Die im August 2021 von der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) publizierten neuen Guidelines zur Behandlung der akuten und chronischen Herzinsuffizienz haben einen klaren Kurswechsel in der Behandlungsstrategie der Herzinsuffi­zienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) eingeleitet (1). Noch selten hat eine neue Behandlungsrichtlinie in der Herzinsuffi­zienz die Art und Weise, wie wir Patienten mit HFrEF optimal behandeln, so verändert, wie es die Neuauflage der Guidelines 2021 tut. Im Folgenden werden die wichtigsten Neuerungen in der Behandlung der HFrEF kurz zusammengefasst und in einen klinischen Kontext gestellt.

Vom «Trio» zu den «Fantastischen 4»

Nachdem in den letzten 20 Jahren die klassische RAAS-Inhibition (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System Inhibition) die Therapie der HFrEF dominierte, wird nun durch die neuen Guidelines offiziell das Therapie-Armamentarium durch die Hemmung eines weiteren Systems, nämlich des Sodium-Glucose-Transporter Systems, ergänzt. In diesem Sinne wird das traditionelle Trio ARNI (Sacubitril/Valsartan) oder ACE-Hemmer, Betablocker und Mineralocorticoid-Rezeptor Blocker (MRA) durch die Hinzugabe eines SGLT-2 Hemmers ergänzt. Die Landmark Studien DAPA-HF (Dapagliflozin) und EMPEROR-Reduced (Empagliflozin) waren die Wegbereiter für diesen Paradigmenwechsel in der Herzinsuffizienztherapie bei reduzierter systolischer Pumpfunktion (LVEF <= 40%) (2,3). Beide Studien wiesen praktisch deckungsgleich eine hervorragende Reduktion des primären Endpunktes (kardiovaskulärer Tod oder Herzinsuffizienzhospitalisation) um 25% auf, was in einer «number needed to treat» (NNT) von 21 resultierte. Die in den Studien beobachtete prognostische Verbesserung durch die SGLT-2 Hemmer Therapie zeigte sich dabei unabhängig von der Begleittherapie, welche dem bisherigen Therapiestandard entsprach. Der Ritterschlag für die beiden SGLT-2 Hemmer Dapagliflozin und Empagliflozin zur Erstlinientherapie mit höchster Evidenz (Klasse IA Indikation) ist die klinisch wichtigste therapeutische Neuerung der 2021 Guidelines. Da die oben genannten vier Substanzklassen die Mortalität bei HFrEF effektiv senken, werden sie als die «Fantastischen 4» der modernen Herzinsuffizienztherapie bezeichnet (Abb. 1).

In den neuen Guidelines wird die Bedeutung von Sacubitril/Valsartan (ARNI) weiter gestärkt. Der prognostischen Überlegenheit einer Sacubitril/Valsartan Therapie gegenüber einer ACE-Hemmer­therapie wurde bereits in den letzten Guidelines (2016) durch die Vergabe einer Klasse I Indikation für den Therapiewechsel bei stabilen ambulanten Patienten Rechnung getragen. Positive Studienergebnisse bei ACE-Hemmer-naiven Patienten und stationären Patienten nach Dekompensation (PIONEER Studie) konnten in der Zwischenzeit die Sicherheit und den prognostischen Nutzen eines frühen Therapiebeginns mit Sacubitril/Valsartan untermauern (4). In diesem Sinne kann neu bei ausgewählten Patienten der Einsatz von Sacubitril/Valsartan als Erstlinientherapie ohne vorherigen Einsatz von ACE-Hemmer erwogen werden (Klasse IIb Indikation). Wird zuerst eine ACE-Hemmer Therapie begonnen ist der Wechsel auf Sacubitril/Valsartan spätestens nach Auftitration des ACE-Hemmers empfohlen (Klasse 1 A Indikation). Dabei muss eine 36-stündige Therapiepause zwischen der letzten Gabe des ACE-Hemmers und der ersten Gabe von Sacubitril/Valsartan eingehalten werden. Die Therapiepause erübrigt sich, wenn von einem Sartan auf Sacubitril/Valsartan gewechselt wird.

Ziel: Zeitnahe Etablierung der «Fantastischen 4»

Das Mantra der langsamen, sequentiellen Auftitration der einzelnen Substanzklassen gemäss dem alten Therapiealgorithmus 1) ACE-Hemmer 2) Betablocker 3) MRA 4) Wechsel von ACE-Hemmer auf ARNI (Sacubitril/Valsartan) hat ausgedient. Neu wird empfohlen die «Fantastischen 4» so schnell wie möglich zu etablieren und in einem zweiten Schritt in der Dosis zu optimieren. Dabei ist die Wahl der Initiierungssequenz der einzelnen Substanzklassen dem Kliniker überlassen und soll sich nach dem hämodynamischen Profil, dem Phänotyp der Herzinsuffizienz und den entsprechenden Komorbiditäten orientieren. Auch die gleichzeitige Initiierung von mehreren Substanzklassen ist möglich, sofern dies die Hämodynamik und die Nierenfunktion, respektive der Elektrolytstatus zulässt. Die Erkenntnis, dass der Einsatz eines SGLT2-Hemmers oder Sacubitril/Valsartan unabhängig von der Dosierung der Begleittherapie bereits innerhalb von 30 Tagen einen entscheidenden prognostischen Vorteil bringt, favorisiert eine möglichst frühe Etablierung aller 4 prognostisch wirksamen Substanzklassen gegenüber einer zeitintensiven, schrittweisen Hinzugabe einer neuen Substanzklasse nach Auftitration der bereits etablierten Substanzklassen. In diesem Sinne heisst das Motto des neuen Therapiealgorithmus: Vollständig Etablieren, dann Auftitrieren.

Grundsätzlich können SGLT-2 Hemmer sehr früh nach Dekompensation oder Erstdiagnose einer Herzinsuffizienz, meist gleichzeitig mit ACE-Hemmern und Betablockern eingesetzt werden, da sie nur gering blutdrucksenkend wirken. Die Sorge um eine Nierenschädigung aufgrund des erwartungsgemäss ansteigenden Kreatinins nach SGLT-2 Hemmergabe (ev. noch ausgeprägter falls kombiniert mit ACE-Hemmer) ist unberechtigt, da der Kreatininanstieg Ausdruck der glomerulären Druckentlastung ist und langfristig nephroprotektiv wirkt. Bei sehr schnell und stark ansteigenden Kreatininwerten sollte allerdings an eine Hypovolämie gedacht und diese korrigiert werden. Patienten mit tendenziell hypertensiven Blutdruckwerten, insbesondere Patienten mit einer hypertensiven Herzkrankheit als führende Aetiologie einer Herzinsuffizienz, können früh, auch de novo mit Sacubitril/Valsartan behandelt werden. Sacubitril/Valsartan kann dabei gleichzeitig mit oder kurz gefolgt von SGLT-2 Hemmer, Betablocker und MRA eingesetzt werden.

Stellenwert von Vericiguat und Eisencarboxymaltose in der Therapie der HFrEF

Während die «Fantastischen 4» wenn immer möglich bei allen Patienten mit HFrEF eingesetzt werden, wird der Einsatz von Vericiguat und/oder Ferocarboxymaltose nur bei bestimmten Patientenprofilen empfohlen.

Vericiguat: Neue Indikation bei HFrEF

Vericiguat ist ein Aktivator der löslichen Guanylatzyklase und erhöht dadurch die Verfügbarkeit von zyklischem Guanosin-Monophosphat (cGMP), welches eine zentrale Bedeutung für die Endothelfunktion, Vasodilatation und damit für die Herzfunktion hat (Abb. 2). Herzinsuffizienz ist mit einer verminderten NO-Synthese und NO-vermittelten endogenen Aktivierung der Guanylatzyklase verbunden. Dadurch sinken die cGMP-Spiegel, was zu einer Beeinträchtigung der Herz- und Gefässfunktion führen kann. Vericiguat wirkt diesem Pathomechanismus entgegen, indem es die intrazellulären cGMP Spiegel unabhängig von NO hochhält. In der VICTORIA Studie wurde Vericiguat bei symptomatischen Patienten (NYHA II-IV) mit einer LVEF < 45% nach einer kardialen Dekompensation untersucht (5). Dabei führte die Behandlung mit Vericiguat im Vergleich zu Plazebo zu einer signifikanten Reduktion des primären Endpunktes bestehend aus erstmalige Herzinsuffizienzhospitalisation oder kardiovaskulärem Tod. Vericiguat bietet sich deshalb als zusätzliche Therapiemöglichkeit bei Patienten an, welche trotz optimal ausgebauter Herzinsuffizienztherapie ein i.v. Therapie-bedürftiges Dekompensationsereignis erlitten und erfolgreich stabilisiert wurden. Patienten, welche trotz Optimierung des Volumenstatus und der Diuretikatherapie weiterhin sehr hohe NT-proBNP Werte (> 5000 ng/L) aufweisen, sollten nicht mit Vericiguat behandelt werden, da in dieser Situation das Risiko einer Hospitalisation unter Vericiguat möglicherweise erhöht ist. Vor Beginn einer Therapie mit Vericiguat muss deshalb die ausreichende Stabilisierung des Patienten sichergestellt werden. Auch sollte der systolische Blutdruck vor Therapiebeginn > 100 mmHg betragen. Post-hoc Analysen bei Patienten mit Prädisposition für symptomatische Hypotonien attestierten Vericiguat eine gute Verträglichkeit in dieser vulnerablen Patientenpopulation. Sowohl ältere Patienten (> 75 Jahre), als auch Patienten mit bekannt tiefen Blutdruckwerten (100-110 mmHg systolisch), oder Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Sacubitril/Valsartan tolerierten die Therapie gut und profitierten unabhängig von der Höhe des Blutdrucks in Bezug auf eine Reduktion der Herzinsuffizienzhospitalisationen. (6). Da Vericiguat die Nierenfunktion und die Elektrolyte kaum beeinflusst, kann es auch bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz bis zu einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von 15 ml/min bedenkenlos eingesetzt werden.

Eisencarboxymaltose: Erweiterte Indikation bei HFrEF

Eisenmangel, definiert als Ferritin < 100ng/ml oder Ferritin 100-300ng/ml bei gleichzeitiger Transferrinsättigung < 20%, ist eine prognostisch bedeutsame Komorbidität bei Patienten mit HFrEF. Jeder zweite Patient mit Herzinsuffizienz leidet an einem Eisenmangel. Neu empfehlen die Guidelines ein systematisches Screening für Eisenmangel bei allen Patienten mit Herzinsuffizienz. Bei symptomatischen Patienten mit einer LVEF < 45% und Eisenmangel wird die intravenöse Gabe von Eisencarboxymaltose zur Verbesserung der Leistungsfähigkeit und Lebensqualität bereits seit 2016 empfohlen. In den neuen Guidelines 2021 wird diese Empfehlung auf Patienten ausgeweitet, die kürzlich wegen Dekompensation stationär behandelt werden mussten. Grundlage für diese Indikationserweiterung ist die AFFIRM-AHF Studie, bei der die intravenöse Therapie mit Eisencarboxymaltose zu einer Reduktion der Re-Hospitalisationsraten nach Herzinsuffizienzdekompensation führte (7).

Einsatz von Life Vest, Defibrillator (ICD) und kardialer Resynchronisationstherapie (CRT)

Die Empfehlungen zum Einsatz einer Life Vest oder eines definitiven implantierten Defibrillators (ICD) haben in den neuen Guidelines nur geringe Adaptationen erfahren. Der Einsatz einer Life Vest kann bei Patienten mit Herzinsuffizienz und hohem Risiko für einen plötzlichen Herztod für eine begrenzte Zeit oder zur Überbrückung bis zu einer Implantation eines definitiven ICD’s erwogen werden. Nach einem Myokardinfarkt empfehlen die Guidelines weiterhin frühestens nach 40 Tagen die Implantation eines definitiven ICD’s, sollte sich die linksventrikuläre Ejektionsfraktion unter optimaler Herzinsuffizienztherapie bis zu diesem Zeitpunkt nicht über 35% erholt haben. Bei Patienten ohne kürzlich stattgehabten Myokardinfarkt soll der Entscheid zur Device Implantation im Rahmen der Primärprävention erst nach 3 Monaten optimaler Herzinsuffizienztherapie gemäss den gängigen LVEF-Kriterien (LVEF ≤ 35%) getroffen werden. Dabei ist zu unterscheiden, ob es sich bei der Kardiopathie um eine ischämische oder eine nicht-ischämische Kardiopathie handelt. Bei Letzterer ist das Risiko eines plötzlichen Herztodes gemäss neueren Daten geringer, weshalb hier ein Downgrading der Indikation von vormals Klasse I (ist empfohlen) auf neu Klasse IIa (sollte erwogen werden) erfolgte. Die kardiale Magnetresonanztomografie kann bei der Risikostratifizierung bezüglich eines plötzlichen Herztodes entscheidend weiterhelfen, indem es Hochrisikopatienten anhand des Ausmasses und Patterns der myokardialen Fibrosierung identifiziert. Auch bei der Indikation einer kardialen Resynchronisationtherapie wird nur noch bei einer LVEF ≤ 35% mit Linksschenkelblock und QRS-Dauer > 150 ms die höchste Empfehlung (Klasse I) ausgesprochen. Hingegen wurde die Empfehlung bei Linksschenkelblock mit schlankerem QRS-Komplex (QRS 130 – 149 ms) auf eine IIa Empfehlung herabgestuft.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Unerwartet hat die Ausbreitung des SARS-CoV-2-Virus im März 2020 zu einer weltweiten Gesundheitskrise geführt. Um die Ausbreitung der Pandemie zu bremsen, wurden drastische gesellschaftliche Massnahmen ergriffen. Die Coronakrise hat auch zu einer Flut von medizinischen Publikationen geführt, welche zum Teil auf neuen und unerprobten Plattformen publiziert wurden. Die wissenschaftliche Qualität mancher Publikation war besorgniserregend schlecht. Gleichzeitig hat die Laienpresse scheinbar wichtige Nachrichten auch aus fragwürdigen Publikationen schnell verbreitet und die Social Media beluden sie mit Emotionen. Die Probe im Spannungsfeld vom Wunsch nach schnellen gültigen medizinischen Antworten auf die COVID-Krankheit und langsamer sorgfältiger wissenschaftlicher Arbeit hat die Wissenschaft nur zum Teil bestanden. Der angerichtete Schaden ist vor allem ein Verlust an Glaubwürdigkeit.

Unexpectedly, the spread of the SARS-CoV-2 virus in March 2020 has led to a global health crisis. Drastic societal measures were taken to slow the spread of the pandemic. The corona crisis also led to a flood of medical publications, some of which were published on new and unproven platforms. The scientific quality of some publications was worryingly poor. At the same time, the lay press quickly disseminated seemingly important news, even from questionable publications, and social media loaded them with emotion. The test in the tension between the desire for quick valid medical answers to COVID disease and slow careful scientific work was only partially passed by science. The damage done is above all a loss of credibility.
Key Words: SARS-CoV-2, ARDS, myocarditis, mRNA vaccination, endothelitis

Am 1. Dezember 2019 ist der erste Patient an einer neuen Form ei­ner viralen Pneumonie erkrankt. Am 15. Februar hat die WHO den Erreger als SARS-CoV-2 bezeichnet und der Krankheit den Namen COVID-19 gegeben. Am 22. Februar 2020 starben in Italien die ersten zwei europäischen Patienten. Am 11. März 2020 erklärte die WHO die COVID-19-Krankheit zur weltweiten Pandemie. Das schwere ARDS, das durch SARS-CoV-2 ausgelöst wird mit den anfänglich hohen Todesraten, wie wir sie im Falle von Italien und zum Teil dem Tessin hautnah miterlebt haben, veranschaulichte die Ernsthaftigkeit der Krankheit, machte Angst und resultierte in weitgehenden gesellschaftlichen Massnahmen, um die Ausbreitung der Pandemie zu bremsen. Die unerwartete Krise der Weltgesundheit hatte eine Flut von medizinischen Fachpublikationen in kurzer Zeit ausgelöst. So hat in den ersten sechs Monaten von 2020 die Zeitspanne vom Einreichen bis zur Publikation eines Artikels zur COVID-Krankheit in 16 renommierten Zeitschriften inklusive Nature oder Nature Medicine von 119 auf 20 Tage abgenommen (1). Zusätzlich sind Plattformen, welche eine Pre-Publication ohne Peer-review-Prozess erlaubten, z.B. MedRxiv oder researchsquare, rege genutzt worden. Selbstredend litt darunter die wissenschaftliche Qualität. So wurden viele Fallstudien und monozentrische retrospektive Kohortenstudien mit kleinen Patientenzahlen publiziert. Eine statistische Analyse der Daten wurde manchmal nur rudimentär durchgeführt und unvollständige Daten wurden zur Formulierung von neuen Hypothesen gebraucht. Verständlicherweise hatte die Bevölkerung ebenfalls das Bedürfnis, möglichst schnell, möglichst viel über COVID-19 zu erfahren. Die Laienpresse nahm deshalb jede scheinbar wichtige Nachricht auf, verbreitete sie global und machte eine Sensation daraus. Die Social Media haben das ihre dazu beigetragen, diese Nachrichten mit Emotionen zu beladen.

Einfache Antworten versus wissenschaftliche Sorgfalt

Es stellt sich die Frage, ob diese Kombination aus nachlässiger Wissenschaft und Hunger nach Informationen die Bewältigung der COVID-Krise erschwert und das Vertrauen der Bevölkerung in die medizinische Forschung und die Medizin reduziert hat. Denn betroffen war in der einen oder anderen Weise jeder von uns. Zum Beispiel hat das BAG auf Empfehlung der Fachgesellschaften
PatientInnen mit Diabetes und Hypertonie oder mit kardiovaskulären Vorerkrankungen als HochrisikopatientInnen eingestuft und schon früh zu Home Office verpflichtet. Auf welcher Evidenz beruhte diese Empfehlung im März 2020?

Die ersten Kohortenstudien aus China im Frühjahr 2020 berichteten, dass vermehrt PatientInnen in hohem Alter an COVID-19 erkrankt oder gestorben seien. Diese PatientInnen litten auch vermehrt an Hypertonie, Diabetes und kardiovaskulären Vorerkrankungen. Die Schlussfolgerungen waren, dass Hypertonie, Diabetes und kardiovaskuläre Erkrankungen die Anfälligkeit für COVID-19 erhöhten und für schwere Verläufe der Krankheit zuständig seien. Viele Nachfolgestudien haben diese Assoziation weitergetragen, ohne dass eine Gewichtung der Risikofaktoren mittels einer multivariaten Analyse vorgenommen wurde, wie es sonst der Standard bei Beobachtungsstudien ist. Dabei hatte bereits die erste Metaanalyse aus China keine erhöhte Prävalenz dieser Vorerkrankungen in COVID-19-Patient­Innen im Vergleich zur Prävalenz in der nicht erkrankten Population gefunden (2). In einer der seltenen multivariaten Analysen blieb denn auch nur das Alter als prädisponierender Faktor übrig (3). Von der unglaublichen Anzahl an Publikationen zu diesem Thema und deren fragwürdiger Qualität zeugt eine Übersichtsanalyse (Umbrella Review) von 84 Metaanalysen (4). Nur eine dieser 84 Metaanalysen war von guter Qualität, während zwei Drittel qualitativ schlecht bis äusserst schlecht waren. Diese schlechten Daten scheinen zu belegen, dass Hypertonie, Diabetes und kardiovaskuläre Vorerkrankungen die Mortalität bei einer COVID-19-Erkrankung erhöhen (4). Die Autoren der Übersichtsanalyse warnen vor dieser Schlussfolgerung. Die nötigen multivariaten Analysen mit den adäquaten Variablen wie Alter, Ethnizität etc. waren nicht gemacht worden. Im Übrigen erinnern sie daran, dass «Beobachtungsstudien immer Evidenz mit wenig Gewicht liefern und niemals eine Kausalität beweisen können». Inzwischen ist bekannt, dass die immunologische Antwort und damit der Schweregrad der Covid-19-Erkrankung nicht nur durch das Alter (immunologische Seneszenz!), sondern auch durch mehrere genetische Faktoren bestimmt wird (5, 6, 7). Diese Faktoren sind der wahrscheinlichere Schlüssel zur Frage, warum die einen PatientInnen an COVID-19 sterben und die anderen mit den gleichen Risikofaktoren einen milden Verlauf erleben.

Hypothesen auf der Basis unvollständiger Daten

Zu Beginn der Pandemie wurden aufgrund von unvollständigen Daten Hypothesen bezüglich des Gefässbefalls und des myokardialen Schadens aufgestellt. Der direkte Befall des Endothels und des Myokards durch das Coronavirus und die daraus entstehende Endothelitis und Myokarditis wurde als grosse Gefahr dargestellt (8, 9). Insbesondere die mittels kardialem MRI festgestellten myokarditisähnlichen Veränderungen haben in der Presse ein nie dagewesenes Echo ausgelöst und zu grosser Verunsicherung, zu vielen unnötigen MRI-Untersuchungen und in Amerika fast zum Erliegen des Mittelschul- und Hochschulsports geführt. Da hat es auch nicht geholfen, dass kurz nach der Publikation die MRI-Studie über die Myokarditis wissenschaftlich in Frage gestellt wurde, die Autoren schliesslich die Aussagen korrigieren mussten und nun von nur geringen myokardialen Veränderungen nach COVID-19 sprachen. Ein Vergleich mit anderen ARDS-PatientInnen zeigte in der Folge, dass der myokardiale Schaden bei schwerer COVID-19 sich nicht von dem myokardialen Schaden bei anderen Formen des ARDS unterscheidet (10). Sorgfältige pathologische Studien und MRI-Untersuchungen haben zudem gezeigt, dass eine Myokarditis durch eine Corona-infektion sehr selten ist und praktisch nie zu einem klinisch relevanten Myokardschaden führt (11, 12, 13). Zudem konnte bis jetzt nie ein Befall der Myozyten durch das Coronavirus nachgewiesen werden (14). Die seltenen virusnegativen Myokarditiden könnten, wie die Myokarditis nach der mRNA-Impfung, durch immunologische Prozesse vermittelt sein (14).

Bezüglich der Endothelitis als wichtigem pathophysiologischem Faktor ist es ebenso im Verlauf der Pandemie zu einer Relativierung gekommen. Eine Studie fand, dass das SARS-CoV-2-Virus die Endothelzellen nicht befallen kann, weil Endothelzellen keine ACE-2-Rezeptoren aufweisen (15). Die Endothelitis-Hypothese wurde nach der Untersuchung von drei (!) PatientInnen aufgestellt (8). Die Autoren mussten in einer Nachfolgestudie eingestehen, dass sich in grossen Gefässen und den Kranzarterien keine Endothelitis fand (16).

Betrügereien in den Studien zu Ivermectin und Hydroxychloroquin

Es ist nicht verwunderlich, dass der Wunsch nach schnellen Antworten und die Vernachlässigung der Peer Review zu Betrügereien geführt hat. Diese haben enormen Schaden nicht zuletzt bei Patient­Innen verursacht. Als Beispiel seien die Betrügereien in den Studien zu Ivermectin und Hydroxychloroquin aufgeführt. Alle Studien, welche einen Behandlungserfolg mit Ivermectin zeigten, sind entweder vollständig erfunden, oder die Studien sind mit extremen Fehlern behaftet und die Resultate unglaubwürdig (17). Obwohl die Evidenz für einen Nutzen von Ivermetin in keiner Weise gegeben ist, sind aufgrund der fehlerhaften und betrügerischen Studien hunderttausende PatientInnen in Südamerika und Afrika mit Ivermectin bei COVID-19-Infektionen behandelt und potentiell gefährdet worden.

Einige Tage nach Ausbruch von COVID-19 in Frankreich behauptete im März 2020 der Mikrobiologe Didier Raoult, aufgrund einer kleinen klinischen Studie, Hydroxychloroquin sei 100% wirksam gegen COVID-19 (Abb. 1). Präsident Macron besuchte ihn in Marseille und der brasilianische und amerikanische Präsident deklarierten Hydroxychloroquin zum Heilmittel, das die Pandemie zum Stillstand bringen werde. Zwei Monate später, im Mai 2020 publizierte The Lancet eine Studie der Surgisphere-Datenbank mit 96 032 PatientInnen, von denen angeblich 14 888 mit Hydroxychloroquin behandelt worden waren (18). In dieser Studie brachte Hydroxychloroquin nicht nur keinen Nutzen, sondern führte zu einem Anstieg der Mortalität. Aufgrund der negativen Resultate in dieser riesigen Beobachtungsstudie wurden sofort alle klinischen Studien zu Hydroxychloroquin, die dessen Wirkung in randomisierter Weise untersuchten, unterbrochen. Dumm und peinlich war, dass die gesamte Surgisphere-Studie mit allen Resultaten frei erfunden war. Der Editor-in-Chief des Lancet sprach von einem «monumentalen Betrug». Mit Daten aus der gleichen Surgisphere-Datenbank war bereits vorher eine Beobachtungsstudie zu kardiovaskulären Vorerkrankungen und deren Einfluss auf die Mortalität bei COVID-19 im New England Journal of Medicine publiziert worden (19). Auch hier war der Betrug offensichtlich und die Studie musste am 4. Juni 2020 zurückgezogen werden (Abb. 2). Damit war der Schaden, den diese Publikation der Wissenschaft zugefügt hatte, aber nicht behoben. Der im New England Journal zurückgezogene Artikel wurde im Verlauf des nächsten Jahres noch 652-mal zitiert (20). Nur 18% der Zitationen erwähnten den Rückzug. In den anderen Publikationen wurde dessen Schlussfolgerung zur Bestätigung einer eigenen Beobachtung gebraucht und in 17 Artikeln wurden die gefälschten Daten gar für eine neue Analyse eingesetzt (20).

Warum diese Verletzung der Integrität der medizinischen Literatur?

Über die Gründe der im Rahmen der Coronapandemie zum Teil so eklatant verletzte Integrität der medizinischen Literatur kann man nur spekulieren. Wahrscheinlich wurde die Publikationswelle von der Angst vor dem unvorhersehbaren Verlauf der Pandemie getrieben und dem Verlangen, diese unbekannte Krankheit und deren Bedrohung zu verstehen. Dies erklärt aber nicht, warum einige, aber lange nicht alle, wissenschaftlichen Zeitungen den Peer-review-Prozess praktisch aufhoben und die üblichen wissenschaftlichen Standards nicht eingefordert haben. Wollte man lieber schnelle und vielleicht fehlerhafte Antworten als keine Antworten auf brennende Fragen haben? Fehlte der Mut einzugestehen, dass man gewisse Aspekte der Krankheit schlicht noch nicht wissen konnte, weil der gesellschaftliche und politische Druck auf die «Wissenschaft» zu gross war? Die akademische Welt, welche ja von Natur aus nicht unumstössliche Fakten liefern kann, sondern durch das Überprüfen von verschiedenen Hypothesen eine Annäherung an mögliche Wahrheiten suchen muss, ist in der Coronapandemie in ein Spannungsfeld von Wunsch nach schnellen, gültigen Fakten und langsamer, sorgfältiger wissenschaftlicher Arbeit gekommen. Sie hat die Krise nicht ohne Schaden überstanden, wobei der teilweise Verlust der Glaubwürdigkeit der Wissenschaft der offensichtlichste ist.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Erwachsene mit angeborenen Herzfehlern sind eine rasch wachsende, neue und komplexe Patientengruppe in der Erwachsenenkardiologie. Auch nach erfolgreicher chirurgischer Reparatur der Herzfehler im Kindesalter sind diese Patienten nicht geheilt. Zu den häufigsten Komplikationen im Erwachsenenalter gehören die Herzrhythmusstörungen (vor allem das atypische Vorhofflattern) und die infektiöse Endokarditis. Eine gute Patientenedukation trägt zur frühen Diagnose und Behandlung dieser Komplikationen bei und vermindert damit Morbidität und Mortalität. Gelegentlich werden Herzfehler erst im Erwachsenenalter entdeckt. Zu solchen Herzfehlern gehören die Vorhofseptumdefekte, die Aortenisthmusstenose und die kongenital korrigierte Transposition der grossen Arterien.

Hintergrund und Übersicht

Angeborene Herzfehler sind die häufigsten Geburtsdefekte. Etwa 1/100 Lebendgeborenen ist betroffen und etwa 6/1000 Babys haben einen komplexen angeborenen Herzfehler (1). Bis zur Entwicklung der modernen Herzchirurgie, insbesondere der Herz-Lungen-Maschine in den 1950er Jahren starben die meisten betroffenen Patienten im frühen Kindesalter. Dies hat sich in den letzten Jahrzehnten dramatisch verändert. Heute gehen wir davon aus, dass über 90% der Kinder mit einem angeborenen Herzfehler – auch jene mit komplexen Defekten – das Erwachsenenalter erreicht (2). Diese Entwicklung führt dazu, dass die Kohorten der Erwachsenen mit angeborenen Herzfehlern rasch wachsen und die Zahl der Erwachsenen mit angeborenen Herzfehlern jene der betroffenen Kinder bereits bei Weitem übersteigt (3, 4).

Bezeichnung und Begriffe

Erwachsene mit angeborenen Herzfehlern sind eine neue Disziplin in der Erwachsenen-Kardiologie. Über die letzten Jahrzehnte sind verschiedene Bezeichnungen und Abkürzungen für diese Patientengruppe entstanden. In Europa wurden die Patienten lange als ‘GUCH-Patienten’ (grown up congenital heart disease patients) bezeichnet, während sich im Rest der Welt die Abkürzung ACHD (adult congenital heart disease) etablierte, die sich nun auch in Europa durchsetzt. In Deutschland wird gelegentlich die Abkürzung EMAH (Erwachsene mit angeborenen Herzfehlern) verwendet. Das Spektrum einzelner angeborener Herzfehler und der verschiedenen Reparaturtechniken ist riesig und eine detaillierte Beschreibung der einzelnen Entitäten sprengt den Rahmen einer solchen Übersichtsarbeit. Oft hilft eine schematische Darstellung von Herzanatomie und Operationstechnik zum besseren Verständnis der modifizierten Anatomie des individuellen Patienten. Eine ausgezeichnete Ressource ist die Bildsammlung des New Media Center der Universität Basel (www.congenital-heart-disease.ch), die allen Interessierten gratis zur Verfügung steht.

Herausforderungen im Erwachsenenalter

Geflickt ist nicht geheilt! Obwohl das Überleben ins Erwachsenenalter heute die Regel ist, haben betroffene Erwachsene ein deutlich erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen und viele auch ein erhöhtes Sterberisiko als junge Erwachsene (4-7). Mehrere Studien konnten zeigen, dass eine spezialisierte Betreuung von Erwachsenen mit angeborenen Herzfehlern durch multidisziplinäre Teams das Risiko für Komplikationen vermindert und das Überleben verbessert (8, 9).

Für Patientengruppen mit sehr hoher Komplexität, zum Beispiel Patienten mit univentrikulären Herzen, nicht operierten zyanotischen Herzfehlern oder Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz ist eine exklusive Betreuung an einem spezialisierten Zentrum sinnvoll (www.sgk-watch.ch). Da in der Schweiz ein Netz an gut ausgebildeten niedergelassenen Kardiologen besteht, hat sich für Patienten mit weniger komplexen Herzfehlern die gemeinsame Betreuung in enger Zusammenarbeit von spezialisierten Zentren mit niedergelassenen Kardiologen sehr bewährt (10).

Ziel dieses Artikels:

• Diskussion wichtiger Langzeitkomplikationen (die sich bei Herzfehlerpatienten zuweilen atypisch präsentieren!)
• Neudiagnose von Herzfehlern im Erwachsenenalter – ein Überblick
• Behandlungsstrategien zur Vermeidung von Komplikationen

Langzeitkomplikationen

Herzrhythmusstörungen

Arrhythmien sind die mit Abstand häufigste Langzeitkomplikation bei Patienten mit angeborenen Herzfehlern. Bis zum 50. Altersjahr sind mehr als 50% aller Patienten davon betroffen (11). Hauptursache der Arrhythmien sind myokardiale Narben, oft entstanden bei chirurgischen Reparatureingriffen. Hämodynamische Residuen, wie Klappeninsuffizienzen oder Stenosen, sowie Myokardinsuffienz / Herzinsuffizienz können Arrhythmien zusätzlich begünstigen.

Aufgrund der modifizierten Herzanatomie präsentiert sich das atypische Vorhofflattern (auch intra-atriale Reentry-Tachykardie oder kurz IART genannt) oft ungewöhnlich und wird deshalb nicht selten anfangs verpasst. Insbesondere bei Patienten mit deutlich vergrösserten Herzvorhöfen präsentiert sich das Vorhofflattern mit 2:1-Überleitung oft mit ungewöhnlich tiefer Ventrikelfrequenz (Abb. 1). Gerade der raschen Erkennung des Vorhofflatterns mit 2:1-Überleitung kommt grosse Bedeutung zu! Bei starrer Herzfrequenz über Stunden oder Tage kommt es bei den betroffenen Patienten oft rasch zur Ausbildung einer ausgeprägten Tachy-Myopathie mit schwer eingeschränkter Ventrikelfunktion. So erleben wir im Alltag immer wieder Situationen, bei denen sich wegen der verzögerten Diagnose eines Vorhofflatterns, aus einer eigentlich banalen, gut beherrschbaren Herzrhythmusstörung, ein lebensbedrohlicher Zustand entwickelt. Diesbezüglich kommen einer guten Patientenedukation und einer raschen Abklärung bei Auftreten von Symptomen eine hohe Bedeutung zu.

Auch ventrikuläre Arrhythmien und der plötzliche Herztod treten bei Patienten mit angeborenen Herzfehlern gehäuft auf. Aufgrund der Heterogenität der einzelnen Herzfehler (selbst innerhalb einzelner Entitäten!), der unterschiedlichen Operationstechniken und der spezifischen hämodynamischen Residuen des individuellen Patienten ist die Abschätzung des Risikos im Einzelfall schwierig und bedarf der Integration aller Befunde.

Zur Behandlung von Arrhythmien kommt das gesamte Spektrum der modernen Rhythmologie zum Einsatz. Insbesondere interventionelle Ablationsbehandlung kommen bei rezidivierenden Herzrhythmusstörungen immer häufiger zum Einsatz. Die Fortschritte der interventionellen Techniken, insbesondere durch verbesserte Bildgebung und damit besserer Navigation der Ablationskatheter bei komplexer Herzanatomie haben die Erfolgsraten stetig verbessert. Aufgrund des oft komplexen arrhythmischen Substrates mit multiplen Myokardnarben sind die Erfolgsraten aber weiterhin deutlich tiefer als bei Patienten mit vergleichbaren Rhythmusstörungen und strukturell normalem Herzen.

Endokarditis

Durch die zunehmende Verwendung prothetischer Klappensubstitute und transvenöser Schrittmacher- und Defibrillator-Elektroden stieg in den vergangenen Jahren die Zahl der Herzfehler-Patienten, die eine infektiöse Endokarditis erlitten stetig an. Insbesondere die häufige Implantation prothetischer Pulmonalklappen trägt zu diesem Anstieg bei. Das Risiko einer Pulmonalklappen-Prothesen-Endokarditis beträgt – je nach Klappenprothese – bis zu 3% pro Patientenjahr und manifestiert sich zudem häufig atypisch. Auch bei der Endokarditis gilt, dass eine gute Patientenedukation und eine rasche Abklärung bei Auftreten von Symptomen die Morbidität und Mortalität dieser schwerwiegenden Komplikation vermindert.

Aneurysmen / Pseudoaneurysmen

Patienten mit vorgängigen Operationen der Aorta haben ein erhöhtes Risiko für die Ausbildung von Aneurysmen und Pseudoaneurysmen. Dies gilt insbesondere für Patienten mit Bindegewebeerkrankungen (Marfan-Syndrom, Loeys-Dietz-Syndrom, etc.), aber auch Patienten mit reparierter Aortenisthmusstenose (Abb. 2). Bei diesen Patienten sind regelmässige Schnittbilduntersuchungen zur frühzeitigen Erkennung dieser Komplikation wichtig. Die Frequenz der Schnittbilduntersuchung richtet sich nach dem individuellen Risiko, insbesondere der verwendeten Operationstechnik der Aortenisthmusstenose und sollte je nach Situation mindestens alle 5-10 Jahre erfolgen.

Schwangerschaft

Je nach Art des Herzfehlers und residueller Läsionen kann das Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen während einer Schwangerschaft erhöht sein. Wenn immer möglich sollte vor einer Schwangerschaft eine umfassende Abklärung und Beratung erfolgen. Das Management während Schwangerschaft und peripartal muss individuell festgelegt werden. Eine besondere Herausforderung bezüglich des Schwangerschaftsmanagements stellen Frauen mit mechanischen Herzklappen dar. Diese Frauen und andere Frauen mit erhöhtem und hohem Schwangerschaftsrisiko profitieren von einer Betreuung durch spezialisierte, multidisziplinäre Teams.

Neudiagnose eines Herzfehlers im Erwachsenenalter

Zuweilen werden Herzfehler erst im Erwachsenenalter diagnostiziert. Am häufigsten sind dies Vorhofseptumdefekte und bicuspide Aortenklappen. Seltener werden auch Aortenisthmusstenosen oder eine kongenital korrigierte Transposition der grossen Arterien erst im Erwachsenenalter diagnostiziert.

Vorhofseptumdefekte

Ein Vorhofseptumdefekt wird gelegentlich erst im Erwachsenenalter diagnostiziert. Grund für die Abklärung sind oft abnormale klinische und paraklinische Untersuchungen (Herzgeräusch, abnormales EKG) oder das Auftreten von Komplikationen (Vorhofflattern, Vorhofflimmern, paradoxe Embolien, pulmonale Hypertonie, progrediente Tricuspdialinsuffizienz).
Bei der kardiologischen Abklärung fällt häufig primär die Vergrösserung der rechtsseitigen Herzhöhlen bei der Echokardiographie auf. Der eigentliche Defekt ist bei Erwachsenen manchmal schwierig zu erkennen, insbesondere bei Sinus venosus-Defekten. Bei Verdacht auf eine intra-kardiale Shuntverbindung ist die Bubble-Kontrast-Echokardiographie ein einfacher, günstiger und sensitiver Test und sollte grosszügig eingesetzt werden. Zur genaueren Charakterisierung des Defektes ist oft eine transösophageale Echokardiographie nötig, insbesondere zur Beurteilung der Möglichkeit eines interventionellen Device-Verschlusses. Dabei ist es entscheidend, dass die Gewebesäume (rims) über die ganze Zirkumferenz des Defektes sorgfältig dargestellt werden. Bei Zweifeln bezüglich hämodynamischer Relevanz von Defekten kann eine kardiale Magnetresonanz-Untersuchung mit Messung der rechtsventrikulären Volumina und Bestimmung der pulmonalen Flusswerte hilfreich sein. Die Schnittbilduntersuchung erlaubt auch die Darstellung und Quantifizierung allfälliger falsch mündender Lungenvenen.

Aortenisthmusstenose

Die Diagnosestellung einer Aortenisthmusstenose erst im Erwachsenenalter ist selten. 50-80% der betroffenen Patienten haben zusätzlich eine bicuspide Aortenklappe. Die Diagnose einer Aortenisthmusstenose als sekundäre Ursache einer systemischen arteriellen Hypertonie darf aber nicht verpasst werden! Echokardiographisch findet sich oft eine Flussbeschleunigung über den Aortenisthmus und ein langsamer, kaum pulsatiler Fluss in der Aorta abdominalis mit typischem diastolischem Vorwärtsfluss. Insbesondere bei schwerer / subatretischer Aortenisthmusstenose fehlt aber häufig das typische Doppler-Signal von suprasternal! Die Diagnose lässt sich klinisch ganz einfach stellen mit Messung des Blutdrucks an Armen und Beinen. Dabei findet sich die typische Arm-Bein-Blutdruckdifferenz. Die Diagnose wird mit Magnet-Resonanz-Angiographie oder Computertomographie bestätigt. Die Schnittbilduntersuchungen sind auch wichtig zur Therapieplanung.

Kongenital korrigierte Transposition der grossen Arterien

Die Ursache der kongenital korrigierten Transposition der grossen Arterien ist eine fehlerhafte ‘Faltung’ des Herzschlauches während der Embryonalentwicklung. Durch den L-loop kommt es physiologisch zur ‘Ventrikelinversion’. Das heisst, der rechte Vorhof konnektiert zum morphologisch linken Ventrikel, der linke Vorhof zum morphologisch rechten Ventrikel. Die Pulmonalarterie entspringt dem subpulmonalen linken, die Aorta dem subaortalen rechten Ventrikel (Abb. 3). Wenn zusätzliche Defekte vorliegen (am häufigsten sind Ventrikelseptumdefekte und die Pulmonalstenose) erfolgt die Diagnose meist im Kindesalter. Bei Fehlen zusätzlicher Defekte wird die Diagnose gelegentlich erst im Erwachsenenalter gestellt. Dann meist bei Auftreten von Komplikationen (progrediente Tricuspidalinsuffizienz, Herzinsuffizienz oder atrioventrikulärer Block). Die Betreuung solcher Patienten sollte in Zusammenarbeit mit einem spezialisierten Zentrum erfolgen.

Prävention

Wie oben erwähnt kommt der Patientenedukation grosse Bedeutung zu. Über den Dachverband www.herznetz.ch wurden über die letzten Jahre verschiedene Edukationstools entwickelt, die zur Unterstützung eingesetzt werden können. Im Alltag als sehr hilfreich und effektiv hat sich ein kleines Faltblatt erwiesen, das die wichtigsten Komplikationen und die einschlägigen Vorsichtsmassnahmen zusammenfasst. Wir verwenden dies als Unterstützung der mündlichen Patienten-Edukation (Abb. 4). Dieses Faltblatt steht in deutscher, englischer und italienischer Sprache zur Verfügung (www.herznetz.ch/service/mini-kg).

Auch die neuen schweizerischen Endokarditisrichtlinien, die 2020 erarbeitet und publiziert wurden, unterstreichen die Wichtigkeit der Patientenedukation zur frühzeitigen Erkennung einer Endokarditis. Gemeinsam mit der Schweizerischen Herzstiftung wurde auch für die Endokarditis ein Edukations-Flyer entwickelt (www.endocarditis.ch).

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

In Europa sterben 20% der Frauen und 19% der Männer an den Folgen eines chronischen Koronarsyndroms, welches die wichtigste Todesursache überhaupt darstellt (1). Frauen mit chronischem Koronarsyndrom sind stärker symptomatisch, weisen mehr Komorbiditäten und ein schlechteres therapeutisches Outcome auf als Männer, haben aber seltener obstruktive atherosklerotische Koronarläsionen (2). Dies sollte bei der Diagnostik und Behandlung entsprechend berücksichtigt werden.

Menopause und kardiovaskuläres Risiko

Bereits in frühen Stadien unterscheidet sich die koronare Atherogenese bei Frauen und Männern. So lassen sich im jungen Erwachsenenalter bei Männern zahlreichere und weiter fortgeschrittene atherosklerotische Läsionen nachweisen (3). Entsprechend sind Männer bei der klinischen Erstmanifestation einer obstruktiven Koronaratheromatose 8-10 Jahre jünger als Frauen (4). Dieser Geschlechtsunterschied lässt sich hauptsächlich auf den atheroprotektiven Effekt endogener Estrogene zurückführen, welche vasodilatierend, lipidsenkend, antiinflammatorisch, antioxidativ, antiproliferativ und antithrombotisch wirken (5). Insofern beginnt nach der Menopause ein besonders vulnerabler Abschnitt im Leben einer Frau (2). Ab dem Alter von 50 Jahren steigen der systolische Blutdruck und das HbA1c stärker als bei Männern, und Frauen weisen in den folgenden 3 Dekaden durchschnittlich um 0.3 mmol/L höhere LDL-Cholesterin-Werte auf (6). Mit diesem Clustering von Risikofaktoren, eventuell aggraviert durch entzündliche, vorwiegend Frauen betreffende Erkrankungen wie ein systemischer Lupus erythematodes oder eine rheumatoide Arthritis, werden inflammatorische und funktionelle Veränderungen in Koronararterien begünstigt (7). Man geht dabei von einer Schädigung der Vasoreaktivität von epikardialen Koronarien (v.a. Reduktion der NO Bioaktivität) und der koronaren Mikrozirkulation sowie einem positiven Remodeling der Arterienwand aus (7). Dies kann dazu führen, dass sich unter Belastung die myokardiale Perfusion nicht mehr adäquat steigern lässt. Folge davon ist eine Myokardischämie ohne obstruktive atherosklerotische Koronarläsion, auch ischemia with no obstructive coronary artery disease (INOCA) genannt (8). Obschon diese funktionellen Veränderungen häufig mit einer diffusen Koronaratheromatose einhergehen, bilden sich obstruktive, fluss-limitierende Läsionen bei Frauen in der Regel erst ab der siebten Lebensdekade (Abb. 1).

Das Risiko für eine koronare Atherosklerose steigt bei Frauen durch einen Diabetes mellitus, eine arterielle Hypertonie oder Nikotinkonsum stärker als bei Männern (9, 10). Zusätzliche Risikofaktoren bei Frauen sind eine frühere Chemotherapie mit Anthracyclinen oder Trastuzumab, eine Radiotherapie der linken Brust (und damit eine Exposition der Koronararterien gegenüber ionisierender Strahlung), sowie hormonelle Erkrankungen, welche mit einem Estrogenmangel einhergehen (prämature Ovarialinsuffizienz, polyzystisches Ovarialsyndrom, hypothalamische Amenorrhoe, chirurgische Ovarektomie) (9-11). Auch hypertensive Schwangerschaftserkrankungen, eine Frühgeburt oder ein Schwangerschaftsdiabetes sind assoziiert mit einem höheren kardiovaskulären Risiko im späteren Leben. Obwohl kein klinischer Risikoscore diese Faktoren beinhaltet, sollten sie bei der Abklärung von Patientinnen mit möglichem chronischem Koronarsyndrom berücksichtigt werden (9, 10).

Geschlechtsunterschiede in Abklärungs-Algorithmen

Obschon sich das chronische Koronarsyndrom bei Frauen und Männern in vielerlei Hinsicht unterscheidet, fokussieren die aktuellen Guidelines auf die Diagnostik und Therapie von obstruktiven Atheromen, der typischen Entität bei Männern (12, 13). Geschlechtsspezifische Aspekte werden erst in einem Unterkapitel («specific circumstances») diskutiert, was wohl der disproportional tiefen Einschlussquote von Frauen (~30%) in klinischen Studien und einem daraus resultierenden evidence gap geschuldet ist (14).
Aktuelle Abklärungs-Algorithmen räumen der Abschätzung der Vortestwahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines chronischen Koronarsyndroms basierend auf Geschlecht, Alter und Art der Angina pectoris einen hohen Stellenwert ein (12, 13). Allerdings korreliert die Einteilung in typische Angina, atypische Angina und nicht-anginöse Thoraxschmerzen bei Frauen – anders als bei Männern – schlecht mit dem Befund einer obstruktiven Koronaratheromatose (15). Mögliche Gründe sind das häufigere Vorliegen einer koronaren mikrovaskulären Dysfunktion, welche atypische Angina pectoris begünstigt, sowie vielfältigere und deshalb möglicherweise atypisch imponierende Schilderungen der thorakalen Beschwerden (2). Die American Heart Association empfiehlt deshalb, die Abschätzung der Vortestwahrscheinlichkeit bei Frauen basierend auf ihrem Alter (und damit Zeit seit der Menopause) und dem Vorliegen von Komorbiditäten, aber unabhängig von der Art der Thoraxschmerzen vorzunehmen (Abb. 2) (16).
Weiterführende Abklärungen sind gemäss den Europäischen Guidelines indiziert, wenn die Vortestwahrscheinlichkeit > 15% beträgt (was < 70-jährige Frauen lediglich mit typischer Angina pectoris erreichen können), wobei nicht-invasive Diagnostik auch im Bereich von 5-15% unter Inkaufnahme vermehrter falsch-positiver Testresultate erwogen werden kann (12). Eine Ergometrie kann zur Abschätzung der Prognose anhand der körperlichen Leistungsfähigkeit und zur Beurteilung des Kreislaufverhaltens hilfreich sein. Als Ischämietest weist sie bei Frauen aber eine noch geringere Sensitivität und Spezifität als bei Männern auf, was die diagnostische Wertigkeit reduziert und nicht selten zu diagnostischer Unsicherheit und weiteren Tests führt (16). Voraussetzungen für eine Ergometrie sollten eine ausreichende Leitungsfähigkeit (> 5 METs) und ein normales Ruhe-EKG sein. Fällt dann eine Ergometrie bei Frauen mit tiefer Vortestwahrscheinlichkeit unauffällig aus, unterscheidet sich die Prognose im Vergleich zu Patientinnen mit einer negativen Szintigraphie nicht (17). Da der positiv-prädiktive Wert einer Ergometrie bei Frauen aber < 50% beträgt (bei Männern 77%), d.h. weniger als die Hälfte der Patientinnen mit pathologischer Ergometrie tatsächlich eine obstruktive Koronarläsion aufweisen, ist ihre Aussagekraft deutlich eingeschränkt (16).
Verglichen mit der Ergometrie weisen bildgebende Ischämietests eine bessere Sensitivität zur Detektion einer obstruktiven Koronaratheromatose auf (18). Das kardiale MRI hat bei Frauen eine diagnostische Treffsicherheit für eine Myokardischämie oder –narbe von 92% (bei Männern 86%) (19) und ist möglicherweise die Kosten-effizienteste Modalität (20). Eine Stress-Echokardiographie ist demgegenüber stärker abhängig vom Untersucher und dem Vorliegen eines guten Schallfensters (18). Die diagnostische Zuverlässigkeit einer Myokardszintigraphie bei Frauen ist wegen der kleineren Herzgrösse sowie Attenuationsartefakten durch Brust- und Fettgewebe eingeschränkt, und verursacht zudem die grössten Kosten und die höchste Strahlenbelastung (16, 18). Als anatomischer Test erfreut sich die CT-Koronarangiographie zunehmender Beliebtheit zum Ausschluss eines chronischen Koronarsyndroms (12, 13). Einschränkend muss hier aber erwähnt werden, dass in einer grossen randomisierten Studie die Durchführung einer CT-Koronarangiographie zusätzlich zur Standardtherapie nach 6 Monaten zu keiner Verbesserung der thorakalen Beschwerden, der körperlichen Leistungsfähigkeit oder der Lebensqualität geführt hat (21). Dies könnte zumindest teilweise darauf zurückzuführen sein, dass mit einer anatomischen Teststrategie eine INOCA als Ursache der thorakalen Beschwerden verpasst wird (2).

Invasive Diagnostik von INOCA

Von INOCA sind mehrheitlich Frauen betroffen (8), wobei das Stellen einer korrekten Diagnose auch bei einer kompatiblen Anamnese schwierig ist. Einerseits ist die Mikrozirkulation zu klein für eine bildgebende Darstellung – mit einer Koronarangiographie sind 95% der Gefässe des Herzens nicht zu sehen. Andererseits stellt die Mikrozirkulation ein komplexes System verschiedener Kompartimente – Prä-Arteriolen, Arteriolen, Kapillaren – dar, welches sich anatomisch und funktionell von den epikardialen Arterien unterscheidet, aber über humorale und physikalische Faktoren trotzdem eng mit der Makrozirkulation interagiert. Zuletzt ist auch die INOCA-Pathophysiologie vielfältig und umfasst sowohl strukturelle (mikrovaskuläre Obstruktion, Rarefizierung von Kapillaren) als auch funktionelle (erhöhter Gefässtonus, Spasmen) Veränderungen (8, 22, 23).
Typische oder atypische Angina pectoris ist das häufigste INOCA-Symptom, aber auch Anstrengungsdyspnoe und eine eingeschränkte Leistungsfähigkeit sind Manifestationen der Erkrankung. Nach Ausschluss einer obstruktiven Koronaratheromatose sollten zunächst weitere Ursachen für eine myokardiale Ischämie, z.B. eine schwere Aortenstenose, Tachykardie, Anämie oder Schilddrüsenfunktionsstörung, als Differentialdiagnose ausgeschlossen werden (22). Für INOCA sprechen das Vorliegen von klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren (v.a. eines Diabetes mellitus), und häufig besteht begleitend eine Koronarsklerose. Aufwändig und nicht immer verfügbar sind nicht-invasive Messungen zur Beurteilung einer funktionellen Koronarpathologie, beispielsweise eine Bestimmung des myocardial perfusion reserve index mittels kardialem MRI oder der koronaren Flussreserve (CFR) mittels PET-CT (24, 25).
Bei Verdacht auf INOCA wird deshalb eine invasive Beurteilung der Koronarphysiologie im Hinblick auf das Vorliegen einer koronaren mikrovaskulären Dysfunktion zunehmend beliebter (ESC-Klasse IIa B Empfehlung (12)). Als Erweiterung der routinemässig durchgeführten Bestimmung der fraktionellen Flussreserve (FFR) können mit vergleichbarem Aufwand die CFR und der mikrovaskuläre Widerstandsindex (IMR) bestimmt werden, welche sich aus der FFR-basierten Druckmessung und einer Quantifizierung des Koronarflusses mittels Thermodilution errechnen lassen (Tab. 1) (23, 26). Somit ist eine Koronarangiographie nicht nur diagnostischer Goldstandard für den Nachweis einer obstruktiven Atherosklerose, sondern erlaubt gleichzeitig auch diagnostische Klarheit für das Vorliegen einer INOCA zu schaffen. Dies ist nicht trivial: prognostisch entspricht INOCA einer koronaren Eingefässerkrankung und geht mit einem erhöhten Risiko für myocardial infarction with no obstructive coronary arteries (MINOCA) sowie einer Herzinsuffizienz mit erhaltener systolischer Funktion (HFpEF) einher (27-29). Betroffene haben eine eingeschränkte Lebensqualität und werden wiederholt abgeklärt, weshalb eine korrekte Diagnosestellung auch aus ökonomischer Sicht relevant ist (8). Dies können Gründe für eine invasive Abklärung und gegen die Verwendung von INOCA als «Ausweichdiagnose» sein, obwohl bislang nicht das eine Medikament oder spezifische Therapieverfahren zur Verfügung steht.

Geschlechtsunterschiede in der Therapie

Die Koronarangiographie bietet bei Nachweis einer obstruktiven Koronarläsion gleichzeitig die Option einer PCI. Die modernen drug-eluting stents weisen dabei vergleichbare Langzeitresultate bei Frauen und Männern auf (30). Der radiale Zugang hat zudem die bei Frauen häufigeren Blutungskomplikationen nach femoraler Punktion entschärft (31). Der meist diffuse atherosklerotische Befall und der dünnere Gefässdurchmesser bei Frauen führen aber häufiger als bei Männern zu einer inkompletten Koronarrevaskularisation, dies sowohl mittels PCI als auch mittels AC-Bypass-Operation. Letztere geht bei Frauen auch mit höherer Morbidität und Langzeit-Mortalität als bei Männern einher (32, 33).
Basis jeder Behandlung des chronischen Koronarsyndroms bildet die medikamentöse Therapie, wobei auch hier wichtige Geschlechtsunterschiede zu beachten sind (34). Diese sind einerseits in der Pharmakodynamik begründet, indem Frauen eine andere Absorption, Verteilung, metabolische Aktivität (z.B. der CYP450-Enzyme) und Elimination als Männer aufweisen, was bei der Einnahme einer gleichen Dosis zahlreicher kardiovaskulärer Wirkstoffe zu höheren Plasmaspiegeln als bei Männern führt. Andererseits gibt es Geschlechts-Unterschiede in der Pharmakodynamik, d.h. der Wirkung von Arzneimitteln am Zielgewebe (34, 35). Daraus potentiell resultierende unerwünschte Wirkungen sind für Substanzklassen, die beim chronischen Koronarsyndrom eingesetzt werden, in Tabelle 2 zusammengefasst.

Für die Behandlung von INOCA fehlt bislang die Evidenz aus grösseren klinischen Studien. Empfohlen werden primär Betablocker (z.B. Nebivolol), Calcium-Antagonisten, kurzwirksame Nitrate als Anfallstherapie und –prophylaxe, sowie eine Therapie der kardiovaskulären Risikofaktoren (ACE-Hemmer, Statine, Antidiabetika) (2, 22, 26). Langwirksame Nitrate sollten vermieden werden. Erwogen werden können Nicorandil, trizyklische Antidepressiva und nicht-pharmakologische Massnahmen, z.B. ein kardiales Rehabilitationsprogramm, zur Lifestyle-Modifikation. Ein derart strukturiertes INOCA-Behandlungsprogramm im Anschluss an eine invasive Diagnostik verbesserte die Angina pectoris und die Lebensqualität in einer randomisierten Studie gegenüber dem Standardmanagement (36).
Obwohl die kardiovaskuläre Sekundärprävention bei Frauen und Männern gleich wirksam ist, werden Risikofaktoren bei Frauen seltener kontrolliert und insbesondere das LDL-Cholesterin weniger erfolgreich medikamentös behandelt (6). Dies kann eine Folge vermehrter unerwünschter Wirkungen auf Grund fehlender Geschlechts-spezifischer Behandlungsrichtlinien sein (34). Den Unterschieden in Effizienz und Sicherheit von diagnostischen und therapeutischen Massnahmen zwischen Frauen und Männern mit chronischem Koronarsyndrom sollte deshalb künftig grössere Bedeutung eingeräumt werden (2).

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG