie gefolgt von Chemotherapie vor der totalen mesorektalen Exzision vs. präoperative Radiochemotherapie, und optionale adjuvante Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom (RAPIDO): eine randomisiserte , offen Phase -3-Studie.
Die Wahrscheinlichkeit eines krankheitsbedingten Therapieversagens betrug nach 3 Jahren23% in der Versuchsgruppe vs. 30.4% in der Standardversorgungsgruppe, p =0.02. Das lokoregionale Versagen betrug nach 5.6 Jahren LRF 12% vs. 8% p=0.07, LRR 10% vs. 6% p=0.03. OS: HR 0.92, p=0.6
TNT 48% Grad 3/4, adj. Chemo 46%.
PRODIGE 23-Studie
Neoadjuvante Chemotherapie mit FOLFORINOX und präoperative Radiochemotherapie für Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom (UNICANCER-PRODIGE 23) ist eine multizentriche, randomisierte, offene Phase-3-Studie. Es wurde geprüft, ob die Verabreichung einer neoadjuvanten Chemotherapie vor der praäoperativen Radiocheotherapie das Risiko von Fernrezidiven verringern könnte.
Die krankheitsfreie 3-Jahres-Überlebensrate betrug in der neoadjuvanten Therapiegruppe 76% vs. 69% in der Standard-of-Care-Gruppe, p=0.03.
OPRA-Studie
Die OPRA-Studie, eine randomisierte Phase II-Studie, verfolgte das Ziel, die optimale Sequenz der TNT im Hinblick auf DFS, dem primären Endpunkt, und dem Organerhalt zu etablieren.
Dreistufiges Schema zur Bewertung des klinischen Ansprechens:
Klinisch komplettes Ansprechen (cCR): (Watch and Wait empfohlen) 74%
Nahezu vollständiges Ansprechen nCR oder
Inkomplettes klinisches Ansprechen (TME empfohlen) 26%.
Regrowth betrug nach 3 Jahren Induktionschemotherapie gefolgt von Radiochemotherapie: 40%
In der Chemoradiotherapiegruppe gefolgt von der Konsolidierungschemotherapie 27%.
«Salvage» TME. Das DFS und der Anteil Überlebender unterschied sich 6 Jahre nach Therapiebeginn nicht signifikant.
In einem systematischen Review und Metaanalyse über TNT vs. RCT bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom betrug die HR für DFS 0.77 (0.65-0.90), für OS HR 0.85 (0.79-0.97).
Die internationale Watch and Wait Database ergibt, dass 97% der Rezidive intraluminal sind, 3% sind extraluminal, die 2-Jahresrate für lokales Wiederauftreten betrug bei Patienten mit cCR 25%, aufrechterhaltenes cCR nach 3 Jahren: lokales Wachstum <5% ,systematisches Wiederauftreten <2%.
Internationaler Konsensus-Empfehlungen für die Evaluation von Ansprechen und Follow up
Eine endoskopische Biopsie ist nicht zwingend erforderlich, um eine cCR zu definieren; eine Biopsie sollte nicht durchgeführt werden, insbesondere wenn die DRE-, Rektoskopie- und MRT-Kriterien für eine cCR nicht erfüllt sind. Tumorkontrolle nach TNT gesmäs SGG-Empfehlungen 2022.
ACO/ARO/AIO-18.1 Studie
Die randomisierte ACO/ARO/AIO-18.1-Rektumstudie vergleicht die neu etablierten TNT-Konzepte, also entweder eine Kurzzeit-RT gemäß RAPIDO oder eine RCT gemäß CAO/ARO/AIO-04/-12 und OPRA, beide gefolgt von konsekutiver Konsolidierungs-Chemotherapie. Das Tumoransprechen wird nach TNT in Woche 22-24 mittels digital-rektaler Untersuchung, MRT und Rektoskopie untersucht. Bei klinischer Komplettremission (cCR) wird der Patient einer Watch & Wait (W&W)-Strategie mit engmaschiger Nachsorge zugeführt, ansonsten erfolgt die sofortige Operation im Sinne einer totalen mesorektalen Exzision (TME).
MRI-Response-Kriterien: Grading der Tumorregression 1-5.
1) Keine Regression bis
5) nur Tumorsignal, keine Fibrose schließt ein Fortschreiten des Tumors ein
Lymphknotenansprechen:
keine restlichen verdächtigen Lymphknoten,
Rückbildung von Lymphknoten ohne bösartige Anreicherungsmerkmale, aber mit einer Größe von > 5 mm.
PD-1 Blockade bei Mismatch Reparatur-defizientem, lokal fortgeschrittenem Rektumkrebs: 12 von 12 Patienten erreichten eine cCR
Zusammenfassung
TNT-Konzept kann mit oder ohne Ziel-Organerhalt angewendet werden
Die Organerhaltung sollte vor Therapiebeginn festgelegt werden und hängt vom Ansprechen auf TNT ab
«Beste» TNT ist noch unklar -AIO-Studie untersucht die Frage SCRT vs. CRT
Lokalrezidive (LR) treten bei Watch and Wait Strategie innerhalb der ersten 3 Jahre un. LRd vorwiegend endoluminal auf. LR-Risiko ist ca. 30%. Prognose ist schlechter.
Organerhalt wird bei ca 50% erreicht.
Eine RCT, die Organerhaltung vs. OP (TME) bei (near) cCR randomisiert,lässt sich nicht rekrutieren
OS bei TNT scheint gleich bis besser als beikonventioneller Therapiesequenz. DFS besser
QoL-Vorteil bei Organerhalt unklar
Therapiestrategie beim MSI-high Rektumkrazinom (ca. 2-3%)nist inFrage gestellt. Frühe Ergebnisse mit alleiniger Immuntherapiesind verheissungsvoll
Therapiekonzepte beim lokal fortgeschrittenen gastroösophagealen Karzinom
Prof. Dr. Sylvie Lorenzen
Die Lokalisationen des Magenkarzinoms unterscheiden sich zwische Europa und Japan sehr stark In Europa sind 31% metastasiert, 30% sind lokal, 17% regional und 22 unbekannt. In Japan sind 13% metastasiert, 12% lokal und 75% regional. 61% aller Patienten in Europa vs. 25% in Japan mit neu diagnostiziertem gastroösopagealem Adenokarzinom werden Kandidaten für eine palliative Chemotherapie stellte Prof. Dr. Sylvie Lorenzen, München, eingangs fest.
Fallvignette 1
Die Referentin präsentierte einen Kardikarzinom-Fall: Männlicher Patient, 65jährig , keine pos. Familienanamnese für Krebs, ECOG 1. Aktuelles Problem: Dysphagie, Gewichtsverlust 10kg (ca. 10% des KG). ÖGD: Teilsentosierender Tumor des ösophago-gastralen Übergangs, Histologie: massig differenziertes interstinales Karzinom, HE 2-, PD-L-1-. MSS, CT Thorax/Abdomen: tumorös verdickte Kardia, V.a. peritumorale Lymphknoten, keine Fernmetastasen,. Staging uT3, uN+, cM0. Therapieempfehling?
Die Referentin präsentiert die folgenden Therapieoptionen:
– Ösophagus-Kardiakarzinom: Ein Standard FLOT 4 Studie: 3-Jahres èberlebensrate FLOT vs.ECF 57% vs. 48% , Gesamtüberleben Flot vs ECF 50 Moate vs. 35 Monate. Perioperative Chemotherapie besonders effektiv bei AEG (ösophagogastralemÜbergangs- CA)
– Ösophagus-Kardiakarzinom: Ein Standard-CROSS Studie. Langzeit Follow up Neoadjuvant RTX 41.4 Gy, Carbo AUC2 + Paclitaxel, Resektion vs Resektion.
Überleben: Neoadjuvant Chemo-Radio + Chirurgie 48%
Chirurgie allein 23%
Der Vorteil für das Gesamtüberleben von Patienten mit lokal fortgeschrittenem resezierbarem Speiseröhren- oder Junktionalkarzinom, die eine präoperative Chemoradiotherapie nach dem CROSS-Verfahren erhalten, hält mindestens 10 Jahre lang an.
– Oesophagus Kardiakarzinom NeoAegis-Studie: CTX vs. RCTX. Die finalen Resultate zeigten keinen Gewinner. Das 3-Jahresüberleben betrug 55% (CTX) vs. 57% (RCTX). Mit RCTX bessere lokal Kontrolle (pCR, R0 nodales Downstaging). In der Komplikationsrate und post OP-Mortalität keine Unterschiede.
Die AIO-RACE -Studie untersucht neoadjuvante Radiochemotherapie vs. Chemotherapie für Patienten mit lokal fortgeschrittenem, potenziell resezierbarem Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs. Die Resultate werden erwartet.
ESOPEC Studie Die ESOPEC-Studie vergleicht die perioperative Chemotherapie nach dem FLOT-Protokoll mit der neoadjuvanten Chemoradiation nach dem CROSS-Protokoll bei der multimodalen Behandlung von nicht metastasierten resezierbaren Adenokarzinomen der Speiseröhre und des gastroösophagealen Übergangs. Ziel der Studie ist es, das überlegene Protokoll im Hinblick auf das Überleben der Patienten, die Behandlungsmorbidität und die Lebensqualität zu ermitteln
Fallvignette:
Der Patient erhielt neoadjuvante Radiochemotherapie (CROSS) und Resektion Tumorstadium ypT3 , yPN2 (4/22), Regressionsgrad 2 nach Becker. Was nun?
1) Watch and wait
2) Strahlenaufsättigung auf 60 Gay
3) Chemotherapie mit FOLFOX oder FLOT adjuvant
4) Immuntherapie adjuvant
5) Immuntherappie abhängig vom PD-L1-Status
Wesentliche Säulen der multimodalen Therapie des lokal fortgeschrittenen Oesophaguskarzinom bis 2019! Paradigmenwechsel in der Therapie?
Chemotherapie Radiotherapie Chirurgie
Checkmate 577 Bei Patienten mit reseziertem Speiseröhrenkrebs oder Krebs des gastroösophagealen Übergangs, die eine neoadjuvante Chemoradiotherapie erhalten hatten, war das krankheitsfreie Überleben bei denjenigen, die eine adjuvante Therapie mit Nivolumab erhielten, deutlich länger als bei denen, die ein Placebo erhielten. Nivolumab bewirkte eine 26% Reduktion des Risikos für Tod oder Rezidiv vs. Placebo. Fern-(29% vs. 39%) und lokoregionale Rezidive (12% vs. 17%) waren seltener mit Nivolumab. Die Lebensqualität wurde nicht relevant beeinträchtigt durch die Nivolumab-Therapie
Die neuen ESMO Guidelines 2022 beim Magen-Karzinom
Derzeit Immun- oder zielgerichtete Therapie aber multiple RCTs sind unterwegs, z.B.
Immuno
– Keynote-585 mit Pembrolizumanb
– AIO-Dante mit Tezolizumab
– Matterhorn mit Durvalumab
– Vestige mit Nivolumab-Ipilimumab
HER2
– Petrarca mit Trastuzumab-Pertuzumab
– Innovation mit Trastuzumab-Pertuzumab
Kardiakarzinom Fallvignette Variante 2
Der Patient ist zusätzlich HER2 positiv.
Therapie anti-HER2 plus Chemotherapie:AIO PETRARCA-Studie. FLOT x 4→Resektion→FLOT x 4 vs. FLOT x 4 + Tras + Per→Resektion→FLOT x 4 + Tras + Per→Tras + Per (9 Zyklen 3-wöchentlich).
Die Zugabe von Tras/Per zur perioperativen FLOT verbesserte die pCR- und Nodalnegativitätsraten bei Patienten mit resektablem Her2+ Adenokarzinom des Ösophagus signifikant, allerdings um den Preis höherer Raten von Diarrhö und Leukopenie.
EORTC 1203 INNOVATION: Ziel dieser Studie ist es, den zusätzlichen Nutzen des Einsatzes beider HER2-Targeting-Medikamente (T allein oder die Kombination von T + P) in Kombination mit perioperativer CT bei lokalisiertem HER2+ GC zu untersuchen.
NRG RTOG 1010: Cross ±Trastuzumab (1 Jahr). Die Zugabe von Trastuzumab zu einer trimodalen Behandlung führte bei Patienten mit HER2-überexprimierendem Adenokarzinom des Ösophagus nicht zu einer Verbesserung des DFS.
Kardiakrzinom Fallvignette Varante 3
Zusätzlich weist die Histologie neben PD-L1, HER2 noch MSI-H auf.
Therapie: Phase II AIO DANTE Studie FLOT ± Atezolizumab . Die Analyse zeigt positive Auswirkungen von Atezolizumab in Kombination mit FLOT im Vergleich zu FLOT allein auf das Stadium und die Regression, die bei höherer PD-L1-Expression ausgeprägter zu sein scheinen.
MMR-Ansprechen, pCR Rate: 8% waren dMMR und 60% PD-L1 positiv (CPS ≥ 1). MMR Defizienz scheint mit höherem Alter anzusteigen, und ist höher beim Magen Ca und intestinal/diffusem Typ. MSI häufiger beim Magen Ca, PD-L1 häufiger beim Ösophagus Ca.
dMMR prädiktiv für Ansprechen auf neoadjuvante CTX plus IO→pCR 63% und MPR 75%, aber auch Ansprechen mit FLOT alleine pCR 27% und MPR 47%
MSI/dMMR Patienten sollten unverändert perioperativen Therapiekonzepten zugeführt werden.
MSI high: kein Vorteil durch Chemotherapie
NEONIPIGA: MSI high/dMMR – Neoadjuvant Nivolumab + Ipilimumab. Eine neoadjuvante Therapie auf der Basis von Nivolumab und Ipilimumab ist durchführbar und mit keiner unerwarteten Toxizität und einer hohen pCR-Rate bei Patienten mit resezierbarem dMMR/MSI-H-Adenokarzinom des Magens/GEJ verbunden.
Phase II Infinity Studie der GONO: Neoadjuvant Tremelilumab und Durvalumab in MSI high in lokal fortgeschrittenen gastroösophagealen Adenokarzinomen. Die Resultate, die am ASCO 2023 von Filippo Pietratonio präsentiert wurden zeigten eine PCR 60% und major path. Remission 80%. Alle Patienten hatten eine negative ctDNA vor Operation. Todesfälle wurden 2/15 registriert (13%).
Neue ESMO Guidelines Magen CA 2022
SARS-COV2: Prophylaxe und Therapie bei Patienten mit hämatologischen und onkologischen Erkrankungen
Prof. Werner C. Albrich
Das kleine Virus hält uns buchstäblich in Atem, so Prof. Dr. Werner C. Albrich, St. Gallen. Er erinnerte zunächst an die Pathophysiologie der SARS CoV2 Virus-Infektion. Da ACE2, der Eintrittsrezeptor für das ursächliche Coronavirus SARS-CoV-2, in mehreren extrapulmonalen Geweben exprimiert wird, ist eine direkte Schädigung des viralen Gewebes ein plausibler Verletzungsmechanismus. Die SARS-CoV2-Infektion wird vor allem mit pulmonalen Schäden in Verbindung gebracht. Darüber hinaus können Endothelschäden und Thromboinflammationen, Dysregulation der Immunantwort und Fehlanpassung von ACE2-bezogenen Signalwegen zu den extrapulmonalen Manifestationen von COVID-19 beitragen. Das Stadium I, die Phase der viralen Antwort, ist gekennzeichnet durch milde konstitutionelle Symptome, trockenen Husten, Diarrhoe, Kopfschmerzen und Fieber um 37.5°C. Im Stadium II (pulmonale Phase) treten Kurzatmigkeit und Hypoxie, abnormales Brust Imaging, niedrig-normales Procalcitonin und erhöhte Transaminasen auf. Remdesivir und Dexamethason sind die Therapeutika in dieser Phase. Die Phase III (Hyperinflammationsphase) ist gekennzeichnet durch ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome), SIRS (systemisches inflammatorisches Response Syndrom) /Schock und Herzversagen. Die Entzündungsmarker und BNP, NT-proBNP sind erhöht. Als Therapie wird Dexamethason gegeben.
Risikofaktoren für Mortalität
Patienten mit nicht-hämatologischen Krebsarten seit weniger als 1 Jahr hatten eine HR von 1.5. Patienten mit einer kürzlichen Geschichte für hämatologische Malignome hatten eine HR von ≥ 2.5, welche nach 5 Jahren leicht abnahm. Bei anderen Krebsarten waren die HR kleiner und vor allem bei neurern Diagnosen.
Bei Patienten mit hämatologischen Malignomen und Covid-19 tragen CD8+ T Lymphozyten zum Überleben bei.
Wirksamkeit von Covid-19 Vakzinen bei immunkompromittierten Patienten Die systematische Überprüfung von 11 Studien zeigte, dass eine dritte Dosis eines Covid-19-mRNA-Impfstoffs mit Serokonversion bei Patienten mit hämatologischen Krebserkrankungen zunehmend wahrscheinlich war (HR 0.63). Bei soliden Krebserkrankungen betrug die HR 0.90.
Patienten mit Tumordiagnose, die mehr als eine SARS-CoV2-Impfung hatten und nie davor von Covid-19 genesen waren, hatten eine erste Breakthrough-Infektion mehr als 14 Tage nach der Impfung (vor allem die α-Variante B1.1.7). Der Anteil Breathrough-Infektionen war bei vollständig Geimpften geringer (40.6 vs. 87.3%). Tumorpatienten verzeichneten einen höheren Anteil an vollständig Geimpften mit Breakthrouh-Infektionen als nicht Tumorpatienten (59.4% vs. 35.6%). Unabhängige Prädiktoren für Breakthrough-Infektionen waren höheres Alter (>65 Jahre), aktuelle oder Ex-Raucher, solide Tumoren (aOR 1.12), hämatologische Neoplasien (aOR 4.6),vollständige Impfung (aOR 0.04), Impfung mit Moderna (aOR 0.66).
Covid-19 Vakzinen bei Patienten mit Krebs, Immunogenität, Wirksamkeit und Sicherheit Eine relevante Reduktion der Antikörper-Antwort ist bei Krebspatienten wahrscheinlich (>50%, vor allem bei Patienten unter Therapie): B-Zelldepletion mit monoklonalen Antikörpern, BTK Inhibitoren, BTL Inhibitoren, BCMA gerichtete Therapien, , CD38 gerichtete Therapien, JAK- Inhibitoren.
Eine relevante Reduktion in der Antikörperantwort ist möglich (<50% der Patienten, wahrscheinlich Dosis-abhängig): Chemotherapie, Steroide, CDK4/6 Inhibitoren assoziiert mit niderigeren Spiegeln bindender Antikörper, Poly(ADO Ribose) Polymerase Inhibition assoziiert mit niedrigeren Spiegeln bindender Antikörper.
Eine relevante Reduktion der Antikörperantwort ist ungewöhnlich bei endokriner Therapie, Tyrosinkinase Inhibitoren, Immuncheckpoint Inhibitoren (eine eingeschränkte Immunantwort ist etwa bei 10% der Patienten möglich), bei immunmodulierenden Medikamenten, bei Proteaseinhibitoren.
Zelltherapien: CART Zelltherapie ist mit reduzierter Immunantwort assoziiert. Unkomplizierte Stammzelltherapie ist nicht mit einer Einschränkung der Langzeit-Immunantwort verbunden.
Bei Krebspatienten gibt es eine höhere Immunevasionskapazität von Omicron als von Delta, was mit Beobachtungen in der Allgemeinbevölkerung überinstimmt. Eine dritte Impfstoffdosis verstärkt die neutralisierende Reaktion gegen Omikron bei Patienten mit Krebs, aber bei hämatologischen Malignomen war der Effekt geringer als bei Patienten mit soliden Tumoren.
Prophylaxe Tixagevimab-Cigavimab (Evusheld), Anti-S mAK mit verlängerter HWZ und reduzierter Bindung an Fc-Rezeptor →weniger Komplement-Aktivierung: Eine Einzeldosis von Evusheld zeigte Wirksamkeit zur Prävention von Covid-19 ohne offensichtliche Sicherheitsbedenken. Fünf Fälle von schwerem oder kritischem Covid-19 und zwei Covid-19-bedingte Todesfälle traten auf, alle in der Placebogruppe.
Ambulante Behandlung Die folgenden Kriterien beschreiben, wann eine hohe Priorität für die Verschreibung frühzeitiger Behandlung vorliegt. Sie sollten alle erfüllt sein.
1) Erwachsene und Jugendliche ≥12 Jahre alt und mit einem Gewicht von ≥40 kg
2) UND durch Antigentest oder PCR bestätigte Infektion. Ein positiver Antigentest reicht aus, um die Behandlung zu beginnen, wenn die anderen Kriterien erfüllt sind.
3) UND Covid-19-Symptome
4) UND innerhalb von 5 Tagen nach Auftreten der Symptome (ausser bei immunsupprimierten Personen, bei denen der Zeitraum seit Auftreten der Symptome länger sein kann)
5) UND Zugehörigkeit zur Gruppe mit hohem Risiko
Therapieoptionen bei COVID-19 Der orale Proteaseinhibitor Nirmatrelvir hat sich bei ungeimpften Hochrisikopatienten, die mit der B.1.617.2 (Delta)-Variante des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infiziert sind, als äußerst wirksam erwiesen. Die Daten zur Wirksamkeit von Nirmatrelvir bei der Prävention schwerer Covid-19 Erkrankungen, die durch die Variante B.1.1.529 (omicron) hervorgerufen werden, sind begrenzt.
Bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter waren die Raten von Krankenhausaufenthalten und Todesfällen aufgrund von Covid-19 bei denjenigen, die Nirmatrelvir erhielten, signifikant niedriger als bei denjenigen, die es nicht erhielten. Bei jüngeren Erwachsenen wurden keine Hinweise auf einen Nutzen gefunden.
Covid 19 bei Patienten mit hämatologischen Malignomen Bei Patienten mit hämatologischen Malignomen waren bei einem Vergleich mit anderen Patienten die Mortalität (40% versus 4%, p < 0,01), die Anzahl der Tage mit RT-PCR-Positivität (21,2 ± 15,9 Tage versus 7,4 ± 5,6 Tage p < 0,01), die maximale Viruslast (mittleres minimales Ct, 17,2 ± 5,2 versus 26,5 ± 5,1, p < 0,0001) und die Verzögerung zwischen Symptombeginn und klinischer Verschlechterung (mittlere Zeitdauer zwischen Symptombeginn und dem ersten Tag des maximalen Bedarfs an inspirierter Sauerstofffraktion, 14,3 ± 10,7 Tage versus 9,6 ± 3,7 Tage, p = 0,0485 höher als bei anderen Patienten. Der COVID-19-Verlauf bei Patienten mit hämatologischen Malignomen hat einen verzögerten Beginn und ist schwerer, mit einer höheren Mortalität.
Die CD8 T-Zellen tragen zum Überleben von Patienten mit COVID-19 und hämatologischem Krebs bei.
Eine ungeimpfte Population hat eine höhere Mortalität bei hämatologischen Patienten als bei Patienten mit soliden Tumoren.
Patienten mit soliden Tumoren und solche ohne Tumoren haben ähnliche Phänotypen.
Patienten mit hämatologischen Neoplasien haben
eine verminderte Anzahl B-Zellen und Antikörper,
eine T-Zellantwort bei 77% der Patienten,
verbessertes Überleben bei denen mit erhaltener CD8-T-Zelfunktion,
Schutz vor schwerer Infektion durch T-Zellen.
Risiko und Verlauf von Breakthrough-Infektionen bei SARS-CoV2 geimpften Tumorpatienten: Die Patienten stammten aus der National COVID Cohort Collaborative Consortium (USA,, 7.9 Mio Covid-Patienten), mit Tumordiagnose ,die ≥1 x mRNA SARS CoV2-Impfung hatten und nie davor genesen waren. Mit 1. EP Breakthrough-Infekten ≥14 danach Impfung zwischen 1.12.2020und 31.5.2021(v.a.α-Variante =B.1.1.7). Geringerer Ateil von Breakthrough bei vollständig Geimpften (40.6% vs. 87.3%, OR0.1; p<0.0001) als bei Kontrollen. Tumorpatienten hatten einen höheren Anteil an vollständig Geimpften mit Breakthorugh-Infektionen als Nicht-Tumor-Patienten
Unabhängige Prädiktoren für einen Breakthrough sind:
Alter ≥65J. (aOR:2.5)
Aktuelle oder ex-Raucher (aOR: 1.3)
Solide Tumoren (aOR:1.12)
Vollständige Impfung (aOR: 0.04)
Moderna (aOR 0.66)
Leukämie (aOR:6.2)
Multiples Myelom (aOR:7.9)
Lymphom (aOR : 2.4)
Therapie mit anti-SARS CoV2- Antikörpern
Anti-SARS CoV2-enthaltendes Plasma verbessert das Outcome von Patienten mit hämatologischen oder soliden Tumoren und schwerer COVID 19-Erkrankung.
Für Krebspatienten besteht ein hohes Risiko einer schweren Coronaviruserkrankung 2019 mit hoher Morbidität und Mortalität. Außerdem sind Impfstoffe gegen das schwere akute respiratorische Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aufgrund der beeinträchtigten humoralen Reaktion weniger wirksam, und es gibt nur wenige Behandlungsmöglichkeiten. In einer Studie wurden vier Risikogruppen ((1) Krebs (n = 56); (2) Immunsuppression (n = 16); (3) laborbasierte Risikofaktoren (n = 36); und (4) fortgeschrittenes Alter (n = 26)) durchgeführt, die auf Standardbehandlung (Kontrollarm) oder Standardbehandlung plus rekonvaleszentes/geimpftes Anti-SARS-CoV-2-Plasma (Plasmaarm) randomisiert wurden. In den vier Gruppen zusammengenommen verbesserte sich die klinische Situation der Patienten, die Plasma erhielten, nicht im Vergleich zu den Patienten in der Kontrollgruppe (Hazard Ratio (HR) = 1,29; P = 0,205). Bei den Krebspatienten verkürzte sich jedoch die mediane Zeit bis zur Besserung (HR = 2,50; P = 0,003), und die Überlebensrate war unter Plasmabehandlung besser als in der Kontrollgruppe (HR = 0,28; P = 0,042). Die Aktivität der neutralisierenden Antikörper nahm in der Plasmakohorte zu, nicht aber in der Kontrollkohorte der Krebspatienten (P = 0,001). Insgesamt kann rekonvaleszentes/geimpftes Plasma die COVID-19-Ergebnisse bei Krebspatienten verbessern, die nicht in der Lage sind, von sich aus eine adäquate Immunantwort zu entwickeln.
Remdesivir-Derivat VV116 Nirmatrelvir-Ritonavir wurde von vielen Ländern für die Notfallbehandlung von Covid-19 zugelassen. Das Angebot reicht jedoch nicht aus, um die weltweite Nachfrage zu befriedigen, so dass weitere Optionen benötigt werden. VV116 ist ein oraler antiviraler Wirkstoff mit starker Aktivität gegen SARS-CoV-2.
Bei Erwachsenen mit leichtem bis mittelschwerem Covid-19, bei denen ein Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung bestand, hat das oral verfügbare Remdesivir-Derivat VV116 in einer Phase-3-Studie, die während einer Epidemie in China durchgeführt wurde, bei überwiegend geimpften Patienten mit einer seit wenigen Tage bestehenden Infektion die Symptome (mindestens) ebenso schnell gelindert wie das Standardmedikament Nirmatrelvir/Ritonavir, welches hierzulande als Paxlovid zugelassen ist.
Behandlungen für COVID-19
Übertherapie am Lebensende
Prof. Dr. Wolf-Dieter Ludwig
«Wenn die Medizin keine Lebensverlängerung mehr versprechen kann, sollten die Menschen nicht befürchten, dass ihr Sterben durch Vernachlässigung, durch eine Pflege, die nicht ihren Wünschen entspricht, oder durch vermeidbare Schmerzen und andere Qualen geprägt sein wird. «Sie sollten vom Gesundheitssystem erwarten können, dass es eine verlässliche, wirksame und menschliche Pflege gewährleistet» (Christine K Kassel M. D.), zitierte Prof. Dr. Wolf-Dieter Ludwig, Hamburg, eingangs seines Referats.
Defizite in der medizinischen Versorgung am Lebensende Zu viele Menschen leiden unnötig am Lebensende, sowohl durch Unterlassungsfehler – wenn Pflegefachkräfte die als wirksam bekannte palliative und unterstützende Pflege unterlassen – als auch durch Behandlungsfehler– wenn Pflegekräfte etwas tun, von dem sie wissen, dass es unwirksam oder sogar schädlich ist. Rechtliche, organisatorische und wirtschaftliche Hindernisse erschweren eine zuverlässige und hervorragende Pflege am Lebensende.
Die Aus- und Weiterbildung von Ärzten und anderen Fachkräften des Gesundheitswesens vermittelt ihnen nicht das Wissen, die Fähigkeiten und die Einstellung, die für eine gute Pflege des sterbenden Patienten erforderlich sind (APPROACH death improving care at the end of life, Institute of Medicine, 1997).
Empfehlungen, die sich an unterschiedliche Entscheidungsträger richten, und unterschiedliche Defizite in der Versorgung am Lebensende Menschen mit einer fortgeschrittenen, potenziell tödlichen Krankheit und die ihnen nahestehenden Personen sollten eine zuverlässige, kompetente und unterstützende Pflege erhalten, keine Sinnlosigkeit oder «non-beneficial treatment». Angehörige von Gesundheitsberufen müssen sich dafür einsetzen, die Betreuung sterbender Patienten zu verbessern und das vorhandene Wissen wirksam zu nutzen, um Schmerzen und andere Symptome zu verhindern und zu lindern. Da viele Mängel in der Pflege auf Systemprobleme zurückzuführen sind, sollten politische Entscheidungsträger, Verbrauchergruppen und Erwerber von Gesundheitsleistungen mit Gesundheitsdienstleistern, und Forschern zusammenarbeiten, um die Methoden zur Messung der Lebensqualität (QoL) zu verbessern, bessere Instrumente zur Verbesserung der Pflegequalität zu entwickeln und die Mechanismen zur Finanzierung der Pflege zu überarbeiten.
Förderung einer guten Qol-Pflege, Reform der Arzneimittelverschreibungsgesetze, die den wirkungsvollen Einsatz von Opioiden zur Linderung von Schmerzen und Leiden behindern.
Übertherapie am Lebensende – Definitionen Übertherapie («futility», Sinnlosigkeit) oder «non-beneficial treatment».
Angemessenes Mass medizinischer Versorgung überschreitend
Klinischer Alltag: Bestimmung des richtigen Masses im Rahmen der
Ziele der tumorspezifischen Handlungsoptionen sind die Lebenszeitverlängerung u/o Verbesserung der Lebensqualität; Wahrscheinlichkeit diese Ziele zu erreichen, assoziierte Risiken (NW)?
Übertherapie in der Onkologie – Empirische Untersuchungen Vorwiegend retrospektive, Populations- oder Krankenhaus-basierte Daten, Auswertung von Patientenakten sowie Versicherungsdaten, (prospektive) Longitudinalstudien in onkologischen Kliniken, prospektive Beobachtungsstudien, Kohortenstudien von Patient*Innen im Endstadium ihrer Krebserkrankung, indikationsbezogene Studie: z.B. Kopf-/Hals-Tumore, Adenokarzinome (Magen/Darm, Pankreas). Korrelation zwischen QoL, Zeitpunkt der antitumorösen Therapie (Art der Chemotherapie, «zielgerichtete «Therapie) und Allgemeinzustand, Lebensqualität and «end of life», Cochrane Review, systematische Übersichtsarbeiten und Metaanalysen (z.B. PRISAM).
Der Referent zitierte aus der NZZ 25.06. 2014 einen Beitrag von Nicola vo Lutterotti:
Mehr ist nicht immer besser
Übertherapie am Lebesende.
Ein würdevoller Tod bedeutet für die meisten Menschen am Lebensende keine unnötigen und obendrein oft belastenden Therapien über sich ergehen lassen zu müssen. Die Wirklichkeit sieht aber häufig anders aus.
1) Kurzes Intervall zwischen Abschluss der letzten Chemotherapie und Tod
2) Sterbeort: Hoher Anteil an Todesfällen im Krankenhaus vs. zu Hause.
3) Häufige Überweisung in die Notaufnahme
4) Hohe Anzahl von Krankenhaus- und Notfallstations-Tagen gegen Ende des Lebens
5) Geringer Anteil von Patienten, die in ein Hospiz eingewiesen wurden.
6) Kurzes Intervall zwischen Beginn einer neuen Chemotherapie und dem Tod
7) Hospizeinweisung sehr nahe am Todestag
Indikatoren für gute Pflegequalität, die in einigen Datensystemen überwacht werden können
1) Qualität und Teilnahme an Studien
2) Verfügbarkeit und Inanspruchnahme multidisziplinärer Pflege
3) Kontinuität des Arztkontakts
Indikatoren für gute Pflegequalität, die derzeit in einigen Datensystemen nicht erfasst werden können.
Defizite/offene Fragen in der medizinischen Versorgung von Krebspatienten am Lebensende
– Nutzlose, vielfach belastende Therapien – wie oft, wo durchgeführt?
– Kommunikation: was wünschen Patienten, was tun Ärzte?
– Prognostische Faktoren geeignet für Vorhersage der Lebensdauer?
– wichtige Faktoren für eine würdevolle ärztliche Betreuung
– Qualitätsindikatoren für medizinische Betreuung am Lebensende
– Empfehlungen für individuelle Betreuung am Lebensende
Therapiekonzepte des Hormon-sensitiven metastasierten Prostatakarzinoms
Dr. Stefanie Fischer
Die Androgendeprivation als Grundgerüst der Therapie, Erläuterungen zur Entwicklung des Hormon-sensitiven zum Hormon-resistenten Prostatakarzinom, das Konzept ADP plus Chemotherapie, dann ADP plus endokrine Intensivierung mit einem sogenannten new hormonal agent (NHA), dann wird es um die Triplet-Therapie gehen und schlussendlich um die Radiotherapie des Primärtumors, dies die Übersicht von Dr. Stefanie Fischer, St. Gallen.
Die Referentin stellte zunächst einen 65jährigen Patienten mit Miktionsproblematik und AZ- Reduktion vor, der beim Hausarzt ein PSA von 123µg/l hatte. Zuvor hatte der Patient keine gesundheitlichen Probleme. Bioptisch betrug der Gleason Score 5+5=10. Die möglichen Therapien sind (die Antworten der Teilnehmer sind in Klammer angegeben):
– ADP plus NHA plus 6 x Docetaxel (69%)
– ADT plus ein NHA Abirateron/Enzalutamid/Apalutamid) (31%)
– ADT alleine (0%)
– ADT plus Radiotherapie der Prostata (0%)
– ADT plus ein NHA plus Radiotherapie der Prostata (0%)
Die Androgendeprivationstherapie Die mediane Zeit bis zur Kastrationsresistenz unter Androgendprivation dauert etwa 1-2 Jahre. Mechanismen sind Mutationen/Amplifikationen des Androgenrezeptors, Splice-Varianten, intratumorale AndrogensyntheseEntdifferenzierung z.B. in neuroendokrinen Phänotyp.
Die Therapieoptionen des CRPC mit OS Benefit waren 2004 Docetaxel, 2010 Cabazitaxel (Tropic),2011 Abirateron nach Chemo (COUAA301), 2012 Abirateron vor Chemo (COUAA302) und Enzalutamid nach Chemo (Affirm), 2013 Radium 223 (Alsympmvca), 2014 Enzalutamid vor Chemo (Prevail), 2020 Olaparib bei BRCA Mut. (Profoud), 2021 Lutetium PSMA (Vision).
Konzept 1: ADT plus Chemotherapie Hypothese: Chemotherapie greift bereits initial vorhandene hormon-sensitive Klone an.
GETUG-AFU 15 Studie: ADT vs. ADT plus 9 Zyklen Docetaxel. Die Studie war negativ und die Schlussfolgerung Docetaxel sollte nicht als Teil der Erstlinienbehandlung für Patienten mit nicht kastriertem metastasiertem Prostatakrebs verwendet werden.
In der CHAARTED Studie wurde ADT vs. ADT plus 6 Zyklen Docetaxel verglichen. Sechs Zyklen Docetaxel zu Beginn der ADT bei metastasierendem Prostatakrebs führten zu einer signifikant längeren Gesamtüberlebenszeit (57.6 Monate) als bei der ADT (44.0 Monate) allein. In der Gruppe mit high volume war die Überlebenszeit 49.2 vs. 32.2 Monate, in der Gruppe mit low volume wurden die Endpunkte nicht erreicht.
Konzept 2: ADT plus endokrines Medikament LATITUDE 2017 : Abirateron plus ADT vs. ADT, HR für OS 0.66
STAMPEDE 2017 : Abirateron plus ADT vs. ADT, HR für OS 0.63
TITAN 2019 : Apalutamid plus ADTvs. ADT, HR für OS 0.65
ARCHES 2019 : Enzalutamid plus ADT vs. ADT HR für OS 0.66
ENZAMET 2019: Enzalutamid plus ADT plus Antiandrogen wie Bicalutamid HR für OS 0.7
CHART 2022: Rezvilutamid plus ADT vs. ADT plus Bicalutamid HR für OS 0.58.
Chemotherapie oder NHA besser? Direkter Vergleich von 2 STAMPEDE-Armen: Diese direkte, randomisierte Vergleichsanalyse zweier neuer Behandlungsstandards für hormon-naiven Prostatakrebs ergab keinen Hinweis auf einen Unterschied beim Gesamtüberleben oder beim prostatakrebsspezifischen Überleben sowie bei anderen wichtigen Endpunkten wie symptomatischen Skelettereignissen. Der schlechteste Toxizitätsgrad über die gesamte Studiendauer war ähnlich, umfasste jedoch unterschiedliche Toxizitäten, die den bekannten Eigenschaften der Medikamente entsprachen.
NHA für «high risk/high volume» mHSPC.: STAMPEDE Patienten wurden nach high risk/high volume analysiert. Die Schlussfolgerungen waren: Männer mit mHNPC profitieren von der ADT + AAP unabhängig von der Risikostratifizierung für “Risiko” oder “Volumen”. Konzept 3: Triplet aus ADT, Chemotherapie und endokrinem Medikament. Die Hinzufügung von Abirateron zu ADT + Docetaxel verbesserte das rPFS bei Männern mit de novo metastasierendem Prostatakrebs signifikant, mit etwa 2,5 Jahren absolutem Nutzen im Median und keiner bedeutenden zusätzlichen kurzfristigen Toxizität. Konzept 4: Radiotherapie des Primärtumors. Es ergab sich kein OS-Benefit für unselektionierte Patienten.
Welches Konzept für wen?
Synchron High Volume
Metachrom High Volume
Synchron Low Volume
Metachrom Low Volume
Patient chemofit
Triplet Therapie
Triplet Therapie ADT plus NHA od. Chemo
ADT, NHA und RT der Prostata Rolle für MDT?
ADT plus NHA Rolle für MDT?
Patient nicht chemofit
ADT plus NHA
ADT plus NHA
ADT, NHA und RT der Prostata
Rolle für MDT?
ADT pus NHA Rolle für MDT?
ADT alleine nur für very frail/elderly Patienten mit klar prognostisch führenden Komorbiditäten.
Die Frage nach den Therapiemodalitäten bei der Fallvignette wurde nun noch einmal gestellt. 100% waren für ADT plus MHA plus 6 x Docetaxel
Konklusionen und Ausblick
– «ADT plus» ist ein Standard, Wahl des «Plus» anhand von Krankheits- und Patientencharakteristika; ADT alleine nur noch in begründeten Einzelfällen
– Was noch kommt:
Daten zum Einsatz von Lutetium PSMA beim HSPC (PSMAddition)
Daten zu PARP-Inhibitor-Einsatz beim HSPC mit DDR Defekten (TALAPRO-3)
– Was wir gerne wüssten (aber vermutlich nicht beantwortet wird):
NHA in Ergänzung zu Chemo mit OS-Benefit (PEACE-1/ARASENS), aber Chemo in Ergänzung zu NHA mit OS-Benefit?
– Was unklar ist: Was ist die beste subsequentielle Therapieoption für Patienten mit Progress nach ADT+NHA bzw. Triplet Therapie für HSPC?
Therapiesequenzen beim metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinom
PD Dr. Ursula Vogt
Therapieoptionen beim klarzelligen mRCC (ccmRCC) 02/2023
-Leitlinienempfehlung ccmRCC 1st-line (all IMDC risk)
– Updates TKI/IO Kombinationen
– Ipilimumab/Nivolumab oder TKI/IO’
– «Triplet» Therapie Zukunft? COSMIC-313 Studie
– ≥ second line
Die Referentin, PD Dr. Ursula Vogt, IOSI Bellinzona, erinnerte eingangs an die Guidelines 2021 zum mccRCC, wobei sie die Frage nach der Überbehandlung von Patienten mit «favourable risk» stellte.
In der CLEAR-Studie wurde die Kombination von Lenvatinib und Pembrolizumab, mit Sunitinib als 1st Line Therapie bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom untersucht
Bei einer verlängerten Nachbeobachtungszeit von im Median 33,7 Monaten bei den für Lenvatinib + Pembrolizumab randomisierten Patienten (N = 355) und 33,4 Monaten bei den für Sunitinib randomisierten Patienten (N = 357) waren das progressionsfreie Überleben (Median 23,3 vs. 9,2 Monate) und die ORR (71,0 % vs. 36,1 %) unter Lenvatinib + Pembrolizumab gegenüber Sunitinib verbessert. Außerdem war die Dauer des Ansprechens unter Lenvatinib + Pembrolizumab länger als unter Sunitinib (Median 26,0 vs. 14,7 Monate).
Derzeitige Standards 2023. Gibt es Änderungen?
Keine Änderung im Jahre 2023 zum derzeitigen Standard für ccmRCC Erstlinie. 2. Linie Evidenzlagen aus ESMO IIIB «any TKI not prior used».
Triplet Therapie CABO/IPI/NIVO hat zwar signifikant längeres PFS als Vergleichsarm IPI/NIVO, aber in der poor risk Gruppe ist der Effekt weniger deutlich.
– toxisch
– enttäuschendes ORR und v. A. CR Rate
– OS Daten abwarten
Schlussfolgerungen zur 1st Line Therapie des ccmRCC Die Prognose des metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms hat sich in den letzten 15 Jahren mit den derzeit zugelassenen Therapiekombinationen eindrucksvoll verbessert.
IPI/NIVO und 3 IO/TKI mit OS-Benefit haben alle Sunitinib-Therapien geschlagen. Langzeit Follow-up Daten unterstreichen Effizienz und Sicherheit der Kombinationstherapien.
TKI-Monotherapie sollte nur in sehr vereinzelten gutselektionierten favourable-risk Patienten eingesetzt werden oder bei absoluter Kontraindikation gegen immunonkologische Behandlung. CAVEAT: Keine Empfehlung für PD(L)-1 Monotherapie in 1st Line.
Die Wahl zwischen den Kombinationstherapien muss individuell auf den jeweiligen Patienten zugeschnitten werden, abhängig von den aktuellen Krankheitscharakteristik
Neoadjuvante und adjuvante Therapie beim Urothelkarzinom.
Harnblasenkrebs betrifft 1270 neue Fälle pro Jahr in der Schweiz mit 570 Todesfällen. Die 5-Jahresüberlebensraten des MIBCS sind pT3N0 45-55<5, p<t4aN0 35-45%, pTxN+ 10-35%, so PD Dr. Arnoud Templeton, Basel. Der Standard of Care ist radikale Zytsektomie mit bilateraler Beckenlymphadenektomie für Patienten mit M0 muskelinvasivem Blasenkrebs.
50% derjenigen mit T23 N0M0 werden mit metastatischer Krankheit sterben – Kann dies verbessert werden?
PD Dr. Arnoud Templeton
Neoadjuvante Immuntherapie Die aktualisierten PURE-01-Ergebnisse bestätigten die Aktivität von neoadjuvantem Pembrolizumab bei Patienten mit muskelinvasivem Blasenkarzinom. CPS und TMB sind die wichtigsten Antwortprädiktoren, unabhängig von den histologischen Subtypen.
In der ABACUS-Studie , einer einarmigen Phase-2-Studie, die 2 Zyklen von Atezolizumab vor der Zystektomie bei 95 Patienten mit muskelinvasivem Urothelkarzinom untersuchte, betrug das pathologisch vollständige Ansprechen (primärer Endpunkt) 31%.
In NABUCCO wurde der neoadjuvante Einsatz von Ipilimumab plus Nivolumab bei Patienten mit Urothelkarzinom im Stadium III untersucht. Primärer Endpunkt war die Möglichkeit, den Tumor innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Therapie zu resezieren. Es handelte sich um eine Machbarkeitsstudie mit 24 Patienten. Die Machbarkeit betrug 92%, pCR = pT0 :41%, Sicherheit 55% G≥3 irAE.
Das Fazit war, dass die CTLA-4- plus PD-1-Blockade möglicherweise eine effektive Therapiestrategie im Vorfeld der Resektion des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms ist und zwar unabhängig von der CD8-positiven T-Zell-Aktivität
Die Kombination Durvalumab/Tremelimumab als single Arm mit anschliessender Zystektomie ergab ein pCR =pT0 von 38% ≤pT1 58%. Die Sicherheit betrug 21% G≥3 irAE.
Studie
UNC LCCC1520
HCRN 14-188
BLASST-1
MSKCC
SAKK 06/17
Patienten
39
43
41
39
53
Immuntherapie
Pembro
Pemro
Nivo
Atezo
Durva
Chemotherapie
Gem/Cis
Gem/Cis
Gem/Cis
Gem/Cis
Gem/Cis
pCR (pT0)
36%
44%
34%
38%
34%
pRR (<pT2)
56%
61%
66%
69%
60%
Immuntherapie adjuvant Atezolizumab (IMvigor010)
Phase 3, open label, Atezolizumab vs. Observation. 1. Endpunkt:DFS: 19 vs. 17 Monate, HR 0.89; p=0.24. 2. Endpunkt: OS : HR 0.85 (0.66-1.09).
Nivolumab (Checkmate 274): Nivo vs. Placebo. 1. Endpunkt DFS 21 vs. 11 Monate p<0.001. 2. Endpunkt DFS bei PD-L1 ≥1%: NR vs. 11 Monate, HR 0.53. G3-4 18% vs. 7%.
Pembrolizumab (AMBASSADOR) , Phase 3 open label. Die Resultate für DFS und OS werden erwartet.
Neoadjuvante Chemotherapie Cisplatin-basierte Chemotherapie hat konsistent einen Überlebensbenefit gezeigt, wenn sie vor der Chirurgie gegeben wurde (OS nach 5Jahren 50% vs. 45%, DFS nach 5 Jahren +9%.
VESPER-Studie GETUG/AFU V05 Fünfhundert Patienten mit muskelinvasivem nicht-metastasiertem Blasenkrebs erhielten eine neoadjuvante Chemotherapie; 60% erhielten die geplanten 6 Zyklen im dd-MVAC-Arm (Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin), 84% erhielten 4 Zyklen im Gemcitabin und Cisplatin-(GC) Arm und danach wurden 91% bzw. 90% operiert. dd-MVAC verbesserte das PFS um 3 Jahre gegenüber GC. In der neoadjuvanten Gruppe wurde eine bessere lokale Kontrolle des Blasentumors und eine signifikante Verbesserung des 3-Jahres-PFS im dd-MVAC-Arm beobachtet.
Adjuvante Chemotherapie bei invasivem Blasenkrebs In einer Metaanalyse mit 945 Patienten aus 9 Studien wurde der Nutzen der postoperativen adjuvanten Cisplatin-basierten Chemotherapie im Vergleich zur Kontrolle (d.h. Operation allein) bei Patienten mit muskelinvasivem Blasenkrebs untersucht. Es wurde eine HR für OS von 0.77 (p=0.049) und eine HR für DFS von 0.66 (p=0.014) ermittelt. Es gab keine Evidenz, dass Chemotherapie mehr oder weniger wirksam in Subgruppen wäre, basierend auf Alter, Geschlecht, Grad , pT und pN Kategorie.
Take Home Message
Radikale Zystektomie mit beidseitiger Becken-Lymphadenektomie ist Standard of Care für Patienten mit M0 muskelinvasivem Blasenkrebs
Eine neoadjuvante Chemotherapie auf Cisplatin-Basis verbessert das OS
Eine adjuvante Chemotherapie auf Cisplatin-Basis sollte in Betracht gezogen werden (wenn keine neoadjuvante Therapie)
Neoadjuvante Immuntherapie ist derzeit noch in der Erprobung
Nivolumab adjuvant ist vielversprechend (verbessert DFS)
Prädiktive Marker für die Patientenselektion sind noch nicht etabliert
Highlights Onkologie 2022: Was hat sich relevant geändert auf dem Gebiet solider Tumore?
An der Fortbildung Onkologie St. Gallen wurden die Highlights 2023 auf dem Gebiet der soliden Tumoren von Prof. Adrian Ochsenbein, Bern, aufgrund der Angaben seiner Mitarbeiter präsentiert.
Mammakarzinom: Destiny-Breast04, Destiny-Breast03 (Dr. Dr. Julian Wampfler) Bei Patienten m HER2-positivem metastasierendem Mammakrazinom, die zuvor mit Trastuzumab und einem Taxan behandelt wurden, war das Risiko eines Fortschreitens der Krankheit oder des Todes in der Destiny-Breast03 Studie bei denjenigen Patientinnen, die Trastuzumab Deruxtecan erhielten, geringer als bei denen, die Trastuzumab Emtansin erhielten. Die Behandlung mit Trastuzumab Deruxtecan wurde mit interstitiellen Lungenerkrankungen und Pneumonitis in Verbindung gebracht.
Bei Brustkrebserkrankungen exprimiert ein grosser Teil niedrige HER2-Spiegel, die möglicherweise therapeutisch angegangen werden könnten. Die derzeit verfügbaren HER2-gerichteten Therapien haben sich bei Patientinnen mit HER2-low als nicht wirksam erwiesen. In Destiny-Breast04 führte Trastuzumab-Deruxtecan bei Patientinnen mit HER2-low metastasierdendem Brustkrebs zu einem signifikant längeren progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben als die vom behandelnden Arzt gewählte Chemotherapie.
Was bedeutet HER2 pos? Die Wirksamkeit des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (ADC) Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) bei Patientinnen mit HER2-low Brustkrebs legt nahe, dass die bisherigen/konventionellen Tests für HER2 für eine optimale Patientenversorgung möglicherweise überarbeitet werden müssen. Der konventionelle Assay ist insbesondere darauf ausgelegt, amplifiziertes HER2 von nicht amplifizierten Fällen zu unterscheiden, ist aber nicht empfindlich genug, um die unteren Bereiche der HER2-Expression zu stratifizieren. Der optimale dynamische Bereich für den Nachweis von nicht amplifiziertem HER2 bei Brustkrebs wurde neu bestimmt und ein neuerAssay entwickelt, um die Auflösung des Assays zu erhöhen und die HER2-Expression in nicht amplifizierten Fällen zu stratifizieren. Zudem wurde das HER2-Protein mittels Massenspektrometrie gemessen und die Menge des HER2-Proteins bestimmt
Gynäkologische Tumoren : SOLO1 7 Jahre Follow up ( Dr. Manuela Rabaglio) Die Resultate des 7 Jahre Follow ups der SOLO1 Studie deuten auf eine klinisch bedeutsame, wenn auch nicht statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens mit Olaparib-Mainteneance bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Eierstockkrebs und einer BRCA-Mutation hin und unterstützen die Verwendung von Maintenance Olaprarib, um eine langfristige Remission in diesem Setting zu erreichen. Während der Langzeitbehandlung wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.
Gastrointestinale Onkologie: TOPA-1, NICHE-2 (Prof. Martin D. Berger) In der doppelblinden, placebokontrollierten Phase 3- TOPAZ-1 Studie verbesserte Durvalumab plus Chemotherapie das Gesamtüberleben im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie und zeigte Verbesserungen gegenüber Placebo plus Chemotherapie in vorgegebenen Endpunkten, einschliesslich PFS und objektiver Ansprechrate. Die Sicherheitsprofile der beiden Behandlungsgruppen waren ähnlich.
In NICHE-2 erhielten 112 Patienten mit nicht-metastasiertem dMMR-Kolonkarzinom ≤1 Woche vor der Operation eine Dosis Ipilimumab und 2 Dosen Nivolumab. Die Co-primären-Endpunkte waren die Sicherheit und das Krankheits-freie Überleben, wobei die sekundären Endpunkte das pathologische Ansprechen (MPR) und das pathologische vollständige Ansprechen (pCR) einschlossen. Der primäre Endpunkt der Sicherheit wurde erreicht, wobei 4% der Patienten immuntherapiebedingte Nebenwirkungen der Grade 3-4 und bei 2 Patienten eine Verzögerung der Operation ≥2 Wochen auftraten. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 5.4 Wochen wurde bei 99% der Patienten ein pathologisches Ansprechen beobachtet, wobei MPR und pCR bei 95% bzw. 67% der Patienten erreicht wurde. Ein Wiederrauftreten der Krankheit wurde bei keinem Patienten nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13.1 Monaten beobachtet.
Lunge: Checkmate 816, Codebreak 200 (Dr. Sabine Schmid) In der Checkmate 816 Studie führte neoadjuvantes Nivolumab plus Chemotherapie bei Patienten mit resezierbarem NSCLC zu einem signifikant längeren ereignisfreien Überleben und einem höheren Prozentsatz von Patienten mit pathologischem vollständigem Ansprechen als die Chemotherapie allein. Die zusätzliche Gabe von Nivolumab zur neoadjuvanten Chemotherapie erhöhte die Häufigkeit unerwünschter Ergebnisse nicht.
Melanom: SWOG S1801. TIL versus Ipilumumab (Dr. Berna Özdemir) SWOG S1801 ist eine randomisierte Phase-II-Studie zu adjuvanter versus neoadjuvanter Therapie mit Pembrolizumab bei Patienten mit histologisch bestätigtem, messbarem, klinisch nachweisbarem und resezierbarem kutanem, akralem Melanom im Stadium IIIB-IV ohne Hirnmetastasen. Sie wurden im Verhältnis 1:1 AT oder NAT randomisiert. Eine Strahlentherapie war nach der Operation erlaubt. Mit der Verwendung von single Agent Pembrolizumab verbesserte die neoadjuvante Therapie das ereignisfreie Überleben im Vergleich zur adjuvanten Therapie bei resezierbarem Melanom mit hohem Risiko.
Eine tumorinfiltrierende Lymphozytentherapie (TIL), die in verschiedenen Zentren des niederländischen Krebsforschungsinstituts hergestellt wurde, zeigte eine 50%ige Verringerung des Risikos einer Progression oder eines Todes im Vergleich zu Ipilimumab bei Patienten mit inoperablem, behandlungsrefraktärem Melanom im Stadium IIC/IV, so die Ergebnisse der randomisierten Phase-3- Studie M14TIL.
Urogenital Tumoren: kein Durchbruch 2022 (Prof. Jörg Beyer)
Die Delegiertenversammlung der Krebsliga Schweiz hat Prof. Georg Stüssi zum Präsidenten der Krebsliga Schweiz gewählt. Prof. Solange Peters übernimmt neu das Amt der Vizepräsidentin. Der bisherige Präsident Dr. Gilbert Zulian bleibt dem Vorstand als Past President erhalten.
Prof. Dr. med. Georg Stüssi arbeitet seit über zehn Jahren als Chefarzt im Onkologischen Institut der italienischen Schweiz (IOSI). Der im Kanton Zürich aufgewachsene Hämatologe ist seit 2017 Vizepräsident der Krebsliga Schweiz und seit vergangenem Donnerstag neuer Präsident des Verbands. «Ich danke der Delegiertenversammlung für ihr Vertrauen und freue mich sehr auf dieses neue Amt. Gleichzeitig bin ich mir der Verantwortung bewusst, die diese Funktion mit sich bringt: Die Krebsliga ist eine Institution von bedeutender Grösse und langer Tradition», sagte Georg Stüssi anlässlich seiner Wahl in Bern.
Das Amt der Vizepräsidentin übernimmt neu Prof. Dr. med. Solange Peters, MD-PhD. Die Onkologin verfügt über ein Doktorat in Medizin und Biologie und leitet das Onkologische Departement am Universitätsspital Lausanne (CHUV). Seit 2018 ist sie im Vorstand der Krebsliga Schweiz. Sie leitet zudem seit Kurzem den strategischen Rat des renommierten Paris-Saclay Cancer Cluster (PSCC). «Krebs ist in der Schweiz die häufigste Ursache für vorzeitige Sterblichkeit. Es ist mir deshalb ein wichtiges Anliegen, mich im Präsidium der Krebsliga Schweiz dafür einzusetzen, dass künftig weniger Menschen an Krebs erkranken und mehr Menschen einen gerechten Zugang zu Behandlung und Nachsorge von Krebserkrankungen erhalten», sagte Solange Peters.
Dr. med. Gilbert B. Zulian war seit 2017 Präsident der Krebsliga Schweiz und präsidiert seit dem 1. Januar 2023 die Dachorganisation Oncosuisse. Er bleibt als Past President Vorstandsmitglied der Krebsliga Schweiz und wird sein umfassendes Wissen im Krebsbereich damit auch in Zukunft einbringen können.
Der Robert-Wenner-Preis zur Förderung herausragender junger Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler in der Krebsforschung wurde dank eines Legats des 1979 verstorbenen Basler Gynäkologen Robert Wenner ins Leben gerufen. Die Krebsliga Schweiz vergibt den Preis seit 1983 und feiert heuer das 40-jährige Jubiläum der Auszeichnung. Die Preisträgerinnen und -träger erhalten 80’000 Franken als Beitrag an ein laufendes Forschungsprojekt.
Teilnahmeberechtigung
Bewerberinnen und Bewerber müssen zum Zeitpunkt der Bewerbung unter 45 Jahre alt sein bzw. unter 48 Jahre bei Forschenden mit Karriereunterbrechungen aufgrund von Elternpflichten. Berücksichtigt werden auch Forschungsarbeiten von Auslandschweizerinnen und -schweizern oder von nichtschweizerischen Bewerberinnen und Bewerber, die einen Grossteil ihrer Arbeit in der Schweiz durchgeführt haben. Voraussetzung ist, dass sie einen Beitrag zur Krebsforschung, -behandlung oder -kontrolle in einem beliebigen Bereich (Grundlagenforschung, klinische Forschung, epidemiologische Forschung, psychosoziale Forschung) geleistet haben.
Bewerbung
Das Grant Application Portal (GAP) bietet unter: https://gap.swisscancer.ch eine schrittweise Anleitung zur Einreichung eines Antrags. Es werden nur Anträge berücksichtigt, die online über das Portal eingereicht werden.
Erforderliche Angaben auf einen Blick
Empfehlungsschreiben der nominierenden Person
Curriculum Vitae und weitere Informationen zum beruflichen Werdegang der Antragstellenden
Beschreibung des Beitrags im Bereich Krebsforschung und dessen Bedeutung für die Behandlung oder Bekämpfung von Krebs
Information zu publizierten Arbeiten
Die Eingabefrist ist der 15. Juni 2023, 18:00 Uhr (Mitteleuropäische Zeit (MEZ))
Zuständig für die Beurteilung der Kandidaturen und die Wahl der Preisträgerin oder des Preisträgers ist die Wissenschaftliche Kommission der Krebsliga Schweiz.
