Hypocalciämien können bei vielfältigen Ursachen ein breites Spektrum an klinischen Manifestationen bewirken. Der Artikel gibt einen Überblick über die aktuelle Diagnostik, die klinischen Bilder und Behandlungsmöglichkeiten.
Bei einer asymptomatischen Hypocalciämie sollte für die weitere Differenzierung die Messung von Calcium, Albumin und Phosphat erfolgen. Wenn der Albumin-korrigierte Calcium-Spiegel < 2.05 mmol/l liegt, sollte die Ursache weiter abgeklärt werden. Bei tiefem Phosphat findet sich meistens ein sekundärer Hyperparathyreoidismus aufgrund eines Vitamin-D Mangels. Bei hohem Phosphat und normaler Nierenfunktion liegt meist ein Hypoparathyreoidismus oder Pseudohypoparathyreoidismus vor.
Neben der Anamnese zur Klärung eines postoperativen Hypoparathyreoidismus oder einer bekannten Niereninsuffizienz sollten weitere Parameter ermittelt werden.
Die Messung von Kreatinin, Magnesium, Amylase (Pankreatitis?), Creatin-Kinase (Zell-Lyse?), 25-OH-Vitamin D und des Parathormons (PTH) sind je nach Beschwerden sinnvoll (Tab.1).
Die Messung des 1-25-OH-Vitamin D ist nur bei Niereninsuffizienz oder möglichen kongenitalen Störungen der 1α-Hydroxylase (Vitamin-D abhängige Rachitis Typ 1) und Patienten mit Hypoparathyreoidismus notwendig. Ein hoher 1-25-OH Vitamin D Spiegel wird gesehen bei Patienten mit hereditärer Vitamin-D resistenter Rachitis.
Ursachen für eine Hypocalciämie
Ein Vitamin-D Mangel ist die häufigste Ursache für eine Hypocalciämie, wenn zudem die Calcium-Zufuhr tief ist. Der tiefe Calcium-Spiegel stimuliert die PTH-Sekretion (sekundärer Hyperparathyreoidismus), dies führt zur Hypophosphatämie.
Danach folgt ein Hypoparathyreoidismus als zweithäufigste Ursache nach Operationen im zentralen Halsbereich, dies kann transient oder persistierend sein. Ein autoimmuner Hypoparathyreoidismus kann isoliert auftreten oder im Rahmen des polyglandulären Autoimmunsyndroms Typ 1. Die meisten dieser Patienten haben Auto-Antikörper gegen den Calcium-sensiblen Rezeptor. Als seltenere Ursachen sind genetische Veränderungen bekannt, wie kongenital eine aktivierende Mutation des calciumsensitiven Rezeptors mit Veränderung des PTH-Calcium Verhältnisses mit chronisch tiefen Calcium-Spiegeln oder Mutationen des Pre-Pro-PTH Moleküls, die zu einer veränderten intrazellulären Prozessierung und damit zu einem Hypoparathyreoidismus, einer Hypocalciämie oder beidem führen. Zuletzt gibt es auch Anlagestörungen der Parathyreoidea mit Hypoplasie oder Aplasie, am besten bekannt ist das DiGeorge-Syndrom.
Der Pseudohypoparathyreoidismus umfasst eine Gruppe von Störungen mit Postrezeptor-Resistenz auf PTH. Ein Magnesium-Mangel induziert eine PTH–Resistenz und reduziert die PTH-Produktion. Eine sehr starke Hypermagnesiämie von 2.5 mmol/l kann ebenso zu einer Hypocalciämie führen durch Blockade der PTH Sekretion. Zu dieser Gruppe gehört auch die hereditäre Albrights-Osteodystrophie (Kleinwuchs, rundes Gesicht, kurze Akren, mentale Retardierung).
Eine Rhabdomyolyse oder eine Tumor-assoziierte Lyse kann zu einem Calcium-Verlust in der Zirkulation führen, wenn grosse intrazelluläre Phosphat-Mengen frei gesetzt werden und Calcium extraskelettal und ossär gebunden wird.
Bei akuter Pankreatitis wird Calcium intraabdominal gebunden mit nachfolgender Hypocalciämie. Das Hungry-bone-Syndrom mit Hypocalciämie tritt auf nach Operation bei Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit schwerer und langer Krankheitsdauer (v.a. sekundärer oder tertiärer Hyperparathyreoidismus bei Niereninsuffizienz). Sehr selten tritt dieses Phänomen auf nach Korrektur einer langdauernden metabolischen Azidose oder nach Thyreoidektomie bei Hyperthyreose.
Mehrere Medikamente (z.B. Cisplatin, 5-Fluorouracil, Leucovorin) können zu einer Hypocalciämie führen durch Reduktion des Magnesiumspiegels. Schleifendiuretika (Furosemid) erhöhen die Calcium-Ausscheidung. Zudem kommt es zur Chelat-Bildung von Calcium in der Zirkulation durch EDTA, Citrat und Laktat mit Reduktion des ionisierten Calciums. Extensive Skelettmetastasen (v.a. Prostata- und Mamma-Carcinom) können ebenfalls eine Hypocalciämie verursachen. Bei Sepsis kann es aufgrund der Hypalbuminämie zur Hypocalciämie kommen (Tab. 2).
Klinische Beschwerden und Anzeichen
Die moderate Hypocalciämie ist meistens asymptomatisch. Eine akute Hypocalciämie führt zu neuromuskulärer Instabilität mit den typischen muskulären Symptomen bis hin zur Tetanie. Mildere Formen der neuromuskulären Irritabilität sind Parästhesien sowie Taubheitsgefühl perioral und akral. Das Chvostek-Zeichen mit muskulärer Zuckung ipsilateral perioral, nasal und periorbital kann ausgelöst werden durch Klopf-Provokation des Fazialisnervs präaurikulär. Das Trousseau -Zeichen ist ein carpaler Spasmus ausgelöst durch Ischämie bei der Blutdruckmessung oder der Alkalose bei Hyperventilation. Spontane Muskelkrämpfe werden häufig beobachtet bei Hypocalciämie. Prolongierte Kontraktionen der respiratorischen und laryngealen Muskeln kann zu Stridor führen mit möglicher Zyanose (Tab. 3).
Eine Alkalose (Hyperventilation), Hypokaliämie, Epinephrin (emotionaler Stress) und Hypomagnesiämie aggravieren die Symptome der Hypocalciämie. Eine Azidose dagegen reduziert die Symptome, v.a. Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz tolerieren häufig deutlich tiefere Calcium-Spiegel ohne Beschwerden.
Behandlung der Hypocalciämie
Patienten mit akuten Symptomen sollten intravenös Calcium erhalten in Form von Calcium-Gluconat. Eine Hypomagnesiämie sollte zeitgleich behoben werden. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ist die Magnesium-Zufuhr zu monitorisieren, da überschüssiges Magnesium nicht ausgeschieden werden kann.
Bei Patienten mit schwerer Hyperphosphatämie sollte der Fokus auf die Phosphat-Korrektur gelegt werden.
Eine chronische Hypocalciämie wird mit oraler Calciumgabe behandelt, ggfs. ergänzt mit Vitamin-D. Ziel ist ein Calcium von >2.0mmol/l, die meisten Patienten sind ab diesem Spiegel asymptomatisch. Eine zu hohe Calcium-Zufuhr verursacht eine Hypercalciurie mit dem Risiko für eine Nephrocalcinosis, Nephrolithiasis oder renaler Störung.
Dr. med. Mirjam Faulenbach
Hormon Zentrum Zürich
Witellikerstrasse 36
8008 Zürich
mfaulenbach@hin.ch
Die Autorin hat von NovoNordisk, Ipsen, Bayer, Novartis und Sandoz Sponsorenbeiträge für Fortbildungsveranstaltungen erhalten.
Eine symptomatische Hypocalciämie ist meist verursacht durch einen Parathormon-Mangel (chirurgischer Resektion der Parathyreoidea oder Autoimmun-Erkrankung)
Klinische Beschwerden reichen von asymptomatisch bis lebensbedrohlich bei Tetanie
Der Phosphat-Spiegel hilft bei der Differenzierung zwischen Störung des Parathormon- oder Vitamin-D Stoffwechsels
Die meisten Fälle können mit Vitamin-D und Calcium-Supplementation behoben werden
Seltene Fälle mit PTH Resistenz sollten von Spezialisten betreut werden
Das Nierensteinleiden hat sich in den letzten 20-25 Jahren aufgrund der Veränderungen in den Lebens- und Ernährungsgewohnheiten zu einer Volkskrankheit entwickelt und die Prävalenz der Erkrankung hat sich in diesem Zeitraum nahezu verdoppelt. Die Ursachen der Harnsteinbildung sind letztendlich nicht eindeutig geklärt, dennoch spielen ernährungs-bedingte Faktoren, wie ein hoher Fleischkonsum, säurelastige Nahrungsbestandteile und übermässiger Alkoholgenuss neben genetischen Faktoren, der Trinkmenge und klimatischen Bedingungen eine wichtige Rolle (1-3).
Der Diagnostik und Therapie des Harnsteinleidens kommt in der hausärztlichen Praxis eine zunehmende Bedeutung zu. Der folgende Beitrag gibt einen Überblick über die moderne Diagnostik, Therapie und Metaphylaxe der Harnsteinerkrankung.
Steindiagnostik
Neben der Anamnese und körperlicher Untersuchung kommt der Urin-/Laboruntersuchung und der bildgebenden Diagnostik eine tragende Bedeutung zu, um die Verdachtsdiagnose eines Harnsteines zu bestätigen. Neben der Steingrösse und Lokalisation gibt die Bildgebung zusätzliche Informationen über begleitende Pathologien und die Nierenfunktion (1, 2). Mit der flächendeckenden Verfügbarkeit von Sonographie und Computertomographie (CT) haben diese Verfahren aufgrund der hohen Genauigkeit das frühere Standardverfahren des i.v. Pyelogramms ersetzt.
Urinstatus und Labor
Der Urinuntersuchung kommt eine wichtige Bedeutung in der Initialdiagnostik zu. Das Vorliegen einer Mikrohämaturie kann die Verdachtsdiagnose des Nierensteinleidens erhärten. Der gleichzeitige Bakteriennachweis in Kombination mit einer CRP Erhöhung und Leukozytose können Zeichen eines komplizierten Harnwegsinfektes sein. Aufgrund der Gefahr einer vital bedrohlichen septischen Harnstauungsniere ist in diesen Fällen die rasche weitere Abklärung und ggf. Ableitung der Niere indiziert. Der alleinige Beginn einer antibiotischen Therapie ist in diesen Fällen nicht ausreichend. Es bedarf einer Urinkulturuntersuchung mit Antibiogramm und der weiteren bildgebenden Diagnostik.
Sonographie
In der Akutdiagnostik stellt die Sonographie in der Praxis die Bildgebung der 1. Wahl dar (1, 2). Ein Nieren- oder Harnleiterstein stellt sich als echoreiche Struktur mit dorsaler Schallauslöschung dar. Insbesondere bei Harnleitersteinen lässt sich der Stein aber nicht direkt nachweisen und es findet sich lediglich eine Dilatation des Nierenbeckenkelchsystems als Zeichen der Abflussbehinderung (4). Bei fehlendem direktem oder indirektem Steinnachweis in der Sonographie lässt sich ein Harnleiterstein nicht sicher ausschliessen, so dass bei klinischem Verdacht auf Harnleiterstein eine weitere Abklärung mittels Nativ-CT erfolgen sollte.
Computertomographie
Die Nativ-CT stellt heutzutage aufgrund der guten Verfügbarkeit, der geringen Kosten und der hohen Sensitivität und Spezifität den Goldstandard in der Diagnostik des Harnsteinleidens dar. Sie gibt detaillierte Informationen über die Anatomie des Harntrakts, begleitende Pathologien, das Ausmass der Dilatation, die Steinlokalisation und Steindichte. All diese Parameter sind für die weitere Therapieplanung wichtig und sollten in die Behandlungsempfehlung einbezogen werden (5-7). Die Magnetresonanztomographie spielt in der Steindiagnostik keine Rolle, da sich Nierensteine nicht darstellen.
Konservative und interventionelle Steintherapie
Die Steintherapie sollte immer eine individuelle, an die Situation angepasste Empfehlung sein (Abb. 1). Sie basiert auf den klinischen Befunden, der Schmerzsymptomatik, der Steinlokalisation und -grösse und begleitenden Pathologien. Kleine Harnleitersteine können spontan abgehen und bedürfen häufig keiner Intervention (8). Die Einführung der ESWL (extrakorporale Stosswellenlithotripsie) in den 80-er Jahren hat die Steintherapie revolutioniert, indem die Steine berührungsfrei zertrümmert werden konnten. Über Jahre galt diese Therapie als Goldstandard und wurde mehrheitlich bei allen Steinleiden angewendet. Neuentwicklungen und Miniaturisierungen der Lithotriptoren haben zwar zur technischen Verkleinerung und einem einfacheren Einsatz dieser Geräte im Vergleich zur ersten Generation der sogenannten «Badewanne» geführt. Die Effektivität hat aber durch die technischen Veränderungen eher nachgelassen. Technische Weiterentwicklungen der vergangenen Jahre haben erneut zu einem Paradigmenwechsel in der Behandlung von Harnsteinen geführt. Bessere Optiken mit der Entwicklung feinerer, flexibler Endoskope ermöglichen heute die risikoarme Endoskopie des gesamten Harntraktes und stellen in Kombination mit der Laserlithotripsie ein Standardverfahren in der Behandlung von Nieren- und Harnleitersteinen. Bei sehr grosser Steinlast in der Niere weist die Ureterorenoskopie (URS) jedoch Limitierungen auf. In diesen Fällen kommt der minimal invasiven Steinentfernung über einen perkutanen endoskopischen Zugang (perkutane Nephrolitholapaxie, PCNL) eine wichtige Bedeutung zu (9-11).
Konservative Therapie
Kleine Harnleitersteine ( < 5 mm) benötigen häufig keine interventionelle Therapie. Studien konnten zeigen, dass bis zu 95% dieser Steine spontan abgehen. Bei grösseren Konkrementen ( > 5 mm) sinkt die Spontanabgangsrate deutlich ab. Patienten, die konservativ therapiert werden, sollten engmaschig kontrolliert werden. Der Stellenwert der medikamentösen explosiven Therapie (MET) mit Alphablockern und Analgesie ist letztendlich unklar, kann aber einen Spontansteinabgang unterstützen (12, 13). Nach einer Woche sollte eine sonographische Reevaluation erfolgen. Bei fehlendem Therapieerfolg und/oder bei schmerzhaften langen Austreibungsphasen kann die Indikation zur interventionellen Therapie gestellt werden.
Interventionelle Therapie
Die URS stellt aktuell neben der ESWL die Therapie der Wahl bei Nieren- und Harnleitersteinen dar (Abb. 2). Die Steinfreiheitsraten sind durch dieses Verfahren sehr hoch und Risiken und Nebenwirkungen sind in geübten Händen gering (14). Der entscheidende Vorteil der URS gegenüber der EWSL ist die hohe Steinfreiheit nach einmaliger Therapie. Meist wird im Rahmen der Notfallversorgung ein Pigtail-Katheter in den Harnleiter eingelegt. Dadurch dilatiert sich der Harnleiter innerhalb einer Woche und die URS kann risikoärmer und mit einer höheren Steinfreiheitsrate durchgeführt werden. Da es auch bei liegendem Pigtail-Katheter zum Spontansteinabgang kommen kann, sollte der Urin gesiebt werden.
Die perkutane Nephrolitholapaxie (PCNL) kommt auch heutzutage bei grosser Steinlast mit partiellen oder kompletten Nierenbeckenausgusssteinen, bei Kelchdivertikelsteinen oder nach frustraner URS zum Einsatz. Offene Steinoperationen spielen heutzutage praktisch keine Rolle mehr und stellen sehr seltene Operationen dar.
Metaphylaxe
Aufgrund der hohen Wahrscheinlichkeit für Rezidive des Harnsteinleidens sollte die Ursache der Urolithiasis abgeklärt werden. Der Harnsteinanalyse kommt hier eine Hauptbedeutung zu. Eine weitere Abklärung sollte risikoadaptiert erfolgen. Insbesondere Patienten mit den folgenden Charakteristika werden zur Hochrisikogruppe gezählt und sollten einer spezifischen fachärztlichen Harnsteinmetaphylaxe-Untersuchung zugewiesen werden:
Häufige Rezidive (mehr als 3 Steinepisoden innerhalb von 3 Jahren)
Bei der oben genannten Risikogruppe sollte nach erfolgter metabolischer Abklärung ggf. eine gezielte pharmakologische Therapie zur Reduktion von Rezidivsteinbildungen eingeleitet werden. Dazu ist die Vorstellung bei einem spezialisierten Urologen/ Nephrologen zur 24-h-Sammelurin-Messung vor und unter Therapie empfohlen (2, 15).
Dr. med. Stephan Bauer
Zentrum für Urologie Zürich, Klinik Hirslanden
Witellikerstrasse 40
8032 Zürich
stephan.bauer@hirslanden.ch
Der Autor hat in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.
Die Ultraschalluntersuchung ist in der Primärdiagnostik und auch in der Nachsorge die Untersuchung der 1. Wahl. Die weiterführende
Diagnostik in der akuten Situation und zur Therapieplanung stellt das Low-dose-CT dar.
Bei der akuten Nierenkolik ist eine Analgesie mit nicht steroidalen Antiphlogistika empfohlen. Bei Schmerzpersistenz und/oder Harnwegsinfekt mit erhöhten Entzündungszeichen sollte eine Harnableitung mittels Pigtail-Katheter erfolgen.
Die konservative Therapie kann mittels Analgesie und medikamentös explosiver Therapie erfolgen. Eine enge Verlaufskontrolle mittels Ultraschall ist indiziert.
Die URS hat bei der interventionellen Harnleiter- und Nierensteintherapie die ESWL nahezu abgelöst. Je nach Grösse und Lage der
Konkremente kann eine individuelle Steintherapie mittels minimal invasiver Verfahren geplant werden. Die URS hat die höchste Rate der primären Steinfreiheit.
Gemäss der Risikogruppeneinteilung sollte eine weitere Abklärung erfolgen.
1. Knoll T et al (2016) S2k guidelines on diagnostics, therapy and metaphylaxis of urolithiasis (AWMF 043/025: Compendium. Urologe A 55(7):904-922
2. Türk C, Knoll T, Petrik A, Sarica K, Skolarikos A, Straub M, Seitz C (2016) EAU guidlines urolithiasis/.
3. Scales CD Jr. et al (2012) Prevalence of kidneystones in the United States. Eur Urol 62(1):160-165
4. Erwin BC, Carroll BA, Sommer FH (1985) Re: US in the evaluation of acute flank pain. Radiology 157 (2):554
5. Niall O et al (1999) A comparison of noncontrast computerized tomography with excretory urography in the assessment of acute flank pain. J Urol 161(2):543-537
6. Muller M et al (1998) The average dose-are product at intravenous urography in 205 adults. Br J Radiol 71(842):210-212
7. Yilmaz S et al (1998) Renal colic: comparison of spiral CT, US and IVU in the detection of ureteral calculi. Eur RAdiol 8(2):212-217
8. Miller OF, Kane CJ (1999) Time to stone passage for observed ureteral calculi: a guide for patient education. J Urol 162:688
9. Tiselius HG (2008) How efficient is extracorporeal shockwave lithotripsy with modern lithotripters for removal of ureteral stones? J Endourol 22(2):249-255
10. Tiselius HG (2006) Prospective, randomized trial comparing shock wave lithotripsy and ureteroscophy for lower pole caliceal calculi 1 cm or smaller. Eur Urol 49(3):586-587
11. Grasso M, Ficazzola M (1999) Retrograde ureteropyeloscopy for lower pole caliceal calculi. J Urol 162(6):1904
12. Zhu Y et al (2010) Alpha-Blockers to assist stone clearance after extracorporeal shock wave lithotripsy: a meta-analysis. BJU int 106(2):256-261
13. Pickard R, Starr K, MacLennan Get al (2015) Medical expulsive therapy in adults with ureteric colic: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 386(9991):341-349
14. Preminger GM et al (2007) Guideline fort he management of ureteral calculi. Eur Urol 52(6):1610-1631
15. DGU (2015) S2k-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Metaphylaxe der Urolithiasis. http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/043-025l_S2k_Urolithiasis_Diagnostik_Therapie_Metaphylaxe_2015-03.pdf.Zugegriffen:
Die chronisch obstruktive Lungenkrankheit (COPD) ist die häufigste Ursache eines fortgeschrittenen Lungenemphysems. Dieses kann bei symptomatischen Patienten mit schwer eingeschränkter Lungenfunktion (FEV1 < 45%), deutlicher Überblähung (RV > 200%) und eingeschränkter Leistungsfähigkeit (6-Minuten-Gehleistung weniger als 450 Meter) auf sorgfältige Indikationsstellung hin mit einer Lungenvolumenreduktion therapeutisch angegangen werden. Die chirurgische Lungenvolumenreduktion, die Induktion einer Lappenatelektase mittels Einlage von Ventilen und die Raffung des Lungengewebes mittels Coils, idealerweise beidseits, sind die in der Schweiz aktuell angewandten Verfahren.
Die chronisch obstruktive Lungenkrankheit (COPD) ist eine Volkskrankheit mit hoher Mortalität und Morbidität. Gemäss der WHO wird die COPD im Jahre 2030 zur 3. häufigsten Todesursache weltweit aufsteigen. Global leiden geschätzte 65 Millionen Menschen an einer moderaten bis schweren COPD (1). Es kommt hinzu, dass die Einschränkung, welche mit einer COPD im Alltag einhergeht, substantiell ist. In den USA nimmt die COPD in Bezug auf die Lebensjahre, welche mit einer Behinderung einhergehen, den 6. Rang ein (2). In der Schweiz betrug die Prävalenz der COPD GOLD Stufe II oder höher im Jahre 2010 5.1%. Dies entspricht 200’000 bis 300’000 Patienten (3). Obwohl das Zigarettenrauchen die häufigste Ursache der COPD ist, tragen weltweit gesehen auch der Rauch, welcher bei der offenen Verbrennung von Biomass Fuels (Holz, Kohle, Dung etc.) beim Heizen und Kochen entsteht, und berufliche Exposition gegenüber inhalativen Schadstoffen zur hohen Prävalenz der Krankheit bei (1).
Bei der COPD handelt es sich um eine irreversible, in unterschiedlichem Ausmasse fortschreitende Krankheit. Die Inhalation von Noxen führt zu einer Entzündungsreaktion. Dabei kommt es je nach Phänotyp zu einem Umbau und Verlust der kleinen Atemwege und des Lungenparenchyms, was zu einer Zunahme des Atemwegswiderstandes und einem Verlust der Gasaustauschfläche führt. Die dabei entstehende Überblähung, welche unter Belastung noch verstärkt wird (dynamische Überblähung), führt zu einer Abflachung und damit Dysfunktion vor allem des Zwerchfells als wichtigstem Atemmuskel und zu einer Kompression des benachbarten Lungenparenchyms, was den Gasaustausch weiter beeinträchtigt. Durch den Verlust der elastischen Rückstellkräfte (elastic recoil) im Rahmen der Überblähung und des emphysematösen Lungenparenchymumbaus steigt der Atemwiderstand zusätzlich an, was die Atemarbeit noch mehr erhöht (4). Am Ende dieses pathologischen Prozesses steht die Atemnot als Leitsymptom. Die Verteilung des Emphysems ist beim Raucher häufig heterogen in den Oberlappen betont, kann aber auch homogen oder Unterlappen betont sein.
Die prognostisch wichtigste Massnahme ist der Rauchstopp. Neben der inhalativen Therapie mit Bronchodilatatoren bildet die pulmonale Rehabilitation zur Verbesserung der Leistungsfähigkeit die Grundlage der Behandlung. Fortgeschrittene Krankheitsstadien lassen sich trotz Ausschöpfen dieser konservativen Massnahmen häufig nur unbefriedigend behandeln. Daher können bei ausgeprägter Symptomatik des Patienten auch invasive Verfahren zur Behandlung der Dyspnoe indiziert sein (4).
Lungenvolumenreduktion
Obwohl bereits 1954 beschrieben (5) fand die Lungenvolumenreduktionschirurgie wegen der hohen perioperativen Mortalität erst wieder in den 1990er Jahren Beachtung. Es konnte gezeigt werden, dass die beidseitige Resektion von überblähtem Lungengewebe zu einer Verbesserung der Lungenfunktion und einer Abnahme der Atemnot führte(6). Der 2003 publizierte und viel zitierte NETT (National Emphysema Treatment Trial) konnte zeigen, dass bei oberlappenbetontem Emphysem sowohl eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität und Leistungsfähigkeit, wie auch eine Verbesserung der Mortalität erreicht werden kann (7). Diesen positiven Resultaten steht jedoch eine nicht unerhebliche postoperative Mortalität nach 90 Tagen von über 5% (7) und eine mediane Hospitalisationszeit von 12 Tagen gegenüber (8). Daher kam es zur Entwicklung von minimal-invasiven endoskopischen Lungenvolumenreduktionsverfahren mit dem Ziel, vergleichbare klinische und lungenfunktionelle Resultate zu erreichen, ohne die respiratorisch limitierten Patienten einem chirurgischen Eingriff auszusetzten. In den vergangenen Jahren wurden verschieden Techniken der endoskopischen Lungenvolumenreduktion entwickelt. Ihnen gemein ist, dass sie bei fortgeschrittenem Lungenemphysem mit deutlicher Überblähung (FEV1 von unter 45% des Solls, Residualvolumen von über 200% des Solls) eingesetzt werden. Die Verfahren unterscheiden sich durch das Indikationsspektrum, den Wirkungsmechanismus, die Reversibilität und die Komplikationen. Im Vordergrund stehen die endobronchiale Einlage von Ventilen und die Implantation von Coils. Auf diese beiden Verfahren wird im Folgenden näher eingegangen.
Die bronchoskopische Thermoablation, bei welcher durch Instillation von Wasserdampf in das destruierte Lungengewebe durch Induktion einer Entzündung eine Schrumpfung des Gewebes erreicht wird, wird in der Schweiz nicht angewandt. Bei der biologischen Lungenvolumenreduktion wurde versucht, durch die Applikation einer Art biologischen Klebers das emphysematöse Lungengewebe zu schrumpfen. Nach ersten Pilotstudien mussten diese aber wieder abgebrochen werden wegen dem Auftreten von Todesfällen und ausgeprägter morbider Inflammation.
Endobronchiale Ventileinlage
Das Ziel dieser Methode ist es, eine komplette Atelektase eines Lungenlappens zu erreichen und damit die Überblähung zu vermindern. Mittels Einlage von Einweg-Ventilen (Abb. 1) in den Segment- und Subsegmentbronchien in dem am meisten vom Emphysem betroffenen Lungenlappen wird ein unidirektionaler Luftfluss erzwungen. Das heisst, die Luft kann wohl während der Exspiration aus dem Lappen strömen, wird aber durch die Ventile bei der Inspiration blockiert, so dass es zu einer kontinuierlichen Entleerung des behandelten Lungenlappens kommt, im besten Fall zu einer Totalatelektase (Abb. 2).
Eine Atelektase kann sich aber nur bilden, wenn keine Luft von benachbarten Lungenbereichen (Kollateralventilation) einströmen kann. In der HR-CT, welches für die Planung Voraussetzung ist, kann dies im Rahmen der Fissuranalyse vorausgesagt werden. Intakte Fissuren, also intakte Grenzen zwischen den Lungenlappen, sprechen deutlich gegen eine Kollateralventilation. Im Zweifel kann die Kollateralventilation auch mittels der Chartis-Methode gemessen werden. Dabei wird der zu behandelnde Lungenlappen bronchoskopisch mittels eines aufblasbaren Ballonkatheters vollständig verschlossen und der Atemfluss distal an der Katheterspitze gemessen.
Die häufigste Komplikation ist eine akute Exazerbation der COPD, welche in den ersten 90 Tagen nach Ventileinlage zu ca. 10% auftritt. Meistens ist dann eine kurzfristige Therapie mit systemischen Steroiden und einem Antibiotikum notwendig. Die häufigste periinterventionelle Komplikation (ca. 20% der Fälle) ist der Pneumothorax, welcher typischerweise in 90% der Fälle in den ersten 5 Tagen auftritt und meistens eine Thoraxdrainage nötig macht. Die Ursache liegt in der raschen Ausbildung der Atelektase, was zu Zugkräften am peripheren Lungengewebe führt. Tatsächlich profitieren aber gerade diese Patienten am meisten. Wegen des Pneumothorax-Risikos empfiehlt sich eine Hospitalisationszeit von 5 bis 7 Tagen. Durchschnittlich werden 5 Ventile benötigt. Die Einlage erfolgt mittels eines Kathetersystems über ein flexibles Bronchoskop entweder in Narkose oder aber auch nur unter Sedation beim spontan atmenden Patienten.
Mittlerweile gibt es einige randomisiert kontrollierte Studien (RCT), welche eine signifikante Verbesserung bewiesen. Bei richtiger Patientenselektion kann ein Anstieg des FEV1 um 160ml (20%) und eine Verbesserung im 6-Minuten-Gehtest von 60 Metern (20%) nach 6 Monaten erwartet werden (9). Auch nach 12 Monaten hält die Verbesserung signifikant an (10). Ebenfalls konnten ähnliche Resultate auch für homogen verteilte Lungenemphyseme gezeigt werden (11). Wie bereits erwähnt ist eine fehlende Kollateralventilation Voraussetzung für den Therapieerfolg. Die Ventileinlage ist die einzige Form der Lungenvolumenreduktion, welche reversibel ist.
Implantation von Spiralen (Coils)
Einen anderen Ansatz der Volumenreduktion verfolgt die Coil-Therapie. Diese Coils (Abb. 3) entfalten ihre Wirkung durch Raffung des Lungengewebes über Zug an den Atemwegen.
Bei den Coils handelt es sich um Drähte aus Nitinol, welche in gestrecktem Zustand über das flexible Bronchoskop in die Atemwege eingelegt werden und dort nach der Implantation ihre Spiralform wieder annehmen. Neben dem volumenvermindernden Effekt kommt es zu einer zusätzlichen Traktion an den Atemwegen (Zunahme des elastic recoil), welche durch die Coils offen gehalten werden. Insbesondere unter Belastung scheint sich diese Wirkung zu entfalten (Abnahme der dynamischen Überblähung). Es werden bis zu 12 Coils in einem Lungenlappen subsegmental implantiert. Das Vorgehen wird dann idealerweise auf der kontralateralen Seite nach 1 Monat wiederholt (Abb. 4).
Dieses Verfahren kann sowohl bei vorhandener Kollateralventilation wie auch beim homogenen Emphysemtyp angewandt werden, ist aber irreversibel. Die Nebenwirkungen sind ähnlicher Art wie bei der Ventileinlage, wobei die Pneumothoraxrate deutlich geringer ist mit etwa 6%. In den ersten 30 Tagen kann es zu Thoraxschmerzen und Hämoptysen führen, welche aber im weiteren Verlauf meist spontan verschwinden. Auch dieses Verfahren kann sowohl in Narkose wie auch beim lediglich sedierten Patienten erfolgen und bedarf einer mehrtägigen Hospitalisation. Eine Meta-Analyse von 5 Studien mit total 125 Patienten zeigte nach 6 Monaten eine signifikante Verbesserung im 6-Minuten-Gehtest von 44 Metern und einen Anstieg des FEV1 um 80ml. Eindrücklicher war die klinische Verbesserung mit einer Abnahme im SGRQ-score von 9.5 Punkten. Auch nach 12 Monaten waren diese Resultate noch signifikant vorhanden (12).
Zusammenfassend darf man festhalten, dass es mit den beschriebenen endoskopischen Lungenvolumenreduktionsverfahren nun auch eine minimal invasive Therapieoption zur Lungenvolumenreduktion gibt. Bei der Auswahl und Anwendung des Verfahrens ist eine enge Zusammenarbeit zwischen interventionellen Pneumologen, Thoraxchirurgen und Radiologen Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie.
Der Autor hat in Zusammenhang mit diesem Beitrag keine Interessenskonflikte deklariert.
In der Schweiz beträgt die Prävalenz der COPD GOLD Stufe II oder höher 5.1%. Dies entspricht 200’000 bis 300’000 Patienten
Symptomatische Patienten mit schwer eingeschränkter Lungenfunktion (FEV1 < 45%), deutlicher Überblähung (RV > 200%) und eingeschränkter Leistungsfähigkeit (6-Minuten-Gehleistung weniger als 450 Meter) sind potentielle Kandidaten für eine Lungenvolumenreduktion
Die in der Schweiz angewandten Verfahren sind die chirurgische Lungenvolumenreduktion, die Induktion einer Lappenatelektase mittels Einlage von Ventilen und die Raffung des Lungengewebes mittels Coils idealerweise beidseits
Voraussetzung für eine erfolgreiche Induktion einer Lappenatelektase mittels Ventileinlage ist das Fehlen einer Kollateralventilation zwischen den benachbarten Lungenlappen
Die Einlage von Ventilen ist das einzige reversible Verfahren.
Auch ein homogenes Lungenemphysem ist keine Kontraindikation für eine Lungenvolumenreduktion unabhängig der angewandten Methode
1. World Health Organisation: Burden of COPD. www.who.int/respiratory/copd/burden/en (letzter Besuch am 5. Januar 2018)
2. Murray CJ, Lopez AD: Measuring the global burden disease. N Engl J Med 2013: 369: 448-57.
3. Bridevaux PO, Probst-Hensch NM, Schindler C, et al.: Prevalence of airflow obstruction in smokers and never smokers in Switzerland. Eur Respir J 2010; 36: 1259-1269.
4. www.goldcopd.org
5. Brantigan OC: the surgical treatment of pulmonary emphysema. W V Medical J 1954; 5: 283-5.
6. Cooper JD, Patterson GA, Sundaresan RS, et al.: Results of 150 consecutive bilateral lung volume reduction procedures in patients with severe emphysema. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 112: 1319-29.
7. Fishman A, Martinez F, Naunheim K, et al.: A randomized trial comparing lung-volume-reduction surgery with medical therapy für severe emphysema. N Engl J Med 2003; 348: 2059-73.
8. Meyers BF, Yusen RD, Guthrie TJ, et al.: Results of lung volume reduction surgery in patients meeting a national emphysema treatment high-risk criterion. J Thorac Cardiovasc Surg 2004; 127: 829-835.
9. Klooster K, Ten Hacken NH, Hartmann JE, Kerstjens HA, et al.: Endobronchial valves for emphysema without interlobar collateral ventilation. N Engl J Med 2015;373: 2325-2335.
10. Klooster K, Hartmann JE, Ten Hacken NH, et al.: One-year Follow-Up after Endobronchial Valve Treatment in Patients with Emphysema without Collateral Ventilation in the STELVIO Trial. Respiration 2017;93:112-121.
11. Valipour A, Slebos DJ, Herth F, et al.: Endobronchial Valve Therapy in Patients with Hmogeneous Emphysema: results from the IMPACT Study. Am J Respir Crit Care Med 2016;194:1073-1082.
12. Slebos DJ, Hartman JE, Kloosters K, et al.: Bronchoscopic Coil Treatment for Patients with severe Emphysema: A Meta-Analysis.
L’hypercholestérolémie familiale (HF) se caractérise par un taux élevé de lipoprotéines de basse densité (LDL-cholestérol) et le développement d’athérosclérose à un âge précoce. Le diagnostic clinique de l’ HF est simple. Le contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire et l’utilisation d’ hypolipémiants tels que les statines, l’ézétimibe ou les inhibiteurs du PCSK9 permettent de réduire le risque d’ événement cardiovasculaire précoce. Cette revue résume les outils diagnostiques et algorithmes de prise en charge de l’HF.
L’ hypercholestérolémie familiale (HF) est la maladie génétique autosomale dominante la plus fréquente chez l’ humain. Elle se caractérise par des taux plasmatiques élevés de lipoprotéines de basse densité (LDL-cholestérol) (1). L’ HF est cependant sous-traitée et trop souvent diagnostiquée uniquement après un premier événement cardiovasculaire (2). La prévalence de la forme hétérozygote de la maladie est estimée à 1/200 (0.5%) dans la population générale et atteint 2% chez les patients avec maladie cardiovasculaire (3). La forme homozygote est extrêmement rare et est estimée à 1/300 000.
Pronostic
Les patients avec HF ont 3 à 16 fois plus de risque de développer une maladie cardiovasculaire que la population générale. Cette augmentation du risque est liée à l’ exposition cumulée du LDL-cholestérol dès le jeune âge (4). Dans ce contexte, il est recommandé de ne pas utiliser les scores d’ évaluation du risque cardiovasculaire à 10 ans, tel que le score PROCAM, qui sous-estime le risque cardio-vasculaire.
Définition clinique
L’ histoire familiale a un rôle très important dans l’ identification des patients avec HF. La définition clinique de l’ HF se base sur : a) un LDL-cholestérol persistant à plus de 4.9 mmol/l et b) une histoire familiale d’ hypercholestérolémie sévère ou de maladie cardiovasculaire précoce dans la famille du premier degré (fig. 1). Les
signes cutanés d’ accumulation de lipides dans les tissus doivent être recherchés en cas de suspicion clinique. Le Dutch Lipid Clinic Network Score (DLCN), disponible sur le site du Groupe de travail Lipides et Athérosclérose (GSLA) de la Société Suisse de Cardiologie (www.gsla.ch), permet également de faire un diagnostic clinique d’ HF basé sur ces mêmes critères (tab. 1).
Examens complémentaires
La mesure du LDL-cholestérol doit être réalisée dès 18 ans en présence d’ une histoire familiale d’ hypercholestérolémie ou de maladie cardiovasculaire précoce chez un parent du premier degré, voire plus tôt selon la sévérité de l’ histoire familiale. Le test génétique inclut les gènes LDLR, PCSK9 et APOB par la méthode du séquençage à haut débit. Bien que réalisable dans certains laboratoires privés ou universitaires, ce test est rarement réalisé car il n’ est pas remboursé par les assurances maladie et coute environ 1500 à 2000.– CHF. C’ est donc la définition clinique basée sur le phénotype qui est utilisé pour proposer une attitude thérapeutique (tab. 1). Le dosage de la Lp(a) est recommandé afin d’ identifier un risque plus élevé de thrombose vasculaire. Chez les patients sans maladie cardiovasculaire pré-existante, un examen vasculaire non invasif peut être effectué à la recherche de plaques d’ athérosclérose asymptomatiques.
Prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaire et du style de vie
Le contrôle de l’ ensemble des facteurs de risque cardiovasculaire et du style de vie reste la clé de voûte de la prise en charge pour réduire le risque cardiovasculaire d’ un traitement hypolipémiant pour réduire le risque cardiovasculaire. (5, 6). Le taux de LDL-cholestérol étant principalement génétiquement déterminé, les bénéfices liés à l’ optimisation du style de vie par l’ alimentation ou l’ activité physique ne s’ expriment pas par une baisse importante du LDL-cholestérol (6).
Prescription de traitements hypolipémiants
Le GSLA (www.gsla.ch) recommande l’ initiation de statines chez les patients avec HF à un âge précoce, sans utiliser les calculateurs de risque à 10 ans, car tous les patients avec HF ont un risque cardiovasculaire par définition élevé. Les figures 2 et 3 résument les algorithmes de prise en charge des patients avec HF en prévention primaire et prévention secondaire respectivement. Ces algorithmes sont basés sur les recommandations du GSLA 2018 et des limitations de remboursement des inhibiteurs du PCSK9 édictées par l’ OFSP en juillet 2017.
Les inhibiteurs du PCSK9
Les statines sont la première ligne de traitement suivie de l’ ézétimibe, puis finalement des inhibiteurs du PCSK9 si le LDL-cholestérol reste élevé, par exemple en cas d’ intolérance aux statines. Bien que très puissants pour abaisser le LDL-cholestérol, il n’ existe encore que peu de données scientifiques sur la sécurité à long terme des inhibiteurs du PCSK9 comparé aux statines (7, 8). La préscription des inhibiteurs du PCSK9 n’ est possible que par un spécialiste de la prévention cardiovasculaire ou du cholestérol, et après accord écrit de l’ assurance maladie du patient.
Adhérence au traitement
La prescription d’ un traitement hypolipémiant à un jeune âge chez les patients avec HF implique de consacrer du temps à l’ éducation du patient. En effet, ce n’ est qu’ après une année de traitement que les bénéfices cardiovasculaires apparaissent, mais il faut attendre au minimum 3 ans de traitement pour que la diminution du risque cardiovasculaire soit maximale (9). L’ adhérence au traitement hypolipémiant joue donc un rôle primordial.
Conclusion
Le contrôle de l’ ensemble des facteurs de risque cardiovasculaire, du style de vie et la baisse du LDL-cholestérol dès le jeune âge avec un traitement hypolipémiant optimal maintenu au long cours permet de contrer le pronostic cardiovasculaire défavorable de l’ HF.
PD, MER Dr David Nanchen
Unisanté, Centre Universitaire de médecine générale et santé publique
Rue du Bugnon 44
1011 Lausanne
L’ auteur déclare être investigateur pour des études cliniques sur les inhibiteurs du PCSK9 dont les sponsors sont Amgen et Pfizer. L’ auteur déclare n’ avoir reçu aucune rémunération personnelle en argent ou en nature de ces industries pharmaceutiques.
En présence d’ un LDL-cholestérol élevé ou d’ une histoire familiale d’ hypercholestérolémie ou d’ événement cardiovasculaire précoce,
une HF doit être suspectée.
Le contrôle de l’ ensemble des facteurs de risque et le maintien d’ un style de vie équilibré sont les éléments clés de la réduction du risque cardiovasculaire.
Afin d’ éviter une exposition cumulée importante des artères au LDL-cholestérol, l’ initiation du traitement hypolipémiant se fait à un jeune âge en travaillant sur l’ adhérence thérapeutique au long cours.
Les statines sont la première ligne de traitement de par leur sécurité
et efficacité au long cours.
Les inhibiteurs du PCSK9 sont une option thérapeutique à utiliser avec l’ aide d’ un spécialiste en cas d’ intolérance aux statines ou persistance d’ un LDL-cholestérol élevé.
1. Hovingh GK, Kastelein JJ. Diagnosis and Management of Individuals With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: Too Late and Too Little. Circulation 2016;134(10):710-2
2. Nordestgaard BG et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013;34(45):3478-90a
3. Do R et al. Exome sequencing identifies rare LDLR and APOA5 alleles conferring risk for myocardial infarction. Nature 2015;518(7537):102-6
4. Khera AV et al. Diagnostic Yield and Clinical Utility of Sequencing Familial Hypercholesterolemia Genes in Patients With Severe HypercholesterolemiaJ Am Coll Cardiol 2016;67(22):2578-89
5. Kokkinos PF et al. Interactive effects of fitness and statin treatment on mortality risk in veterans with dyslipidaemia: a cohort study. Lancet 2013;381(9864):394-9
6. Khera AV et al. Genetic Risk, Adherence to a Healthy Lifestyle, and Coronary Disease. N Engl J Med 2016;375(24):2349-58
7. Koren MJ et al. Long-term Low-Density Lipoprotein Cholesterol-Lowering Efficacy, Persistence, and Safety of Evolocumab in Treatment of Hypercholesterolemia: Results Up to 4 Years From the Open-Label OSLER-1 Extension Study. JAMA Cardiol 2017;2(6):598-607
8. Giugliano RP et al. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. Lancet 2017;390(10106):1962-71
9. Ference BA et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017;38(32):2459-72
10. van Aalst-Cohen ES et al. Clinical, diagnostic, and therapeutic aspects of familial hypercholesterolemia. Sem Vasc Med 2004;4(1):31-41
Experten konzeptualisieren Migräne nicht nur als episodische, sondern potentiell chronische Erkrankung. Eine frühe Behandlung kann einen chronisch-progressiven Verlauf verhindern (4), wofür auch neuere Algorithmen zur Behandlung von schwer therapierbaren Migräneattacken existieren (5). Da die Migräne in 20% vor dem Alter von 10 und in 46% vor dem Alter von 20 Jahren beginnt, kommt einer frühzeitigen Diagnose und adäquaten Therapie eine wichtige Bedeutung zu (4).
Diagnose
Obwohl es in den letzten Jahren gelungen ist, bei Migräne mittels funktioneller Bildgebung eine neuronale Dysfunktion v.a. in Schmerzverarbeitungsregionen darzustellen, fehlen nach wie vor klinisch einfach anwendbare und zuverlässige Biomarker zur Bestätigung und Differenzierung von sog. primären Kopfschmerzen wie die Migräne oder Spannungstypkopfschmerzen. Dies impliziert eine Ausschlussdiagnostik sekundärer, therapierelevanter Kopfschmerzen. Insbesondere möchten Eltern neben einer Behandlung zur Erleichterung der Migräne in erster Linie lebensbedrohliche, sekundäre Kopfschmerzen wie bei Hirntumoren ausgeschlossen wissen. Viele Studien zeigen mit guter Evidenz, dass eine Migräne anhand der in Tabelle 1 aufgeführten Kriterien der International Headache Society (IHS), unter Berücksichtigung der Dynamik, bei Kindern ab Schulalter und Jugendlichen zuverlässig klinisch diagnostiziert werden kann (6, 7).
Aufgrund der altersabhängig unterschiedlichen Manifestation wurden die IHS-Kriterien für Kinder aber angepasst, sodass eine kürzere Dauer der Attacken von nur 2 Std. anerkannt wird, bei jüngeren Kindern sogar eine solche von nur ½-1 Std. beschrieben wurde. Die einseitige Lokalisation und der pulsierende Charakter werden i.d.R. erst ab Jugendalter angegeben, vorher als frontaler Druck. Es wird auch häufig Schwindel beobachtet, umgekehrt ist die häufigste Ursache von Schwindel im Kindes-/Jugendalter eine (vestibuläre) Migräne (8).
Bestimmte Elemente aus Kopfschmerzzeichnungen können zusätzlich diagnostisch hilfreich sein (Abbildungen 1 und 2).
Nebst der Anamnese ist eine ausführliche, neurologische Untersuchung mit besonderem Augenmerk auf Stauungspapillen, Augenmotilitätsstörungen, fokale Zeichen wie Hemiparese oder Ataxie essentiell. Alarmzeichen erhöhen die Sensitivität von sekundären Kopfschmerzen, und müssen aktiv exploriert werden. Falls in der Anamnese und / oder neurologischen Untersuchung «red flags» (Tab. 2) vorhanden sind, ist eine Weiterabklärung auf sekundäre Kopfschmerzen mit Bildgebung (MRI) sowie je nach Klinik auch mit Lumbalpunktion u.w. indiziert (9).
Genetische Prädisposition: Das Risiko einer Migräneentwicklung hängt vom Gleichgewicht zwischen Vererbung und Umweltfaktoren ab. Der genetische Einfluss wird auf 60–70% geschätzt, wird aber nicht als IHS-Kriterium berücksichtigt. Tatsächlich findet sich aber bei bis zu 80% bei Kindern mindestens ein erstgradig Verwandter mit Migräne, was gezielt erfragt werden muss, da die meisten Eltern ihre Migräne als «normale Kopfschmerzen» bezeichnen. Ausser für die 3 bekannten Formen der familiären hemiplegischen Migräne gibt es jedoch keine Einzelgennachweise. Diese familiäre Prädisposition stellt auch einen prognostischen Risikofaktor für eine Migränepersistenz über 10 Jahre dar (1, 4).
Hormoneller Einfluss: Die Migräne beginnt bei Knaben mit durchschnittlich 7,2 Jahren früher als bei Mädchen mit einem Durchschnittsalter von 10,9 Jahren. Somit fällt der Migränebeginn bei Mädchen häufig mit dem Beginn der Pubertät oder Menarche zusammen. Diese hormonelle Sensitivität widerspiegelt sich postpuberal in einer höheren Prävalenz bei Adoleszentinnen und Frauen sowie einer menstruationsabhängigen Migränemanifestation (4, 10, 11).
Migräne mit Aura: Sie tritt im Erwachsenenalter bei ¼ aller Migränepatienten auf, im Kindesalter selten vor der Adoleszenz. Am häufigsten beobachtet wird die visuelle Aura, gefolgt von sensorischer und dysarthrischer/aphasischer Aura. Die Aura dauert jeweils ≥ 5 Minuten, aber weniger als 60 Minuten. Kopfschmerzen treten während oder innerhalb von 60 Min. nach Aurabeginn ipsi- , jedoch häufiger kontralateral auf (12). Bei der seltenen, hemiplegischen Migräne tritt zusätzlich eine Halbseitenlähmung auf (1). Die der Aura zugrundeliegende «cortical spreading depression» (von occipital nach frontal mit 3 mm/Minute verlaufende Welle mit neuronaler Aktivitätsminderung), erklärt die charakteristische, zeitlich und örtlich wandernde Aurasymptomatik. Dieser sequentielle Ablauf der unterschiedlichen, fokalen neurologischen Symptome, die nicht dem Versorgungsgebiet einer einzigen Hirnarterie entsprechen, erlauben zusammen mit den typischerweise darauffolgenden Kopfschmerzen die klinische Abgrenzung gegenüber vaskulär-ischämischen Ereignissen in vielen Fällen (9). Im Falle einer akuten Halbseitenlähmung oder nur einzelner, fokaler neurologischer Symptome ohne sequentiellen Ablauf muss aber trotz gleichzeitig vorhandenen Kopfschmerzen in erster Linie an ein vaskuläres Ereignis wie Schlaganfall oder eine Transitorisch Ischämische Attacke gedacht und idR vordringlich mittels Bildgebung abgeklärt werden.
Therapie
Die therapeutischen Massnahmen orientieren sich in erster Linie an der Einschränkung der Lebensqualität durch eine Migräne. Die Behandlung kann in pharmakologische, akute und präventive, sowie nichtpharmakologische Massnahmen inkl. Beachten von Lebensstilfaktoren unterteilt werden. Dadurch soll eine schnelle Rückkehr zur normalen Alltagsfunktion und Frequenzreduktion einer beeinträchtigenden Migräne erreicht werden. Die Patienten und ihre Eltern sollten aufgeklärt werden, dass die Medikamente so früh wie möglich im Ablauf der Attacken eingesetzt und ausreichend dosiert werden (1), und auch in der Schule oder auf Reisen zur Verfügung stehen. Dabei muss berücksichtigt werden, dass für viele im Kindes- und Jugendalter akut und präventiv angewendete Medikamente nur wenig Evidenzstudien vorliegen.
Pharmakotherapie:
Akut: Ibuprofen ist mit 7.5-10 mg/kg ED evidenzbasiert wirksamer als 15 mg/kg Paracetamol und gilt somit als Therapie der 1. Wahl bei der Therapie der Attacken. Individuell sprechen einzelne Patienten aber besser auf Paracetamol an, sodass ich persönlich diese beiden Schmerzmedikamente bevorzugt einsetze. Aus Erfahrung einzelner Autoren werden auch höhere Dosen von Ibuprofen bis max. 15 mg/kg ED angewendet (3).
Aufgrund eines hohen Placeboeffekts im Kindesalter muss die Wirksamkeit der Attackentherapie an der Schmerzfreiheit oder -erleichterung > 50% innerhalb von 1.5 (-2) Std. gemessen werden.
Falls diese allgemeinen Schmerzmedikamente ungenügend wirken, was bei einer kindlichen Migräne im Verlauf der Jahre wiederholt beobachtet wird, sollten die migränespezifischen Triptane eingesetzt werden. In der Schweiz ist nur Sumatriptan nasal ab 12 Jahren zugelassen. Zolmitriptan, Almotriptan und Rizatriptan sind aber gemäss internationalen Studien ab 12 Jahren auch evidenzbasiert und effektiv (Tabelle 3).
Schmerzmedikamente sollten an nicht mehr als 10 Tagen pro Monat resp. ≤ 2-3x/Woche eingesetzt werden wegen Gefahr eines chronischen Medikamentenüberkonsum-Kopfschmerzes=MüKS (1, 3, 5). Das Führen eines Kopfschmerzkalenders oder –apps zur Erfassung von Auslösefaktoren sowie zum Therapiemonitoring ist dabei meines Erachtens unabdingbar.
Kann eine beeinträchtigende, prolongierte Migräneattacke ambulant mit Triptanen nicht genügend behandelt werden, sollte eine intensivierte Pharmakotherapie auf dem Notfall oder sogar stationär geprüft werden (5).
Prävention: Bei 3-4 Migräneattacken pro Monat, unwirksamer Attackentherapie, intensiven prolongierten Attacken oder Gefahr von MüKS ist eine tägliche, präventive Therapie indiziert mit dem Ziel, die Häufigkeit und Heftigkeit der Episoden und die Möglichkeit einer Progression zu chronischem Migräneleiden zu vermindern. Dabei sind life-style-Anpassungen (generell genügende Trinkmenge, ausreichend Schlaf v.a. im Adoleszentenalter, regelmässige Haupt- und bei aktivitätsgetriggerten Attacken auch Zwischenmahlzeiten, regelmässige sportliche Aktivität, kein regelmässiger Koffeinkonsum) zur Migränekontrolle ebenso wichtig wie die Pharmakotherapie. Falls durch eine Behandlung eine Frequenz von <3 Migräneepisoden/Monat erreicht werden kann, sollte diese Wirkung während 4-6 Monaten aufrechterhalten werden. Magnesium oder/und Vitamin B2 sind trotz schwacher Evidenzlage aus meiner Erfahrung häufig wirksam, werden gut toleriert und sind somit besonders geeignet schon ab frühem Kindesalter. Bei deutlicher Beeinträchtigung durch eine Migräne müssen auch Medikamente wie Propranolol und die evidenzbasiert wirksameren Flunarizin und Topiramat, sowie weitere Prophylaxepräparate (Tabelle 3) angewendet werden, was aber aufgrund der Nebenwirkungsprofile sowie möglicher Komorbiditäten einer individuellen Abwägung, basierend auf ausreichender Erfahrung, bedarf.
Auch psychologische Faktoren wie z.B. Überforderung in der Schule u.a. sollten als häufige Migränetrigger erkannt und angegangen werden. Nichtpharmakologische Massnahmen wie Akupunktur u.a. werden häufig in einem multimodalen Therapieansatz eingebaut (1, 2, 3).
Prognose
Verschiedene Langzeitstudien zeigen eine Persistenz der episodischen Migräne in etwa der Hälfte der Patienten über 30–40 Jahre, bei ¼ wechselt die Kopfschmerzart, der übrige ¼ geht in Remission (13, 14). Eine Chronifizierung einer Migräne ist bei Erwachsenen eng mit einer Allodynieentwicklung verknüpft, deren Rolle im Kindes- und Jugendalter mit einer Prävalenz von 1–4% chronischer Migräne noch geklärt werden muss (4).
Dr. med. Tobias Iff
Facharzt FMH Kinder- und Jugendmedizin
Schwerpunkt Neuropädiatrie
Konsiliararzt für Neuropädiatrie am Triemlispital und
Praxis für Kinderneurologie
Lavaterstr. 83
8002 Zürich
info@kinderneurologie.ch
Der Autor hat in Zusammenhang mit diesem Beitrag keine Interessenskonflikte deklariert.
Die Migräne ist eine genetische Erkrankung, und beginnt deshalb häufig im Kindesalter
Eine frühe Diagnose und Therapie ist bei dieser potentiell chronischen Erkrankung von essentieller Bedeutung
Die klinische Diagnostik unter Berücksichtigung von red flags ist zuverlässig
Die episodische Migräne muss wirksam therapiert werden, was mit einer allgemeinen und migränespezifischen Attackentherapie und bei hoher Frequenz auch präventiven Pharmakotherapie sowie Beachten von Lifestyle-Faktoren meistens gelingt.
1. Hershey AD: Current approaches to the diagnosis and management of paediatric migraine. Lancet Neurol 2010; 9:190-204.
2. Landgraf MN, König H, Hannibal I, Langhagen T, Bonfert MV, Klose B, Rahmsdorf B, Giese RM, Straube A, von Kries R, Albers L, Ebinger F, Ertl-Wagner B, Kammer B, Körte I, Sollmann N, Krieg S, Heinen F. Migräne im Kindes- und Jugendalter- Gehirn und Muskel? Nervenarzt 2017 https://dol.org/10.1007/s00115-017-0428-6
3. Bonfert MN, Straube A, Schroeder AS, Reilich P, Ebinger F, Heinen F. Primary headache in children and adolescents: update on pharmacotherapy of migraine and tension-type headache. Neuropediatrics 2013; 44: 3-19
4. Charles JA, Peterlin BL, Rapoport AM, Linder SL, Kabbouche MA, Sheftel FD. Favorable outcome of early treatment of new onset child and adolescent migraine-implications for disease modification. J Headache Pain 2009; 10:227-233
5. Kacperski J, Kabbouche MA, O’Brien HL, Weberding JL. The optimal management of headaches in children and adolescents. Ther Adv Neurol Disord 2016; 9: 53-68
6. Lewis D, Ashwal S, Dahl G, Dorbad D, Hirtz D, Prensky A, Jarjour I. Practice Parameter: Evaluation of children and adolescents with recurrent headaches. Neurology 2002; 59: 490-498
7. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia 2013; 33(9): 629–808
8. Langhagen T, Landgraf MN, Huppert D, Heinen F, Jahn K. Vestibular Migraine in Children and Adolescents. Curr Pain Headache Rep (2016) 20: 67
9. Iff T, Klein A. Neuropädiatrische Notfälle. PAEDIATRICA 2016 27; 5: 29-33
10. Lewis D. Toward the definition of childhood migraine. Curr Opin Pediatr 2004 16: 628–36.
11. Anttila et al. Longterm Trends in the Incidence of Headache in Finnish Schoolchildren. Pediatrics 2006 117; e 1197– e1201.
12. Gelfand AA, Fullerton HJ, Goadsby PJ. Child Neurology: Migraine with aura in children. Neurology 2010;75:e16 –e19
13. Bille B. A 40-year follow-up of school children with migraine. Cephalalgia. 1997 Jun;17(4):488-91
14. The prognosis of pediatric headaches – a 30-year follow-up study.
Dooley JM, Augustine HF, Brna PM, Digby AM. Pediatr Neurol. 2014 Jul;51(1):85-7. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2014.02.022. Epub 2014 Mar 5.
Die nicht-alkoholische Fettleber (NAFLD) galt lange als harmlose Wohlstandserscheinung. Tatsächlich ist die NAFLD eine «Wohlstandserscheinung», die sich wie die Adipositas aus den Folgen der Industrialisierung entwickelt hat: Zwar gehen erste Beschreibungen der Fettleber bei Adipositas und Diabetes auf das späte 19. Jahrhundert zurück, der Begriff NAFLD wurde jedoch erst 1980 geprägt (1). Seither nahm die Prävalenz erheblich zu und betrifft heute ca. 25% der Weltbevölkerung. Gleichzeitig wurde nachgewiesen, dass analog zur alkoholischen Fettleber auch ein beachtlicher Teil der Patienten mit NAFLD komplizierte Verlaufsformen entwickeln, die zu Leberkrebs, Leberversagen und einer erhöhten Mortalität infolge kardiovaskulärer Ereignisse führen.
Von «harmlos» kann also nicht gesprochen werden. Insbesondere bei Risikopatienten sollte die NAFLD gesucht und behandelt werden. Der vorliegende Artikel soll die epidemiologischen und pathophysiologischen Zusammenhänge erklären, sowie den aktuellen Stand der Diagnostik und Therapie.
Definitionen
Bei der Fettleber unterscheidet man die alkoholische (Alcoholic-Fatty-Liver-Disease, AFLD) von der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD). Einziges Unterscheidungskriterium ist bis heute der kritische Alkoholkonsum, nach aktueller Definition > 20 g/d für Frauen und > 30 g/d für Männer, ein Biomarker existiert nicht. Die Erkrankung ist histologisch definiert, in beiden Fällen kommt es zu einer makrovesikulären Akkumulation von Fett, genannt Steatose, in > 5% der Hepatozyten. Weiterhin unterscheidet man die reine nicht-alkoholische Fettleber (Non-Alcoholic Fatty-Liver, NAFL) von der Fettleberhepatitis (Non-Alcoholic Steato-Hepatitis, NASH), bei der sich zusätzlich noch Entzündungsinfiltrate, ballonierte Hepatozyten, Mallory-Denk Bodies und andere Charakteristika finden (2, 3) (Abb. 1).
Epidemiologie
Die Prävalenz der NAFLD hat sich in den vergangenen 20 Jahren verdoppelt und betrifft heute ca. 25% der Weltbevölkerung, Europa liegt mit 23.7% im Mittelfeld (4). Diese erhebliche Zunahme geht mutmasslich auf die Zunahme der Prävalenz von Übergewicht / Adipositas (39% der Weltbevölkerung; WHO 2014 (5, 6)) und die verbesserte medizinische Diagnostik zurück. Damit sind auch die NAFLD-assoziierten Gesundheitskosten in den vergangenen Jahren erheblich gestiegen, bisher ohne Einfluss auf die Mortalität (4). Bei Risikogruppen wie Typ-2-Diabetes ist die Prävalenz deutlich höher (65%) (7). Die Studien, die der Abschätzung der Prävalenz zugrunde liegen, beruhen auf bildmorphologischer nicht histologischer Diagnostik, sodass die wahren Prävalenzen der unterschiedlichen Verlaufsformen NAFL und NASH nicht genau bekannt sind.
Pathophysiologie
Pathophysiologisch unterliegt die Regulation des Körpergewichtes und des Fettmetabolismus endokrinen und neurologischen Mechanismen, die allerdings von multiplen Faktoren beeinflusst werden: Umgebungsfaktoren (Schlaf, Arbeitszeit, Temperatur), Diät und Qualität der Nahrung inklusive Alkohol, körperliche und sportliche Aktivität, Medikamente, Mikrobiom, genetische und epigenetische Faktoren. Viele dieser Faktoren haben sich in Folge der Industrialisierung verändert und begünstigen seither die Genese von Adipositas, Metabolischem Syndrom und NAFLD. Die Lipidakkumulation in der Leber ist Folge vermehrter freier Fettsäuren, die durch die Nahrung aufgenommen, aber auch durch Lipolyse aus dem Fettgewebe freigesetzt und neu in der Leber produziert werden. Diese können dann eine niedriggradige systemische Inflammation hervorrufen mit Beteiligung des Fettgewebes und der Leber, welche ferner mit einer Fibroseentwicklung einhergehen kann (8).
Verlauf
Neben der NAFL und der NASH werden auch die NASH mit und ohne signifikante Fibroseentwicklung unterschieden. Man weiss, dass das Fibrosestadium der beste Prädiktor für die Mortalität bei Patienten mit NASH ist, und bei signifikanter Fibrose (d. h. Fibrosestadium F3 oder F4 nach Metavir) mehr als 3-fach erhöht ist (9–11). Man erwartet, dass etwa ein Drittel aller NAFLD / NASH-Patienten im Verlauf eine signifikante Fibrose entwickeln, von denen ein weiteres Drittel zur Zirrhose fortschreiten wird, verbunden mit erhöhter hepatischer Mortalität entweder durch Entwicklung eines Leberversagens und / oder eines hepatozellulären Karzinoms (12). Bei NASH mit signifikanter Zirrhose ist aber vor allem auch die nicht-hepatische Mortalität erhöht, zum einen durch kardiovaskuläre Ereignisse (13), zum anderen durch extrahepatische Malignome (14) (Abb. 2).
Diagnostik
Die hier folgenden Ausführungen beziehen sich im Wesentlichen auf die aktuell publizierten Richtlinien der European Association for the Study of the Liver (EASL) (16).
1. Anamnese inklusive Alkoholanamnese. Zur Abschätzung der täglich konsumierten Alkoholmenge gilt folgende Faustregel: 10 g Alkohol entsprechen etwa 1dl Wein, 3dl Bier oder 0.3 dl Schnaps.
2. Labordiagnostik (ALT, AST, GGT, AP, Bilirubin, Albumin, INR, Thrombozyten) sollte bei Risikopatienten (z. B. Typ-2-Diabetes, kardiovaskuläre Erkrankungen, Metabolisches Syndrom, Obstruktive Schlafapnoe) bestimmt werden.
3. Hieraus lassen sich nicht-invasive Fibrosemarker berechnen (z. B. der NAFLD Fibrosis Score (17); http://www.nafldscore.com, Fib-4 Score; z. B. http://gihep.com/calculators/hepatology/fibrosis-4-score/).
4. Gleichzeitig sollte eine Sonographie veranlasst werden. Wenn verfügbar, ist die Elastographie (FibroScan®) empfehlenswert. Sie ermöglicht, den Fibrosegrad zu quantifizieren. Diese nicht-invasive Methode weist eine hohe Sensitivität und Spezifität von 75–90% auf (18).
5. Im Fall einer sonographisch detektierten Steatose und erhöhter Leberwerte und / oder erhöhter Fibrosemarker sollte eine Überweisung zum Facharzt für Gastroenterologie & Hepatologie erfolgen. Ziel der fachärztlichen Untersuchung ist es, die Diagnose zu sichern, eventuelle Begleithepatopathien zu suchen und den Schweregrad der Erkrankung festzustellen. Hierfür wird die Indikation zur Leberbiopsie geprüft werden. Die Leberbiopsie ist noch immer der diagnostische Goldstandard, da sie neben der quantitativen Beurteilung der Fibrose (nach Metavir: F0 keine Fibrose bis zu F4 Zirrhose (19)) und des Schweregrades der NAFLD multiple qualitative Merkmale (Steatose, Ballonierung der Hepatozyten, Entzündungsinfiltration, Mallory-Denk Bodies) beschreiben und auch andere Ätiologien abgrenzen kann. Dem gegenüber steht das damit verbundene geringe Blutungsrisiko von ca. 1:5000 (20).
Diese von der EASL empfohlenen Schritte sowie auch die Intervalle der Nachkontrollen werden in Abbildung 3 zusammengefasst.
Therapie
Die Therapie der NAFLD besteht in einer sogenannten «Lifestyle Modifikation». Ziel ist es, das Gewicht um mindestens 8–10% vom Ausgangsgewicht zu reduzieren, welches in zahlreichen Studien zur histologischen Besserung oder gar Heilung von der NAFLD geführt hat (21). Die Therapie beinhaltet 2 Komponenten: Diät und körperliche und sportliche Aktivität. Nachdem man viele Jahre davon ausging, dass der wesentliche Faktor der Diät in der Kalorienrestriktion (Defizit von 500–750 kcal/d) bestehe, modifiziert man heute auch die Komposition im Sinne einer mediterranen Diät (reich an Ballaststoffen, Gemüse, Fisch, Ω-3-Fettsäuren; arm an Zucker, Cholesterin, gesättigten Fettsäuren, Fleisch). Die mediterrane Diät beeinflusst nicht nur kardiovaskuläre Erkrankungen günstig, sondern führte in Studien zur grössten Reduktion der Steatose (21). Ausserdem ist empfohlen, sogenannte «Softdrinks» (z. B. Cola, Eistee, etc.) zu meiden und stattdessen Wasser zu trinken. Diese Getränke enthalten fruktosereiche Zuckerzusätze und sind mit der Entwicklung der NAFLD assoziiert (22–24). Der Alkoholkonsum sollte auf ein Minimum reduziert werden und bei einem Fibrosestadium (F3 oder F4 (Zirrhose)) vollständig gestoppt werden (21). Andererseits wurde in mehreren Studien ein hepatoprotektiver Effekt des Konsums von 2–3 Tassen Kaffee täglich nachgewiesen werden (21).
Die in den vergangenen Jahrzehnten zunehmend «sitzende» Lebens- und Arbeitsweise ist mit einer deutlich erhöhten v. a. kardiovaskulären Morbidität und Mortalität verbunden. Es wird empfohlen, im Alltag möglichst wenig zu sitzen, möglichst viele «normale» Aktivitäten, z. B. Treppen steigen, zu Fuss gehen (statt Lift/Auto benutzen) zu integrieren und sich ≥ 3 Stunden wöchentlich in 3–5 Sitzungen sportlich zu betätigen (21). Andere kardiovaskuläre Erkrankungen oder Risikofaktoren sollten bestmöglich behandelt werden.
Bekannte Medikamente wie z. B. Metformin, Thiazolidinedione (Glitazone), Vitamin E, Ursodesoxycholsäure wurden für die Behandlung der NAFLD geprüft, keines davon ist jedoch hierfür empfohlen oder zugelassen. Zahlreiche neue Medikamente mit verschiedensten Therapieansätzen sind aktuell in klinischer Erprobung. Ziel einer zukünftigen medikamentösen Therapie ist es, das Fortschreiten der NAFLD / NASH und die Entwicklung einer Fibrose zu verhindern.
Danksagung: Die histologischen Abbildungen verdanke ich Herrn Professor Dr. med. Luigi Tornillo, Institut für Pathologie, Universitätsspital Basel.
PD Dr. med. Dr. Christine Bernsmeier, PhD
Gastroenterologie / Hepatologie
Labor für Experimentelle Hepatologie
Kantonsspital St. Gallen
Rorschacherstrasse 95
9007 St. Gallen
christine.bernsmeier@kssg.ch
Die Autorin hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.
Die NAFLD ist mit einer Prävalenz von 25% der Weltbevölkerung die heutzutage häufigste Hepatopathie.
Hauptursache ist die pandemische Zunahme von Adipositas und Insulinresistenz.
Sie ist keine harmlose Erkrankung, denn im fortgeschrittenen Stadium, beim Vorhandensein einer signifikanten Fibrose, ist die Mortalität mehr als 3-fach erhöht.
Anhand einfach anzuwendender Serum Fibrose Tests (z. B. NAFLD Fibrosis Score, Fib-4 Score) können Patienten mit günstigem Krankheitsverlauf identifiziert werden.
Eine Überweisung zur fachärztlichen Untersuchung sollte bei allen Patienten mit Steatose und erhöhten Leberwerten und / oder erhöhtem Fibrosemarker erfolgen.
Die Therapie der NAFLD ist die sogenannte «Life-Style Modifikation». D.h. eine Gewichtsreduktion von 8–10% des Körpergewichtes mittels Umstellung der Diät und Steigerung der körperlichen Aktivität. Medikamente zur eventuellen zukünftigen supportiven Behandlung sind in klinischer Entwicklung.
1. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980;55:434–438.
2. Group AI. Alcoholic liver disease: morphological manifestations. The Lancet 1981;317:707–711.
3. Ratziu V, Bellentani S, Cortez-Pinto H, et al. A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference. J Hepatol 2010;53:372–384.
4. Younossi Z, Henry L. Contribution of Alcoholic and Nonalcoholic Fatty Liver Disease to the Burden of Liver-Related Morbidity and Mortality. Gastroenterology 2016;150:1778–1785.
5. Ng M, Fleming T, Robinson M, et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. The Lancet 2014;384:766–781.
6. González-Muniesa P, Mártinez-González M-A, Hu FB, et al. Obesity. Nat Rev Dis Primer 2017;3:17034.
7. Lonardo A, Nascimbeni F, Mantovani A, et al. Hypertension, diabetes, atherosclerosis and NASH: Cause or consequence? J Hepatol 2017.
8. Marra F, Gastaldelli A, Svegliati Baroni G, et al. Molecular basis and mechanisms of progression of non-alcoholic steatohepatitis. Trends Mol Med 2008;14:72–81.
9. Ekstedt M, Hagström H, Nasr P, et al. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up. Hepatology 2015;61:1547–1554.
10. Angulo P, Kleiner DE, Dam-Larsen S, et al. Liver Fibrosis, but No Other Histologic Features, Is Associated With Long-term Outcomes of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology 2015;149:389–397.e10.
11. Hagström H, Nasr P, Ekstedt M, et al. Fibrosis stage but not NASH predicts mortality and time to development of severe liver disease in biopsy-proven NAFLD. J Hepatol 2017;67:1265–1273.
12. Ekstedt M, Franzén LE, Mathiesen UL, et al. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology 2006;44:865–873.
13. Targher G, Day CP, Bonora E. Risk of Cardiovascular Disease in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. N Engl J Med 2010;363:1341–1350.
14. Lauby-Secretan B, Scoccianti C, Loomis D, et al. Body Fatness and Cancer — Viewpoint of the IARC Working Group. N Engl J Med 2016;375:794–798.
15. Day CP. Natural history of NAFLD: remarkably benign in the absence of cirrhosis. Gastroenterology 2005;129:375–378.
16. Anon. EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2016;64:1388–1402.
17. Angulo P, Hui JM, Marchesini G, et al. The NAFLD fibrosis score: A noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology 2007;45:846–854.
18. EASL–ALEH Clinical Pracitce Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol 2015.
19. Bedossa P. Intraobserver and Interobserver Variations in Liver Biopsy Interpretation in Patients with Chronic Hepatitis C. Hepatology 1994;20:15–20.
20. Rockey DC, Caldwell SH, Goodman ZD, et al. Liver biopsy. Hepatology 2009;49:1017–1044.
21. Romero-Gómez M, Zelber-Sagi S, Trenell M. Treatment of NAFLD with diet, physical activity and exercise. J Hepatol 2017;67:829–846.
22. Abid A, Taha O, Nseir W, et al. Soft drink consumption is associated with fatty liver disease independent of metabolic syndrome. J Hepatol 2009;51:918–924.
23. Maersk M, Belza A, Stødkilde-Jørgensen H, et al. Sucrose-sweetened beverages increase fat storage in the liver, muscle, and visceral fat depot: a 6-mo randomized intervention study. Am J Clin Nutr 2012;95:283–289.
24. Ma J, Fox CS, Jacques PF, et al. Sugar-sweetened beverage, diet soda, and fatty liver disease in the Framingham Heart Study cohorts. J Hepatol 2015;63:462–469.
