Social Egg Freezing (SF) ist eine neue und vielversprechende reproduktionsmedizinische Methode, die es ermöglicht, die altersbedingte Abnahme der Fertilität zu überwinden. Die vitrifizierten Oozyten dürfen in der Schweiz maximal 10 Jahre gelagert werden. Bei Eintritt einer Sterilität können sie aufgetaut und für eine ICSI (intrazytoplasmatische Spermieninjektion) verwendet werden. SF eröffnet nicht nur Chancen. Es ist eine für die Frau belastende und teure Option zur Erhaltung der Fruchtbarkeit, die auch Risiken aufweist.

Seit einigen Jahren besteht in der Schweiz die Möglichkeit für Frauen, ihre reifen und unbefruchteten Oozyten einzufrieren und für einen späteren Gebrauch zu lagern. Ausgangspunkt dieser neuen, sich schnell ausbreitenden Fortpflanzungsmethode waren die USA. In Europa wurde das Social Freezing einer breiteren Bevölkerung bekannt durch das Angebot von Apple und Facebook, ihren Mitarbeiterinnen die Kosten für ein SF zu erstatten. Zwar wurde und wird SF in Europa nicht nur freudig begrüsst, sondern auch kritisch diskutiert. Umso überraschender ist es, dass SF in der ansonsten der Reproduktionsmedizin gegenüber eher reservierten Schweiz bei vielen Frauen schnell Akzeptanz und eine rasch zunehmende Nachfrage gefunden hat. Bedingt ist dies – mindestens teilweise – durch die in dieser Sache für einmal, vom Parlament jedoch nicht beabsichtigte, liberale Schweizer Gesetzgebung.
Die Gründe für die zunehmende Popularität des SF sind vielfältig. So ist bei uns seit Anfang des letzten Jahrhunderts die Lebenserwartung von rund 50 auf heute weit über 80 Jahre angestiegen. Der Lebensentwurf erstreckt sich heute also auf eine um Jahrzehnte längere Zeitperiode als derjenige unserer Eltern, Grosseltern und Urgrosseltern. Es war deshalb auch kein Wunder, dass sich in dieser Zeit der Kinderwunsch in ein immer höheres Lebensalter verschoben hat. Problematisch ist jedoch, dass die Lebenserwartung der Oozyten weitgehend unverändert geblieben ist. So betrug das durchschnittliche Menopausenalter, also das Alter der letzten spontanen Ovulation und somit der letzten Möglichkeit einer Schwangerschaft, im Jahre 1900 50 Jahre, heute erst 51 Jahre. Im Bewusstsein, dass die Fertilität der Frau ab 35 rapide abnimmt, wird es für viele Frauen durch die altersbedingte Abnahme von Qualität und Zahl der Eizellen immer schwieriger Kinder zu haben (1). Methodisch entscheidend für den Durchbruch des SF war die Entwicklung der Vitrifikationstechnik, einer ultraschnellen Einfriermethode. Während bei älteren Kryokonservierungstechniken ein Grossteil der Oozyten beim Einfrier- und Auftauprozess degenerierten, darf heute davon ausgegangen werden, dass nahezu alle vitrifizierten Eizellen nach dem Auftauen intakt sind.

Indikation

Vom Social Egg Freezing muss das Medical Freezing (MF) abgegrenzt werden. In beiden Fällen geht es darum, die Fertilität zu erhalten.
Beim MF werden Gameten oder Embryonen präventiv kryokonserviert, typischerweise vor einer gonadotoxischen Therapie zur Bekämpfung eines Malignoms, welche zur kompletten Zerstörung des Follikelpools führt. Damit kann eine betroffene Patientin trotz eliminiertem Follikelpool nach der Genesung ohne heterologe Eizellspende noch schwanger werden.
Beim SF geht es darum, elektiv Keimzellen einzulagern mit dem Ziel, die bei Oozyten ab 35 Jahren schnell fortschreitende Alterung zu überwinden, die eine reduzierte Befruchtungschance und ein höheres Abortrisiko nach sich zieht. So kann auch diesen Frauen ermöglicht werden, später mit guten Chancen und den eigenen Eizellen Mutter zu werden. Für optimale Chancen sollten die Gewinnung und Einlagerung der Eizellen spätestens mit 35 Jahren erfolgen. Allerdings kann diese Altersgrenze individuell abweichen. Spätere Kryokonservierungen sind möglich. Jedoch muss die Erfolgsprognose bei Verwendung dieser Oozyten entsprechend angepasst werden. Es kann davon ausgegangen werden, dass die Erfolgschancen eines SF auf die Geburt eines Kindes gleich hoch und die Risiken vergleichbar sind wie bei der Verwendung frischer Eizellen (2).
Meistens interessieren sich in der Schweiz Frauen für ein SF, die mit 35 oder später noch nicht den richtigen Partner für die Erfüllung des Kinderwunsches gefunden haben. Eine andere wichtige Gruppe von Frauen hat sich in der zweiten Hälfte der Dreissiger von ihrem langjährigen Partner getrennt, ohne dass sie ihren Kinderwunsch aufgeben möchten. Eher die Ausnahme sind die in den Medien immer wieder kolportierten Frauen, die zugunsten ihrer Karriere den Kinderwunsch aufschieben wollen. Da das zunehmende Lebensalter ein zunehmendes Schwangerschaftsrisiko darstellt, ist von der letztgenannten Indikation auch abzuraten. Grundsätzlich ist es deswegen ratsam, in jedem Falle nicht die maximale Lagerdauer auszureizen.

Vorgehen

Prinzipiell handelt es sich beim SF um eine IVF- (In-Vitro-Fertilisation) bzw. ICSI-Behandlung (Intrazytoplasmatische Spermieninjektion), wie wir sie schon seit Jahrzehnten kennen. Im Unterschied zur Therapie bei aktuell unerfülltem Kinderwunsch wird die IVF beim SF mit der Gewinnung und Vitrifizierung der Eizellen unterbrochen (Abb. 1, 2 und 3). Erst bei späterem Bedarf – bei unerfülltem Kinderwunsch – werden die Eizellen aufgetaut, der Prozess mittels ICSI fortgeführt und die Embryonen transferiert. Gelagert werden dürfen die Gameten in der Schweiz gemäss Fortpflanzungsmedizingesetz (FMedG) maximal 10 Jahre.
Es muss vor Aufnahme der Behandlung in jedem Fall eine ausführliche Information erfolgen über den Ablauf eines SF (analog ICSI), die Chancen, die kindlichen und mütterlichen Risiken sowie die Kosten und gesetzlichen Regelungen. Dabei muss erwähnt werden, dass die Chancen abhängig sind vom Alter der Frau zum Zeitpunkt der Vitrifikation der Eizellen und der Anzahl der gewonnenen Eizellen. Für eine optimale Chance müssen 20-30 Oozyten kryokonserviert werden, was mehrere hormonelle Stimulations- und Punktionszyklen nötig machen kann. In Einzelfällen kann es vorkommen, dass wider Erwarten keine befruchtungsfähigen Oozyten gewonnen werden können. Der ganze Sammelprozess kann mehrere Monate dauern mit konsekutiven Kosten von CHF 10’000-20’000. Darin eingeschlossen sind die Kosten für die Vorabklärung, die in der Regel mindestens eine Abklärung der aktuellen Eizellreserve (AMH und AFC (Antral Follicle Count) sowie eine Infektdiagnostik umfasst.

Gesetzliche Grundlagen und Kassenzulässigkeit

SF war zum Zeitpunkt der Revisionsdiskussion des FMedG in den 90er-Jahren noch nicht bekannt. Deshalb ist das SF trotz heutigem Stirnrunzeln breiter Bevölkerungsteile in der Schweiz im aktuell gültigen Fortpflanzungsmedizingesetz nur teilweise geregelt. Die primäre Ablehnung des SF durch viele Menschen, die nach korrekter Information häufig Verständnis weicht, ist in erster Linie durch die einseitigen Medienberichte über angeblich karriereorientierte Amerikanerinnen verschuldet.
Ohne wesentliche Einschränkungen möglich ist die Gewinnung und Kryokonservierung der Eizellen. Einzig die Lagerdauer ist auf maximal 10 Jahre limitiert. Die nach dem Auftauen notwendige ICSI ist jedoch im Fortpflanzungsmedizingesetz detailliert geregelt. Diese Regelungen gelten nicht nur bei der Erfüllung eines aktuellen Kinderwunsches, sondern bei jeder ICSI und somit auch beim SF. So darf die ICSI nur bei einem heterosexuellen Paar erfolgen bei Vorliegen einer Sterilität.
Wie IVF und ICSI ist analog auch das SF in der Schweiz nicht kassenzulässig – dies im Unterschied zum Medical Freezing, bei dem seit Juli 2019 zumindest die Kosten für die Gewinnung der Gameten und deren Lagerung von den Kassen übernommen werden müssen. Dass in den USA die SF-Kosten von diversen Firmen bezahlt werden, ist dadurch begründet, dass dort die Kassenzugehörigkeit nicht eine persönliche Angelegenheit, sondern über den Arbeitsvertrag geregelt ist. Trotzdem ist diese Grosszügigkeit auch im internationalen Kontext eine Ausnahme, zumal SF beispielsweise in Österreich oder Frankreich verboten ist.

Ethische Diskussion

Seit den ersten Meldungen zum SF in den USA wird in der Öffentlichkeit der Sinn eines SF auch in unseren Breitengraden intensiv diskutiert. So wird immer wieder darauf hingewiesen, dass nur wenige Frauen auf ihre kryokonservierten Eizellen zurückgreifen (3). Dies ist aber auch zu erwarten. So geben viele Frauen ihren Kinderwunsch auf oder werden trotz fortgeschrittenem Fertilitätsalter spontan schwanger. Das SF ist also eine Art Fruchtbarkeitsversicherung. Wie bei jeder Versicherung üblich kommt es nur selten zum Schadenfall. Zudem wird das SF in vielen Ländern erst seit relativ kurzer Zeit in einem grösseren Rahmen durchgeführt. Es ist also durchaus möglich, dass in Zukunft weitere Frauen auf ihre Eizellreserven zurückgreifen müssen.
SF ist eine Antwort der Reproduktionsmedizin auf das Problem der frühzeitigen Alterung der Oozyten. Eine weitere Option ist, dass Gesellschaft und Staat es den Frauen leichter machen, Beruf und Familie miteinander zu verbinden, z.B. mit einfacherem Zugang zu Kindertagesstätten und Tagesschulen vor allem auch auf dem Lande. Das würde bestimmt viele Paare dazu motivieren, in jüngeren Jahren Kinder zu haben. Dieser Lösungsansatz kann jedoch nur von der Politik umgesetzt werden und ist kein Widerspruch zum SF. SF und bessere Vereinbarung von Beruf und Kindern sind sich ergänzende Methoden.
Ein Diskussionspunkt ist immer wieder, ob durch das SF Frauen unter Druck gesetzt werden, auch im höheren Fertilitätsalter Kinder haben zu müssen. Das kann leider nicht mit Sicherheit in jedem Fall ausgeschlossen werden. Die breite Masse der Frauen in Mitteleuropa ist aber in den letzten Jahrzehnten erfreulicherweise zunehmend selbstbewusster geworden. Das beinhaltet auch die Kontrolle der Fruchtbarkeit, sei es zur Schwangerschaftsverhütung oder zur Bestimmung des Zeitpunktes, Kinder haben zu wollen.
In den letzten Jahrzehnten konnte der Kinderwunsch bei Frauen ohne oder ohne befruchtungsfähige Eizellen mit der (heterologen) Eizellspende erfüllt werden. Allerdings ist diese reproduktionsmedizinische Methode in der Schweiz nicht zugelassen. Schätzungsweise mehrere Hundert Schweizer Paare müssen pro Jahr für eine Eizellspendenbehandlung ins europäische Ausland reisen, v.a. Spanien und die Tschechei, wo die Schweiz keine Einflussmöglichkeiten hat. SF kann also Fortpflanzungstourismus verhindern.
Im Unterschied zur heterologen Eizellspende sind beim SF, das faktisch einer Eigeneizellspende entspricht, die Schwangerschaftsrisiken geringer. So ist bekannt, dass das Präeklampsie-Risiko bei Schwangerschaften nach heterologer Eizellspende signifikant höher ist als bei der Verwendung eigener Eizellen (4).

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Das zunehmende Alter von Schwangeren in der Schweiz stellt Gynäkologen wie Geburtshelfer vor verschiedene Herausforderungen. In den vergangenen Jahrzehnten ist das Alter der Mütter bei der ersten Geburt kontinuierlich bis aktuell auf 31 Jahre gestiegen (1). Gynäkologen und Geburtshelfer werden nicht selten damit konfrontiert, dass Schwangere in der persönlichen Anamnese über eine Tumorerkrankung berichten oder dass Patientinnen mit einem Brustkrebs oder einer gynäkologischen Krebserkrankung noch eine offene Familienplanung haben.

Immerhin 5% aller Tumorerkrankungen werden in der Altersgruppe der 15-39-Jährigen diagnostiziert. Schaut man sich die 5-Jahresüberlebensraten von Kindern, Adoleszenten und jungen Erwachsenen nach einer Tumorerkrankung an, finden sich hier erfreulicherweise Raten von fast 85% (2). Somit ist nach abgeschlossener Primärbehandlung nicht selten die Familienplanung ein wichtiges Thema. Der Brustkrebs ist bekanntermassen das häufigste Karzinom der Frau und ca. 11% der Frauen sind bei Diagnosestellung unter 45 Jahren alt, damit ist die Brustkrebserkrankung die zweithäufigste Tumorerkrankung in der Altersgruppe der bis 39-jährigen. Häufiger findet sich nur das Schilddrüsenkarzinom. Abhängig von der Art des Karzinoms finden sich Schwangerschaftsraten vergleichbar zur Normalpopulation (nach Melanom oder Schilddrüsenkarzinom) oder eben doch deutlich schlechtere Schwangerschaftsraten (Brustkrebs), vergleich hierzu Tabelle 1 (18).

Fertilitätserhaltende Massnahmen vor Therapiebeginn

Unbestritten ist, dass sowohl bei Jugendlichen als auch bei jungen Erwachsenen die Beratung rund um das Thema Fertilitätserhalt vor Beginn der Tumortherapie erfolgen soll. In einigen Studien erfolgte dies nur bei 50% aller Tumorpatientinnen (3). Nicht nur das teilweise lückenhafte Wissen der erstbehandelnden Ärzte stellt bisweilen eine Herausforderung dar, auch Patientinnen sind rund um die Diagnose mit vielen Informationen und Ängsten konfrontiert (3). Bereits eine einzelne Dosis einer gonadentoxischen Therapie kann die Fertilität negativ beeinflussen, mit jeder weiteren Gabe kumuliert dies aber deutlich. Hier ist vor allem das Cyclophosphamid zu nennen, welches einen Stellenwert in der Behandlung des Mammakarzinoms hat. Nach Abschluss der Pubertät ist die Oozytenkonservierung oder die Embryonenkonservierung die optimale Therapie für den Fertilitätserhalt. Dies setzt voraus, dass eine Verzögerung der Chemotherapie für 2-3 Wochen möglich ist, um eine ovarielle Stimulation und anschliessende Punktion durchzuführen. Auch bei hormonabhängigen Tumoren, i.b. dem rezeptorpositiven Mammakarzinom, ist durch den regelmässigen Einsatz von Aromataseinhibitoren im Rahmen des mittlerweile zyklusunabhängigen Protokolls nicht mit einem schlechteren Outcome zu rechnen. Sollte die Tumorbehandlung keinen Aufschub erlauben oder handelt es sich um präpubertäre Mädchen ist eine operative Entfernung, meist laparoskopisch, von Ovarialgewebe mit Kryokonservierung möglich. Die Gabe von GnRH-Analoga zur Ovarprotektion während der Chemotherapie wird widersprüchlich diskutiert; so gibt es Stimmen, die dies nicht empfehlen, wenn vor Chemotherapiestart eine erfolgreiche fertilitätserhaltende Massnahme durchgeführt wurde (5).

Fertilitätserhaltende Operationen abhängig vom Tumorstadium

Während das Endometriumkarzinom in nur 4% unter 40 Jahren diagnostiziert wird und das Ovarialkarzinom nur in ca. 10% der Fälle bei Frauen unter 45 Jahren, stellt diese Altersgruppe bei Zervixkarzinompatientinnen mit fast 40% einen grossen Anteil dar. Abhängig vom Tumorstadium bei Erstdiagnose und den begleitenden Risikofaktoren kann in folgenden Situationen ein fertilitätserhaltendes Vorgehen mit den Patientinnen diskutiert werden: es muss sich um Plattenepithel- oder Adenokarzinome handeln, die Tumorgrösse soll ≤ 2 cm betragen und es finden sich keine positiven Lymphknoten. Der histologische Subtyp des neuroendokrinen Zervixkarzinom sollte bei schlechteren Langzeitprognosen mit erhöhtem Rezidivrisiko nicht fertilitätserhaltend operiert werden. Konkret wird stadienabhängig das folgende Vorgehen empfohlen: im Stadium T1a1 und fehlender Lymphgefässinvasion ist kein operatives Lymphknotenstaging gefordert. Eine Konisation oder einfache Trachelektomie ist in den Stadien T1a1 und T1a2 mit negativen Lymphknoten und L0 möglich. In allen anderen Fällen ist eine radikale Trachelektomie gefordert. Bei allen Patientinnen mit einer Trachelektomie sollte eine permanente Cerclage gelegt werden (6). Die Schwangerschaftsrate nach radikaler Trachelektomie beträgt in retrospektiven Studien bis zu 66%. In einer Untersuchung von Speiser et al. (7) wurden 50 von 76 Patientinnen, die schwanger werden wollten, schwanger. Die Lebendgeburtenraten betrugen bis zu 70%, wobei kein Unterschied festgestellt werden konnte, welches operative Verfahren bei der Trachelektomie angewendet wurde (8). Die Standardtherapie des frühen Endometriumkarzinoms umfasst die einfache Hysterektomie mit Adnexektomie beidseits +/- Lymphonodektomie. Damit wird eine 5 Jahresüberlebensrate von 95% erreicht. Weicht man davon ab, müssen Patientinnen darüber aufgeklärt werden, dass sich allenfalls ihre Langzeitprognose verschlechtert (9). Ein organerhaltendes Vorgehen sollte bislang nur angeboten werden, wenn es sich um ein G1 Karzinom handelt, das mit einer Curettage diagnostiziert wurde, eine Pipelle-Untersuchung scheint hier unterlegen zu sein. Um die klinische Tumor­ausdehnung zu beurteilen ist neben dem Ultraschall eine MRI Untersuchung empfohlen. Einige Autoren weisen zudem daraufhin, dass durch das organerhaltende Vorgehen das synchrone Vorliegen eines Ovarialkarzinoms übersehen wird, dies lag in Studien bei bis zu 25% (10). Unter der Therapie mit oralen Gestagenen oder levonor­gestrelhaltiger Spirale kam es in den Studien bei 75% der Patientinnen zu einer Remission. Das Therapieansprechen muss nach 6 Monaten mittels Curettage kontrolliert werden. Zeigt sich hier kein Therapieansprechen muss der Patientin die Operation empfohlen werden. Zu beachten ist ebenso ein Rezidivrisiko in 30-40%. Daher sollte auch nach abgeschlossener Familienplanung die Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie empfohlen werden. Im Fall einer erfolgreichen medikamentösen Tumortherapie liegt die Lebengeburtenrate nach Endometriumkarzinom bei 28-39%. Bislang empfehlen alle Guidelines lediglich bei G1 Endometriumkarzinomen die Möglichkeit des konservativen Vorgehens. Eine aktuelle Studie untersuchte bei 23 Patientinnen mit einem G2 endometrioiden Endometriumkarzinom, ob auch hier ein solches Vorgehen möglich sei. Auch in diesem Kollektiv zeigt sich ein Ansprechen auf die Therapie von 58.8 % sowie eine Lebendgeburtenrate von 30%. Bis zum Ende der Beobachtungszeit waren 22 von 23 Patientinnen rezidivfrei. Kritisch betrachtet wird der Umstand, dass die Patientinnen, denen aufgrund des Alters oder der abgeschlossenen Familienplanung die definitive Operation empfohlen wurde, dies abgelehnt haben (11). Bei den Erkrankungen des Ovars müssen wir zwischen den epithelialen Tumoren mit einer Häufigkeit von 90-95%, mit der Unterscheidung in Borderlinetumore oder invasive Tumore und den nicht epithelialen Tumoren, die wesentlich seltener sind, unterscheiden. Insgesamt beträgt der Anteil der Borderlinetumoren an den epithelialen Tumoren ca. 15% und betrifft häufiger junge Patientinnen. Allen Ovarialtumoren gemein ist, dass ein korrektes operatives Staging gefordert ist. Wird ein fertilitätserhaltendes Vorgehen gewählt, ist die Patientin über das erhöhte Rezidivrisiko zu informieren. Im Falle der Borderlinetumoren ist die einfache Zystenentfernung mit einem signifikant höheren Rezidivrisiko verbunden als die einseitige Adnexektomie. In Bezug auf die Schwangerschaftsrate zeigten sich abhängig vom gewählten Vorgehen sehr ähnliche Schwangerschaftsraten von 40-45%, so dass auch aus diesem Grund die alleinige Zystenentfernung nicht bevorzugt werden soll (12). Das seltene einseitige frühe Ovarialkarzinom kann fertilitätserhaltend operiert werden, wobei sich hier in Studien 5-Jahresüberlebensraten von 87% zeigen mit Schwangerschaftsraten bis zu 60% (13).

Schwangerschaftsbetreuung

Bei der Schwangerschaftsbetreuung gilt es zu eruieren, ob die Patientinnen nach der Tumordiagnose spezielle Risiken aufgrund der erfolgten Therapie haben. Frauen, die im Kindesalter eine erfolgreiche Tumortherapie hatten, zeigten in Studien ein erhöhtes Risiko für Frühgeburtlichkeit und Kinder mit niedrigem Geburtsgewicht (14). Ebenso wird teilweise ein erhöhtes Risiko für Präeklampsie postuliert (15). Ein erhöhtes Risiko für kongenitale Anomalien oder chromosomale Syndrome wird hingegen nicht beschrieben. Bei der Betreuung von Patientinnen nach radikaler Trachelektomie sollte eine Schwangerschaft erst nach 6-12 Monaten angestrebt werden. In diesem Kollektiv ist das Hauptrisiko die Frühgeburt mit bis zu 57%. Durch den verkürzten Gebärmutterhals ist das Infektrisiko mit Chorioamnionitis und damit verbunden das Auftreten eines vorzeitigen Blasensprungs die Hauptursache für die Frühgeburt. Daher ist jede Schwangerschaft in dieser Situation als Hochrisikoschwangerschaft zu behandeln. Eine primäre Sectio ist obligat zu indizieren. Nach der Therapie eines Mammakarzinoms scheint das Risiko für Frühgeburtlichkeit und small-for-gestational-age-Kinder kleiner zu sein, wenn die Therapie, insbesondere eine Chemotherapie, mehr als 2 Jahre zurück liegt (16), in diesem Zeitraum treten zudem häufig Rezidive auf, so dass auch aus diesem Grund so lange mit der Familienplanung gewartet werden sollte. Eine obligate Kontrolle der Herzfunktion mittels Echokardiogarphie nach einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie oder Trastuzumabgabe ist individuell zu entscheiden. Eine Schwangerschaft nach Brustkrebs zeigte in Studien bessere Überlebensdaten für diese Frauen als für die Patientinnen, die nicht schwanger wurden, dies auch unabhängig vom Rezeptorstatus des Karzinoms (17). Unbestritten ist, dass nach der Schwangerschaft und Stillzeit eine unterbrochene antihormonelle Therapie für die verbleibende Zeitdauer fortgesetzt werden soll.

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