Demenzen werden in der Schweiz immer häufiger und zählen zu den führenden Todesursachen. Sie gehören zu den wichtigsten Erkrankungen hinsichtlich verlorener Lebensjahre, da sie reduzierte Lebenserwartung und krankheitsbedingten Verlust an Lebensqualität kombinieren. Die Alzheimer-Krankheit ist mit rund zwei Dritteln aller Fälle die häufigste Ursache einer Demenz. Mit Lecanemab und Donanemab stehen erstmals krankheitsmodifizierende Therapien zur Verfügung, die pathologisches Amyloid-β – ein Protein, das sich bei Alzheimer krankhaft im Gehirn ablagert – gezielt entfernen und den Krankheitsverlauf verlangsamen. Dieser Wandel von rein symptomatischer zu ursächlich wirksamer Behandlung rückt die Früherkennung und präzise Patientenselektion noch stärker in den Vordergrund. Hausärzt/-innen spielen dabei eine entscheidende Rolle, indem sie früheste kognitive Störungen erkennen und Betroffene bei Verdacht auf eine Alzheimer-Krankheit rasch an eine Memory Clinic überweisen. Ein dichtes Netz spezialisierter Memory Clinics sowie einheitliche nationale Empfehlungen sichern in der Schweiz eine koordinierte und leitliniengerechte Einführung dieser neuen Therapien, sobald eine Zulassung auch in der Schweiz erfolgt ist. Die neuen monoklonalen Antikörper stellen einen echten Fortschritt in der Alzheimer-Therapie dar. Sie eröffnen Patient/-innen im Frühstadium erstmals die Möglichkeit, den Krankheitsverlauf zu beeinflussen. Damit gewinnt das Prinzip «time is brain» auch in der Alzheimer-Diagnostik und -Therapie an Bedeutung.

Dementia is becoming increasingly common in Switzerland and is one of the leading causes of death. It is one of the most significant diseases in terms of years of healthy life lost, as it combines reduced life expectancy with a disease-related loss of quality of life. Alzheimer’s disease is the most common cause of dementia, accounting for around two-thirds of all cases. Lecanemab and donanemab are the first disease-modifying therapies available that specifically remove pathological amyloid-ß – a protein that accumulates abnormally in the brain in Alzheimer’s disease – and slow the progression of the disease. This shift from purely symptomatic to causally effective treatment places even greater emphasis on early detection and precise patient selection. Family doctors play a crucial role in this by recognizing the earliest cognitive disorders and quickly referring those affected to a memory clinic if Alzheimer’s disease is suspected. A dense network of specialized memory clinics and uniform national recommendations ensure the coordinated and guideline-compliant introduction of these new therapies in Switzerland as soon as they are approved there. The new monoclonal antibodies represent a real advance in Alzheimer’s therapy. For the first time, they offer patients in the early stages the opportunity to influence the course of the disease. This means that the principle of «time is brain» is also gaining importance in Alzheimer’s diagnosis and therapy.
Keywords: Alzheimer-Krankheit, Anti-Amyloid-Antikörper (Lecanemab/Donanemab), ARIA und MRT-Monitoring

Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Ursache einer Demenz. Sie nimmt auch in der Schweiz weiter zu und verursacht bereits heute Kosten in Milliardenhöhe. Angesichts der schweren Belastung von Patient/-innen und Angehörigen durch den fortschreitenden Verlust von Selbstständigkeit, Pflegebedürftigkeit und verminderter Lebensqualität besteht ein enormer Bedarf an neuen Therapien, die den Krankheitsverlauf verlangsamen. Was bei Multipler Sklerose oder Krebserkrankungen längst selbstverständlich ist, wird nun auch in der Therapie der Alzheimer-Krankheit Realität: krankheitsmodifizierende Behandlungen. Erstmals stehen monoklonale Antikörper zur Verfügung, die pathologisches Amyloid-β (Aβ) gezielt entfernen und den Krankheitsverlauf nachweislich verlangsamen. Das markiert einen Paradigmenwechsel und rückt die Früherkennung sowie die präzise Patientenauswahl stärker in den Fokus.

Diagnostik und Therapie der Alzheimer-Krankheit in der Schweiz

Die Schweiz verfügt im internationalen Vergleich über ein hervorragendes Netzwerk an Memory Clinics, welche in Zusammenarbeit mit den Hausärzt/-innen sowie weiteren Fachspezialist/-innen die Versorgung der Menschen mit Demenz auf hohem Niveau sicherstellen. Im Verein Swiss Memory Clinics (SMC) sind alle grösseren Memory Clinics der Schweiz (aktuell: 54) organisiert. Alle Mitglieder folgen den gleichen Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie, so dass schweizweit ein hoher einheitlicher Standard gewährleistet werden kann, wobei die regionalen Besonderheiten dennoch sehr gut berücksichtigt werden können. Mit der Verfügbarkeit krankheitsmodifizierender Therapien verschiebt sich die Schwelle für eine Überweisung. Ein abwartendes Vorgehen mit Kontrolle nach mehreren Monaten kann heute dazu führen, dass das therapeutische Zeitfenster verpasst wird. Bei neuen kognitiven Beschwerden im Frühstadium sollte daher die zeitnahe Abklärung in einer Memory Clinic niedrigschwellig erfolgen.

Unter der Leitung von SMC wurden in den vergangenen Jahren diverse Empfehlungen publiziert, welche in übersichtlicher Form im Internet frei zugänglich sind (https://www.swissmemoryclinics.ch/qualitaetsentwicklung/qualitaetsstandards/). Es existieren Empfehlungen für die Diagnostik von Demenzerkrankungen in der Schweiz (1, 2), ergänzt durch spezialisierte Empfehlungen für den Einsatz von Biomarkern (3) und PET-Diagnostik (4). 2024 wurden im Auftrag des Bundesamtes für Gesundheit (BAG) Empfehlungen für die Therapie der Demenz in der Schweiz publiziert (5), zudem unter der Führung der Schweizerischen Gesellschaft für Alterspsychiatrie (SGAP) spezifische Empfehlungen für die Therapie von Verhaltenssymptomen (BPSD) (6) und zuletzt auch Anwendungsempfehlungen für die neuen Anti-Amyloid-Antikörper (7).

Aβ als therapeutisches Ziel bei Alzheimer

Amyloid (Aβ) und Tau sind die zentralen pathologischen Proteine der Alzheimer-Krankheit. Ihre Ablagerungen in Form von extrazellulären Aβ-Plaques und intrazellulären Tau-Neurofibrillenbündeln schädigen Synapsen und Nervenzellen und treiben die Neurodegeneration voran (8). Diese beiden typischen Proteinablagerungen (Aβ‑Plaques und Tau‑Neurofibrillenbündel) sind in Abb. 1 dargestellt. Die zentrale Rolle von Aβ wird durch genetische Befunde gestützt. Mutationen in den Genen, die an der Aβ-Produktion beteiligt sind, führen zu familiären, früh einsetzenden Formen der Erkrankung, während Varianten, die die Bildung von Aβ verringern, das Erkrankungs­risiko senken (9, 10).

Monoklonale Antikörper gegen Aβ – Wirkprinzip und klinische Bedeutung

Lecanemab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der gezielt lösliche protofibrilläre Aβ-Spezies bindet. Diese löslichen Aggregate gelten als besonders neurotoxisch, da sie früh synaptische Dysfunktion auslösen und zur Aktivierung von Mikroglia beitragen (11, 12). Neuere Daten zeigen zudem, dass Lecanemab auch fibrilläres (plaquegebundenes) Aβ bindet (13). Donanemab bindet bevorzugt N-terminal pyroglutamat-modifiziertes Aβ, eine besonders stabile Spezies, die in reifen Plaques angereichert ist. Durch die Bindung fördert Donanemab die Mikroglia-vermittelte Plaque Clearance, was zu einer Reduktion der Plaquelast führt (14).

Lecanemab und Donanemab sind inzwischen in zahlreichen Ländern zugelassen, teils beide, teils nur eine der Substanzen. Die Entscheidung der Swissmedic für die Schweiz steht aktuell (Stand Dezember 2025) noch aus. Diese neuen Therapien markieren einen wichtigen Fortschritt, ersetzen jedoch nicht die bestehenden symptomatischen Behandlungen (Cholinesterasehemmer und Memantin), die weiterhin konsequent angewendet werden sollten. Sie bilden nach wie vor die Grundlage einer modernen, ganzheitlichen Alzheimer-Therapie.

Lecanemab

In der Phase-3-Studie Clarity-AD wurde Lecanemab bei 1795 Personen mit früher Alzheimer-Krankheit, definiert als leichte kognitive Störung oder milde Demenz bei nachgewiesener Aβ-Positivität, untersucht (15). Die Teilnehmenden erhielten 10 mg/kg Lecanemab intravenös alle zwei Wochen oder Placebo über 18 Monate. Lecanemab reduzierte die Aβ-Plaques im Gehirn deutlich, im PET war bei vielen Patient/-innen eine nahezu vollständige Entfernung nachweisbar.

Der primäre klinische Endpunkt, die Veränderung der Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes (CDR-SB), einer Skala zur Bewertung kognitiver und alltagspraktischer Fähigkeiten, zeigte eine 0.45-Punkte geringere Zunahme als unter Placebo (p < 0.001), entsprechend einer Verlangsamung der Krankheitsprogression um 27 %. Dies entspricht grob einer Verzögerung um fünf bis sechs Monate über 18 Monate, also einem späteren Übergang in ein schwereres klinisches Stadium. Die Number Needed to Treat (NNT, bezogen auf Verschlechterung im CDR‑Global über 18 Monate) lag bei rund 13 (17). Das heisst: Von 100 vergleichbaren Patient/-innen zeigen über 18 Monate etwa 8 weniger eine solche Verschlechterung als unter Placebo. Auch die sekundären Endpunkte, die die Gedächtnisleistung, die Denkgeschwindigkeit und die Alltagsfunktionen abbilden (z. B. ADAS-Cog14, ADCOMS, ADCS-MCI-ADL), fielen konsistent zugunsten von Lecanemab aus. In einigen Analysen zeigten sich zudem Vorteile in von Patient/-innen und Angehörigen berichteten Endpunkten zur Lebensqualität und Belastung (EQ 5D, QoL AD und das Zarit Burden Interview) (16). Biomarkeranalysen zeigten eine Abnahme von p-Tau181 (CSF und Plasma) und des glialen Aktivierungsmarkers GFAP, während NfL unverändert blieb.

Langzeitdaten über 48 Monate aus einer offenen Verlängerungsphase (18) deuten auf einen anhaltenden klinischen Vorteil hin. Im Vergleich zur unbehandelten ADNI- Kohorte war das Risiko, in ein fortgeschritteneres Krankheitsstadium überzugehen, um 34 %, und das Risiko, von einer leichten kognitiven Störung in eine Alzheimer-Demenz überzutreten, um 56 % reduziert. Etwa die Hälfte der Behandelten zeigte über vier Jahre keinen messbaren kognitiven Abfall.

Donanemab

In der Phase-3-Studie TRAILBLAZER-ALZ-2 wurde Donanemab bei 1736 Personen mit früher Alzheimer-Krankheit (leichte kognitive Störung oder milde Demenz) über 18 Monate untersucht (19). Die Teilnehmenden erhielten Donanemab intravenös einmal monatlich oder Placebo; in den ersten drei Zyklen wurden 700 mg verabreicht, danach 1400 mg bis Studienende. Die Teilnehmenden wurden anhand der Tau-Pathologie im Tau-PET in Gruppen mit niedriger/mittlerer und hoher Tau-Belastung eingeteilt. Donanemab reduzierte die Aβ-Plaques im Gehirn deutlich. Bereits nach 24 Wochen war bei über einem Drittel der Behandelten keine Plaques mehr nachweisbar, nach 18 Monaten bei mehr als 80 %.
In der Gruppe mit niedriger/mittlerer Tau-Belastung verlangsamte Donanemab die Krankheitsprogression hinsichtlich des primären Endpunktes (iADRS, kombiniert Kognition und Alltagsfunktionen) um 35 % gegenüber Placebo. Dies entspricht einer Verzögerung der Krankheitsprogression um rund fünf bis sechs Monate über 18 Monate sowie einer NNT (bezogen auf Verschlechterung im CDR‑Global über 18 Monate) von etwa 10 (17). Das heisst: Von 100 vergleichbaren Patient/-innen zeigen über 18 Monate etwa 10 weniger eine solche Verschlechterung als unter Placebo. Der Nutzen war am grössten bei niedriger oder mittlerer Tau-Belastung; bei fortgeschrittener Tau-Pathologie fiel er geringer aus. Auch die sekundären Endpunkte (CDR-SB, ADCS-iADL, ADAS-Cog13) zeigten eine konsistente Verlangsamung kognitiver und funktioneller Einbussen unter Donanemab. Begleitende Biomarkeranalysen belegten eine deutliche Abnahme von Plasma-p-Tau217 sowie eine stabile oder rückläufige Tau-PET-Signalintensität, was auf eine reduzierte Tau-Propagation hindeuten könnte.

Hervorzuheben ist der treat-to-target-Ansatz. Donanemab wird dabei so lange gegeben, bis im Amyloid-PET keine oder nur noch eine minimale Plaquelast nachweisbar ist, und kann dann pausiert oder beendet werden. In den bisherigen Verlaufsdaten blieb der klinische Vorteil nach Erreichen dieses Ziels über den beobachteten Zeitraum erhalten. Langzeitdaten über bis zu 36 Monate deuten darauf hin, dass sich der Abstand zu unbehandelten Beobachtungskohorten (z. B. ADNI) weiter vergrösserte (20); der Unterschied im CDR-SB nahm von 0.6 nach 18 Monaten auf 1.2 Punkte nach 36 Monaten zu. Eine frühe Behandlung reduzierte damit das Risiko einer klinischen Progression um 27 %.

Wirksamkeit in der Praxis

Lecanemab und Donanemab verlangsamen somit den klinischen Verlauf von Alzheimer um etwa ein Viertel bis ein Drittel, was einem Zeitgewinn von rund sechs Monaten über 18 Monate entspricht. Der grösste Nutzen wird bei Patient/-innen im Frühstadium einer Alzheimer-Krankheit erzielt, weshalb eine biomarkerbasierte Frühdiagnostik entscheidend ist. Mit einer NNT von etwa 10 bis 13 und einer Verzögerung des klinischen Verlaufs um 27–36 % liegen die Effektstärken dieser Antikörper in einer ähnlichen Grössenordnung wie jene etablierter Biologika bei anderen chronischen Erkrankungen, etwa bei Multipler Sklerose, Rheumatoider Arthritis oder onkologischen Erkrankungen (25). Angesichts der hohen gesellschaftlichen und pflegerischen Belastung durch Demenz dürfte eine Verzögerung der Krankheitsprogression auch ökonomisch relevant sein. Gleichzeitig wird nur ein ­kleiner Anteil der Patient/-innen die Kriterien für eine Antikörpertherapie erfüllen (22). Zu beachten ist, dass ein ­relevanter Teil der Patient/-innen, die aktiv eine Antikörpertherapie anstreben, bei Erstkontakt bereits zu weit fortgeschritten und damit nicht mehr geeignet ist. (26). Für die grosse Mehrheit bleibt eine strukturierte postdiagnostische Versorgung mit Beratung, Behandlung von Begleiterkrankungen und Angehörigenunterstützung zentral. Das Krankheitskontinuum und das derzeitige (internationale) Zulassungsfenster der Anti‑Amyloid‑Antikörper sind in Abb. 2 schematisch dargestellt.

Indikation, Durchführung und Monitoring

Lecanemab und Donanemab sind in der Schweiz derzeit noch nicht zugelassen (Stand Dezember 2025). Für die klinische Vorbereitung dienen die europäischen Zulassungen, internationale Appropriate Use Criteria (22, 23) und die Empfehlungen der Swiss Memory Clinics (7) als Orientierung. Beide Therapien sind für Menschen im Frühstadium der Alzheimer-Krankheit vorgesehen, das heisst bei leichter kognitiver Störung oder milder Demenz im Rahmen einer Alzheimer-Krankheit, wenn eine Aβ-Pathologie nachgewiesen ist und das zerebrale MRT keine relevanten Blutungen, keine superfizielle Siderose und keine ausgeprägte Mikroangiopathie zeigt. Der Nachweis einer Aβ-Pathologie kann über Liquorbiomarker (Aβ42/40-Ratio, p-Tau) oder ein Amyloid-PET erfolgen. Bluttests wie p-Tau217 gewinnen an Bedeutung, sind derzeit aber nur als ergänzende Nachweismethode geeignet. In der Praxis sind grenzwertige Befunde und Unterschiede zwischen Testplattformen zu berücksichtigen, weshalb Blutmarker derzeit vor allem zur gezielten Triage und zur Ergänzung, nicht als alleinige Bestätigung dienen sollten. Da das Risiko für Nebenwirkungen vom APOE-Genotyp abhängt, sollte dieser vor Therapiebeginn bestimmt und besprochen werden. In der EU und in Grossbritannien sind homozygote APOE-ε4-Trägerinnen und -Träger wegen des höheren ARIA-Risikos derzeit nicht zugelassen. Dabei ist zu beachten, dass die ApoE-Genotypisierung lebenslange Risikoinformationen berührt und auch für Angehörige relevant sein kann. Patient/-innen unterscheiden sich deutlich in ihrer Präferenz, genetische Risikoinformationen zu kennen, weshalb eine strukturierte Aufklärung und bei Bedarf genetische Beratung wichtig ist. Eine orale Antikoagulation sowie mehr als vier Mikroblutungen oder eine superfizielle Siderose im MRT schliessen die Therapie aus. Eine Monotherapie mit Thrombozyten-aggregationshemmern (z. B. ASS) ist in der Regel möglich; für eine duale Plättchenhemmung liegen bislang zu wenige Daten vor.

Lecanemab wird alle zwei Wochen als intravenöse Infusion verabreicht (10 mg/kg Körpergewicht, über etwa eine Stunde).

Donanemab wird einmal monatlich über etwa 30 Minuten intravenös infundiert. In der Phase-3-Studie (TRAILBLAZER-ALZ-2) erhielten die Teilnehmenden 700 mg Donanemab für die ersten drei Gaben und anschliessend 1400 mg alle vier Wochen bis Woche 72. In der nachfolgenden TRAILBLAZER-ALZ-6-Studie wurde ein langsames Titrationsschema getestet (350 → 700 → 1050 → 1400 mg), das die Häufigkeit von ARIA-E deutlich senkte bei unveränderter Aβ-Reduktion (24).

In den ersten Zyklen ist bei beiden Therapien eine etwas längere Überwachung vorgesehen, da zu Beginn bei 20–30 % milde Reaktionen auftreten können (z. B. Kopfschmerz, Schüttelfrost, Blutdruckanstieg). Die Behandlung wird beendet, wenn die Erkrankung in eine Demenz mittleren Schweregrades übergeht.

Für beide Anti‑Amyloid‑Therapien ist ein strukturiertes MRT‑Monitoring zur ARIA-Früherkennung obligat; die empfohlenen Zeitpunkte sind jedoch substanzspezifisch. Vor Therapiebeginn ist ein Baseline‑MRT (in der Regel innerhalb der letzten 6 Monate) erforderlich, um vorbestehende Mikroblutungen (insbesondere >4), eine superfizielle Siderose oder relevante Leukoenzephalopathie ­auszuschliessen. Unter Lecanemab sind gemäss EU‑Fachinformation Kontroll‑MRTs vor der 3., 5., 7. und 14. Gabe vorgesehen; bei Symptomen, die an ARIA denken lassen, sollen jederzeit zusätzliche MRTs erfolgen. Unter Donanemab erfolgen neben dem Baseline-MRT weitere Kontrollen vor der 2., 3., 4. und 7. Gabe; ein zusätzliches MRT nach einem Jahr Therapie (vor der 12. Infusion) ist bei erhöhtem ARIA‑Risiko (z. B. ApoE ε4‑Heterozygotie) und/oder nach vorausgegangenen ARIA‑Ereignissen empfohlen. Die Verlaufskontrollen sollten möglichst am gleichen Scanner und mit identischem Sequenzprotokoll (wenn verfügbar 3‑Tesla) erfolgen, um subtile Veränderungen zuverlässig zu erkennen. Donanemab kann im Rahmen des treat‑to‑target-Ansatzes nach dokumentierter Amyloid‑Clearance pausiert oder beendet werden; gemäss EU‑Zulassung soll die Behandlungsdauer 18 Monate nicht überschreiten.

Nebenwirkungen und Sicherheit

Die neuen krankheitsmodifizierenden Therapien gelten insgesamt als gut verträglich, erfordern jedoch ein strukturiertes Monitoring. Die Aufklärung und Einwilligung sind im Frühstadium nicht trivial, weil Nutzen und Risiken moderat bis relevant sind und die Behandlung für Patient/-innen und Angehörige durch regelmässige Infusionen und MRT-Monitoring belastend sein kann. Zusätzlich kann fehlende Krankheitseinsicht die gemeinsame Entscheidungsfindung erschweren, weshalb eine besonders personenzentrierte Kommunikation und die Einbindung von Angehörigen wichtig sind. Die klinisch wichtigsten Nebenwirkungen sind Infusionsreaktionen und Amyloid-bezogenen Bildgebungsanomalien (amyloid-related imaging abnormalities, ARIA).

Infusionsreaktionen treten vor allem zu Beginn der Behandlung auf, insbesondere in den ersten Infusionszyklen. In den Phase‑III‑Studien wurden akute Infusionsreaktionen unter Lecanemab bei etwa 1 von 4, unter Donanemab bei etwa 1 von 13 Behandelten beobachtet; schwere Reaktionen waren selten (~1.2 % unter Lecanemab, 0.3 % unter Donanemab). Real-World-Daten bestätigen diese Häufigkeit und zeigen, dass Infusionsreaktionen auch ausserhalb von Studien meist mild bis moderat verlaufen (Kopfschmerz, Schüttelfrost, Übelkeit oder Blutdruckanstieg) und gut beherrschbar sind (21, 26). Sie bessern meist nach kurzzeitiger Unterbrechung der Infusion oder symptomatischer Behandlung (z. B. Paracetamol, Antihistaminikum). Eine Standard-Prämedikation mit Antihistaminikum und Paracetamol kann das Risiko zusätzlich senken. Schwere Reaktionen oder Anaphylaxien sind selten (~ 1 %).

ARIA entstehen durch vorübergehende Flüssigkeitseinlagerungen oder Mikroblutungen im Gehirn. Diese sind im MRT gut zu erkennen, weshalb im Verlauf der Behandlung regelmässige MRT-Kontrollen erforderlich sind. Man unterscheidet ARIA-E («E» für edema), die auf vasogene Schwellungen hinweist, und ARIA-H («H» für haemorrhage), die Mikroblutungen oder Hämosiderinablagerungen im MRT beschreibt. ARIA können in Einzelfällen Symptome wie z. B. Kopfschmerzen, Schwindel, Sehstörungen oder Gangunsicherheit verursachen und sind in den meisten Fällen reversibel; seltene schwere Verläufe sind jedoch klinisch relevant und müssen konsequent behandelt werden. Die «80–80–80‑Regel» ist für die Aufklärung hilfreich: Rund 80 % der ARIA treten innerhalb der ersten vier Monate auf, etwa 80 % verlaufen ohne Symptome, und etwa 80 % bilden sich innerhalb von vier Monaten vollständig zurück (17). Das Risiko ist erhöht bei ­Träger/-innen des APOE-ε4-Gens, insbesondere bei homozygoten Personen, weshalb diese Gruppe in Europa und Grossbritannien derzeit nicht behandelt wird. In einer US-Kohorte lag die ARIA-Häufigkeit bei 44 % der homozygoten, 24 % der heterozygoten und 15 % der nicht-Träger (21). Daher sollte der APOE-Genotyp vor Therapiebeginn bestimmt und mit den Patient/-innen besprochen werden.

In ersten Real-World-Analysen zeigte sich ein vergleichbares Sicherheitsprofil. In einer israelischen Kohorte (n = 86) trat ARIA bei rund 19 % der Behandelten auf, überwiegend mild und asymptomatisch; nur eine Patientin benötigte eine kurzfristige Steroidtherapie (27). In einer Kohorte der Washington University (n = 234) lag die Häufigkeit bei etwa 22 %; die meisten Fälle waren leicht ausgeprägt, 5–6 % symptomatisch, 1 % schwer, ohne Todesfälle oder Makroblutungen (21). Schwere ARIA-Verläufe oder Hirnblutungen >1 cm erfordern den dauerhaften Therapieabbruch. Bei milden oder moderaten Veränderungen kann die Behandlung hingegen nach deren Abklingen in der Regel fortgesetzt werden.
Für die Praxis entscheidend ist die Unterscheidung zwischen ARIA und einem Schlaganfall. Wenn ein Patient unter Antikörpertherapie plötzlich fokal-neurologische Symptome zeigt, wie etwa eine Sprachstörung, Lähmung oder Sehstörung, sollte umgehend ein zerebrales MRT veranlasst werden, nicht nur ein CT, da frühe ARIA-Veränderungen sonst übersehen werden können. Eine intravenöse Thrombolyse ist während einer Antikörpertherapie mit hohen Risiken verbunden, da das Blutungsrisiko deutlich erhöht ist; eine mechanische Thrombektomie ist die Methode der Wahl, sofern eine Gefässokklusion gesichert ist.

Eine Antikoagulation sollte vermieden werden, da sie das Risiko schwerer Hirnblutungen erhöht. Eine einfache Thrombozytenhemmung (z. B. ASS) ist in der Regel möglich, eine duale sollte jedoch nach Möglichkeit unterbleiben. Hypertonie ist ein relevanter modifizierbarer ARIA‑Risikofaktor (mittlerer arterieller Druck >107 mmHg), daher trägt eine konsequente Blutdruckkontrolle wesentlich zur Reduktion des ARIA-Risikos bei (17, 23). Patient/-innen sollten stets eine patient alert card mitführen, die in Notfallsituationen auf die laufende Therapie hinweist.

Zuletzt wird in der Bildgebung gelegentlich eine scheinbare Hirnvolumenabnahme beobachtet (amyloid-related pseudoatrophy). Diese gilt als Folge des Amyloid-Abtransports und der Rückbildung lokaler Entzündungsreaktionen und wird derzeit nicht notwendigerweise als Ausdruck zusätzlicher Schädigung interpretiert (28).

Fazit für die Praxis

Für die ärztliche Praxis ist entscheidend, mögliche Warnzeichen einer ARIA früh zu erkennen und bei Verdacht sofort Kontakt mit der behandelnden Memory Clinic oder dem neurologischen Notfalldienst aufzunehmen. Neu auftretende Symptome wie Kopfschmerzen, Schwindel, Gangunsicherheit, Sehstörungen, Sprachstörungen oder Krampfanfälle erfordern umgehend ein MRT, da ein CT frühe Veränderungen häufig nicht erfasst. Patient/-innen und Angehörige müssen darüber aufgeklärt sein, bei solchen Symptomen unverzüglich die Memory Clinic oder die Notfallambulanz zu kontaktieren. In den bislang publizierten Real‑World‑Erfahrungen zeigten sich keine neuen Sicherheitssignale; die ARIA‑Raten lagen nicht über den in den Zulassungsstudien beobachteten.

Antikoagulation sollte vermieden werden, und eine konsequente Blutdruckkontrolle senkt das Risiko für ARIA deutlich. Bei akuten Schlaganfallsymptomen sollte keine i.v.-Thrombolyse erfolgen, während eine mechanische Thrombektomie bei gesicherter Gefässokklusion in Betracht gezogen werden kann. Patient/-innen sollten stets eine patient alert card mitführen, und die laufende Therapie sollte in der Praxisdokumentation vermerkt sein, damit im Notfall rasch reagiert werden kann. ARIA treten unter Anti‑Amyloid‑Therapien in der Grössenordnung von ~20 % auf; in Zulassungsstudien lagen die Raten je nach Antikörper und Dosierung höher, während frühe Real‑World‑Kohorten bislang um ~20 % berichten. Meist sind ARIA asymptomatisch/mild und reversibel, selten schwer. Infusionsreaktionen sind in der Regel ebenfalls mild und lassen sich durch eine Prämedikation mit Antihistaminikum und Paracetamol gut vermeiden. Real-World-Daten sprechen dafür, dass die Therapien bei ­konsequentem Monitoring insgesamt sicher und gut handhabbar sind.

Zusammenfassung

Neue krankheitsmodifizierende Therapien markieren einen Wendepunkt in der Alzheimer-Behandlung. Der Weg dahin war lang und von Rückschlägen geprägt. Abb. 3 ordnet die heutigen Anti-Amyloid-Therapien in die wichtigsten Meilensteine ein, von der Erstbeschreibung der Alzheimer‑Krankheit über die Identifikation von Aβ bis zum präklinischen Proof‑of‑concept einer anti-Aβ‑­Immunisierung (29) und den zuletzt erfolgreichen Phase‑III‑Studien mit ersten internationalen Zulassungen. Zwischen dem ersten Plaque‑Clearing im Tiermodell und der klinischen Anwendung beim Menschen lagen demnach über zwei Jahrzehnte. Erste Erfahrungen aus Ländern mit bereits zugelassenen Antikörpern zeigen, dass die Anwendung in spezialisierten Memory Clinics sicher und effektiv möglich ist, bei gleichzeitig ähnlichen oder sogar geringeren Nebenwirkungsraten als in den Zulassungsstudien (21). Entscheidend bleiben die sorgfältige Patientenselektion, die enge interdisziplinäre Zusammenarbeit und ein strukturiertes Monitoring. Direkte Head‑to‑Head‑Vergleichsstudien fehlen; die derzeitigen Sicherheits‑ und Wirksamkeitsvergleiche zwischen Lecanemab und Donanemab beruhen auf indirekten Vergleichen und sind daher mit methodischer Unsicherheit behaftet. Für die Umsetzung sind neben den Medikamentenkosten vor allem Infrastruktur und Personal relevant, etwa für regelmässige Infusionen, häufige MRT-Kontrollen, Biomarkerbestätigung, ApoE-Testung und Beratung. Diese Investitionen müssen so geplant werden, dass andere zentrale Bereiche der Demenzversorgung nicht verdrängt werden. Je früher eine geeignete Therapie bei passenden Patient/-innen beginnt, desto grösser ist der potenzielle Nutzen – «time is brain» gewinnt damit auch bei der Alzheimer‑Versorgung zusätzlich an Relevanz. Diese Therapien eröffnen reale Chancen für Betroffene im Frühstadium, vergleichbar mit dem Beginn der modernen MS-Therapie vor 25 Jahren, die heute mehr als 20 hochwirksame Optionen umfasst. Jetzt gilt es, Erfahrungen zu sammeln, Strukturen zu schaffen und offene Fragen zu klären, insbesondere zu Langzeitnutzen, optimaler Patientenselektion und Sicherheit im Versorgungsalltag.

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Die korrekte Einordnung von Kopfschmerzen im klinischen Alltag gestaltet sich aufgrund der Vielzahl an Differenzialdia­gnosen oft als herausfordernd. Besonders wichtig ist dabei die Unterscheidung zwischen den häufigeren primären Kopfschmerzen, bei denen der Kopfschmerz die eigentliche Erkrankung darstellt, und den sekundären Kopfschmerzen, die teilweise lebensbedrohliche Ursachen haben können. Die diagnostischen Entscheidungswege beginnen daher mit der Identifizierung von sekundären Kopfschmerzen.

In clinical practice, correctly diagnosing headaches can be challenging due to the many differential diagnoses. It is particularly important to differentiate between the more common primary headache types, where the headache itself is the main condition, and secondary headaches, which may have potentially lifethreatening causes. The diagnostic approach initially focuses on identifying secondary headaches.
Keywords: Secondary headaches, primary headaches, red flags, green flags

Überblick

Viele Erkrankungen können sich durch Kopfschmerzen äussern. Kopfschmerzen zählen zu den häufigsten Beschwerden, die zur Vorstellung beim Arzt führen. Epidemiologisch gesehen, liegt in der Europäischen Union die Ein-Jahres-Prävalenz von Kopfschmerzen bei 79 % (1). Neben der erheblichen psychischen Belastung und der Beeinträchtigung der Lebensqualität können Kopfschmerzen auch die Arbeitsleistung deutlich mindern (2). Die Internationale Kopfschmerzgesellschaft (IHS) unterscheidet in der aktuellen Kopfschmerzklassifikation 276 verschiedene Kopfschmerzerkrankungen (3). Migräne ist eine der häufigsten Erkrankungen. Etwa 1.1 Milliarden Menschen weltweit sind von Migräne betroffen (4). Unter den neurologischen Erkrankungen löst sie die höchste Erkrankungslast aus (5). Viele Patienten mit Migräne stellen sich notfallmässig vor, v. a. bei erstmaligem Auftreten einer Aura.

Primär versus sekundär

Bei der Vorstellung von Kopfschmerzpatienten steht oft die Frage nach der Ursache der Beschwerden im Mittelpunkt. Viele Betroffene erhoffen sich durch die Behandlung nicht nur eine Linderung der Symptome, sondern auch die vollständige Beseitigung der Ursache und damit eine Heilung ihrer Erkrankung. Tatsächlich stellt die Unterscheidung zwischen primären und sekundären Kopfschmerzen eine grosse Herausforderung dar, da Kopfschmerzerkrankungen heterogen sind. Das Ziel ist zunächst, einen potenziell bedrohlichen sekundären oder symptomatischen Kopfschmerz mit einer hohen Sensitivität zu identifizieren (6). Während primäre Kopfschmerzen wie Migräne eine eigenständige Erkrankung darstellen, ist bei sekundären oder symptomatischen Kopfschmerzen eine andere Erkrankung zugrunde liegend. Die WHO schätzte im Jahr 2021, dass bis zu 18 % der Patienten, die sich mit Kopfschmerzen vorstellen, an einem sekundären Kopfschmerz leiden (6). In einer norwegischen populationsbasierten Studie betrug die Ein-Jahres-Prävalenz von sekundären Kopfschmerzen in der Altersgruppe zwischen 30 und 44 Jahren hingegen nur 2.14 %. Der überwiegende Anteil dieser Patienten hatte einen Medikamentenübergebrauchskopfschmerz, welcher keinen Notfall darstellt und rein durch die Anamnese diagnostiziert werden kann (7). Dementsprechend ist davon auszugehen, dass nur wenige Menschen, die sich in dieser Altersspanne mit Kopfschmerzen vorstellen, tatsächlich an einem potenziell gefährlichen sekundären Kopfschmerz leiden. Da die Ursache von sekundären Kopfschmerzen eine hohe Morbidität oder gar Mortalität haben kann, müssen sie zuverlässig und ggf. schnell erkannt werden. Besteht aufgrund der Anamnese und klinischen Untersuchung bereits der Verdacht auf einen sekundären Kopfschmerz, erhöht sich auch die Wahrscheinlichkeit, eine relevante Pathologie zu finden (sog. Vortest-Wahrscheinlichkeit) (8). Die Identifizierung der zugrunde liegenden Pathologie ist zudem entscheidend, da auch die erfolgreiche Behandlung der Kopfschmerzen oft erst durch die gezielte Therapie der verursachenden Erkrankung möglich wird.

«Red Flags»

In der Konsultation mit Kopfschmerzpatienten ist es empfehlenswert, von Beginn an auf Warnzeichen, die auf sekundäre Kopfschmerzen hinweisen, sogenannte Red Flags, zu achten. Das Akronym SNNOOP10 aus dem ­Englischen umfasst 15 wichtige Punkte, die als Gedankenstütze bei der Identifikation von «Red Flags» für sekundäre Kopfschmerzen hilfreich sind (9). In der strukturierten Anamnese gibt die Kopfschmerzdynamik bereits wichtige Hinweise, wie akut der Kopfschmerz auftritt, und hilft, einen vorbestehenden von den aktuellen, neuartigen Kopfschmerzen zu unterscheiden. Begleitphänomene, Medikation und Vorerkrankungen können zudem wichtige Informationen für die Genese der Kopfschmerzen liefern. Im nächsten Schritt kann der Kopfschmerzphänotyp dann genauer analysiert werden.

Kurzkasuistik

Eine 45-jährige Patientin mit einer bekannten Migräne ohne Aura stellt sich notfallmässig mit stärksten Kopfschmerzen vor, welche plötzlich begonnen hätten. Sie kommt gerade aus dem Skiurlaub zurück. Während des Urlaubes sei es ihr sehr gut gegangen. Ein Trauma wird verneint. Der Kopfschmerz habe sich nicht, wie sonst üblich, nach Einnahme eines Triptans gebessert. Da sich die Kopfschmerzen wie die bekannte Migräne präsentieren, wird die Patientin nach unauffälligem CT-Schädel und regredienten Schmerzen unter Analgesie wieder nach Hause entlassen. Wenige Tage später stellt sie sich erneut mit einem Donnerschlagkopfschmerz vor. Nun zeigen sich bildgebend nicht nur eine Subarachnoidalblutung in der Konvexität, sondern auch Gefässspasmen. Klinisch finden sich eine leichte linksseitige Armschwäche, Wortfindungsstörungen und eine Abduzensparese. Es wird die Diagnose eines reversiblen zerebralen Vasokonstriktionssyndroms (RCVS), eines sekundären Kopfschmerzes, gestellt. Während der intensivmedizinischen Behandlung kommt es rezidivierend zu Kopfschmerzexazerbationen. Die fokal neurologischen Defizite sind im Verlauf vollständig regredient.

Diese Kasuistik zeigt, dass es schwierig sein kann, anhand des Phänotyps einen primären und vorbestehenden Kopfschmerz von einem sekundären, potenziell bedrohlichen Kopfschmerz zu unterscheiden (10). Bei dieser Patientin äusserte sich der sekundäre Kopfschmerz im Rahmen eines reversiblen zerebralen Vasokonstriktionssyndroms (RCVS) ähnlich wie eine schwere Migräneattacke. Auffallend waren der schnelle Beginn – bei der Migräne gibt es in der Regel eine Vorphase –, die hohe Intensität (Donnerschlagkopfschmerz) und das fehlende Ansprechen auf die gewohnte Akutmedikation. Die Kopfschmerzdynamik, Intensität und Medikation lieferten hier genauere Informationen als die Analyse des Phänotyps. Es ist nicht ungewöhnlich, dass sekundäre Kopfschmerzen Merkmale eines Migräne- oder Spannungskopfschmerzes aufweisen. Dieser Fall zeigt auch, dass die meist auf dem Notfall durchgeführte Bildgebung eines CT die Pathologie nicht immer aufzeigt.

Ausschlaggebend für die Differenzierung von primären und sekundären Kopfschmerzen ist das Gesamtbild, das sich aus gezielter Anamnese und klinischer Untersuchung ergibt.

Anamnese

Im Folgenden sind die wichtigsten Punkte für eine strukturierte Anamnese von Kopfschmerzpatienten aufgelistet (Abb. 1) (11,12). Die Punkte sind aktiv zu erfragen (Holprinzip). Jeder Punkt, der nicht vorbestehend ist, sollte zunächst als «Red Flag» gewertet werden.

Kopfschmerzspezifische Anamnese

• Dynamik
– Seit wann besteht der aktuelle Kopfschmerz?
– Wie hat er beim ersten Mal begonnen?
– Wie häufig trat der Kopfschmerz zu Beginn auf?
– Wie hat sich die Kopfschmerzfrequenz im Verlauf
verändert?
– Wie häufig tritt der Kopfschmerz aktuell auf?
• Phänotyp
– Lokalisation, Intensität, Qualität und Dauer der einzelnen Attacken
– Begleitbeschwerden wie Photophobie, Phonophobie, Osmophobie, Übelkeit und Erbrechen
– Zunahme bei körperlicher Anstrengung, Ruhe­bedürfnis, psychomotorische Unruhe
– Kranioautonome Symptome, z. B. Augentränen,
Nasenlaufen, verstopfte Nase, gerötetes Auge, Lidödem, verstopftes Ohr, Schwitzen auf der Stirn, einseitige Ptose
– Aura (visuell, sensibel, motorisch), Dauer und Zeitpunkt des Auftretens
– Nicht-Kopfschmerz-Symptome, z. B. Konzentrationsstörungen, Reizbarkeit, Müdigkeit oder Hungergefühl
– Vorboten, z. B. Müdigkeit, häufiges Gähnen, Gereiztheit, Euphorie
– Triggerfaktoren, z. B. Lageabhängigkeit, Husten, Niesen, Pressen, Trauma

Allgemeine Anamnese

• Aktuelle Medikation
– Akut- und Basistherapie (Dosis, Dauer, Effekt, Nebenwirkungen)
– Weitere Medikation
• Frühere Kopfschmerzmedikation (getrennt nach Akut- und Basistherapie)
– Dosis, Dauer, Effekt, Nebenwirkungen
• Vorerkrankungen, z. B. Tumor, Immundefizite
• Systemanamnese inkl. Schlaf, Stimmung, B-Symptomatik etc.
• Familienanamnese
• Sozialanamnese inkl. Auswirkungen der Kopfschmerzen
• Bisher erfolgte Untersuchungen

Untersuchung

Bei jeder Erstvorstellung sowie bei neuen anamnestischen Aspekten sollte eine umfassende körperliche Untersuchung mit besonderem Fokus auf neurologische Defizite, Meningismus, Schmerzlokalisation und systemische Zeichen, die auf einen sekundären Kopfschmerz hinweisen können, erfolgen.
Die körperliche Untersuchung sollte folgende Aspekte umfassen:
• Erhebung der Vitalparameter
• Vollständige neurologische Untersuchung mit Beurteilung der Hirnnerven, fokal neurologischer Defizite, ­Meningismus
• Untersuchung der Austrittspunkte des Nervus trigeminus
• Prüfung auf bulbären Druck- oder Bewegungsschmerz
• Inspektion der Schleimhäute und des Zahnstatus
• Beurteilung der Beweglichkeit der Halswirbelsäule
• Erfassung einer möglichen Druckschmerzhaftigkeit der perikranialen Muskulatur
• Untersuchung auf Schmerzen bei Kieferöffnung oder -okklusion
• Palpation der Arteria temporalis superficialis
• Systemische Auffälligkeiten wie Hautveränderungen

Diagnostisches Work-up

Auf Basis der erhobenen Anamnese und klinischen Untersuchung kann eine erste Arbeitshypothese zur Kopfschmerzursache erstellt werden. Wenn «Red Flags» vorliegen, sollte abhängig von der Verdachtsdiagnose ein gezieltes diagnostisches Work-up durchgeführt werden. Dabei unterscheidet sich die Abklärung eines akuten, neu aufgetretenen Kopfschmerzes wesentlich von einem seit Monaten bestehenden chronischen Kopfschmerz. Während bei Ersterem eine sofortige Bildgebung und ggf. Lumbalpunktion erforderlich sein könnte, ist zur weiteren Abklärung systemischer Ursachen beispielsweise eine Blutuntersuchung zunächst ausreichend. So kann Kopfschmerz z. B. auch als Symptom von Elektrolytstörungen, beispielsweise im Rahmen einer Dialyse, auftreten. Darüber hinaus können Kopfschmerzen bei rheumatologischen Erkrankungen, endokrinologischen Störungen oder autoimmunen Enzephalitiden auftreten (13). Je nach klinischer Symptomatik sind daher spezifische Laboruntersuchungen indiziert, um mögliche systemische Ursachen zu identifizieren. Die Diagnostik und Therapie komplexer Kopfschmerzerkrankungen erfolgen häufig in interdisziplinärer Zusammenarbeit mit verschiedenen Fachrichtungen, u.a. der Radiologie, Kardiologie, Ophthalmologie, HNO, Schlafmedizin, Psychosomatik, Infektiologie, Endokrinologie und Zahnmedizin.

«Smarter Medicine»

Im klinischen Alltag ist es teilweise schwierig zu entscheiden, bei welchen Patienten eine ausführliche Diagnostik erfolgen sollte und bei welchen beispielsweise auf eine wiederholte Bildgebung verzichtet werden sollte. Im Rahmen des Expertenkonsens «Smarter Medicine» wurden Situationen definiert, in denen auf weiterführende Diagnostik verzichtet werden kann (14).
Diese 5 Empfehlungen sind im Folgenden aufgelistet:
• Keine Wiederholung der zerebralen Bildgebung bei unverändertem Kopfschmerzphänotyp
• Keine Computertomographie des Schädels zur Diagnostik nicht akuter Kopfschmerzen
• Keine Zahnextraktion zur Behandlung eines anhaltenden idiopathischen Gesichtsschmerzes
• Keine Migränechirurgie
• Keine Entfernung von Amalgamfüllungen zur Kopfschmerzbehandlung

«Green Flags»

Um mit hoher Sicherheit einen primären Kopfschmerz diagnostizieren zu können, ist das Konzept «Green Flags» entwickelt worden. «Green Flags» sind Symptome und Befunde, die nach Ausschluss von «Red Flags» mit hoher Wahrscheinlichkeit auf einen primären Kopfschmerz hindeuten (15). Dieses Konzept beruht auf einem Expertenkonsens. Eine Validierung der «Red Flags» nach der SNNOOP10-Liste und der «Green Flags» steht noch aus (6). Zusätzlich wird in der Forschung weiter nach Biomarkern für primäre Kopfschmerzerkrankungen, wie z. B. der Migräne, die im klinischen Alltag eingesetzt werden können, gesucht.

Entscheidungswege bei Kopfschmerzpatienten

Das Vorgehen im klinischen Alltag zeigt Abb. 1. Stellen sich Patienten mit Kopfschmerzen vor, wird in Anamnese und klinischer Untersuchung auf «Red Flags» und «Green Flags» geachtet. Bei fehlenden «Red Flags» sollte geprüft werden, ob der berichtete Kopfschmerz mit den ICHD3-Diagnosekriterien für primäre Kopfschmerzen übereinstimmt. Ist dies nicht der Fall, sind die «Green Flags» Hinweise auf das wahrscheinliche Vorliegen eines primären Kopfschmerzes. Beim Vorliegen von «Red Flags» wird weitere Diagnostik veranlasst. Zeigen sich hier unauffällige Befunde, ist ebenfalls mit einer hohen Wahrscheinlichkeit von dem Vorliegen eines primären Kopfschmerzes auszugehen.

Therapie sekundärer Kopfschmerzen

Bei sekundären Kopfschmerzen sollte primär die zugrunde liegende Ursache therapiert werden. Die Schmerzbehandlung erfolgt dabei durchaus nach WHO-Stufenschema, wobei Opiate in der Kopfschmerztherapie aufgrund des Gewöhnungseffektes und des Risikos der Entwicklung eines Medikamentenübergebrauchskopfschmerzes zurückhaltend eingesetzt werden sollten. Aus praktischer Sicht empfiehlt sich vielmehr die Wahl der Akut- und Basistherapie anhand des Kopfschmerzphänotyps. Für die primären Kopfschmerzerkrankungen gibt es Therapieempfehlungen der Schweizerischen Kopfwehgesellschaft (www.headache.ch).

Differenzialdiagnosen sekundärer ­Kopfschmerzen

Mögliche Ursachen sekundärer Kopfschmerzen sind in der Tab. 1 aufgeführt.

Chronische sekundäre Kopfschmerzen

Zu den chronischen sekundären Kopfschmerzformen, die im klinischen Alltag zwar selten sind, aber leicht mit ­primären Kopfschmerzen verwechselt werden können und eine spezifische Diagnostik benötigen, zählen die idiopathische intrakranielle Hypertension (IIH) und die spontane intrakranielle Hypotension (SIH). An beide sollte bei Patienten mit unklaren chronischen Kopfschmerzen gedacht werden, da eine effektive Therapie zwingend die Ursache behandelt.

Die idiopathische intrakranielle Hypertension weist eine erhöhte Komorbidität mit Migräne auf, stellt aber gleichzeitig auch eine Differenzialdiagnose zur chronischen Mi­gräne dar. Zu den «Red Flags», die für IIH sprechen, gehören u. a. lageabhängige Kopfschmerzen, die im Liegen zunehmen. Das Auftreten von Sehstörungen, welche sich in Form von kurz anhaltendem, wolkenartigem Verschwommensehen (visuellen Obskurationen), Photopsien oder Diplopie äussern und für ein Papillenödem sprechen, werden von etwa zwei Dritteln der Patienten berichtet. Seltener treten auch Gesichtsfelddefekte oder Abduzensparesen auf. Etwa die Hälfte der Patienten leidet an einem pulsatilen Tinnitus, der sich typischerweise im Liegen verstärkt. Auch Schwindel ist ein häufiges Symptom. IIH betrifft überwiegend Frauen im gebärfähigen Alter und ist mit Adipositas assoziiert. Eine Gewichtsreduktion kann zu einer Besserung der Symptomatik führen. Bei Verdacht auf IIH sollte eine Bildgebung vor Lumbalpunktion mit Liquordruckmessung durchgeführt werden. Die MRT spielt eine entscheidende Rolle bei der Diagnosestellung der IIH. Typische bildgebende Indikatoren für IIH sind eine Empty Sella, gewundene Sehnerven, eine Erweiterung der Sehnervenscheide, eine Abflachung des hinteren Augapfels, eine Vorwölbung des Sehnervenkopfes sowie eine Stenose des transversalen Sinus. Zur medikamentösen Behandlung gibt es nur Off-label-Optionen. Es werden Acetazolamid und Topiramat eingesetzt, insbesondere bei milden Verlaufsformen. Auch für die Therapie mit GLP-1-Agonisten zeigten sich in Bezug auf Kopfschmerzen und Gewichtsabnahme gute Ergebnisse (16). Bei schweren Verlaufsformen, die auf die medikamentöse Therapie nicht ausreichend ansprechen, oder bei Patienten mit Papillenödem wird neben der Optikusscheidenfenestrierung und der Anlage eines ventrikuloperitonealen Shunts auch eine Stentimplantation evaluiert, wenn eine Stenose des Sinus transversus vorliegt (17, 18). Wenn die Kopfschmerzen persistieren, nachdem sich der Liquordruck normalisiert hat, kommen CGRP-Antikörper ins Spiel (19).

Das Leitsymptom der spontanen intrakraniellen Hypotension (SIH) ist ein orthostatischer Kopfschmerz, der im Stehen stärker ausgeprägt ist und im Tagesverlauf zunimmt. Charakteristisch ist ein plötzlicher Beginn, wobei viele Betroffene den genauen Tag des Auftretens der Beschwerden benennen können. Die Diagnose wird meist anhand der Anamnese und der bildgebenden Befunde gestellt. Dabei können unspezifische Beschwerden auftreten. Typisch für SIH sind neben lageabhängigen Kopfschmerzen Nackenschmerzen, Tinnitus, Übelkeit und Sehstörungen. Der neurologische Status ist in der Regel unauffällig. Gelegentlich treten jedoch Doppelbilder infolge von Hirnnervenparesen auf.

Da der Liquordruck bei etwa zwei Drittel der Patienten mit SIH normal ist und eine Lumbalpunktion das Krankheitsbild durch ein zusätzliches postpunktionelles Syndrom verschlechtern kann, ist die Lumbalpunktion primär nicht indiziert. Zur Sicherung der Diagnose kommt die zerebrale und spinale Magnetresonanztomographie zum Einsatz. Mithilfe eines Scores kann die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines Liquorlecks errechnet werden. Folgende typische MRT-Befunde werden hierbei berücksichtigt: subdurale Flüssigkeitsansammlung, pachymeningeales Enhancement, Vergrösserung der Sinus durae matris, Distanz der suprasellären Zisterne, pontomamilläre Distanz und präpontine Zisterne (20). Die häufigste Ursache für SIH sind ventrale Duralecks, die vorwiegend im thorakalen Bereich auftreten und durch Mikrosporne oder Verkalkungen verursacht werden. Weniger häufig sind meningeale Divertikel, Ektasien, Schwachstellen der Dura an den spinalen Nervenwurzeln oder direkte Fisteln zwischen dem Liquorraum und den epiduralen Venen als Auslöser anzutreffen (21). Symptomatische Therapien mit Koffein, Theophyllin, Gabapentin und Hydrokortison können versucht werden. Bei fehlendem Effekt sollte rasch eskaliert werden. Neben dem epiduralen Blutpatch, der ggf. auch wiederholt werden muss, muss das Liquorleck oftmals mikrochirurgisch verschlossen oder endovaskulär, transvenös embolisiert werden. Zu beachten ist, dass der SIH-Kopfschmerz sich oft über Jahre bessern kann und seine Lageabhängigkeit verliert. Da das Leck aber oft doch nicht verschlossen ist, kann es zu schwerwiegenden Komplikationen wie zerebraler Siderose und bibrachialer Atrophie kommen.

Wann überweise ich Patienten zu ­Kopfschmerzspezialisten?

Eine Überweisung zu Neurologen oder Kopfschmerzspezialisten ist zu jedem Zeitpunkt richtig. Insbesondere in folgenden Situationen ist eine Mitbeurteilung indiziert:
• Neuartige Kopfschmerzen und «Red Flags». Ausnahme ist der Verdacht auf einen dringend zu behandelnden sekundären Kopfschmerz, bei dem eine unmittelbare Zuweisung auf einen Notfall notwendig ist.
• Unklare Kopfschmerzen
• Beginnende Chronifizierung mit Zunahme der Kopfschmerzfrequenz oder -intensität
• Chronische Kopfschmerzen
• Fehlendes Ansprechen auf Basistherapien wie Beta­blocker oder Amitriptylin
• Komorbiditäten

Fazit

Bei der Vorstellung von Patienten mit Kopfschmerzen gelingt die Unterscheidung zwischen primären und sekundären Kopfschmerzen durch eine strukturierte und kopfschmerzspezifische Anamnese und neurologische Untersuchung. Hilfreiche Instrumente in der Differenzialdiagnostik sind «Red Flags» und «Green Flags». Je nach Verdachtsdiagnose kann dann entschieden werden, welche Diagnostik und Therapie für den individuellen Kopfschmerzpatienten gewählt werden sollten.

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Zweitabdruck aus Therapeutische Umschau 03-25

Der Fuss des Menschen stellt ein hochkomplexes, biomechanisches System dar, das im Alltag – etwa beim Gehen oder Stehen – erheblichen Belastungen ausgesetzt ist und häufig ursächlich für Beschwerden im Fuss- und Sprunggelenksbereich ist. Orthopädische Schuheinlagen gelten als bedeutendes konservatives Therapieverfahren zur Korrektur von Fehlstellungen, Schmerzlinderung sowie zur gleichmässigeren Verteilung von Belastungskräften. Sie wirken primär über drei Mechanismen: Unterstützung des Fussgewölbes, Dämpfung von Stossbelastungen und Korrektur der Fussmechanik. Indikationen hierfür finden sich u.a. bei Erkrankungen wie Metatarsalgie, Plantarfasziitis, Knick-Senk-Fuss, Hohlfuss, Arthrose oder Stressfrakturen sowie Sehnenbeschwerden. Massgefertigte Einlagen bieten die individuell beste Anpassung, sind aber mit höheren Kosten verbunden. Demgegenüber ist die Anwendung von Einlagen weniger sinnvoll bei kleinen Kindern mit wachsendem Skelett oder bei strukturellen Fehlstellungen, die primär horizontal oder komplex verlaufen (z. B. Hallux valgus), da hier eine dauerhafte Korrektur meist nicht realistisch ist. Orthopädische Einlagen stellen ein wirksames Werkzeug zur Korrektur, Entlastung und Prävention, v.a. bei flexiblen Fussfehlstellungen, dar. Ihre Anwendung sollte jedoch gezielt, individuell und in den Kontext des gesamten Bewegungsapparates eingebettet erfolgen.

The human foot is a highly complex biomechanical system that is exposed to considerable stress in everyday life – for example, when walking or standing – and is often the cause of discomfort in the foot and ankle area. Orthopedic shoe inserts are considered an important conservative therapy method for correcting misalignments, relieving pain, and distributing stress forces more evenly.They work primarily through three mechanisms: supporting the arch of the foot, cushioning impact loads, and correcting foot mechanics. Indications for this include conditions such as metatarsalgia, plantar fasciitis, flat feet, high arches, osteoarthritis, stress fractures, and tendon problems. Custom-made insoles offer the best individual fit, but are associated with higher costs. In contrast, the use of insoles is less useful for small children with growing skeletons or for structural malpositions that are primarily horizontal or complex (e.g., hallux valgus), as permanent correction is usually not realistic in these cases. Orthopedic insoles are an effective tool for correction, relief, and prevention, especially in cases of flexible foot deformities. However, their use should be targeted, individualized, and embedded in the context of the entire musculoskeletal system.
Keywords: Orthopädische Schuheinlagen, Fussgewölbe-Fehlstellungen (Hohlfuss, Knick-Senk-Fuss), Indikationen und Wirkmechanismen

Einleitung

Der menschliche Fuss wird häufig als ein Meisterwerk natürlicher Ingenieurskunst betrachtet – ein Bild, das bereits von Leonardo da Vinci aufgegriffen wurde.

Die komplexe Architektur aus Knochen, Bändern, Gelenken, Sehnen und Muskeln bildet ein Netzwerk, das geradezu präzise koordiniert wird: Es gewährleistet sowohl Flexibilität als auch Stabilität für Stand und Gang. Dennoch bleibt dieses System empfindlich gegenüber einer Vielzahl von Störungen. Lokal oder global auftretende Beschwerden im Bereich des Fuss- und Sprunggelenks sind in der haus- und fachärztlichen Praxis häufig. In vielen Fällen ist initial keine Operation indiziert – konservative Ansätze führen nicht selten zum Erfolg. In diese Behandlungskategorie fällt auch die Versorgung mit Schuheinlagen, deren Einsatz und Wirkungsweise im Verlauf dieses kurzen Artikels näher beleuchtet werden sollen – mit besonderem Augenmerk auf Indikationen, Wirkmechanismen und Grenzen.

Schuheinlagen und das Fussgewölbe

Der gesunde Fuss besitzt ein longitudinales (Längs-) sowie ein transversales (Quer-)Gewölbe. Diese Strukturen sind nicht nur für die Formgebung des Fusses verantwortlich, sondern übernehmen wesentliche Funktionen: Körpergewichtsverteilung, Stossdämpfung sowie Gleichgewichtssicherung. Veränderungen dieser Gewölbe treten z. B. beim Hohlfuss oder Knick-Senk-Fuss deutlich hervor.

Hohlfuss

Beim Hohlfuss ist das Längsgewölbe markant überhöht, die Ossa metatarsalia stehen steil. Dies führt zu einem hohen Rist und einer vermehrten Druckbelastung unter den Mittelfussköpfchen – oft initial mit Beschwerden in Form von Metatarsalgien. Zudem liegt häufig eine Varusfehlstellung des Rückfusses vor («O-Stellung»), was zusätzliche Probleme wie laterale Instabilität oder eine Überbelastung der Peronealsehnen nach sich ziehen kann.

Knick-Senk-Fuss

Im Gegensatz dazu fällt beim Knick-Senk-Fuss das Längsgewölbe ab, in ausgeprägteren Fällen ist auch das Quergewölbe reduziert oder aufgehoben. Folglich erfolgt eine breite Belastung der Mittelfussköpfchen – auch hier kann eine Metatarsalgie entstehen. Der Rückfuss zeigt typischerweise eine Valgusstellung («X-Stellung»), wodurch auf Dauer die medialen Strukturen geschädigt werden können und sich degenerative Veränderungen bis hin zur Arthrose entwickeln können.

Grundlegende Effekte orthopädischer ­Einlagen

Orthopädische Schuheinlagen gibt es in zwei Grundvarianten: handelsübliche (Over-the-Counter) und massgefertigte (custom) Einlagen. Massgefertigte Einlagen ­werden meist auf ärztliche Verordnung und in Zusammenarbeit mit orthopädischen Schuhmachermeister/-innen hergestellt. Dabei werden diese exakt auf die zu behandelnde Pathologie abgestimmt.

Die Wirkung von Einlagen auf Fuss- und Sprunggelenk ist vielseitig:
1. Mechanische Unterstützung und Korrektur
Fehlstellungen können durch Einlagen unterstützt oder teilweise korrigiert werden. Eine solche Anpassung beeinflusst die Fussfunktion gezielt und kann bestimmte Regionen entlasten.
2. Materialabhängige Wirkungen – Stabilität vs. Komfort
Das eingesetzte Material bestimmt den Fokus der Einlage: Carbon z. B. bewirkt Stabilisierung, während Materialien wie Schaumstoff, Gel oder Gummi eine weichere Bettung und besseren Komfort bieten. Häufig werden Materialkombinationen eingesetzt, um eine Balance zwischen geforderter, fokaler Härte und Weichheit zu erreichen.
3. Dämpfung und Komfort
Weiche Materialien steigern die Stossabsorption («Shock Absorption»), erhöhen den Gehkomfort und können potenziell das Verletzungsrisiko im Fuss- und Sprunggelenksbereich reduzieren. Zudem lassen sich biomechanische Fehlstellungen wie Hyperpronation oder -supination beeinflussen, was das Gangbild verbessern kann.
In der Summe führen diese Effekte zu einer Entlastung von Fuss- und Sprunggelenk, einer Schmerzreduktion, einer Verbesserung des Gangbildes und einer Prävention von Überlastungsverletzungen. Die Einlage dient somit nicht nur der Korrektur, sondern erfüllt ein multifunktionales therapeutisches Profil.

Indikationen – Wann und bei welchen ­Problemen sind Schuheinlagen sinnvoll?

Nach Darstellung der Wirkmechanismen stellt sich die Frage, wann der Einsatz von Einlagen adäquat ist – insbesondere mit Blick auf die anfallenden Kosten (ein massgefertigtes Paar kostet typischerweise CHF 400–600) und auf mögliche Auswirkungen auf den gesamten Bewegungsapparat (Knie, Hüfte, Wirbelsäule). Entscheidend ist, dass Einlagen vor allem dort Wirkung entfalten, wo ein mechanischer Eingriff auch mechanisch eine Verbesserung ermöglichen kann.
Im Folgenden typische Indikationen (bei relevanter Symptomatik) im Überblick:

Metatarsalgie
Belastungsabhängige Vorfussschmerzen, meist unter den Mittelfussköpfchen. Eine individuell angepasste Einlage mit retrokapitaler Abstützung hebt die Köpfchen geringfügig an und entlastet die schmerzhaften Areale.

Plantarfasziitis (Fersensporn)
Entzündung am Ansatz der Plantarfaszie, begünstigt z. B. durch eine verkürzte Wadenmuskulatur. Klassisch ist der morgendliche Anlaufschmerz. Neben Dehnübungen kann eine weich gepolsterte Ferseneinlage die Beschwerden deutlich lindern. Daten zeigen: Konturierte Ganz-Längen-Inlays sind wirksamer als reine Fersenkissen – etwa bei 12-Wochen-Follow-up eine signifikante Reduktion des «First-Step-Pain» (1).

Flexibler Knick-Senk-Fuss
Absenkung des Längsgewölbes mit valgischer Fersenstellung. Eine Einlage mit medialer Längsgewölbeunterstützung kann die Fehlstellung korrektiv beeinflussen und den Rückfuss teilweise in eine neutralere Stellung bringen (2).

Hohlfuss
Der hohe Rist führt häufig zu rigiden Fehlstellungen, die nur begrenzt korrigierbar sind. Eine angepasste Einlage kann allerdings Komfort schaffen und Druckstellen lindern. Bei flexiblen Ausprägungen kann z. B. eine laterale Fussranderhöhung eine Teilkorrektur ermöglichen.

Angeborene Fehlstellungen / Missbildungen
Bei strukturellen Pathologien – z. B. bei Koalitionen oder dem Müller-Weiss-Syndrom – dienen Einlagen primär der Schmerzlinderung und Steigerung des Komforts.

Arthrosen
Degenerative Gelenkveränderungen verursachen mechanische Schmerzen. Einlagen mit Carbonverstärkung können die Belastung gezielt verringern. Die Carbonanteile werden dabei entsprechend komponentiert.

Stressfrakturen
Ermüdungsbrüche im Vorfussbereich können mit Carboneinlagen für 4–6 Wochen stabilisiert werden – dies fördert die Ausheilung.

Sehnenerkrankungen
Bei Peronealsehnenbeschwerden etwa kann eine Einlage mit lateraler Randerhöhung (Heben des Aussenfussrandes) hilfreich sein.
Studien zur Wirksamkeit orthopädischer Einlagen ­zeigen ein differenziertes Bild: So konnten Einlagen zur ­Prävention von Stressfrakturen bei Sportlern eine signifikante Risikoreduktion aufzeigen (RR 0.59 für Stressfrakturen) – hingegen war der Nachweis bei Weichteilverletzungen weniger überzeugend (3). Bei flexiblen Knick-Senk-Füssen sowie Hohlfussformen ist die Evidenz hingegen begrenzter: Eine systematische Übersichtsarbeit fand insbesondere bei Erwachsenen mit Plattfuss keine klare Empfehlung. Zwar ist eine Schmerzlinderung und Korrektur möglich, aber eine klare Aussage über die längerfristige, generelle Wirksamkeit bleibt offen (4). Dies hat wahrscheinlich mit der progressiven Tendenz einer Knick-Senkfuss-Fehlstellung zu tun, deren Ursachen multifaktoriell sind (z.B. im Rahmen der peritalare Instabilität).

Wann sind Schuheinlagen weniger sinnvoll?

Gleichsam wichtig ist, die Grenzen und Kontraindikationen für Einlagen zu kennen:
• Over-the-Counter («von-der-Stange») Einlagen, die ohne individuelle Anpassung bei Fehlstellungen mit Korrekturbedarf eingesetzt werden, führen häufig zu unzureichender Wirkung und mitunter zu ungünstigen Effekten.
• Kinder mit wachsendem Skelett
Bei Kindern ohne angeborene Fehlbildung (z. B. ohne Koalition oder schwere Dysplasie) ist der Nutzen von Einlagen meist gering: Das rasche Wachstum modifiziert die Fussstellung fortlaufend und fordert häufige Neuanfertigungen – ohne entsprechenden therapeutischen Gewinn. Eine systematische Übersichtsarbeit kam hier zu dem Schluss, dass sich Einlagen bei flexiblen Plattfüssen im Kindes- und Erwachsenenalter nicht zuverlässig bewähren (4). Der Rat lautet daher: Verlaufskontrolle und symptomorientiertes Vorgehen, insbesondere bis zum Wachstumsabschluss.
• Horizontale oder primär nicht in vertikaler Richtung verlaufende Fehlstellungen, z. B. bei strukturellen Veränderungen wie Hallux valgus: Da Einlagen primär vertikale Kräfte beeinflussen, ist ihre Wirkung auf horizontale Deformitäten begrenzt. Zwar kann subjektiver Komfort entstehen, die tatsächliche Deformität oder ihr Fortschreiten werden jedoch kaum beeinflusst.
• Schwere Fussprobleme (z. B. bei Diabetes, Durchblutungsstörungen)
In solchen Fällen ist erhöhte Vorsicht geboten: Hier sollten Einlagen immer durch Fachleute abgestimmt und zuvor eine umfassende ärztliche Abklärung erfolgen.
Zusammengefasst: Die Auswahl der Einlage-Therapie sollte kritisch erfolgen – ein pauschaler Einsatz ist nicht indiziert. Vielmehr gilt es, für jede Patientin bzw. jeden Patienten die individuelle Situation sorgfältig zu prüfen.

Wesentliche Punkte bei der Einlagen­versorgung

In der Praxis sollten bei der Versorgung mit Einlagen folgende Fragen berücksichtigt werden:
1. Ist eine individuell angepasste Einlage notwendig?
Oder reicht eine handelsübliche Lösung? Die Entscheidung hängt ab von Ausmass der Fehlstellung, symptomatischer Belastung und Kosten-Nutzen-Abwägung.
2. Passt die Einlage zum Schuh bzw. zur Alltagssituation?
Eine Einlage muss in die gewählte Schuh- und Nutzungsumgebung (Beruf, Freizeit, Sport) integriert werden.
3. Behandelt die Einlage die ursächliche Problematik? Die Einlage sollte Teil eines umfassenden Konzeptes sein – nicht isoliert ohne Betrachtung von Muskulatur, Gelenken und Statik.
4. Treten neue oder verstärkte Beschwerden auf? Eine engmaschige Kontrolle ist unerlässlich: Einlagen werden eingeführt, dann langsam eingetragen und beobachtet. Erfolgt keine Besserung oder treten neue Beschwerden auf, sind Überprüfung und ggf. Änderung notwendig.

Weitere Hinweise:

• Eingewöhnung: Neue Einlagen sollten schrittweise eingeführt werden – z. B. zu Beginn nur wenige Stunden pro Tag.
• Therapeutischer Kontext: Einlagen ersetzen nicht andere Massnahmen wie Physiotherapie, aktive Übungsprogramme, Medikation oder gegebenenfalls Schienung.

Fazit

Orthopädische Schuheinlagen dienen primär der dynamischen Korrektur variabler Fussfehlstellungen und entlasten dabei nicht nur Fuss und Sprunggelenk, sondern können auch Knie, Hüfte und Wirbelsäule beeinflussen. Flexible Fehlstellungen bieten deutlich bessere Voraussetzungen für eine erfolgreiche Einlagenversorgung als rigide, da das Korrekturpotenzial hier grösser ist. Bei wachsenden Skeletten empfiehlt sich Zurückhaltung – statt sofortiger Versorgung steht zunächst die Kontrolle des Verlaufs und ein symptomorientiertes Vorgehen im Vordergrund.

Die Evidenzlage zeigt, dass Einlagen durchaus Wirkung erzielen können – insbesondere kurzfristig bei z. B. Plantarfasziitis oder Stressfrakturen – jedoch nicht bei allen Indikationen. Die langfristige Wirkung bei bestimmten Fehlstellungen kann limitiert bleiben. Massgefertigte Einlagen bieten potenziell Vorteile gegenüber Standardlösungen, doch auch hier ist der Effektumfang moderat (5).

In der hausärztlichen Praxis empfiehlt sich daher ein differenziertes Vorgehen: Eine sorgfältige Diagnostik, klare Indikationsstellung, engmaschige Überprüfung und Integration in ein multimodales Therapiekonzept stellen die Voraussetzung dar, um den Einsatz von Einlagen sinnvoll und wirksam zu gestalten.

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Immunkontrollpunkt-Inhibitoren haben die Behandlung vieler Krebsarten revolutioniert. Diese Immuntherapie ermöglicht bei bestimmten Patienten mit fortgeschrittenem Krebs eine potenzielle langfristige Kontrolle oder sogar Heilung. Trotz der bemerkenswerten Fortschritte profitieren jedoch nur etwa 20 % der Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung davon, und langfristig sind es sogar noch weniger. Die manchmal spät auftretenden und potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen erfordern Wachsamkeit und eine schnelle Behandlung in einem Fachzentrum. Eine der grössten Herausforderungen besteht darin, resistente Tumore für die Immuntherapie empfindlicher zu machen. Die Optimierung der Anwendung – in Bezug auf Dosierung, Dauer usw. – ist ein weiteres wichtiges Ziel.

Immune checkpoint inhibitors have transformed the management of many cancers. Immunotherapy can lead to prolonged disease control, and even cure, in some patients with advanced cancer. However, despite these notable advances, only about 20 % benefit from immunotherapy in the advanced setting, and even fewer in the long term. Adverse events, sometimes occurring late and potentially severe, require close monitoring and rapid management in expert centers. Among future challenges is the need to make resistant tumors more sensitive to immunotherapy. Optimizing its use – in terms of dose, duration, etc. – is another important goal.
Keywords: Immune checkpoint inhibitors; anti-tumoral immunity; oncology; PD1; CTLA-4

Einleitung

Obwohl der Begriff Immuntherapie verschiedene Ansätze umfasst, bezieht er sich meist auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die wir hier beschreiben werden. Diese Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind sicherlich der wichtigste Fortschritt in der Onkologie der letzten zwei Jahrzehnte. Bei bestimmten Patienten – beispielsweise bei Lungenkrebs oder Melanomen – hat sie dazu beigetragen, dass ehemals unheilbare metastasierende Erkrankungen langfristig kontrolliert werden können und manchmal sogar von einer Heilung gesprochen werden kann, selbst in ursprünglich extrem fortgeschrittenen Stadien. Diese günstigen Situationen gehören zwar mittlerweile zur täglichen Praxis, sind jedoch auf eine begrenzte Anzahl von Tumorarten beschränkt. Bei fortgeschrittener Erkrankung profitiert nur eine Minderheit der Patienten tatsächlich von der Immuntherapie. Darüber hinaus dürfen die Nebenwirkungen, die durch immunvermittelte Mechanismen praktisch jedes Organ betreffen können, nicht unterschätzt werden. Es ist für den Arzt von entscheidender Bedeutung, diese zu erkennen und zu behandeln. In dieser Arbeit gehen wir auf die biologischen Grundlagen, die klinischen Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit der Immuntherapie sowie die für die Zukunft der Immuntherapie in Betracht gezogenen Richtungen ein.

Biologische Grundlagen

Jeder Mensch verfügt über eine natürliche Anti-Tumor-Immunität, deren Ziel es ist, abnormale Zellen zu eliminieren. Diese Immunität wird fein reguliert, damit sie weder übermässig noch unzureichend ist, insbesondere dank sogenannter Immun-Checkpoints. Es hat sich gezeigt, dass diese Kontrollpunkte von Krebszellen umgangen werden können, um sich der Immunüberwachung zu entziehen (1).

Unter diesen Kontrollpunkten haben vor allem die Interaktion zwischen PD-1 und PD-L1 sowie die zwischen CTLA-4 und Antigen-präsentierenden Zellen die Onkologie revolutioniert (2). Andere Kontrollpunkte wie LAG-3, TIGIT oder TIM-3 sind Gegenstand jüngster Entwicklungen, werden jedoch in diesem Manuskript nicht behandelt (3). Tab. 1 beschreibt die Namen der Moleküle und ihre Zielstrukturen, die in der Schweiz verfügbar sind.

Nehmen wir das Beispiel der Interaktion zwischen PD-1, das auf der Oberfläche von T-Lymphozyten exprimiert wird, und PD-L1, das von Tumorzellen exprimiert wird: Diese Interaktion hemmt die Lymphozyten und verhindert, dass sie ihre zytotoxische Anti-Tumor-Wirkung entfalten. Der Krebs kann sich so, insbesondere durch eine Überexpression von PD-L1, der Immunantwort entziehen und weiter wachsen. Dieser Mechanismus ist in Abb. 1 dargestellt.

Genau an dieser Stelle setzt die Immuntherapie an: Monoklonale Antikörper (monoclonal antibodies – «mab») blockieren diese Interaktion und stellen so die Fähigkeit der T-Lymphozyten wieder her, Krebszellen zu erkennen und zu zerstören. Die Immuntherapie wirkt also nicht direkt gegen den Tumor, sondern indirekt, indem sie die Hemmnisse für die Immunantwort aufhebt (Immun-Checkpoint-Inhibitoren).

Daten zu metastasierten Erkrankungen

Eine umfassende Übersicht über die Daten zur Immuntherapie der letzten zwanzig Jahre würde den Rahmen dieser Arbeit sprengen. Es gibt jedoch eindrucksvolle Beispiele, die das Potenzial dieses neuen Therapieansatzes veranschaulichen.

Das Melanom war früher mit einer sehr schlechten Prognose verbunden, mit einer Lebenserwartung von nur wenigen Monaten in vielen metastasierten Fällen. In diesem Zusammenhang war die Immuntherapie am revolutionärsten. Mittlerweile liegen die 10-Jahres-Ergebnisse der CheckMate 067-Studie vor, in der eine Kombination aus Immuntherapie (Anti-CTLA-4 und Anti-PD-1), Anti-PD-1 allein und Anti-CTLA-4 allein als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung verglichen wurde (4). Bei den Strategien mit Anti-PD-1 (allein oder in Kombination) sind etwa 40 % der Patienten nach 10 Jahren noch am Leben. Bei diesen Patienten kann man wirklich von einer Heilung sprechen.

Auch bei anderen Krebsarten hat die Immuntherapie zu einer radikalen Veränderung der Behandlung geführt.

Beispielsweise wird Lungenkrebs, abgesehen von Sonderfällen, heute bei Metastasen bereits in der Erstlinienbehandlung mit Immuntherapie behandelt, wobei auch hier bei einem Ansprechen des Tumors ein sehr langfristiger Nutzen zu erwarten ist (5, 6, 7).

Das Beispiel des Melanoms verdeutlicht aber auch die Grenzen der Immuntherapie: Es handelt sich um eine im Vergleich zu anderen Krebsarten relativ seltene Krebsart im fortgeschrittenen Stadium. Dies erklärt, warum bis heute unter Berücksichtigung der Häufigkeit der einzelnen Krebsarten nur etwa 20 % der Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung von einem Ansprechen des Tumors auf die Immuntherapie profitieren (8). Darüber hinaus wird nur ein Bruchteil dieser Patienten einen dauerhaften Nutzen daraus ziehen. Die Entwicklung der Anzahl der Patienten mit fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung, die für die Therapie in Frage kommen, d. h. bei denen eine Indikation für die Therapie vorliegt, und derjenigen, die auf die Therapie ansprechen, ist in Abb. 2 dargestellt. Mit anderen Worten: Obwohl die Immuntherapie für bestimmte Patienten eine Revolution darstellt, kommt sie bisher nur einer Minderheit der Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung zugute.

In neoadjuvanter und adjuvanter Situation

Nach den beeindruckenden Ergebnissen, die in bestimmten Situationen bei fortgeschrittener Erkrankung beobachtet wurden, war es logisch, die Auswirkungen der Immuntherapie in früheren Stadien zu untersuchen, insbesondere in neoadjuvanter (vor der Operation) und/oder adjuvanter (nach der Operation) Situation (9, 10).

Bei Lungenkrebs beispielsweise hat eine beträchtliche Anzahl von Phase-3-Studien einen Vorteil hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens gezeigt, und mehrere davon haben auch einen Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens aufgezeigt, der mit der Ergänzung der konventionellen perioperativen Chemotherapie durch eine Immuntherapie zusammenhängt (11, 12, 13). Heute kann die Immuntherapie bei vielen Tumorarten perioperativ angeboten werden.

Allerdings sind gewisse Nuancen zu berücksichtigen: Tatsächlich wurden mehrere Studien durchgeführt, die den frühzeitigen Einsatz der Immuntherapie unterstützen, darunter auch in einigen Ländern mit begrenzten Ressourcen. In diesen Ländern hatten die Patienten der Kontrollgruppe, bei denen ein Rezidiv auftrat, nach der klinischen Studie keinen optimalen Zugang zu Behandlungen (10). In diesen Fällen ist es schwierig zu sagen, ob der beobachtete Überlebensvorteil tatsächlich auf die frühzeitige Verabreichung der Immuntherapie zurückzuführen ist oder ob er das Ergebnis einer suboptimalen Behandlung in der Kontrollgruppe zum Zeitpunkt des Rückfalls ist. Ein weiterer wichtiger Punkt betrifft die Toxizität, die in einer Situation, in der die Patienten möglicherweise bereits von ihrer Krankheit geheilt sind, im Rahmen einer echten gemeinsamen medizinischen Entscheidung noch sorgfältiger bewertet werden muss.

Toxizität und Lebensqualität: Erkennen und nicht herunterspielen

Die potenziellen Toxizitäten der Immuntherapie dürfen nicht unterschätzt werden. Obwohl sie nur in wenigen Fällen schwerwiegend sind und oft medizinisch kontrolliert werden können, können bestimmte Toxizitäten zu langfristigen Schäden (14) mit potenziellen Auswirkungen auf die Lebensqualität (15) oder sogar zu tödlichen Nebenwirkungen (16) führen.

Für den Arzt lauten die wichtigsten Botschaften wie folgt:

1. Immuninduzierte Toxizitäten sind Organschäden, die andere Erkrankungen imitieren können, was ihre Diagnose manchmal schwierig macht. Beispielsweise kann eine immunvermittelte Pneumonitis wie eine infektiöse Lungenentzündung erscheinen. Am häufigsten sind die endokrinen Drüsen (Thyreoiditis), die Lunge (Pneumonitis), der Dickdarm (Colitis), die Leber (Hepatitis), die Haut sowie eine ausgeprägte Asthenie betroffen.Seltenere, aber schwerwiegendere Beeinträchtigungen wie Herzmuskelentzündungen oder neurologische Beeinträchtigungen können ebenfalls auftreten (17).
2. Im Gegensatz zur Chemotherapie können die Nebenwirkungen der Immuntherapie erst spät auftreten, mehrere Wochen oder sogar Monate nach Beginn oder sogar nach Beendigung der Behandlung (18).
3. Eine schnell eingeleitete hochdosierte Kortikosteroidtherapie bildet die Grundlage der Erstbehandlung und zielt darauf ab, eine übermässige Immunreaktion zu bremsen. Bei Resistenz können andere Immunsuppressiva erforderlich sein, wie Anti-IL6, Anti-TNF-alpha oder andere Moleküle (19) (20).
4. Die optimale Behandlung dieser Toxizitäten erfordert spezielle Fachkenntnisse. Die frühzeitige Einbeziehung des behandelnden Onkologen ist unerlässlich, um Verzögerungen bei der Diagnose oder Behandlung zu vermeiden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Immuntherapie zwar im Allgemeinen gut verträglich ist, aber schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen kann. Ihre schnelle Erkennung, ihre Behandlung in einem Fachzentrum und eine klare Information des Patienten und seines Umfelds sind Schlüsselelemente, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung zu gewährleisten.

Herausforderungen für die Zukunft

In Bezug auf die Wirksamkeit bleibt eine zentrale Frage offen: Ist es möglich, dass die Immuntherapie nicht mehr nur einer Minderheit, sondern einer Mehrheit der Patienten zugute kommt? Derzeit werden verschiedene Strategien untersucht, um dieses Ziel zu erreichen, insbesondere durch die gezielte Beeinflussung anderer Immun-Kontrollpunkte oder durch den Versuch, sogenannte «kalte» Krebsarten (die gegen die Immuntherapie resistent sind) in «heisse», d. h. empfindlichere Krebsarten umzuwandeln.

Gleichzeitig besteht eine weitere grosse Herausforderung darin, bereits zugelassene Behandlungen mit einem patientenzentrierten Ansatz zu optimieren (21). Zum Beispiel:
– Sind die derzeit verwendeten Dosierungen wirklich optimal? Einige Studien deuten darauf hin, dass mit deutlich niedrigeren Dosierungen eine vergleichbare Wirksamkeit erzielt werden könnte (22).
– Spielt der Zeitpunkt der Verabreichung eine Rolle? Mehrere vorläufige Daten deuten darauf hin, dass die Verabreichung am Morgen wirksamer sein könnte als am Nachmittag, aber diese Hypothese muss durch strenge randomisierte Studien validiert werden (23).
– Ist die Behandlungsdauer gerechtfertigt? Viele Protokolle sehen eine Immuntherapie über einen Zeitraum von ein bis zwei Jahren vor. Eine Bewertung, ob kürzere Behandlungsdauern eine gleichwertige Wirksamkeit bieten können, würde es ermöglichen, die Toxizität zu begrenzen und gleichzeitig die Kosten für die Gesellschaft erheblich zu senken (24).

Fazit

Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben eine echte Revolution in der Onkologie ausgelöst und ermöglichen einigen Patienten eine dauerhafte Kontrolle der Krankheit oder sogar eine Heilung, während ihre Prognose ohne diese Behandlung schnell tödlich gewesen wäre. Dennoch betrifft dies immer noch nur eine Minderheit der Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung. Es bleibt eine grosse Herausforderung, zu verstehen, wie der Nutzen der Immuntherapie auf eine grössere Anzahl von Patienten ausgeweitet werden kann. Toxizitäten, also immunvermittelte Organschäden, die mehrere Wochen oder sogar Monate nach Beginn der Behandlung auftreten können, müssen frühzeitig erkannt und unverzüglich behandelt werden (die Kortikosteroidtherapie ist die Behandlung der ersten Wahl), wobei der Onkologe schnell hinzugezogen werden muss. In neoadjuvanten oder adjuvanten Situationen müssen diese Toxizitäten sowie bestimmte methodische Verzerrungen, die manchmal in klinischen Studien auftreten, im Rahmen einer optimalen gemeinsamen medizinischen Entscheidung umfassend berücksichtigt werden.

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