Keimzelltumoren des Hodens sind die häufigsten malignen Tumoren junger Männer. Klassische Tumormarker wie AFP, β-HCG und LDH sind nur bei etwa 50 % der Patienten erhöht. Zirkulierende MicroRNAs, insbesondere miR-371a-3p, haben sich in den letzten Jahren als vielversprechende neue Biomarker etabliert. Sie eignen sich für Primärdiagnostik, Therapiemonitoring, Beurteilung postchemotherapeutischer Residualtumoren und die frühzeitige Rezidiverkennung. Erste prospektive Studien bestätigen einen klinischen Nutzen von miR-371a-3p. Die Integration in Leitlinien erfordert jedoch weitere Standardisierung und Validierung.

Testicular germ cell tumors are the most common malignancies in young men. Conventional tumor markers such as AFP, β-HCG, and LDH are elevated in only about 50% of patients. Circulating microRNAs, particularly miR-371a-3p, have recently emerged as promising new biomarkers. They show strong potential in primary diagnosis, therapy monitoring, evaluation of post-chemotherapy residual tumors, and early relapse detection. First prospective studies confirm the clinical utility of miR-371a-3p. Broader guideline integration, however, requires further standardization and validation.
Keywords: MicroRNA-371a-3p, Testicular germ cell tumor, Biomarker, RPLND, Active surveillance

Einleitung

Keimzelltumoren des Hodens sind die häufigsten malignen Tumoren junger Männer. Die bisherigen Standard-Tumormarker (α-Fetoprotein (AFP), humanes Choriongonadotropin (β-HCG), Laktatdehydrogenase (LDH)) sind bei Diagnosestellung nur bei etwa 50 % der Patienten erhöht (1). Zirkulierende Mikro-RNAs, insbesondere miR-371a-3p, haben sich in den letzten Jahren als vielversprechende neue Biomarker etabliert, da sie mit Ausnahme von reinen Teratomen eine hohe Sensitivität und Spezifität bei der Detektion makroskopischer Keimzelltumoren aufweisen (2).

Was sind microRNAs?

Die Entdeckung der embryonalen MicroRNAs des 371–373-Clusters stellt einen bedeutenden Fortschritt in der Entwicklung neuer Biomarker für Keimzelltumoren dar. Seit der ersten Beschreibung im Jahr 2006 konnte in zahlreichen klinischen Studien gezeigt werden, dass insbesondere miR-371a-3p derzeit der vielversprechendste Biomarker für Hodentumoren ist, sowohl in Gewebeproben als auch in Blutproben (3) (Abb. 1).

MicroRNAs sind kurze, nicht-kodierende RNA-Moleküle, welche die Genexpression auf epigenetischer Ebene regulieren, ohne die DNA-Sequenz zu verändern. Gerade bei Keimzelltumoren, die nur wenige genetische Veränderungen aufweisen und bei denen epigenetische Mechanismen in der Keimzellentwicklung und Embryogenese eine zentrale Rolle spielen, gewinnen epigenetische Biomarker zunehmend an Bedeutung (4).

Besonders attraktiv sind MicroRNAs als Tumormarker aufgrund ihrer hohen Stabilität im Blut, ihrer kurzen Halbwertszeit (31/2 bis 7 Stunden) und der Möglichkeit, sie mit weit verbreiteten, kostengünstigen und schnellen Methoden wie PCR-basierten Techniken nachzuweisen. Dies erlaubt eine zeitnahe Diagnostik und Verlaufskontrolle, ohne dass aufwendige oder teure Spezialanalysen erforderlich werden (5).

Potenzielle Einsatzgebiete

Die potenziellen Einsatzgebiete von zirkulierendem miR-371a-3p bei Keimzelltumoren sind vielfältig und umfassen sowohl diagnostische als auch therapeutische Entscheidungssituationen. In der Primärdiagnostik könnte der Marker einen entscheidenden Vorteil bringen. In Situationen, in denen sonographisch ein kleiner intratestikulärer Tumor entdeckt wird und die klassischen Tumormarker negativ sind, ist es oft unklar, ob es sich um eine maligne oder benigne Veränderung handelt. MiR-371a-3p kann hier mit einer hohen Sensitivität und Spezifität von > 90 % zur Differenzierung beitragen und so die Indikationsstellung zur Orchiektomie präzisieren (6, 7).

Ein weiteres wichtiges Einsatzfeld ist das Therapiemonitoring. Während der systemischen Chemotherapie spiegeln die miR-371a-3p-Konzentrationen die Tumorlast oft genauer und schneller wider als klassische Marker. Rasche Veränderungen im Spiegel können ein Ansprechen oder ein Ausbleiben des Therapieerfolgs anzeigen und somit eine frühzeitige Anpassung der Behandlung ermöglichen (6).

Auch bei der Beurteilung postchemotherapeutischer Residualtumoren bietet miR-371a-3p relevante Informationen. Nach abgeschlossener Chemotherapie bleibt häufig ein Resttumor im Retroperitoneum oder in anderen Lokalisationen zurück. Die Differenzierung zwischen vitalem Tumor, Teratom und Nekrose ist für das weitere Vorgehen entscheidend. Da miR-371a-3p vor allem vitale Keimzelltumorkomponenten anzeigt, könnte der Marker helfen, unnötige Resektionen zu vermeiden oder Operationen gezielter zu planen (8). Der Nachweis von Teratomen bleibt jedoch eine Limitation, da dieser Subtyp miR-371a-3p-negativ ist.

In der Nachsorgephase schliesslich eröffnet miR-371a-3p die Möglichkeit, Rezidive früher als mit herkömmlichen Verfahren zu erkennen. Aktuelle Daten deuten darauf hin, dass der Marker oft Wochen bis Monate vor bildgebenden Befunden oder klinischen Symptomen ansteigt (9). Dies könnte zu einer deutlichen Reduktion der Strahlenbelastung durch CT-Untersuchungen führen, da Intervalle der Bildgebung verlängert oder Untersuchungen gezielter eingesetzt werden können. Gleichzeitig besteht das Potenzial, die psychologische Belastung der Patienten zu reduzieren, indem unnötige diagnostische Massnahmen vermieden werden.

Wo stehen wir in der Schweiz?

In der Schweiz wird der Einsatz von microRNA-371 während der Nachsorge im Rahmen einer prospektiven, multizentrischen Studie (NCT02229916 (microRNA-TARGET)) untersucht. Beteiligt sind aktuell 11 Schweizer Zentren, die gemeinsam Patienten mit lokalisiertem Hodenkrebs im Stadium I nach Orchiektomie unter aktiver Überwachung rekrutieren. Neben den etablierten Tumormarkern AFP, β-HCG und LDH wird bei jedem Nachsorgetermin ein CE-zertifizierter qRT-PCR-Test auf microRNA-371 durchgeführt. Bei zwei konsekutiv erhöhten und steigenden Werten erfolgt eine gezielte bildgebende Abklärung. Erste Zwischenergebnisse bestätigen eine frühere Rezidiverkennung und eine höhere Sensitivität, Spezifität sowie positiven und negativen Vorhersagewert gegenüber den klassischen Markern. Anfang 2026 ist die Publikation der ersten Studienergebnisse geplant. Zudem kann microRNA-371 auch für die anderen oben genannten Einsatzgebiete verwendet werden. Ausserhalb von Studien müssen die Kosten aktuell jedoch vom Patienten getragen werden, da die Krankenkassen diesen Test bisher noch nicht übernehmen.

Was verspricht die Zukunft

Die Entwicklung und klinische Validierung von miR-371a-3p stehen aktuell an einem entscheidenden Punkt. Mehrere grosse, prospektive Multicenter-Studien (NCT02229916, NCT04435756, NCT04914026) untersuchen derzeit die optimale Einbindung des Markers in bestehende diagnostische und therapeutische Abläufe. Ziel ist es, robuste Daten zu generieren, die den Weg in die internationalen Leitlinien ebnen und eine flächendeckende Implementierung ermöglichen. Eine zentrale Herausforderung bleibt die Standardisierung der Testmethoden. Unterschiedliche Präanalytik- und Analyseschritte können die Vergleichbarkeit der Ergebnisse einschränken, weshalb harmonisierte Protokolle unabdingbar sind.
Ein weiterer Schwerpunkt liegt auf der Definition klinisch relevanter Cut-offs und Testintervalle. Um den Marker zuverlässig einsetzen zu können, muss klar definiert sein, bei welchen Werten Handlungsbedarf besteht und in welchem zeitlichen Abstand Messungen sinnvoll sind. Dies betrifft nicht nur die Nachsorge, sondern auch die Primärdiagnostik und das Therapiemonitoring.

Langfristig könnte miR-371a-3p zu einem Schlüsselelement einer stärker personalisierten Medizin werden. Denkbar ist beispielsweise eine risikoadaptierte Nachsorge, bei der Patienten mit persistierend negativen miR-371a-3p-Werten seltener bildgebend untersucht werden, während bei positiven Befunden eine intensivere Diagnostik und Therapieeinleitung erfolgen. Im Falle der Chemotherapie nach Orchiektomie wäre ebenfalls ein personalisierter Ansatz möglich, bei welchem die Anzahl der Chemotherapie-Zyklen bei gutem Ansprechen mit raschem Abfall der miR-371a-3p-Werte reduziert werden könnte.

Nach abgeschlossener Chemotherapie könnte miR-371a-3p ebenfalls helfen, optimale Kandidaten für eine retroperitoneale Lymphadenektomie (RPLND) zu definieren. Da miR-371a-3p vor allem vitale Keimzelltumorkomponenten anzeigt und das Rezidivrisiko bei vitalem Tumor (> 10%) signifikant erhöht ist, könnten Patienten mit positivem miR-371a-3p gezielt für eine radikale RPLND mit bilateralem Full-Template ohne Nerven- und Lumbalgefässschonung selektioniert werden, um die häufigen Rezidive zu minimieren. miR-371a-3p-negativen Patienten könnte hingegen eine nervenschonende Resektion mit oder ohne unilaterale Resektion angeboten werden (10).

Auch die primäre RPLND etabliert sich zunehmend als Alternative bei Keimzelltumoren im Stadium II. Ein wesentlicher Vorteil liegt im Verzicht auf die potenziellen Langzeitnebenwirkungen einer Chemotherapie oder Strahlentherapie. Mit Hilfe von miR-371a-3p eröffnet sich zudem die Möglichkeit, selbst kleinvolumige retroperitoneale Tumormanifestationen zuverlässig zu identifizieren, was die Indikationsstellung stützt, um die pN0-Rate und somit eine Übertherapie zu minimieren (11, 12).

Dadurch liessen sich nicht nur Chemotherapien, Strahlenexposition und Kosten reduzieren, sondern auch die Patientenselektion für chirurgische Eingriffe präziser gestalten.

Insgesamt verspricht die Zukunft der microRNA-basierten Diagnostik beim Hodenkrebs eine deutliche Verbesserung der Patientenversorgung. Die Schweiz nimmt hierbei durch die eigene microRNA-TARGET-Studie eine zentrale Rolle ein. Wenn es gelingt, die verbleibenden methodischen und klinischen Fragen zu beantworten, könnte miR-371a-3p in naher Zukunft vom Forschungsinstrument zu einem festen Bestandteil der Routineversorgung werden und damit die Diagnostik und Nachsorge von Keimzelltumoren nachhaltig verändern.

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Orale Tumortherapien sind nicht neu. Bereits Ende der 1940er- und Anfang der 1950er- Jahre kamen Antifolate, Thiopurine, sowie alkylierende Substanzen in oraler Form zum Einsatz und Tamoxifen seit den 1960er-Jahren (1). Jedoch steigt weltweit die Zahl der zugelassenen oralen Tumortherapien erheblich. In der Schweiz sind derzeit weit über 100 solcher Medikamente, einschliesslich Generika, zugelassen. Diese Entwicklung hat zu einem Wandel der Behandlungsparadigmen geführt: von der meist parenteralen Verabreichung der Medikamente in Spitälern und Ambulatorien hin zur Selbstverabreichung der Tumortherapien durch die Patientinnen und Patienten zu Hause oder im Pflegezentrum. Die Wirksamkeit, Sicherheit und Adhärenz oraler Tumortherapien hängen wesentlich davon ab, wie gut Patienten ihre Therapie verstehen und wie gut sie z. B. mit unerwünschten Wirkungen umgehen können, sowie von ihrer Fähigkeit, die Therapie selbst zu verabreichen.

Oral tumor therapies are not new. Antifolates, thiopurines, and alkylating agents in oral form were already in use in the late 1940s and early 1950s, and tamoxifen has been in use since the 1960s (1). However, the number of approved oral tumor therapies is increasing significantly worldwide. In Switzerland, well over 100 such drugs, including generics, are currently approved. This development has led to a shift in the treatment paradigm, from the mostly parenteral administration of drugs in hospitals and outpatient clinics to self-administration of tumor therapies by patients at home or in care centers. The efficacy, safety and adherence of oral tumor therapy can be significantly influenced by patients’ understanding of the therapy, how well they can manage e.g. side effects, and their ability to administer it themselves.
Keywords: orale Tumortherapie, Adhärenz, Sicherheit, Selfmanagement, Verein Orale Tumortherapie

Einleitung

Peroral eingenommene Medikamente mit zytotoxischen, antihormonellen, immunmodulierenden und zielgerichteten Wirkmechanismen sind heute wichtige Bestandteile in der Therapie diverser Tumorkrankheiten.

Seit Jahren wird mangelnde Adhärenz von Patientinnen und Patienten in wissenschaftlichen Arbeiten als wesentliches Sicherheitsproblem bei oralen Tumortherapeutika erkannt.

Für eine optimale Adhärenz zum Behandlungsplan benötigen die Patientinnen und Patienten ausreichend Informationen zu den Präparaten u.a. bezüglich Galenik, Einnahmemodus sowie erwünschten und unerwünschten Wirkungen. Oftmals sind auch Angehörige und ambulante Pflegefachpersonen in die Betreuung involviert. Sie benötigen ebenfalls sehr gute, verständliche Informationen und Kenntnisse rund um die Anwendung der oralen Tumortherapeutika (2).

Folgendes ist bekannt

Faktoren, welche die Therapie-Adhärenz beeinflussen können:
• Falsche Vorstellungen der Patientinnen und Patienten über die orale Tumortherapie.
• Motivation der Patientin/des Patienten zur Durchführung der Therapie.
• Ängste und Befürchtungen im Zusammenhang mit der Behandlung.
• Komplexe Dosierungsschemata, insbesondere in Bezug auf den Zeitpunkt der Dosis und zur Nahrungsaufnahme.
• «Polypharmazie» und Komorbiditäten (mögliche Inkompatibilitäten).
• Auftreten von unerwünschten Wirkungen.
• Sozioökonomische Faktoren inkl. einer zunehmenden älteren Bevölkerung.
• Gesundheitskompetenz (z.B. Schwierigkeiten beim Lesen und Verstehen von Packungsbeilagen).
• Erhöhte Eigenverantwortung bei häuslicher Pflege oder in
Pflegeeinrichtungen.
• Hohe Preise der Medikamente (z.B. weggeworfene Medikamente, keine Kostenübernahme durch die Krankenversicherung).

Mögliche Folgen einer unzureichenden Adhärenz

• Geringere Wirksamkeit der Therapie.
• Verkürzte Überlebenszeit; Fortschreiten der Krankheit.
• Verstärkte und/oder zunehmende unerwünschte Wirkungen und Toxizitäten.
• Häufigere Besuche in der Notaufnahme und Spitaleinweisungen.
• Beeinträchtigte Kommunikation mit dem Behandlungsteam
• Reduzierte Lebensqualität.

PROJEKT: Verein Orale Tumortherapie

Zielsetzung des Vereins Orale Tumortherapie

Bereits 2010 wurde die Projektgruppe «Adhärenz und Sicherheit bei Oraler Tumortherapie» lanciert. Im Jahr 2022 wurde ein unabhängiger, multidisziplinärer Verein gegründet, für den die Schweizerische Gesellschaft für Medizinische Onkologie (SGMO) und die Onkologiepflege Schweiz (OPS) das Patronat übernommen haben.

Die Hauptziele des Vereins sind:
• Förderung und Verbesserung der Adhärenz bei der Einnahme oraler Tumormedikamente.
• Förderung gemeinsamer Entscheidungsfindung.
• Erhöhung der Sicherheit und Verträglichkeit bei der Einnahme von oralen Tumormedikamenten (Management der unerwünschten Wirkungen).
• Verbesserung der individuellen Information und Beratung der Patientinnen und Patienten.
• Entwicklung der Selbstmanagementfähigkeiten der Patientinnen und Patienten.

Der Schwerpunkt des Projekts liegt auf der Erstellung von Patienten-Informationsblättern. Angesichts der oft begrenzten Zeit, die Behandlungsteams für Gespräche mit den Patientinnen und Patienten zur Verfügung steht, sind leicht/klar verständliche Informationen zu den verordneten Medikamenten ein wichtiges Instrument/Hilfsmittel, um das Verständnis zu fördern.

Es ist bekannt, dass viele Patientinnen und Patienten und deren Betreuende die Beipackzettel nicht oder nur unzureichend lesen. Die häufigsten Schwierigkeiten liegen im Nichtverstehen des medizinischen Fachjargons, der Liste möglicher unerwünschter Wirkungen sowie der kleinen Schriftgrösse der Packungsbeilagen.

Durch die Merkblätter können die Patientinnen und Patienten orale Tumortherapeutika gemäss Verordnung korrekt und sicher einnehmen und unterscheiden, welche unerwünschte Wirkungen sie selbst korrekt behandeln können und welche der Aufmerksamkeit des Behandlungsteams bedürfen.

Polypharmazie ist ein bekanntes Problem. Durch das Beifügen eines Fotos des Medikaments und der Packung kann der Patient die Tumortherapie erkennen und von seinen anderen Medikamenten unterscheiden. Die Merkblätter dienen als Ergänzung und nicht als Ersatz für die Patienteninformationen in den Packungsbeilagen.

Medikamenten-Merkblätter

Über 100 Merkblätter mit Informationen zu den in der Schweiz verfügbaren oralen Tumortherapeutika sind auf der Website (www.oraletumortherapie.ch; www.anticancereuxoraux.ch; www.terapieoraliinoncologia.ch) in deutscher, französischer und italienischer Sprache kostenlos verfügbar.
Die gedruckte Information besteht aus einer zweiseitigen A4-Seite mit einem Bild des verschriebenen Medikaments.
Diese Merkblätter zum Ausdrucken können im persönlichen Beratungsgespräch bei der Medikamentenabgabe, ob in der Klinik, Praxis oder Apotheke, an die Patientinnen oder den Patienten und betreuende Personen ausgehändigt werden, um die Adhärenz und Sicherheit bei der Einnahme der entsprechenden oralen Tumortherapie gezielt zu fördern. (Beispiel eines Merkblatts, siehe Abb. 1).

Gegenwärtiges Projekt – Durchführung einer Nutzerumfrage

Zu Beginn des Projekts im Jahr 2012 wurde eine Patientenbefragung durchgeführt, um die Bedürfnisse der Patientinnen und Patienten, die die Merkblätter nutzen, besser zu verstehen.

Um den Stellenwert der Merkblätter nach Ansicht der Patientinnen und Patienten nochmals zu untersuchen, wird dieses Jahr eine zweite Qualitätssicherungsstudie in Zusammenarbeit mit Prof. David Schwappach, Universität Bern, Institut für Sozial- und Präventivmedizin (ISPM) durchgeführt. Patientinnen und Patienten mit einer oralen Tumortherapie werden befragt. Diese Umfrage soll helfen, die Medikamenten-Merkblätter inhaltlich, sprachlich und visuell zu optimieren.

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