Weltweit und in der Schweiz ist das kolorektale Karzinom die dritthäufigste Krebserkrankung. Jährlich erkranken alleine in der Schweiz ca. 4300 Menschen am kolorektalen Karzinom (1). Zum Zeitpunkt der Diagnose zeigen 15 - 25% der Patienten eine Metastasierung in der Leber (synchrone Metastasen). Bei weiteren 15 - 30% der Patienten treten Lebermetastasen im späteren Erkrankungsverlauf auf (metachrone Metastasen) (2 -  4). Die Leber ist dabei der häufigste Manifestationsort kolorektaler Metastasierung. Gründe hierfür sind neben der anatomisch bedingten portalvenösen Drainage des Darmes in die Leber auch ein metastasierungsfreudiges Mikromilieu (5). Und obschon zwei Drittel der Patienten mit hepatisch metastasiertem kolorektalem Karzinom auch eine extrahepatische Ausbreitung zeigen, so sind regionale Behandlungsansätze in der Leber in Kombination mit einer systemischen Therapie mittlerweile Standard geworden und gerechtfertigt, da sie signifikante Überlebensvorteile bis hin zur Heilung zeigen (6). In diesem ersten Teil des Artikels werden Abklärungswege und Möglichkeiten der chirurgischen Standardbehandlung aufgezeigt, in einem zweiten Teil werden ergänzende chirurgische Möglichkeiten und aktuelle systemische Therapien vorgestellt werden.

Zu den verfügbaren regionalen Behandlungen für Lebermetastasen eines kolorektalen Karzinoms zählen die chirurgische Resektion, die thermische und nicht-thermische Ablation, die regionale hepatische intraarterielle Chemotherapie, Chemoembolisation, Radioembolisation sowie die stereotaktische Strahlentherapie. In individuellen Fällen einer hepatisch nicht-resektablen Situation kann auch eine Lebertransplantation bei ausschliesslichem Leberbefall evaluiert werden (7). Von all diesen möglichen Behandlungen ist die chirurgische Resektion der Lebermetastasen in Kombination mit einer Systemtherapie der aktuelle Goldstandard (8).
Die Resektion eingebettet in eine multimodale Therapie bietet die grösste Heilungschance für Patienten mit hepatisch metastasiertem kolorektalem Karzinom. In chirurgischen Fallserien liegen die Überlebensraten fünf Jahre nach Resektion zwischen 35 - 58% bei gleichzeitigen niedrigen Mortalitätsraten von unter 5 Prozent in ausgewiesenen Zentren (9). Langfristig kann so einem Teil der Patienten ein Rezidiv-freies Überleben ermöglicht werden. Nach hepatischer Metastasektomie erleidet etwa ein Drittel der 5-Jahres-Überlebenden einen krebsbedingten Tod, während diejenigen, die 10 Jahre überleben, als geheilt gelten (10). In einer Analyse von 612 aufeinanderfolgenden Patienten, die sich einer Resektion von Lebermetastasen bei metastasiertem kolorektalen Karzinom unterzogen und mindestens 10 Jahre lang beobachtet wurden, gab es 102 Patienten, welche 10 Jahre überlebten. Nur ein Patient erlitt nach 10 Jahren einen krankheitsspezifischen Tod (11).
Mit dieser Übersichtsarbeit möchten wir auf die multimodalen Therapiemöglichkeiten von Resektion und systemischer Chemotherapie bei Patienten mit potentiell resektablen kolorektalen Lebermetastasen hinweisen. Dabei möchten wir die optimale Patientenselektion und Diagnostik besprechen sowie das Timing einer Resektion, die Behandlungssequenz, wie auch die verschiedenen Operationstechniken bei multiplem Leberbefall und schliesslich die Herausforderungen bei rezidivierenden Lebermetastasen aufzeigen.

Wie sollte bei Verdacht einer Lebermetastasierung abgeklärt werden?

Eine gründliche und komplette Diagnostik bei Verdacht auf eine Lebermetastasierung eines kolorektalen Karzinoms ist entscheidend zur Festlegung der weiteren Therapie.
Als sogenannte «Screening»-Untersuchung» dient zunächst der abdominale Ultraschall. Mit hochauflösenden Sonographiegeräten und zusätzlicher Kontrastverstärkung mittels eines für den Ultraschall entwickelten Kontrastmittels können auch kleinere Tumore in der Leber detektiert werden (12). Für eine genaue Charakterisierung des Tumors ist weiterführend eine Magnetresonanztomographie (MRT) mit Kontrastmittel sinnvoll. Dabei wird ein «leberspezifisches» (hepatobiliäres) Kontrastmittel eingesetzt, das primär nur von gesunden Leberzellen aufgenommen wird, nicht aber von kolorektalen Metastasen. Neben der Charakterisierung der Lebertumore bietet die MRT umfassende Informationen für die Planung einer Leberoperation, wie die genaue Anzahl der Tumore, ihre Lagebeziehung zu den Gefässen und Gallengängen sowie auch die Lebervolumina, welche im Falle einer Resektion übrigbleiben. Mehrere Studien konnten zeigen, dass die MRT eine höhere Sensitivität bei äquivalenter Spezifität im Vergleich zur Computertomographie (CT) aufweist (13 - 15). Darum ist die MRT die bevorzugte Bilddiagnostik für die Charakterisierung kolorektaler Lebermetastasen. Der Stellenwert eines PET-CTs in der präoperativen Abklärung von Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen zeigt sich in erster Linie im Detektieren von extrahepatischen Metastasen, welche dann das Tumorstadium und somit auch das therapeutische Management beeinflussen (16). Wir verwenden PET-CT standardmässig in unserer Abklärung, obschon dies in der Literatur nicht unbedingt gefordert wird. Dabei ist zu erwähnen, dass das PET-CT nicht innerhalb von 4 Wochen nach Gabe einer systemischen Chemotherapie oder Antikörpertherapie durchgeführt werden sollte, da ansonsten die Sensitivität deutlich reduziert ist (17).
Zur weiteren Abklärung gehört die Bestimmung des Tumormarkers wie das Carcinoembryonale Antigen (CEA), welcher diagnostische und prognostische Wertigkeit beim kolorektalen Karzinom hat. Die Überexpression von CEA steht in engem Zusammenhang mit Lebermetastasen (18). CEA ist einer der am weitesten verbreiteten Tumormarker, welcher zur Überwachung eines Tumorrezidivs nach chirurgischer Resektion oder zum Ansprechen auf eine Chemotherapie eingesetzt wird. Der histologische Nachweis von Lebermetastasen mittels Biopsie ist bei sonst klarer Konstellation wie PET/CT und Tumormarker nicht notwendig, es sei denn, dass die Biopsie für ein molekulares Tumorscreening bei der Planung der Chemotherapie benötigt wird. Häufig können jedoch molekulare Untersuchungen am Material des Primärtumors durchgeführt werden.

Was ist bei der Planung einer chirurgischen Behandlung zu beachten?

Eine geeignete Patientenselektion ist der entscheidende Faktor, um den bestmöglichen perioperativen Verlauf und langfristig Tumorfreiheit zu erreichen. Die Selektion eines für die Resektion geeigneten Patienten umfasst die folgenden drei Faktoren:

• Patientenfaktoren: Signifikante medizinische Komorbiditäten, welche den perioperativen Verlauf beeinflussen können.
• Tumorfaktoren: Bei einer systemischen Tumorerkrankung wie dem metastasierten Karzinom, sollte eine neoadjuvante Systemtherapie immer in die Behandlung eingebettet werden (19, 20). Dadurch kann die Tumorbiologie vor der Resektion besser beurteilt werden (d.h. Patienten mit progressiven Metastasen der Leber während systemischer Chemotherapie zeigen eine aggressive Tumorbiologie und sollten nicht operiert werden)(21). Des Weiteren gibt es auch molekulare Tumormarker wie KRAS und BRAF, welche Aufschluss über die zu erwartende Tumorbiologie und Prognose geben können (22 - 24).
• Anatomische Faktoren: Anatomische Faktoren müssen ebenfalls berücksichtigt werden.

Der moderne multidisziplinäre Konsens resektabler Lebermetastasen wird definiert als Tumore, welche vollständig reseziert werden können und gleichzeitig eine ausreichende Leberrestmasse zurücklassen (25). Darin eingeschlossen sind auch komplexe Mehr-Schritt-Operationen wie z.B. die ALPPS-Operation. Die Beurteilung der Resektabilität von Lebermetastasen sollte immer durch einen hepatobiliären Chirurgen erfolgen. Wichtig erscheint hier, dass sofern eine vollständige Metastasektomie durchgeführt werden kann und dabei ein funktionelles Restlebervolumen erhaltet werden kann, andere negative prognostische Faktoren eine Operation nicht ausschliessen sollten (26) (Abb. 1). Wenn die zu verbleibende Restleber ein zu kleines Volumen hat (< 30%), kann eine Parenchym-Augmentation der Restleber durch eine Pfortader- und eventuell zusätzliche Lebervenenembolisation der zu entfernenden Leberhälfte durchgeführt werden oder durch eine Zwei-Schritt-Leberresektion erreicht werden. Welches Verfahren am besten geeignet ist, richtet sich nach der individuellen Anzahl und Verteilung der Lebermetastasen und sollte von einem hepatobiliären Chirurgen beurteilt werden.

Was bestimmt den Zeitpunkt und das Ausmass der Leberchirurgie?

Prinzipiell muss bei der chirurgischen Therapieplanung zwischen synchronen und metachronen Lebermetastasen unterschieden werden. Während bei metachronen Lebermetastasen primär die hepatische Tumorerkrankung angegangen werden kann, ist bei der synchronen Metastasierung der zusätzliche Faktor des Primärtumors in die Therapieplanung einzubeziehen (Tab. 1).

Die Operationsstrategie bei synchronen Lebermetastasen richtet sich nach der individuellen Tumorausprägung und Symptomen von Primärtumor und Metastasen. Patienten mit einem symptomatischen obstruierenden Kolonkarzinom werden meistens einer primären Kolonresektion oder bei ausgedehntem Kolonbefall einer Anlage eines entlastenden Stomas zugeführt. Anschliessend folgt die systemische Chemotherapie, gefolgt von einem Restaging und erneuter Evaluation der Leberresektion. Im Fall eines Rektumkarzinoms wird zusätzlich abhängig vom individuellen Fall eine lokale Langzeit- oder Kurzzeitbestrahlung durchgeführt. Sollte jedoch bei symptomatischem Primärtumor eine ausgedehnte Lebermetastasierung beider Leberlappen vorliegen, kann primär eine Stoma-Anlage mit anschliessender Chemotherapie erfolgen. In diesen Szenarien wird häufig ein sogenannter «Liver-first Approach» angewandt, bei dem zuerst die chirurgische Resektion der Lebermetastasen und sekundär die Resektion des Primärtumors erfolgt (Tab. 1). Der Hintergrund dieser Behandlungsstrategie ist, dass die primäre Überlebensprognose von der Lebermetastasierung und weniger vom Primärtumor bestimmt wird. Die gleiche Strategie wird bei ausgeprägter Lebermetastasierung und asymptomatischem Primärtumor angewandt. An unserem Zentrum wird die chirurgische Therapieplanung zwischen hepatobiliären und kolorektalen Chirurgen eng im Konsensus koordiniert.
Das Festlegen der genauen Therapieplanung bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung und ausgedehntem Tumorbefall in beiden Leberlappen sollte in einem interdisziplinären Konzept mit neoadjuvanter und adjuvanter Systemtherapie eingebettet sein (27). Mit Hilfe des neoadjuvantes Konzeptes können ungünstige Tumorverläufe so selektioniert werden. Tumore, welche mittels Systemtherapie nicht kontrolliert werden und weiter fortschreiten, sollten vorerst keiner Chirurgie zugeführt werden.

Operationsmethoden

Bei limitierten Metastasenbefall der Leber kann häufig der Tumor aus der Leber mit einer Parenchym-sparenden Operation komplett entfernt werden. Eventuell muss bei einem zu knappen Leberrestvolumen (<30%) eine präoperative Parenchym-Augmentation der Restleber häufig mittels Pfortaderembolisation erfolgen. Bei ausgedehntem bilobärem Leberbefall können die Metastasen oft nicht mit einer einzigen Operation entfernt werden. Wegen eines zu kleinen Leberestvolumens erfolgt die Resektion in zwei Schritten mit dem Ziel, in der ersten Operation die zu verbleibende Restleber zu befreien und gleichzeitig eine Gewebeaugmentierung der Restleber zu erreichen. Wichtig ist dabei die Berücksichtigung des zeitlichen Auftretens der Metastasen (synchron oder metachron), die Ausdehnung und Verteilung der Lebermetastasen sowie das Vorhandensein zusätzlicher extrahepatischer Läsionen (meist Lunge) (6). Resektable Lungenmetastasen stellen heute keine Kontraindikation für eine ausgedehnte Leberresektion dar, müssen aber individuell und interdisziplinär im Therapiekonzept berücksichtigt werden. Meist werden pulmonale Läsionen nach erfolgter Leberresektion und adjuvanter Systemtherapie chirurgisch oder lokal behandelt (28). Es ist noch zu erwähnen, dass rezidivierende Lebermetastasen immer für eine Re-Resektion evaluiert werden sollten, da die Prognose nach Re-Resektion derer nach einer primären Leberresektion entspricht (29).
Bei ausgedehnten Lebermetastasen, welche sich nicht durch eine Ein-Schritt Operation entfernen lassen, gibt es aktuell zwei verschiedene Operationsverfahren: die «TSH» (Two-Stage Hepatectomy) und die «ALPPS» (Associating Liver Partition and Portal vein ligation for Staged hepatectomy) Operation. Beiden gemeinsam ist die Resektion in zwei Schritten, um Tumorfreiheit zu erreichen und genügend funktionelles Lebergewebe zu erhalten. Bei der TSH werden in der ersten Operation Metastasen in der zu verbleibenden Leberhälfte entfernt, sowie die Portalvene zur anderen Leberhälfte mit den verbleibenden Metastasen ligiert oder embolisiert. Dies triggert ein Leberwachstum und führt zur Hypertrophie der tumorfreien Seite. Nach 6 - 8 Wochen ist in der Regel eine ausreichende Hypertrophie der von den Metastasen befreiten Leberhälfte und suffiziente Leberfunktion erreicht und es kann dann die verbleibende, noch mit Metastasen befallene Leberhälfte in einer zweiten Operation (Komplettierungshepatektomie) sicher entfernt werden (30).
Die ALPPS-Operation ist der TSH sehr ähnlich, wobei während des ersten Eingriffes zusätzlich noch eine Leberteilung (Transsektion) durchgeführt wird. Dabei werden Shuntgefässe zwischen den Leberhälften durchtrennt, was zu einem beschleunigten Wachstum des tumorbefreiten Leberanteiles führt (27, 31). So kann bereits nach 1 - 2 Wochen ein funktionell ausreichendes Lebervolumen erreicht werden, welches die zweite Operation mit Resektion der noch tumorbefallenen Leberseite bereits nach 1 - 2 Wochen sicher ermöglicht.
Obschon die «beste» chirurgische Strategie dieser etablierten Methoden noch Gegenstand von Diskussionen ist, so zeigte sich in Publikationen, dass bei der TSH die zweite Operation häufiger nicht durchgeführt werden kann, da es zwischen den beiden Schritten zu einem neuen Tumorwachstum gekommen ist. So bietet aktuell die ALPPS Operation aus unserer Sicht einen klaren Vorteil, da eine höhere Anzahl an Patienten beide Operationsschritte durchlaufen und so eine Tumorfreiheit in der Leber innerhalb einer sehr kurzen Zeitspanne erzielt werden kann.

PD Dr. med. Christian E. Oberkofler 1,2,6
Dr. med. Ralph Fritsch 3,6,7
Prof. Dr. med. Thomas Pfammatter 4,6
Dr. med. Helena I. Garcia Schüler 5,7
PD Dr. med. Michelle de Oliveira 1,2
Prof. Dr. med. Philipp Dutkowski 1,2
Prof. Dr. med. Matthias Turina 2,7
Prof. Dr. med. Pierre-Alain Clavien 1,2,6
Prof. Dr. med. Henrik Petrowsky 1,2,6
1 Swiss Hepato-Pancreato-Biliary Center,
2 Klinik für Viszeral und Transplantationschirurgie,
3 Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie,
4 Institut für Interventionelle Radiologie,
5 Klinik für Radio-Onkologie,
6 Liver and Pancreas Tumor Center, Comprehensive Cancer Center Zürich
7 Colorectal Cancer Center, Comprehensive Cancer Center Zürich
UniversitätsSpital Zürich, Rämistrasse 100, 8091 Zürich
henrik.petrowsky@usz.ch

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Die oralen PARP-Inhibitoren setzen neue Standards für Malignome, bei denen die DNA-Reparatur genetisch gestört ist, wie zum Beispiel bei allen BRCA-mutierten Entitäten. Das wenig differenzierte seröse Ovarialkarzinom erfüllt bei den BRCA-mutierten Patientinnen genau diese Bedingung. Die Erhaltungstherapie nach einer erfolgreichen platinhaltigen Ersttherapie (SOLO1-Studie) ist nun für Lynparza® (Olaparib), einer oralen Therapie, mit einer sehr eindrücklichen Reduktion des Rezidivrisikos von 70% nach 41 Monaten Follow-up dokumentiert. Ganz aktuelle Daten der SOLO2-Studie (mindestens 2-fach vorbehandelte platinsensitive Patientinnen) zeigen nun erstmals einen eindrücklichen Überlebensvorteil von + 12.9 Monaten. Auch Niraparib (Zejula) ist bei platinsensitivem Rezidiv zugelassen, ohne die Einschränkung des BRCA-Mutationsnachweises.

Patientinnen mit einem Stadium FIGO III und IV serösen high grade Karzinom des Ovars haben eine sehr unbefriedigende Prognose und die 5-Jahres-Überlebensrate ist nur ca. 20% fürs FIGO III bez. 5% für FIGO IV. Hier ist nun nach Jahren der Stagnation ein Anfang gemacht für eine eindrückliche Prognoseverbesserung durch die Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor. Heute sind bereits drei PARP-Inhibitoren auf dem Markt (Olaparib, Niraparib and Rucaparib) und mindestens zwei weitere, Talazoparib und Veliparib, sind in der klinischen Pipeline mit bisher positiven Resultaten und dürften bald die verbleibenden Indikations-Lücken anpeilen.
Lynparza® (Olaparib), der erste zugelassene PARP-Inhibitor weltweit, ist ein starker Inhibitor der humanen Poly-(ADP-Ribose)-Polymerasen (PARP-1, PARP-2 und PARP-3) und hemmt als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie das Wachstum diverser Tumorzelllinien in vitro und das Tumorwachstum in vivo. PARP Enzyme werden für die effiziente Reparatur von Einzelstrangbrüchen in der DNA benötigt. In normalen Zellen werden die DNA-Doppelstrangbrüche über homologe Rekombinationsreparatur (HRR) repariert, für welche unter anderem funktionsfähige BRCA1- und BRCA2-Proteine erforderlich sind. Ist die HRR defekt, z.B. durch pathogene Mutationen in BRCA1/2 oder anderen Genen im HRR Signalweg, spricht man von einer HRD (Homologous recombination deficiency). So können DNA-Doppelstrangbrüche nicht mehr über HRR repariert werden und die Zellen sterben ab.

SOLO1-Studie mit Olaparib als 1. Linien –Erhaltungstherapie

Diese wegweisende internationale, auf mehreren Kontinenten durchgeführte Studie wurde 2018 im NEJM publiziert, obwohl die mediane Beobachtungsdauer mit 41 Monaten noch zu kurz war, um definitive Überlebensdaten zu dokumentieren. Es wurden in dieser randomisierten Placebo-kontrollierten doppelblinden Phase 3 SOLO1-Studie total 1084 Patientinnen gescreent und schliesslich 391 BRCA-mutierte Frauen mit Stadium FIGO III und IV, Ovarial-, Tuben- oder Endometriumkarzinom mit einer partiellen oder kompletten Remission nach einer platinhaltigen Primärtherapie in einer 2:1 Randomisierung mit oral Olaparib (n:260) oder Placebo (n:131) während 2 Jahren behandelt. Olaparib war nicht Teil der kombinierten Primärtherapie. Die Dosis betrug 300mg Olaparib 2 x täglich für 2 Jahre. Zu beachten ist, dass Olaparib mindestens eine Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen werden muss und danach sollte die Patientin möglichst 2 Stunden lang nichts essen. Der Nachweis der BRCA-Mutation erfolgte entweder durch eine zentral oder lokal durchgeführte Keimbahnuntersuchung anhand einer Blutprobe oder mittels Untersuchung einer Tumorgewebeprobe. Der BRCA-Status aller Patientinnen wurde soweit möglich mithilfe des Myriad Integrated BRACAnalysis® Tests, des Myriad BRACAnalysis CDx® oder des FoundationOne CDxTM Clinical Trial Assay der Foundation Medicine überprüft.
Der primäre Endpunkt war das vom Untersucher dokumentierte Progressionsfreie Überleben (PFS) gemessen ab Randomisierung. Die sekundären Endpunkte umfassten das PFS2 (Zeit ab Randomisierung bis zur 2. Progression), die Lebensqualität und das Gesamtüberleben. In SOLO1 zeigte sich für Olaparib mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,30 eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des vom Investigator beurteilten PFS gegenüber Placebo (95%-KI 0,23 – 0,41; p < 0,0001; median nicht erreicht für Olaparib versus 13,8 Monate für Placebo). Basierend auf Kaplan-Meier-Berechnung betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12, 24 und 36 Monaten progressionsfrei waren, 88%, 74% bzw. 60% für Olaparib versus 51%, 35% bzw. 27% für Placebo. Die finalen Überlebensdaten der SOLO1 Studie werden noch etwas auf sich warten lassen, was nach einer erfolgreichen Erstlinientherapie letztlich ein hoffnungsvolles Zeichen ist.
Beobachtet (≥ 10%) wurden die bereits bekannten Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Dyspepsie, Erschöpfung, Kopfschmerzen, Dysgeusie, verminderter Appetit, Schwindel. Die häufigsten Grade ≥ 3 Nebenwirkungen waren Anämie (22%) und Neutropenie (8%). Eine AML wurde bei 3 in der Verumgruppe und bei keiner Patientin der Placebogruppe dokumentiert. Langzeit Resultate sind nun notwendig, um diese Beobachtung einordnen zu können. Die erhobenen Lebensqualitätsdaten zeigten keinen Unterschied in den beiden Armen.

SOLO2-Studie mit Olaparib als Erhaltungstherapie nach Rezidiv

Beim virtuellen ASCO Chicago im Juni 2020 wurden die finalen Da-ten der SOLO2-Studie zum Gesamtüberleben veröffentlicht (Abb. 1).
In dieser grossen randomisierten und placebo-kontrolierten Phase-3-Studie wurde der Effekt der Erhaltungstherapie mit Olaparib bei Patientinnen mit rezidiviertem (mindestens 2 Vortherapien), platinsensitivem und BRCA-mutiertem Ovarialkarzinom untersucht. Im Verhältnis 2:1 randomisiert erhielten 196 Patientinnen Olaparib (150 mg zweimal täglich oral) und 99 Placebo. Die Studienmedikation wurde bis zum Progress oder Tod fortgesetzt.
In der SOLO2-Studie wurde der primäre Endpunkt, eine Verlängerung des PFS erreicht mit 19,1 vs. 5,5 Monate (HR 0,30). Zudem konnte der Nachweis einer Verlängerung des medianen OS durch die Erhaltung mit Olaparib um 12,9 Monate, von 38,8 auf 51,7 Monate, erbracht werden (HR: 0,74; 95% CI: 0,54–1,00; p = 0,0537), obwohl 38% der Patientinnen im Placebo-Arm in der Folge einen PARP-Inhibitor erhielten. Nach 5 Jahren waren im Verum-Arm 42% versus 33% der Placebo Patientinnen noch am Leben, was einer Reduktion der Sterbewahrscheinlichkeit um 26% entspricht (HR 0,74; 95% KI 0,54–1,00; p = 0,52). Nach 5 Jahren erhielten noch 22% der Patientinnen die Therapie im Verum-Arm. Die Zeit bis zur ersten nachfolgenden Therapie wurde signifikant und klinisch relevant verlängert. Über den ganzen Beobachtungszeitraum von median 65 Monaten wurden nur wenige zusätzliche Nebenwirkungen, Dosismodifikationen oder Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen gesehen (Abb. 1).

Patientinnen mit BRCA-Keimbahnmutation wurden noch gesondert analysiert: 190 Patientinnen der Olaparib- und 96 Patientinnen der Placebog-Gruppe wiesen eine Keimbahn-BRCA-Mutation auf. Hier ergab sich ein leicht grösserer Unterschied. Das mediane OS lag unter Olaparib-Erhaltungstherapie bei 52,4 Monaten und bei Placebo-Einnahme bei 37,4 Monaten (HR 0,74; 95% KI 0,52–0,97; p = 0,0306).
Aufgrund dieses markanten Überlebensvorteils wird Olaparib die Standard-Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit einem BRCA-bedingten rezidivierten Ovarialkarzinom, das auf platinbasierte Chemotherapie anspricht.

PARP-Inhibitoren beim Ovarialkarzinom ohne BRCA-Mutation

In der Zwischenzeit wissen wir aber, dass auch Patientinnen ohne BRCA-Mutation von den PARP-Inhibitoren signifikant profitieren können. Für Zejula (Niraparib) in der Dosis von zwei Kapseln zu 100 mg einmal täglich, entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von 200 mg, wurde in einer grossen Placebo-kontrollierten Phase 3 Studie mit 553 Patientinnen (davon 203 gBRCA mutiert) gezeigt, dass auch Patientinnen ohne BRCA-Mutation bei platin-sensitivem Rezidiv signifikant profitieren. So verlängerte die Erhaltungstherapie mit Niraparib das mediane PFS bei den Patientinnen mit BRCA-Keimbahnmutation um 15,5 Monate – von 5,5 Monaten unter Placebo auf 21,0 Monate unter Niraparib (HR = 0,27; p < 0,001). Aber auch bei den Patientinnen ohne BRCA-Keimbahnmutation betrug der Unterschied noch +5,4 Monate. Im Niraparib-Arm lebten die Frauen im Median 9,3 Monate progressionsfrei gegenüber 3,9 Monate unter Placebo (HR = 0,45; p<0,001).

Die BRCA-Mutation ist hier also keine Voraussetzung!
Die noch laufende randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie ENGOT-OV26/PRIMA untersucht die Erhaltungstherapie mit Zejula (Niraparib) nun in der Erstlinientherapie, nämlich bei Frauen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (FIGO-Stadium III oder IV), die auf die platinbasierte Erstlinien-Chemotherapie mit einer partiellen oder kompletten Remission angesprochen haben. Sie erhalten, analog der SOLO1-Studie mit Lynparza, in einer 2:1 Randomisierung täglich 300 mg Niraparib als Dauertherapie in 28-tägigen Zyklen oder Placebo. Alle Patientinnen werden auf eine Homologe Rekombinations-
defizienz (HRD) des Tumors getestet. Primärer Endpunkt ist das PFS bei HRD-positiven Patientinnen. Eine erste Präsentation in Abstract form liegt nun vor und bestätigt die Erwartung, dass auch in der 1.Linien Erhaltungstherapie mit Niraparib das PFS signifikant verbessert wird. Das mediane PFS für die mit Niraparib behandelten Patienten betrug 13,8 Monate versus 8,2 Monate im Placebo-Arm (Hazard Ratio (95% CI): 0,62 (0,5–0,75) p < 0,0001) und für die HRD + Gruppe 21,9 Monate versus 10,4 Monate für den Placebo-Arm (HR (95% CI) 0.43 (0,31–0,59) p < 0,0001). Hier müssen wir noch die definitive Publikation der reifen Daten abwarten.
Die Firmen AstraZeneca und MSD führen derzeit weitere Studien beim Ovarialkarzinom durch, einschliesslich der laufenden Phase-III-Studie PAOLA-1. Diese Studie untersucht die Erhaltungstherapie von Olaparib in Kombination mit Bevacizumab vs. Bevacizumab mit Placebo nach einer primär platinbasierten Chemotherapie bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, unabhängig von ihrem BRCA-Status. Erste Ergebnisse wurden am ESMO 2019 vorgestellt und zeigen ein PFS von 16,6. Monaten für den Bevacizumab-Arm und 22,1 Monaten für den Kombinationsarm Bevacizumab und Olaparib (HR 0,59 (95%- KI: 0,49–0,72) p < 0,0001). Ein Kontrollarm mit nur Placebo fehlt allerdings. Die Publikation nach median 22,9 Monaten Follow-up liegt vor, ist aber noch nicht reif für die finalen Überlebensdaten.

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