Kardiovaskuläre (CV) Erkrankungen sind eine häufige Komplikation und die Haupttodesursache bei Patienten mit Diabetes. Bei Typ II Diabetes verdoppelt sich das Mortalitätsrisiko und das Risiko für Myokardinfarkt oder Apoplex ist 2- bis 3fach erhöht, unabhängig von anderen kardiovaskulären Risikofaktoren, was die Lebenserwartung um etwa 8 Jahre reduziert.

Typ-2-Diabetes und CV Risiko

1998 konnte in der UKPDS (1) Studie eine signifikante Verbesserung der mikrovaskulären Komplikationen durch intensive Blutzuckereinstellung gezeigt werden. In der Folgestudie 10 Jahre später konnte eine Verbesserung auch der makrovaskulären Komplikationen bei der initialen Studienpopulation gezeigt werden, welche zumindest während der Studiendauer von 5 Jahren eine sehr gute Blutzuckereinstellung erreicht hatten. Dieser Effekt wurde «metabolisches Gedächtnis» oder «legacy effect» genannt. Dies führte zu einer Anpassung der Leitlinien und sehr strengen Zielwerte für die Blutzuckereinstellung und Hb-A1c-Werte in unter 7 respektive 6,5 %.
Die Annahme, dass strenge, nahezu normale Blutzuckerkontrolle das kardiovaskuläre Risiko der Typ II Patienten reduzieren konnte, wurde erschüttert nachdem 2008 verschiedene Studien zeigten, dass eine intensive Blutzuckerkontrolle nicht nur kardiovaskuläre Ereignisse nicht signifikant reduzieren konnte sondern in manchen Fällen sogar gefährlich war (ACCORD, ADVANCE, VADT) (2-4).

CV Studien als Teil des Zulassungsprozesses

Bereits 2007 hatten Daten aus Glitazon Studien eine erhöhte Mortalität und Morbidität inklusive Herzinsuffizienz gezeigt (5). Dies führte dazu, dass nun sowohl die FDA als auch die EMA für alle zukünftigen oralen Antidiabetika kardiovaskuläre Studien forderte, die sowohl während der Entwicklung als auch in den Post Marketing Phasen durchgeführt werden sollten. Von neuen Medikamenten wurde eine zumindest non inferiority in Bezug auf kardiovaskuläre Sicherheit im Vergleich zu konventionellem Behandlungsschema gefordert. Im Folgenden werden wir auf die vorhandenen Studien für alle aktuell zugelassenen Medikamentengruppen eingehen und ihre Bedeutung für den klinischen Alltag.

Grundsätzliche Überlegungen

Vor allem zu Beginn der Erkrankung weisen orale Antidiabetika einen wichtigen Stellenwert in der Behandlung des Diabetes auf. Wenn es nicht möglich ist, die glykämischen Behandlungsziele mit nicht-medikamentösen Massnahmen (Lebensstil Modifikationen mit den Zielen der Intensivierung der körperlichen Bewegung, der Vermeidung überkalorischer Nahrungsaufnahme und der Reduktion kardiovaskulärer Risikofaktoren) zu erreichen, soll innerhalb weniger Monate (oder bei Stoffwechseldekompensation sofort) mit einer medikamentösen Diabetestherapie begonnen werden. Dabei müssen individualisierte Therapieziele definiert werden, die die Fähigkeiten und die Motivation des Patienten genauso berücksichtigen wie sein Alter, seine Hypoglykämie Gefährdung, seine Begleiterkrankungen, eventuelle Folgekomplikationen, die Diabetesdauer und die Ressourcen.

Orale Antidiabetika und deren Eigenschaften

Metformin: Metformin hemmt vor allem die Glukose Freisetzung aus der Leber und hat dadurch eine gute Wirkung auf die Nüchternblutzucker. Das Hypoglykämie Risiko ist aufgrund des Wirkmechanismus sehr gering. Da bei Metformin Gabe und vor allem bei Akkumulation von Metformin im intermediären Stoffwechsel vermehrt Laktat anfällt, ist Metformin bei deutlich eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min) und bei Zuständen mit ausgeprägter Gewebshypoxie kontraindiziert.

OP Kontrastmittelgabe: Nach den aktuellen Richtlinien sollte man Metformin 48 Stunden vor einer Operation oder einer i.v. Kontrastmittelgabe, spätestens jedoch am Tag des Eingriffs pausieren und erst wieder ansetzen, wenn orale Kost sicher vertragen wird, keine anderweitigen Kontraindikationen bestehen und insbesondere die Nierenfunktion eine GFR von > 45 ml/min aufweist.
Nierenfunktionseinschränkungen: Unter besonderen Vorsichtsmassnahmen kann die Therapie mit Metformin auch bei einer GFR unter 45 ml/min durchgeführt werden. (günstiges Nutzen Risikoprofil, fehlende Alternativen, dominierende Insulinresistenz). Dabei sollte man die Nierenfunktion situativ und engmaschig überwachen. Unterhalb einer GFR von 30 ml/min ist die Metformin Gabe absolut kontraindiziert.
Herzinsuffizienz: Metformin ist bei einer Herzinsuffizienz in den Stadien NYHA 3 und 4 kontraindiziert weil bei der dann unzureichenden Pumpfunktion saure Metaboliten akkumulieren und die Gefahr einer Laktatazidose besteht. Andererseits deuten retrospektive Studien an Herzinsuffizienten in niedrigeren NYHA Stadien auf einen Langzeit Überlebensvorteil durch Metformin hin. Die Metformintherapie ist daher bei Patienten mit Diabetes mellitus und begleitender Herzinsuffizienz in den Stadien 1-2 nach NYHA durchaus zu empfehlen.

Studien: Metformin war das erste orale Antidiabetikum, für das eine signifikante Reduktion der kardiovaskulären Komplikationen nachgewiesen werden konnte (UKPDS 34 1998) (6). Dies konnte zum damaligen Zeitpunkt jedoch nur in einer kleinen Gruppe adipöser Patienten (n = 342) nachgewiesen werden. (NNT 14/10a CV event) Für die Kombination von Metformin und Sulfonylharnstoffen konnte dieser Effekt hingegen nicht gezeigt werden, es zeigte sich im Gegensatz sogar eine erhöhte Mortalität im Vergleich zur Kontrollgruppe (UKPDS 34). Bis auf die wenig belastbaren Daten aus der UKPDS zu positiven klinischen Endunkten, haben neuere Metaanalysen weder positive noch negative Effekte von Metformin auf kardiovaskuläre Endpunkte zeigen können. Es gibt auch keine Hinweise für einen Vorteil von Metformin für eine bestimmte Kombinationstherapie in Hinblick auf kardiovaskuläre Endpunkte und Gesamtmortalität (7). Die lange Erfahrung, das geringe Nebenwirkungsprofil und ökonomische Vorteile haben Metformin jedoch bisher nicht als erste Wahl verdrängt.

Sulfonylharnstoffe und Glinide

Wirkung: Sulfonylharnstoffe und Glinide setzen unabhängig von der Höhe der Plasma Glukose Insulin aus den Betazellen frei.
Hypoglykämie Risiko: Der Wirkmechanismus erklärt das hohe Hypoglykämie Potenzial, das mit den Sulfonylharnstoffen assoziiert ist, besonders für die Substanzen, die eine lange biologische Halbwertszeit und / oder aktive Metaboliten haben. Eine vor kurzem in Grossbritannien durchgeführte grosse retrospektive Studie hat eine signifikant erhöhte Mortalität bei Patienten unter Sulfonylharnstoff Therapie im Vergleich zu Metformin behandelten Patienten mit Typ -2-Diabetes gezeigt (8). Vor allem ältere Patienten mit langer Diabetesdauer sowie Patienten mit einem koronaren Vor-Ereignis sind durch eine zu intensive Blutzuckersenkung möglicherweise gefährdet. Durch Hypoglykämien ausgelöste Arrhythmien und andere EKG-Veränderungen werden hierfür als Ursache diskutiert. Bei KHK Patienten sollten daher Hypoglykämien strikt vermieden werden.

Studien: Viele retrospektive Studien, Metaanalysen und Cochrane Reviews zu Sulfonylharnstoffen mit und ohne Metformin in den letzten Jahren zeigen keinen eindeutigen Benefit dieser Substanz als Mono wie als Kombinationstherapie in Hinblick auf kardiovaskuläre Endpunkte. Günstige Effekte auf mikrovaskuläre Endpunkte zeigten sich in der UK PDS erst nach mehr als 6 Jahren Therapie. Bezüglich makrovaskulärer Endpunkte hatten Sulfonylharnstoffe keinen Vorteil und waren aber auch nicht mit signifikanten Steigerungen der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität assoziiert. Die Assoziation des Risikos von Gesamtmortalität und kardiovaskulärer Mortalität war geringer unter Gliclazid und Glimepirid im Vergleich zu Glibenclamid (9, 10).
NAVIGATOR (Nateglinid): kein CV Vorteil für Patienten im Vergleich zu Placebo (11)
ADVANCE (Diamicron): keine CV Vorteile, Verbesserung der mikrovaskulären Komplikationen (NNT 65/ 5a), aber schwere Hypoglykämien (83 /5y) (12).
Nierenfunktionsstörung: Bei eingeschränkter Nierenfunktion können renal eliminierte Sulfonylharnstoffe akkumulieren und zu gefährlichen Hypoglykämien führen. Dies gilt insbesondere für die lang wirkenden Präparate Glibenclamid und Glimepirid, bei denen Hypoglykämien auch noch mehrere Tage nach Absetzen der Therapie auftreten können. Daher sind Sulfonylharnstoffe bei einer Niereninsuffizienz im Stadium 4-5 (GFR < 30 ml/min) kontraindiziert und sollten auch bei älteren Patienten mit wechselnder Nierenfunktion nicht eingesetzt werden. Glinide werden dagegen fast ausschliesslich hepatisch eliminiert, sodass sie auch bei einer Niereninsuffizienz eingesetzt werden können (auch bei Clearance < 25 ml/min).
Leberfunktionsstörung: Bei eingeschränkter Leberfunktion ist bei der Therapie mit Sulfonylharnstoffen und Gliniden zu bedenken, dass die Hypoglykämiegefahr allein aufgrund der gestörten hepatischen Glukoneogenese deutlich erhöht ist. Glinide sind bei Leberinsuffizienz kontraindiziert. Eine Kontraindikation besteht ferner für Sulfonylharnstoffe im Falle einer fortgeschrittenen Leberfunktionsstörung.

Glitazone

Wirkung: Pioglitazon ist das einzige noch erhältliche Thiazolidinedion (TZD), Es bindet an den intranukleären PPAR gamma Rezeptor, ein Transkriptionsfaktor, der die Aktivität wichtiger Stoffwechselgene reguliert. Pioglitazon hat ein sehr niedriges Hypoglykämie Potenzial, führt jedoch zu Gewichtszunahme und Flüssigkeitsretention. Die Wirkung von Pio-glitazon ist erst nach 12 bis 16 Wochen Behandlung effektiv und messbar.
Herzinsuffizienz: für Pioglitazon hat eine grosse Anzahl Studien eine erhöhte Inzidenz kardialer Dekompensation gezeigt. Es ist daher bei jedem Grad einer Herzinsuffizienz kontraindiziert.
Nierenfunktionsstörung: Bei Niereninsuffizienz ist bis zum Stadium 5 prinzipiell eine Behandlung möglich, ohne die Dosis anzupassen.
Karzinomrisiko: Weiterhin besteht der Verdacht auf ein erhöhtes Risiko für Blasenkarzinome bei langjährigem Gebrauch von Pioglitazon (3 Fälle zusätzlich auf 10.000 Patienten / Jahr) (13).
Studienlage: In der PROACTIVE Studie (14) wurde der Effekt von Pioglitazon auf die sekundär Prävention von makrovaskulären Ereignissen untersucht. Der primäre Endpunkt aus Mortalität, Myokardinfarkt Apoplex, akutem Koronarsyndrom und Bypassoperationen zeigte keinen Unterschied zur Placebogruppe, hingegen konnte der sekundäre Endpunkt eine 16%ige signifikante Risikoreduktion von Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt und Apoplex zeigen. Im Gegensatz dazu zeigte sich eine signifikant erhöhte Anzahl von Spitaleinweisungen wegen Herzinsuffizienz. Die Mortalität wurde hingegen dadurch nicht verändert. In der PROACTIVE Studie wurde nach der UKPDS zum ersten Mal eine signifikante kardiovaskuläre Risikoreduktion beschrieben. Es war die erste Studie, bei der ein modernes kardiovaskuläres Risiko Management zur Basistherapie der beiden Gruppen gehört hatte. (NNT 50 für 2.9 Jahre / CV Events)
IRIS Studie (15) 3876 Insulinresistenz Patienten mit vorausgegangenem zerebralen Ereignis aber ohne Typ II Diabetes. Nach 4,8 Jahren zeigte sich eine signifikante Reduktion des primären Endpunkts (tödlicher oder nicht tödlicher Myokardinfarkt oder Apoplex) jedoch kein Unterschied in der Gesamtmortalität und eine höhere Frequenz von Gewichtszunahme und osteoporotischen Knochenfrakturen.

DPP4-Hemmer

Wirkung: Die DPP4-Inhibitoren hemmen den Abbau des körpereigenen Inkretinhormons GLP1. GLP1 wird postprandial von den Leberzellen des Darms freigesetzt, stimuliert bei Hyperglykämie die Insulinfreisetzung und hemmt die Glukagon Freisetzung.
Hypoglykämie Risiko: DPP4-Hemmer haben ein sehr geringes Hypoglykämie Risiko und können bei eingeschränkter Nierenfunktion in angepasster Dosierung weiter gegeben werden.
Studien: In kürzlich publizierten Endpunkt Studien in Patientenkollektiven mit kardiovaskulären Vorerkrankungen oder kardiovaskulärem Risikoprofil (TECOS, SAVOR, EXAMINE, Ref. 16-18) wurde kein Unterschied bei harten kardiovaskulären Endpunkten beobachtet, eine geringe, aber signifikante Zunahme an Spitalaufnahmen wegen Herzinsuffizienz wurde jedoch für Saxagliptin (SAVOR) beschrieben. Für Algogliptin (EXAMINE) zeigte sich diesbezüglich lediglich ein nicht signifikanter Trend und bei Sita­gliptin (TECOS) zeigte sich keinerlei Signal. In einer derzeit laufenden kardiovaskulären Sicherheits Studie wird die Therapie mit dem DPP4-Hemmer Linagliptin direkt mit dem Sulfonylharnstoff Glimepirid verglichen (CAROLINA). Bei einer umfangreichen Metaanalyse zum Risiko von DPP-4-Inhibitoren auf eine Herzinsuffizienz oder eine Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz unter Einbeziehung von randomisierten kontrollierten Studien und Beobachtungsstudien kamen die Autoren zu dem Schluss, dass der Effekt von DPP4-Hemmern auf eine Herzinsuffizienz allgemein ungewiss bleibt. Grund für diese Einschätzung sind die relativ kurzen Beobachtungszeiten in den Studien und eine schlechte Qualität der Evidenz. Bei der Analyse der Hospitalisierungsraten wegen Herzinsuffizienz fand sich ein leicht erhöhtes Risiko unter DPP-4-Inhibitoren bei Patienten mit existierender kardiovaskulärer Erkrankung oder multiplen Risikofaktoren für Gefässerkrankungen(19). DPP-4-Inhibitoren sind nicht mit einer erhöhten Gesamt Mortalitätsrate verbunden wie eine umfangreiche aktuelle Metaanalyse mit dem Einschluss von 189 randomisierten kontrollierten Studien mit 155.145 Patienten gezeigt hatte (20). In der Metaanalyse der 3 R CTs über DPP-4-Inhibitoren (Savor TIMI 53, EXAMINE und TECOS) fand sich eine erhöhte Inzidenz von akuter Pankreatitis im Vergleich zu entsprechenden Kontrollen (Odds Ratio 1,79 KI 1,13-2,82, P = 0,0 13) wobei das absolute Risiko einer akuten Pankreatitis insgesamt gering und unter DPP-4-Inhibitoren absolut nur um 0,13 % höher war (21).

SGLT-2-Hemmer

Wirkung: SGLT-2-Hemmer wirken Blutzucker senkend, in dem sie die renale Glukose Resorption hemmen. Sie senken nicht nur den Blutzucker, sondern bewirken auch eine klinisch relevante Gewichtsreduktion von 2-3 kg und reduzieren den Blutdruck. Aufgrund ihres Wirkmechanismus haben die SGLT-2-Hemmer kein Hypoglykämie Risiko.
Niereninsuffizienz: Die Glukose senkende Effektivität ist abhängig von der Nierenfunktion. Bei Nierenfunktionseinschränkung (GFR < 45 ml/min) wird der Einsatz von SGLT-2-Hemmern wegen Nachlassen der Effektivität nicht mehr empfohlen. Eventuell wird sich dies jedoch auf Grund der neuen Datenlage bald ändern (22).
Harnwegsinfekte und genitale Mykosen: Unter Therapie ist die Rate an Harnwegsinfektionen leicht, die Rate an Genitalinfektionen signifikant erhöht, besonders bei Frauen (10%).
Ketoazidose: Beim Einsatz von SGLT-2-Hemmern wurden sehr vereinzelt Ketoazidosen bei Menschen mit Typ-II-Diabetes beo-bachtet, häufiger bei Menschen mit Typ I Diabetes (23, 24). Die FDA und die EMA haben vor Ketoazidosen unter SGL T2 Inhibitoren gewarnt. Die detaillierte Analyse von 2397 Berichten von Ketoazidose im FAERS (Food and Drug Administration Adverse Events
Reporting System) zeigte eine Dominanz bei Menschen mit Typ I Diabetes, bei Frauen, in einem extrem grossen Alters- und Körpergewichtsbereich und eine hohe Variabilität in der Dauer der SGLT-2-Inhibitor Therapie. 37 Menschen (1,54 %) starben in einer Ketoazidose. Der Einsatz von SGLT-2-Hemmern ist im Vergleich zu DPP4-Hemmern mit einer doppelt so hohen Rate an Ketoazidosen assoziiert, obgleich eine Hospitalisierung in der Mehrheit selten war. Dieses potenzielle Risiko von SGLT-2-Hemmern sollte daher in der Therapie und bei Auftreten von verdächtigen Symptomen nicht vergessen werden. Eine Normoglykämie oder eine leichte Hypergly-kämie schliesst eine Ketoazidose nicht aus (25).

Studien: In der kardiovaskulären Sicherheitsstudie EMPA REG OUTCOMETM konnte bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko ein signifikanter Vorteil für den zusammengesetzten primären kardiovaskulären Endpunkt gegenüber der Standardtherapie gezeigt werden. Die NN T, um ein kardiovaskuläres Ereignis zu verhindern, lag bei 39 für 3.1 Jahre. Ebenso konnte eine signifikante Reduktion im Auftreten von mikrovaskulären Nierenschäden festgestellt werden. Der genaue Mechanismus, der zu diesen Resultaten geführt hat, ist noch unbekannt (26). In einer 2017 veröffentlichten Studie zur SGLT-2-Hemmertherapie (CVD Real Study) wurden anhand ambulanter und klinischer Patienten Dateien und nationaler Register aus Dänemark, Deutschland, Norwegen, Schweden, UK und USA Daten für Herzinsuffizienz und Mortalität berechnet. Es wurden die Daten von 450 000 Patienten analysiert. Die Einnahme von SGLT-2-Inhibitoren (Cana 53%, Dapa 42% und Empa 5%) im Vergleich zu anderen glukosesenkenden Therapien war assoziiert mit deutlich niedrigeren Raten für Herzinsuffizienz (HR 0,61; 95 % KI 0,51-0,73; P < 0,001), Tod (HR 0,45; 95 % KI 0,41-0,57; P < 0,001) und Herzinsuffizienz oder Tod (HR 0,54; 95 % KI 0,48-0,60: P <0,001) (27).
In weiteren Analysen der EMPA-REG Outcome Study konnte gezeigt werden, dass Empagliflozin die Entwicklung und Progression einer Nephropathie bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate initial von mindestens 30 ml/min verlangsamt. Beginn oder Progression der Nephropathie im Vergleich zur Standardtherapie (12,7 versus 18,8 %; HR 0,61; KI 0,53-0,70; p < 0,001). Damit ist für den SGLT-2-Inhibitor Empagliflozin eindrücklich dessen positive Wirkung auf kardiovaskuläre und renale Endpunkte belegt. Die zugrunde liegenden Mechanismen der kardialen und renalen Protektion sind Gegenstand umfangreicher Studien (22).
Aktuelle Outcome RCT Daten zu Canagliflozin (28) weisen in die gleiche Richtung, nämlich eine signifikante Senkung des Composite Endpunktes durch Cana im Vergleich zu Plazebo um 14 %, Rückgang der Hospitalisierungsrate aufgrund einer Herzinsuffizienz um 33 % und renale Outcomedaten mit einer Reduktion der Progression einer Albuminurie um 27 % sowie dem zusammengesetzen Endpunkt um 40 %.
Im Gegensatz zur EMPA-REG OUTCOME™ Studie, in der eine signifikante niedrigere Ereignisrate für kardiovaskuläre Mortalität, für Gesamtmortalität und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz gefunden wurde, zeigte sich in der CANVAS-Studie zwar eine signifikante Reduktion des primären Composite Endpunktes aber keine entscheidende Verbesserung des Outcomes der Einzelparameter.
Ob es sich bei der Reduktion von Gesamtmortalität, kardiovasku-lärer Mortalität und Morbidität und der SGLT-2-Inhibitoren um einen Klasseneffekt handelt, kann derzeit noch nicht mit Sicherheit beurteilt werden, auch wenn eine aktuelle Metaanalyse dies suggeriert (Monami M Acta Diabetol 2017). In der EMPA-REG und in der CANVAS-Studie ergeben sich nämlich sowohl bei den Endpunkten als auch bei den unerwünschten Ereignissen Unterschiede. Die DECLARE-Studie erreichte ihren primären Sicherheitsendpunkt einer Nicht-Unterlegenheit bei schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen und erreichte eine statistisch signifi-kante Reduktion des kombinierten Endpunktes einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder eines kardiovaskulären Todes – und wird somit als positiv gewertet. Im zweiten kombinierten Wirksamkeitsendpunkt – bestehend aus schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE) – traten im Dapagliflozin-Studienarm weniger kardiovaskuläre Ereignisse auf; diese Ereignisverringerung erreichte jedoch keine statistische Signifikanz (28).
Die EMA hat einem Reviewprozess gestartet, um der Frage nachzugehen ob die Therapie mit Cana zu einem erhöhten Amputations-risiko führt.
(Erhöhtes Amputationsrisiko bei Canagliflozin (HR 1.97) und Frakturrisiko (HR 1.23) (29).
Die FDA hat eine Warnung für Nierenversagen unter Dapa und Cana publiziert, welches zumindest für Cana anhand der CANVAS-
Daten nicht aufrechterhalten werden kann.

GLP-1-Analoga

Wirkung: GLP-1 ist ein Inkretinhormon aus der Darmschleimhaut, das die Insulinsekretion Glukose abhängig stimuliert und die Glukagon Sekretion vermindert. Synthetische GLP1 Rezeptor Agonisten imitieren den Effekt von GLP1 aber sind resistent gegenüber dem Abbau durch DPP-4. GLP-1-Analoga verzögern die Magenentleerung und erhöhen das Sättigungsgefühl. Aktuell sind 5 GLP1 Analoga auf dem Markt. Sie haben kein Hypoglykämierisiko. Die HbA1c Reduktion beträgt etwa 1-1,5 % begleitet von einer moderaten Gewichtsreduktion von 2-5 kg.
Niereninsuffizienz: GLP-1-Analoga sind ab einer GFR von < 50 ml/min nicht mehr zugelassen.
Nebenwirkungen: Es kommt vor allem zu gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Übelkeit und Änderung der Stuhlfrequenz. Das Risiko für Pankreatitiden ist möglicherweise erhöht und GLP-1 sollte bei einer vorbestehenden Anamnese nicht eingesetzt werden. Es besteht bisher kein Nachweis eines erhöhten Risikos von Pankreas- oder medullären Schilddrüsenkarzinomen trotz vereinzelten Hinweisen aus Studiendaten.
Studien: LEADER (Liraglutid) (30): Liraglutid ist ein 1x tägliches GLP-1-Präparat mit einer HWZ von 11-15h. Kürzlich wurden die Ergebnisse der Leader Studie veröffentlicht. (9000 Patienten mit erhöhten CV Risiko über 45 Monate). Der primäre Endpunkt war ein zusammengesetzter Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall. Nach einem mittleren Follow Up von 3,8 Jahren hatten 13 % der Liraglutid Patienten und 14,9 % in der Placebogruppe den primären Endpunkt erreicht und eine signifikante Verminderung der kardiovaskulären Mortalität in der Liraglutid Gruppe 4,7 % versus 6 % (p = 0.007, NNT 77).
ELIXA (Lixisenatid, in der Schweiz als Lyxumia® im Handel (31).
Kurzwirksames GLP-1 Analogon (6000 Typ-2 Pat.ienten mit erhöhtem CV Risiko für 25 Monate) Es konnte eine non-inferiority bewiesen werden aber kein signifikanter Vorteil gegenüber Plazebo.
SUSTAIN-6 mit Semaglutid (32), seit September 2018 in der Schweiz erhältlich als Ozempic®, 3297 Patienten mit hohem CV Risikoprofil, 104 Wochen, der zusammengesetzte kardiovaskuläre Endpunkt war signifikant tiefer als im Vergleich zu Plazebo ((hazard ratio, 0.74; 95% confidence interval [CI], 0.58 to 0.95; P<0.001 for noninferiority; P=0.02 for superiority), was vor allem durch eine deutliche Reduktion der zerebrovaskulären Ereignisse verursacht wurde( 39% RR) (NNT 45/ 2.5y).
EXSCEL (Exenatid) (33): Kein Einfluss auf Mace. Rewind (Dulaglutid): Signifikante Reduktion von Mace bei Patienten mit und ohne vorbestehende CVD.
Alle Substanzen zeigten ein wenigstens kardiovaskulär neutrales Sicherheitsprofil, im Fall von Liraglutid, Semaglutid und Dulaglutid sogar Überlegenheit, die sich aus der MACE-3 Berechnung ergab. In punkto Herzinsuffizienz ist keine der Substanzen einer Standardtherapie überlegen, zu Liraglutid liegen hier weitere Studien vor. In der FIGHT (34) und der LIVE (35) Studie hat Liraglutid zu keiner Verbesserung der kardialen Funktion bei Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz über 180 Tage Therapiedauer geführt. Nach bisheriger Datenlage ist die Therapie des herzinsuffizienten Diabetikers mit GLP-1 Analogon also als sicher einzustufen, generiert aber für diese Patientengruppe keinen Vorteil bezüglich der LVEF.
Kombination SGLT-2 und GLP-1 bisher nicht zugelassen, keine Langzeitstudien.

Insulintherapie

Wirkung: Exogen zugeführtes Insulin unterstützt die Blutzuckerkontrolle nach dem Sekretionsversagen der Betazellen.
Nieren- und Leberinsuffizienz: Insulintherapie ist nicht kontra-indiziert und nahezu immer einsetzbar
Nebenwirkungen: Gefahr von Unterzuckerungen und Gewichtszunahme, generell aber sehr gute Verträglichkeit
Studien: ORIGIN Studie zeigt kardiovaskuläre und onkologische Sicherheit bei 12000 Patienten über 7 Jahre (37).
Insulin Deglutec (Tresiba) ist insulin Glargin U 100 (Lantus) in der Therapie bei Menschen mit Typ-II-Diabetes mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse in Hinblick auf MACE nicht unterlegen. Die HbA1c Werte waren in beiden Gruppen über den Beobachtungszeitraum von 2 Jahren identisch, die Nüchtern Plasmaglucosewerte aber unter Insulin Deglutec signifikant niedriger. Weiterhin war die Rate schwerer Hypoglykämien (sekundärer Endpunkt) unter Insulin Deglutec signifikant niedriger als unter Insulin Glargin. Die Rate schwerer Nebenwirkungen z.B. benigne und maligne Neoplasien waren vergleichbar) (30, 38).

Epidemiologische und pathophysiologische Studien weisen auf einen Zusammenhang zwischen obstruktiver und zentraler Schlafapnoe und kardiovaskulären Erkrankungen. Zahlreiche nicht-randomisierte und wenige randomisierte Interventionsstudien mit kleinen Fallzahlen zeigten positive Therapieeffekte der nächtlichen Überdrucktherapie auf das kardiovaskuläre Risiko. Diese positiven Therapieeffekte konnten bisher in grossen randomisiert-kontrollierte Langzeitstudien nicht – oder nur in Subgruppen mit hohen Compliance – bestätigt werden, was den Forschungsbedarf auf diesem wichtigen Gebiet unterstreicht.

Die Schlafapnoe (SA) zeigt eine hohe Prävalenz von 6–20% in der Bevölkerung. Neuere Daten aus der Schweiz gehen sogar von 23.4% mittelschwerer bis schwerer SA bei Frauen und von 49.7% bei Männern aus (1). Bei Vorliegen von Beschwerden wie Tagesschläfrigkeit, Schlafstörungen etc. wird von einem Schlaf-Apnoe Syndrom (SAS) gesprochen. Bei der obstruktiven Schlafapnoe kommt es passager zu einer unvollständigen oder kompletten Verlegung der oberen Atemwege und die Betroffenen atmen mit einer hohen Atemanstrengung gegen die verschlossenen Atemwege. Bei der zentralen Schlafapnoe ist der Atemantrieb entweder vermindert oder die Atemkontrolle dysreguliert, so dass Phasen von Hyperventilation und Hypoventilation in einem Crescendo/Decrescendo-Muster (Cheyne Stokes-Atmung, CSA) auftreten. Auch gemischte schlafassoziierte Atemstörungen mit obstruktiven und zentralen Anteilen, oft kombinierte Atemstörung genannt, existieren. Der Schweregrad der Schlafapnoe wird nach der Anzahl der Apnoen und Hypopnoen graduiert, wobei ein AHI von 5–15/h als leichtes, ein AHI von 15–30/h als mittelschweres und ein AHI ≥ 30/h als schweres Schlafapnoe-Syndrom bezeichnet wird. Bei etwa 50% der Patienten besteht eine enge Assoziation zu kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere arterielle Hypertonie, Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit und Schlaganfall (2–4). Eine effektive Therapie des Schlafapnoe-Syndroms ist die nächtliche Überdrucktherapie, die neben den Beschwerden des Patienten idealerweise auch Einfluss auf die kardiovaskuläre Komorbidität haben sollte. Je nach Vorliegen des Schlafapnoe-Typs wird die kontinuierliche Überdrucktherapie (continuous positive airway pressure; CPAP) oder die BiLevel-Therapie (BiPAP) unterschieden. Bei der CPAP Therapie atmet der Patient über eine Maske gegen einen kontinuierlichen Druck, der die verschlossenen Atemwege öffnet. Bei der BiLevel-Therapie hingegen werden die Drücke der Ein- und Ausatmung getrennt angesteuert. Eine Sonderform der Überdrucktherapie ist die adaptive Servoventilation (ASV), welche die dysregulierte Atmung, insbesondere die Hyperventilation während des Crescendo/Decrescendo-Musters vermindert. Im Folgenden wird auf die einzelnen kardiovaskulären Komorbiditäten eingegangen und deren therapeutische Optionen besprochen.

Schlafapnoe-Syndrom und arterielle Hypertonie

In zahlreichen Studien zeigt sich eine hohe aber variierende Prävalenz von 35-80% der arteriellen Hypertonie bei OSAS-Patienten und umgekehrt leiden ca. 40% der Hypertoniker an einem OSAS (5, 6). Bei therapierefraktärem Bluthochdruck besteht eine Wahrscheinlichkeit von 50–80% für das Vorliegen einer OSAS (6). Während bei Gesunden der arterielle Blutdruck nachts um ca. 10–15% absinkt, führen respiratorische Ereignisse und deren konsekutive Sympathikotonus-Erhöhung, oxidativer Stress, sowie zahlreiche immunologische und endotheliale Faktoren zu einem Anstieg des Blutdrucks. Hierbei besteht eine klare Korrelation von Schwere der nächtlichen Atemstörung mit der Ausprägung des Bluthochdrucks. Der positive Effekt der CPAP-Therapie auf die Senkung des arteriellen Blutdrucks konnte in mehreren randomisierten kontrollierten Studien gezeigt werden (7–9). Das Ausmass der Blutdrucksenkung ist zwar mit ca. durchschnittlich 2 mmHg gering (7, 10), kann aber bei therapieresistenten Fällen bis zu 10 mmHg betragen (11–13). Die alleinige CPAP Therapie ist zwar weniger effektiv als die Gabe von Antihypertensiva (explizit gezeigt für Valsartan), bei gleichzeitiger Gabe kommt es jedoch zu einem additiven Effekt auf die Blutdrucksenkung (14). Entscheidender Faktor für den Therapieerfolg ist die Dauer der nächtlichen CPAP-Therapie, die mindestens 4 Std. pro Nacht betragen sollte (7, 8, 10). Neben der Therapieadhärenz sind höhere Blutdruckwerte sowie der Schwere der OSA und das Vorliegen einer Tagesschläfrigkeit Prädiktoren für ein gutes Outcome der CPAP-Therapie, jedoch profitieren auch nicht schläfrige Patienten von der CPAP Therapie (7).

Schlafapnoe-Syndrom und Herzinsuffizienz

Schon länger wurde beobachtet, dass in Abhängigkeit von der Schwere der Herzinsuffizienz die Häufigkeit einer OSA und CSA mit 11–40% ansteigt (19, 15). Zahlreiche Faktoren wie intermittierend repetitiv erhöhter linksventrikulärer Druck, der erhöhte linksventrikuläre Afterload, die intermittierende Hypoxämie mit konsekutiv erhöhtem rechtsventrikulärem Afterload sowie die verlängerte Kreislaufzeit werden hierfür verantwortlich gemacht (16–18). Bei der zentralen Schlafapnoe kommt es aufgrund der erhöhten linksventrikulären Füllungsdrücke zu einer Hyperventilation vermittelt durch die Stimulation von atrialen und pulmonalen Rezeptoren (20). Durch die Hyperventilation sinkt das CO2 unter die Apnoe-Schwelle und führt reflektorisch zu einer zentralen Atempause und erklärt gut das Crescendo/Decrescendo-Atemmuster. Für das OSAS wesentlich ist die nächtliche Flüssigkeitsumverteilung von aufrechter Position im Wachen nach kranial im Liegen und Flüssigkeitseinlagerung in den Hypopharynx, wodurch die Obstruktion zunimmt (19). Das Vorkommen eines zentralen und obstruktiven SAS bei Herzinsuffizienz ist mit einer schlechten Prognose assoziiert (18, 21, 22). Die nächtliche Sauerstoffgabe verbessert die nächtlichen zentralen Ereignisse und die linksventrikuläre Auswurffraktion (23), eine Reduktion der Mortalität konnte bisher noch nicht nachgewiesen werden. In randomisiert-kontrollierten Studien herzinsuffizienter OSAS-Patienten mit reduzierter linksventrikulärer EF verbesserte die CPAP-Therapie das Schlafapnoe-Syndrom sowie die Auswurffraktion zwischen 27 und 36%, mit einen Effekt bis 9% auf die EF (15, 23, 25). Der CANPAP-Trial hat in einem randomisiert-kontrollierten Design bei herzinsuffizienten Patienten unter CPAP eine Verbesserung verschiedener Parameter der CSA sowie der linksventrikulären Funktion dokumentiert (25), aber keinen signifikanten Effekt auf das Überleben der CPAP-Gruppe gefunden. Erst post-hoc-Studien fanden einen signifikant besseren Überlebensvorteil, sofern der AHI < 15/h gesenkt werden konnte (26). Auch zur ASV, die als differenziertere Therapie der CSA betrachtet werden kann, gibt es divergente Ergebnisse. In kleineren Studien konnte zunächst ein Vorteil der ASV- gegenüber der CPAP-Therapie bei der Behandlung der CSA gezeigt werden (27, 28). Eine grosse randomisiert-kontrollierte Studie (SERVE-HF Studie) mit über 1300 Herzinsuffizienz-Patienten hat hingegen keinen Effekt auf den primären Endpunkt des Überlebens, den 6 Min.-Gehtest oder die Lebensqualität der Patienten finden können (29). Es zeigt sich sogar eine unerwartete Erhöhung der Gesamtmortalität unter ASV-Behandlung. Als Folge der Studie ist die spezifische Therapie der CSA mit CPAP oder adaptiver Servoventilation für die Prognose der Herzinsuffizienz weiterhin unklar. Vermutlich spielt die Compliance und die effektive Reduktion der Atempausen eine entscheidende Rolle.

Schlafapnoe und kardiale Arrhythmien/Vorhofflimmern

Bis zu 50% aller Patienten mit OSAS haben nächtliche Arrhythmien. Der Zusammenhang zwischen der Häufigkeit von Vorhofflimmern und komplexer ventrikulärer Ektopien und dem Schweregrad einer Schlafapnoe, gilt als gesichert (30). Der Aktivierung des Sympathikus sowie Hypoxämie-vermittelten Mechanismen werden eine entscheidende pathophysiologische Rolle zugesprochen (31). Nur wenige randomisiert-kontrollierte Studien mit kleinen Fallzahlen haben die Auswirkung einer CPAP-Therapie auf kardiale Arrhythmien untersucht (32, 33). Die Ergebnisse zeigen eine Reduktion der mittleren Herzfrequenz und unterschiedliche Wirkung auf kardiale Arrhythmien. Die Effekte der CPAP-Therapie auf das paroxysmale Vorhofflimmern zeigt in Metaanalysen eine relative Risikoreduktion um 44% (34).

Schlafapnoe und zerebrovaskuläre Ereignisse/Stroke

Mehrere grosse Querschnitts- und Populationsstudien haben die höhere Stroke-Prävalenz bei Patienten mit Schlafapnoe-Syndrom beschrieben (4, 35). Die Effekte der CPAP-Therapie sind hingegen weniger eindeutig (36). Insbesondere die SAVE-Studie zeigte keine Reduktion der Stroke-Ereignisse nach fast 4-jähriger CPAP-Therapie, lediglich Patienten mit Therapie-Compliance von > 4 Std./Nacht profitierten von der Studie (37). Somit ist erneut die Benützungsdauer der CPAP-Therapie für den Therapieerfolg entscheidend.

Schlafapnoe-Syndrom und kardiovaskuläres Risiko

Während die Assoziation von Schlafapnoe-Syndromen und kardiovaskulärem Risiko, insbesondere – wie oben beschrieben – zu Hypertonie, Schlaganfall und kardiovaskulärer Gesamtsterblichkeit gezeigt wurde, ist der Therapieeffekt der Überdrucktherapie auf das kardiovaskuläre Risiko nur unzureichend untersucht. Erst kürzlich wurde eine der wenigen grossen randomisierten Langzeitstudien zum Effekt der CPAP-Therapie auf die kardiovaskuläre Komorbidität an über 2’700 Patienten mit mittelschwer oder schwerem OSAS und koronaren bzw. zerebrovaskulären Erkrankungen gemessen (37). Als primärer Endpunkt wurde der Tod von kardiovaskulären Ereignissen, myokardialer Infarkt, Stroke oder Hospitalisation wegen instabiler KHK, Herzinsuffizienz oder TIA gewählt. Nach einer Beobachtungszeit von 3.7 Jahren erreichten 17% der CPAP-therapierten Patienten und 15.4% der Patienten mit best usual care einen primären Endpunkt, was statistisch nicht signifikant war. Die CPAP-Therapie konnte die Schlafapnoe signifikant verbessern, der AHI reduzierte sich von 29/h auf 3.7/h, allerdings nützten die CPAP-therapierten Patienten die Überdrucktherapie nur 3.3 Std. pro Nacht. Einen deutlichen Benefit gab es in der Reduktion des Schnarchens, der Tagesschläfrigkeit und in der Lebensqualität sowie der Verbesserung der Stimmung. Die Ergebnisse der Studie sind überraschend und kontrastieren die eher positiven Ergebnisse auf das kardiovaskuläre Risiko in Querschnitts- und nicht randomisierten Langzeitstudien. Eine kürzlich publizierte Metaanalyse von 10 randomisierten Studien mit über 5500 OSAS Patienten und über 1500 Patienten mit zentraler SA bestätigt den fehlenden Therapieeffekt der positiven Überdrucktherapie auf das kardiovaskuläre Risiko (38). Die Gründe hierfür bleiben unklar, wäre doch allein durch den nachgewiesenen Effekt auf die arterielle Hypertonie eine Senkung des kardiovaskulären Risikos zu erwarten. Dies zeigt eindrücklich den Forschungsbedarf auf diesem wichtigen Gebiet.

Die Bedeutung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit der unteren Extremitäten (PAVK) für ein sehr hohes kardiovaskuläres Risiko wurde in den letzten Jahren zunehmend erkannt. Neben der Optimierung der vaskulären Hauptrisikofaktoren (arterielle Hypertonie, Hypercholesterinämie, Diabetes mellitus und Rauchen) ist die antithrombotische Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern und Antikoagulanzien essenziell, wobei ihr erst in den aktuellen ESC Leitlinien erstmals ein eigenes Kapitel gewidmet wurde. Die aktuellen Empfehlungen, sowie neue Erkenntnisse sollen im Folgenden zusammengefasst werden.

Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK) bezeichnet eine Einschränkung der Durchblutung der die Extremitäten versorgenden Arterien bzw. seltener der Aorta. Dies kann durch eine Gefässstenose oder einen Gefässverschluss bedingt sein und ist in > 95% der Fälle atherosklerotisch bedingt (1).
Die Prävalenz der PAVK bei über 75-Jährigen wird auf > 15% geschätzt, wobei mehr als 60% dieser Patienten zusätzlich eine koronare Herzkrankheit (KHK) aufweisen und nach 5 Jahren 20% der symptomatischen Patienten (Fontaine Stadium II) einen Herzinfarkt oder einen Schlaganfall erleiden, bei einer kardiovaskulären Mortalität von 10-15% (2). Die Langzeitprognose von PAVK-Patienten ist signifikant schlechter als die von KHK Patienten (3). Nach 3 Jahren erleiden 40% der PAVK-Patienten ein kardiovaskuläres Ereignis (Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod oder Rehospitalisation aufgrund eines vaskulären Ereignisses) gegenüber 30% und 28% bei KHK- bzw. CAVK-Patienten (4).
Neben der Revaskularisation sind die Optimierung der vaskulären Hauptrisikofaktoren, von arterieller Hypertonie, Hypercholesterinämie, Diabetes mellitus und Rauchen sowie die antithrombotische Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern und Antikoagulanzien als Teil des «Best Medical Treatment» wichtig (Empfehlungsgrad Ia). Allerdings ist der Anteil der optimal behandelten Patienten mit PAVK deutlich geringer als der von Patienten mit KHK (5).
Die beiden aktuellsten internationalen Leitlinien zu Diagnostik und Therapie der PAVK sind die der American Heart Association (AHA) und des American College of Cardiology (ACC) (6) sowie die der European Society of Cardiology (ESC) (7), welche 2016 bzw. 2017 letztmalig überarbeitet wurden. Erst in der aktuellsten Leitlinie der ESC wurde der antithrombotischen Therapie ein eigenes Kapitel gewidmet.

Thrombozytenaggregationshemmung

In Studien wurden unterschiedliche Substanzen zur Thrombozytenaggregationshemmung bei PAVK-Patienten getestet: der Cyclooxygenase-Inhibitor Acetylsalicylsäure (ASS), die P2Y12 Antagonisten Clopidogrel (Thienopyridinderivat) und Ticagrelor (Cyclopentyl-triazolopyrimidin) sowie der Proteinase-aktivierte Rezeptor-1-Inhibitor Vorapaxar (trizyklisches 3-Phenylpyridin-Derivat) (8).
Die beste Evidenz gibt es für ASS bei Patienten mit symptomatischer PAVK (Fontaine Stadium ≥II) zur Prävention von kardiovaskulären Ereignissen (9). In einer Metaanalyse wurden 18 Studien mit insgesamt 5296 PAVK-Patienten analysiert, welche ASS mit oder ohne Dipyridamol einnahmen. In der Subgruppe von 3019 Patienten, die eine ASS-Monotherapie einnahmen bzw. in der entsprechenden Kontrollgruppe waren, zeigte sich eine nicht signifikante relative Risikoreduktion um 0.75% (95% CI [0.48-1.18]) der kardiovaskulären Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärer Mortalität). Eine signifikante relative Risikoreduktion um 0.64% (95% CI [0.42-0.99]) zeigte sich lediglich für Schlaganfälle (10). Für asymptomatische Patienten mit isolierter PAVK konnte in einer Populationsstudie mit 3350 asymptomatischen Menschen mit einem ABI ≤ 0.95 keine signifikante Reduktion der primären Endpunkte initialer Myokardinfekt oder Schlaganfall oder Revaskularisation (HR 1.03; 95% CI [0.84-1.27]) gezeigt werden (11). Eine post-hoc Analyse der CAPRIE-Studie der 5795 Patienten mit symptomatischer PAVK (Fontaine Stadium ≥II) zeigte, dass Clopidogrel gegenüber ASS eine signifikante Reduktion von Schlaganfällen, Myokardinfarkten und kardiovaskulärer Mortalität brachte (RR 8.7 %; 95% CI [0.3-16.6]; p = 0.043) (12).
Für Ticagrelor konnte im Vergleich mit Clopidogrel in der EUCLID-Studie keine signifikante Verminderung der kardiovaskulären Ereignisrate (kardiovaskuläre Mortalität, Myokardinfarkt und Schlaganfall) (HR 1.02; 95% CI [0.92-1.13]; P = 0.65) oder der Rate akuter Beinischämien gezeigt werden (HR 1.03; 95% CI [0.79-1.33]; P = 0.85) (13).
Es gibt keine Studie, die die Überlegenheit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS und Clopidogrel getestet hat. Lediglich eine post-hoc Analyse der 3096 Patienten mit symptomatischer (Fontaine Stadium ≥ II) und 258 Patienten mit asymptomatischer (Fontaine Stadium = I) PAVK der CHARISMA-Studie zeigte eine Reduktion der Myokardinfarkte (2.3% vs. 3.7%; HR 0.63; 95% CI [0.42-0.96]; P = 0.029) ohne Reduktion anderer vaskulärer Ereignisse bei jedoch erhöhter Rate an leichten Blutungen (16.5% vs. 20.1%; HR 0.81; 95% CI [0.68-0.95]; P = 0.011) (14). Bei Patienten mit bekannter KHK hingegen sollte eine verlängerte duale Thrombozytenaggregationshemmung entsprechend der diesbezüglichen Leitlinien erwogen werden, mit jährlicher Reevaluation (15).Vorapaxar, konnte bei 26449 Patienten mit anamnestischem Myokardinfarkt, Schlaganfall oder PAVK zusätzlich zur Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS oder Clopidogrel zwar keine Verbesserung bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse (kardiovaskuläre Mortalität, Myokardinfekte, Schlaganfälle oder Revaskularisation) zeigen (11.2% vs. 12.4%; HR 0.88; 95% CI [0.82-0.95]; P = 0.001) (16), führte jedoch bei den 3787 Patienten mit symptomatischer PAVK zu einer signifikanten Reduktion des Risikos für akute Beinischämien um 41% (HR 0.58; 95% CI [0.39-0.86]; P = 0.006) (17). Dem gegenüber stand ein Anstieg der moderaten bis schweren Blutungen (4.2% vs. 2.5%; HR 1.66; 95% CI [1.43-1.93]; P< 0.001) mit Verdopplung der intrakraniellen Blutungen (1.0% vs. 0.5%; P< 0.001) (16).
Zusammenfassend fanden somit nur ASS und Clopidogrel Eingang in die aktuellen Leitlinien und werden als gleichwertige Therapieoptionen für alle symptomatischen PAVK-Patienten im Fontaine Stadium ≥ II (Empfehlungsgrad Ia) empfohlen, wobei in der AHA-Leitlinie die Thrombozytenaggregationshemmung bei asymptomatischen PAVK-Patienten, im Fontaine Stadium I, mit einer IIa Empfehlung genannt wird, während sie in der ESC-Leitlinie mit einem Empfehlungsgrad III nicht mehr empfohlen wird.

Antithrombotische Therapie nach Bypass-Chirurgie

In Bezug auf die Offenheitsrate nach peripherer Bypasschirurgie liegen vor allem zu ASS und Vitamin-K-Antagonisten (VKA) Daten vor. Die Datenlage bezüglich der direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) ist noch nicht konklusiv. Daten einer Metaanalyse zeigen eine signifikant bessere Offenheitsrate für einfache Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS im Vergleich zu Placebo (18). In der Dutch Bypass Oral Anticoagulants or ASS Study zeigte sich kein Unterschied der Offenheitsraten infrainguinaler Bypässe zwischen ASS und VKA unabhängig der Lokalisation der distalen Anastomose. In Abhängigkeit vom Bypassmaterial ergaben sich jedoch signifikant bessere Offenheitsraten für infragenuale autologe Venenbypässe unter VKA (HR 0.71, 95% CI [0.5-1.02]) und für infragenuale autoplastische Venenbypäasse unter ASS (HR 1.32, 95% CI [0.81-2.15]) (19). Im Vergleich einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung mit einer Kombinationstherapie aus Clopidogrel und VKA, zeigte sich eine signifikant höhere Offenheitsrate unter VKA und Clopidogrel auch im Langzeitverlauf, jedoch ohne Effekt auf die Rate an kardiovaskulären Ereignissen bei deutlich häufigeren Blutungskomplikationen, wenngleich sich eine statistische Signifikanz nur bei Minor-Blutungen zeigte (20). Im CASPAR Trial ergab sich ein signifikant besseres Outcome (Bypassverschluss/-Revaskularisation, Major-Amputationen, Tod) der Patienten mit dualer Thrombozytenaggregationshemmung (Clopidogrel + ASS) gegenüber Patienten mit Monotherapie ASS bei Patienten nach Anlage von infrainguinalen alloplastischen im Vergleich zu autologen Venenbypässen (HR, 0.65; 95% CI, 0.45-0.95; P = .025), ohne signifikanten Anstieg von grösseren Blutungskomplikationen.
In der ESC-Leitlinie wird primär eine einfache Thrombozytenaggregationshemmung nach Bypasschirurgie empfohlen, wobei eine therapeutische Antikoagulation mit VKA erwogen werden kann, insbesondere bei Einsatz von infragenualen autologen Venenbypässen oder Bypässen mit hohem Okklusionsrisiko (1-Gefässversorgung am Unterschenkel) (21) (Abb.1). Die Behandlung infragenualen alloplastischen Venenbypässen erhält eine Grad IIb Empfehlung zur Behandlung mit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung.

Antithrombotische Therapie nach endovaskulärer Revaskularisation

Postinterventionell wurde in den vorliegenden Studien für 2-12 Monate nach endovaskulärer Revaskularisation eine duale Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS und Clopidogrel durchgeführt (22) (23), wobei eine Empfehlung für eine duale Thrombozytenaggregationshemmung für mindestens einen Monat (stentunabhängig, i.e. «bare metal» oder «drug eluting» Stent) durch die ESC ausgegeben wird (Abb. 1).
Nach infragenualen Interventionen wird häufig über eine variable Dauer eine duale Thrombozytenaggregationshemmung durchgeführt, ohne dass es diesbezüglich spezifische Daten gibt (7).
Ältere Daten zur alleinigen therapeutischen Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten konnten keine verbesserten Offenheitsraten zeigen bei deutlichem Anstieg an Blutungskomplikationen (24, 25, 26). Auch in Bezug auf die Rate an kardiovaskulären Ereignissen (kardiovaskuläre Mortalität, Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskuläre Mortalität, akute koronare oder periphere Ischämien) zeigte sich unter einer Kombinationstherapie von ASS oder Clopidogrel mit Warfarin gegenüber einer Monotherapie mit ASS oder Clopidogrel keine signifikante Verbesserung (15.9% vs. 17.4%, 95% CI [0.74-1.12]; P = 0.37), bei gleichzeitiger Zunahme lebensbedrohlicher Blutungen (4.0% vs. 1.2%; 95% CI [1.84-6.35]; P< 0.001) und tödlicher Blutungen (27).
In der aktuell noch laufenden VOYAGER PAD Studie wird der Effekt einer low-dose Antikoagulation mit dem oralen Faktor-Xa-inhibitor Rivaroxaban 2.5 mg 2 x täglich zusätzlich zur Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS bei PAVK-Patienten nach endovaskulärer Revaskularisation untersucht (28).

Antithrombotische Therapie bei Indikation zur langfristigen therapeutischen Antikoagulation

Bei stabiler PAVK besteht bei gesicherter Indikation zur oralen Antikoagulation, z.B. nicht-valvuläres Vorhofflimmern, St. n. mechanischem Herzklappenersatz, stattgehabte venöse Thromboembolien, die Möglichkeit der Monotherapie mit einem oralen Antikoagulans. Hierbei sollten zusätzlich bestehende Indikationen für eine additive Thrombozytenaggregationshemmung, z.B. KHK, kritisch geprüft werden.
Bei Patienten mit erfolgter peripherer endovaskulärer Revaskularisation sollte in Abwägung des Blutungsrisikos eine zusätzliche antithrombotische Therapie mit ASS oder Clopidogrel erfolgen. Dabei sollte die Dauer dieser Kombinationstherapie (Thrombozytenaggregationshemmer + Antikoagulans) so kurz wie möglich sein (1 Monat) (15). Auf eine Thrombozytenaggregationshemmung sollte bei hohem klinischen Blutungsrisiko ggf. verzichtet werden. Eine Tripletherapie (duale Thrombozytenaggregationshemmung + Antikoagulans) sollte aufgrund des hohen Blutungsrisikos – ausser ggf. bei Stenting der Unterschenkelarterien oder komplexen Läsionen mit hohem lokal thrombotischem Risiko und kritischer Abwägung – nach Möglichkeit vermieden werden (29) (Abb. 2).

Ausblick

Während der Erstellung der aktuellen ESC-Leilinien lagen die Ergebnisse der kürzlich beendeten COMPASS-Studie (Cardiovascular OutcoMes for People Using Anticoagulation StrategieS) noch nicht vor und konnten noch nicht berücksichtigt werden (5) (30). In dieser Studie wurden Patienten mit stabiler KHK und/oder PAVK randomisiert zur Behandlung einer Kombinationstherapie aus ASS 100 mg 1 x täglich und Rivaroxaban 2.5 mg 2 x täglich versus Monotherapie mit ASS 100 mg 1 x täglich bzw. Monotherapie mit Rivaroxaban 5 mg 2x täglich. In der Subanalyse der 7470 PAVK-Patienten zeigte sich im Vergleich der Kombinationstherapie mit der ASS-Monotherapie eine signifikante Senkung der kardiovaskulären Ereignisse innerhalb eines kombinierten Endpunktes (Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod) um 28% (HR 0.72, 95% CI 0.57–0.90, p = 0.0047) sowie der schweren ischämischen Extremitätenereignisse (akute Ischämie, chronische Ischämie mit Revaskularisation, Major Amputationen) um 46% (HR 0.54 95% CI 0.35–0.82, p = 0.0037) (31). Zwar zeigte sich eine signifikante Zunahme schwerer Blutungskomplikationen, allerdings nicht der tödlichen oder kritischen Organblutungen. Pro 1000 behandelte Patienten werden im Rahmen des kombinierten Therapieregimes im Vergleich mit der ASS-Monotherapie 27 kardiovaskuläre Ereignisse verhindert auf Kosten einer tödlichen und einer kritischen Organblutung.