Veröffentlicht am

Personalisiertes Finetuning 2019

Da ca. 50% der Männer im Alter über 50 Jahren Prostata-Tumorzellträger sind, aber nur 8% zeitlebens daran erkranken werden, basiert die differenzierte Prostatakrebsvorsorge insbesondere auf Daten der fast 2 Jahrzehnte langen, prospektiv randomisierten ERSPC- und PLCO-Studien mit evidenzbasierter Mortalitätsreduktion und Unterscheidung von relevanten vs. insignifikanten Prostatakarzinomen (P-CA). Klinische Konsequenz ist nach einem «informed consent»-Gespräch das im Risikoalter 45-50 Jahren beginnende kostengünstige sog. «organisierte PSA-Finetuning» mit Einsatz der aus der ERSPC entwickelten Risiko-Kalkulatoren (SWOT Rotterdam/ProstateCheck Aargau) zur Festlegung der Kontrollintervalle bzw. weiterer notwendiger Abklärungen.

Étant donné qu’environ 50 % des hommes de plus de 50 ans sont porteurs de cellules tumorales de la prostate, mais que seulement 8 % développeront un cancer de la prostate au cours de leur vie, le dépistage différencié du cancer de la prostate est fondé en particulier sur les données de près de deux décennies d’études randomisées prospectivement ERSPC et PLCO avec réduction de mortalité et différenciation des carcinomes pertinents et non significatifs de la prostate (P-CA) basées sur des preuves. Après un entretien de consentement éclairé, la conséquence clinique est ce qu’il est convenu d’ appeler le «réglage fin organisé de l’ APS», qui commence à l’ âge de 45-50 ans et utilise les calculateurs de risque développés par ERSPC (SWOT Rotterdam/ProstateCheck Aargau) pour déterminer les intervalles de contrôle et d‘autres précisions nécessaires.

Da PSA bei Männern mit kleineren Prostatae ein optimaler Risiko-Parameter für die Langzeitentwicklung (15-20 Jahre) eines relevanten Karzinoms ist, können Kontrollintervalle bei mehr als der Hälfte der Männer durch die Kalkulatoren auf bis zu 4-6 Jahre ausgedehnt werden. Neben PSA und freiem PSA bieten andere Kallikreine keine wesentlichen Zusatzinformationen zu den Kalkulatoren. Bei weiteren Abklärungen ist das MRI der Prostata in der Diskussion als Direktuntersuchung vor einer Biopsie, es ist spätestens vor der Rebiopsie indiziert. Genetische Untersuchungen von Mutationen (SNPs) müssen weiter validiert werden, um in ihrer klinischen Bedeutung einen Stand in der Diagnostik zu erlangen. Die Vorsorge verliert ihren Wert bei einer Lebenserwartung von weniger als 10 Jahren.

PSA-Screening reduziert die Prostatakarzinom-Mortalität

Die langjährigen Diskussionen zwischen den Ergebnissen der prospektiv randomisierten Vorsorgestudien ERSPC und PLCO zeigen schlussendlich, dass in beiden Studien eine Mortalitätsreduktion von 25-32% nach 11 Jahren besteht (1). Die schon 2012 von uns beschriebene, das Ergebnis verzerrende extrem hohe Kontaminationsrate des PLCO-Kontrollarms, hat erst vor 2 Jahren Eingang in die Korrektur des PLCO Trials gefunden (2). Die ERSPC-Daten dokumentieren zudem, dass mit längerer Beobachtungsdauer sich die NND (Number Necessary to diagnose) von 76 (9 Jahre) auf 34 (11 Jahre), 26 (13 Jahre) und 18 (16 Jahre) weiter reduziert (2,3,4). Die 16-Jahres Ergebnisse werden in Bälde publiziert. In einer separaten populationsbasierten Kohorten-Studie beträgt die NND 16 für PSA Screening zwischen 50-54 Jahren. Verglichen mit den retrospektiven Malmö-Daten (absolut kein Screening) ist die Mortalität um 71% reduziert (6). Die USPSTF hat mittlerweile ihre Recommendation D auf C im 2017 umgestellt.

PSA ist «der» Gatekeeper für das Langzeitrisiko einer Prostatakarzinom-Entwicklung.

Die Frage des Finetunings in Bezug auf PSA-Kontrollintervalle lässt sich anhand retrospektiver (7) und prospektiver Daten (PLCO, Swiss ERSPC; Rotterdam ERSPC) wesentlich optimaler handhaben (Tab. 1). Dabei präsentiert sich der PSA-Wert als Prognoseparameter für das Langzeitrisiko der Entwicklung eines Prostatakarzinoms. Vickers et al konnten in einer Case Control Study dokumentieren, dass z.B. die oberste 10% Percentile im Alter 45-49 (PSA >1.6ng/ml) insgesamt 44% aller P-Ca-Toten nach 25 Jahren ausmacht (6). Umgekehrt zeigen Männer mit Werten < 1.0ng/ml (50% der Probanden) im PLCO, ERSPC Aargau und Rotterdam ERSPC nach 5, 8 bzw. 11 Jahren so gut wie nie ein Karzinom: 0%; 0,12% bzw. 0.36% liegt kumulativ ein aggressives P-Ca vor (?) (Tab.1.). D.h. es gibt eine grosse Gruppe von Männern, deren Kontrollintervalle auf ca. 5 und mehr Jahre verlängert werden können (8,9). Auch in der Gruppe PSA 1-1.9ng/ml können die u.g. Kalkulatoren Kontrollintervalle über ein/zwei Jahre hinaus verlängern. Dies ermöglicht die fehlende PSA-Ausschüttung bei nicht oder nur minim vorhandener benigner Prostatahyperplasie, die bei grösseren Hyperplasien einen Tumor kaschieren würde. Der PSA-Wert charakterisiert dadurch deutlicher die periphere Zone, wo am häufigsten die Karzinome entstehen (10).

Individuell «organisiertes PSA-Finetuning» ist besser als opportunistisches Gelegenheitsscreening zum Sichern des kurativen «Window of opportunity»

Es stellt sich die Frage, welche Form des Screenings die besten Ergebnisse erzielt? Dabei ist zu beachten, dass es ein «Window of Opportunity» mit kurativer Intention gibt, das nur durch kontinuierliches, aber nicht starres Follow up getroffen werden kann. Zu häufige Tests beinhalten die Gefahr der Überdiagnostik, zu seltene die des Verpassens. Ergebnisse der prospektiven Multicenter CAP-Studie dokumentieren, dass eine nur einmalige PSA-Messung die P-CA-Mortalität nach 10 Jahren nicht beeinflusst (11). Die Ergebnisse des Kontrollarms der Schwedischen ERSPC-Teilnehmer bestätigen, dass opportunistisches, unorganisiertes Screening dem organisierten unterlegen ist. Die Kontamination im Kontrollarm führte zu einer doppelt so hohen Inzidenz als erwartet, hatte jedoch nur einen minimalen Effekt auf die Mortalität. Im organisierten Screening Arm ging die Mortalität jedoch um 42% zurück (12).

Nutzen multiparametrischer Risikokalkulatoren, um Kontrollintervalle bzw. Indikationen zur weiteren Abklärung festzulegen

In Rotterdam und Aarau sind die initialen PSA-Messungen und deren Follow up nach 4, 8 und 12 Jahren in Risikokalkulatoren eingeflossen. Neben PSA können freies PSA (interessant bei kleinen Prostatae), digitale rektale Untersuchung, Alter, Familienanamnese und das Prostatavolumen mitberücksichtigt werden (13). Einerseits werden Kontrollintervalle verlängert, andererseits Biopsien gespart. Cave vor der Benutzung des amerikanischen PCPT-Kalkulators, der lediglich eine einmalige statische, bioptische Entdeckungswahrscheinlichkeit eines Karzinoms angibt und bei fehlendem FU keine Aussage zur klinischen Wertigkeit des Befundes machen kann. Z.B. wird das Karzinomrisiko für PSA < 0.9 ng / ml mit 10% angegeben, obwohl klinisch in 11 Jahren lediglich 0.36% kumulativ ein Karzinom entwickeln (Tab.1.) (14). – Der Einsatz von 4 Kallekreinen (4K) Score war dem Rotterdam-Kalkulator nicht überlegen(15).
Aktuell ist der erste Kalkulator mit jeweiligem MRI-Ergebnis verfügbar (MRI–ERSPC-RC4), der 36% der Biopsien spart, dafür 4% der aggressiven Tumore übersieht (16). Er beruht auf 2 Tesla-Geräten und ist sicher noch verbesserungswürdig. Die Rolle von Genommarkern für den Einsatz in der Diagnostik und Prognostik sind ermutigend im Sinne einer Zusatzinformation, müssen in Multi-Center-Studien jedoch noch validiert werden, bevor der Einzug in die Klinik stattfinden kann (17).

mpMRI spätestens vor der Rebiopsie

Auch wenn die Leitlinien der EAU und DGU das mpMRI erst vor der Re-Biopsie empfehlen, so tritt in der täglichen Praxis die Untersuchung gehäuft schon direkt nach der Risikostratifizierung ein. Wenn mpMRI, sollte es mit einem 3-Tesla durchgeführt werden. Sog. Ultraschall-Fusions-gesteuerte randomisierte Biopsien incl. mpMRI auffälliger Target-Biopsien sind z.Zt. State of the Art. Bei blandem mpMRI darf nicht auf die randomisierte Biopsie verzichtet werden, da ca. 20% P-Ca peripher übersehen werden (18). Die Anzahl Biopsien sowie der Zugangsweg transrektal vs. trans-
perineal sind in der Diskussion. Leider wird auch immer öfter ausserhalb von Studien die komplette bioptische, histologische Abbildung der Prostata durch eine sog. Template-Biopsie erhoben (n = 30-50 Biopsien), so dass die gefundene Inzidenz dann nahe an die autoptische Prävalenz von 50-80% reicht. Auswuchs ist mittlerweile eine bioptische Inzidenz von beispielsweise 47% vermeintlich relevanten Karzinomen, wenn Autoren bei einem PSA von median 5.9ng/ml trotz einer niedrigen PSA-Dichte von nur 0.12 von einem klinisch relevanten Karzinom sprechen (19). Die bisherigen Kriterien für insignifikante Karzinome zur Einleitung einer Active-Surveillance-Therapie sind unter diesen Umständen zu strikt (Epstein, PRIAS) und sollten unbedingt revidiert werden, da sie ohne mpMRI und lediglich mit 12 randomisierten Biopsien erstellt wurden.

Prof. Dr. med.Franz Recker

Prostata- und Uroonkologisches Zentrum, Kantonsspital Aarau AG
Tellstrasse 25
5001 Aarau

franz.recker@ksa.ch

Prof. Dr. med.Stephen Wyler

Prostata- und Uroonkologisches Zentrum
Kantonsspital Aarau AG
Tellstrasse 25
5001 Aarau

Dr. med.Maciej Kwiatkowski

Prostata- und Uroonkologisches Zentrum
Kantonsspital Aarau AG
Tellstrasse 25
5001 Aarau

Die Autoren haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.

  • PSA-Screening reduziert die Prostatakarzinom-Mortalität
  • PSA ist «der» Gatekeeper für das Langzeitrisiko einer Prostatakarzinom-Entwicklung.
  • Individuell «organisiertes PSA-Finetuning» ist besser als opportunistisches Gelegenheitsscreening, um das kurative «Window of oppor-
    tunity» nicht zu verfehlen.
  • Nutzen multiparametrischer Risikokalkulatoren, um Kontrollintervalle oder aber Indikationen zur weiteren Abklärung festzulegen
  • mpMRI in der Praxis vor der ersten Biopsie, Leitlinien-gerecht spätestens vor der Rebiopsie

Messages à retenir

  • Le dépistage du PSA réduit la mortalité par cancer de la prostate
  • Le PSA est le «gardien» du risque à long terme de développement du cancer de la prostate.
  • Mieux vaut un «réglage fin organisé» individuel de la PSA qu’un
    dépistage occasionnel opportuniste afin de ne pas rater la «fenêtre d’opportunité» curative.
  • L’ utilisation de calculateurs de risques multiparamétriques pour définir des intervalles de contrôle ou des indications pour plus d‘évaluations
  • Le mpMRI en pratique avant la première biopsie, conforme aux lignes directrices au plus tard avant la rébiopsie.

1. Tosdikov, A., et al Reconcilling the Effects of Screening on Prostate Cancer Mortality in the ERSPC and PLCO Trials Annals Intern.Med. 2017 Oct.3, 167(7) 449-455
2. Kwiatkowski M. et al. Comment on the US Prevventive Services Task Force`s draft recommendation on screening for prostate cancer Eur Urol 2012 April 61 851-4
3 Schroder, F.H., et al., Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med, 2009. 360(13): p. 1320-8.
4. Schroder, F.H., et al., Prostate-cancer mortality at 11 years of follow-up. N Engl J Med, 2012. 366(11): p. 981-90.
5. Schroder, F.H., et al., Screening and prostate cancer mortality: results of the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) at 13 years of follow-up. Lancet, 2014. 384(9959): p. 2027-35.
6 Carlsson S. et al. : Screening for Prostate Cancer Starting at age 50-54 Years. A Population-based Cohort study Eur Urol 71 (2017): 46-52
7. Vickers AJ et al.:Strategy for detection of prostate cancer based on relation between prostate specific antigen at age 40-55 and long term risk of metastasis: case control study BMJ 2013 Apr 15; 346
8. Bul M. et al.: Prostate cancer incidence and disease specific survival of men with initial prostate specific antigen < 3.0ng/ml who are participating in the ERSPC Rotterdam Eur Urol 2011 Apf. 59: 498-505
9. Randazzo M.: A PSA Pyramid for men with initial prostate specific antigen <= 3ng/ml: a plea for individualized prostate cancer screening Eur Urol 2015 Oct. 68:591-7
10. Recker F et al.:Enhanced expression of prostate-specific antigen in the transition zone of the prostate. A characterization folling prostatectomy for benign hyperplasia Eur Urol 1998, 33:549-55
11. Martin, R.M., et al., Effect of a Low-Intensity PSA-Based Screening Intervention on Prostate Cancer Mortality: The CAP Randomized Clinical Trial. JAMA, 2018. 319(9): p. 883-895.
12. Godtman RA et al: Opportunistic Testimg Versus Organized Prostate Specific Antigen Screening Outcome After 18 Years in the Göteborg Randomized Population-based Prostate Cancer Screening Trial Eur Urol(2015) 354-360
13. Robool M. et al: A calculator for Prostate Cancer Risk 4 Years After an Initially Negative Screen: Findings from ERSPC Rotterdam Eur Urol 2013 Apr;63(4):627-33
14. Poyet C et al: External Evaluation of a Novel Prostate Cancer Risk Calculator (ProstateCheck) Based on Data from the Swiss Arm of the ERSPC J Urol 2016; 1402-1407
15 Verbeek JFM et al: Reducing unnecessary biopsies while detecting clinically significant prostate cancer including cibriform growth with the ERSPC Rotterdam risk calculator and 4 K Score. Urol Oncol 2019 Feb.37138-144
16. Alberts AR et al:Prediction of high Grade Prostate Cancer Following Multiparametric Magnetic resonance Imaging.Improving the Rotterdam European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer Risk Kalculator. Eur Urol 2019 Febr.: 310-318
17. Cucchiara V. et al : Genomic Markers in Prostate Cancer Decision Making Eur Urol 2018 Apr. 73: 572-582
18. Porpiglia F et al Diagnostic Pathway with Multiparametric magnetic Resonance Imaging Versus Standard Pathway: Results from a Randomized Prospective Study in Biopsy-naive Patients with suspected Prostate Cancer Eur Urol 2017 Aug 72:282-288

Veröffentlicht am

PSMA-Liganden PET/CT und -Therapie des Prostatakarzinoms

Die PSMA-PET/CT gilt als die sensitivste und spezifischste Methode zur Rezidiv-Suche des Prostatakarzinoms (PCa).
Die Kosten der PSMA-PET/CT werden aktuell von den Versicherungen routinemässig ausschliesslich für biochemische Rezidive des PCa übernommen. Die PSMA-Therapie zeigt bei austherapierten Patienten im kastrationsrefraktären, metastasierten Stadium grosses Potential. Sie hat in der Schweiz vor kurzem eine temporäre Zulassung erhalten.

La PSMA-PET/CT est considérée comme la méthode la plus sensible et la plus spécifique pour la recherche de récidive du cancer de la prostate (CPa). Les coûts de la PSMA-PET/CT sont actuellement couverts par les compagnies d’assurance exclusivement pour les récidives biochimiques de la PCa. La thérapie PSMA montre un grand potentiel chez les patients réfractaires à la castration, au stade métastique et ayant épuisé tous les traitements. En Suisse elle a récemment reçu une autorisation temporaire.

PSMA-PET/CT

Das Prostatakarzinom (PCa) ist weltweit der häufigste maligne Tumor bei Männern. Nach initialer Therapie entwickelt sich häufig ein biochemisches Rezidiv (1,2). Dabei stellt die Tumorsuche mit konventioneller Bildgebung wie z.B. der CT oder der MRI eine grosse Herausforderung dar. Noch bis vor wenigen Jahren galt die Positronen-Emissions-Tomographie in Kombination mit der Computertomographie (PET/CT) unter Verwendung von Cholin als eine der besten Methoden zur Detektion eines PCa-Rezidivs. Jedoch zeigt sie vor allem bei niedrigen PSA-Werten und hohem Gleason Score (GSC) signifikante Einschränkungen. Die 18F-FDG-PET/CT spielt nur bei entdifferenzierten PCa eine Rolle und ist daher nur selten indiziert.
Insgesamt bestand somit die Notwendigkeit zur Suche nach besseren diagnostischen Verfahren. Dabei lag der Fokus in den letzten Jahren vor allem auf dem Prostata-spezifischen Mem-
bran-Antigen (PSMA). PSMA ist ein transmembranes Protein, welches in PCa-Zellen signifikant stärker exprimiert wird als in normalen Prostatazellen (3). Es eignet sich als Zielstruktur in einer herausragenden Weise für eine molekulare Diagnostik und Therapie (4). Nach Jahren präklinischer Vorarbeiten gelang der Durchbruch mit der Herstellung des 68Gallium-markierten PSMA-Liganden «PSMA-11» am Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg (DKFZ) (5, 6) und die klinische Einführung dieses Liganden in der PET/CT im Mai 2011 in der Nuklearmedizin der Uniklinik Heidelberg (7, 8). Seitdem hat sich diese neue diagnostische Methode, allgemein als «PSMA-PET/CT» bekannt, mit erstaunlicher Geschwindigkeit weltweit ausgebreitet und gilt als entscheidender Schritt vorwärts in der Diagnostik des rezidivierenden PCa und des Primär-Stagings bei Hochrisiko-PCa. Der Wirkmechanismus ist für eine molekulare Bildgebung optimal: 68Ga-PSMA-11 bindet an den zellexternen Bereich des PSMA-Rezeptors und wird anschliessend rasch und über die Zeit akkumulierend internalisiert. Eine gesonderte Vorbereitung der Patienten (z.B. Diät oder Pausieren von Medikamenten) ist nach aktuellem Kenntnisstand nicht erforderlich.
Bereits die ersten Publikationen zeigten das grosse Potential dieser neuen diagnostischen Modalität (7, 8). 68Ga-PSMA-11 PET/CT zeigte sich häufig imstande, auch kleine PCa-Herde mit einem hohen Kontrast darzustellen (Abb. 1). Vor allem bei niedrigen PSA-Werten und höherem GSC zeigt sie sich der etablierten Cholin-PET/CT als signifikant überlegen (9). Diese Ergebnisse wurden später auch von anderen Arbeitsgruppen bestätigt (10, 11), so dass mittlerweile in den meisten Zentren die PSMA-PET/CT die Cholin-PET/CT ersetzt hat. Bei PSMA-negativem PCa (schätzungsweise 5-10% aller PCa) kann die Cholin-PET/CT jedoch weiterhin hilfreich sein.

Bislang haben sich nur wenige Studien mit >200 Patienten mit der Wertigkeit der 68Ga-PSMA-11 PET/CT in Rezidiv-Situationen befasst. Die erste dieser Publikationen schloss 319 Patienten ein und zeigte, dass bei über 80% von ihnen die PET/CT zumindest einen pathologischen Herd zeigte (12). Im Durchschnitt aller 900 repräsentativen Tumorherde, die bei dieser Arbeit analysiert wurden, wurde eine vergleichsweise sehr hohe Tracer-Aufnahme nachgewiesen. Diese Analyse bestätigte somit die vorhergehenden Erfahrungen, dass PSMA-11 imstande ist, PCa-Metastasen mit sehr hohem Kontrast darzustellen.
Erwartungsgemäss steigt die Wahrscheinlichkeit der Detektion von PCa-Herden auch in der PSMA-PET/CT mit der Höhe des Tumormarkers PSA. Die grösste Herausforderung stellen naturgemäss die sehr niedrigen PSA-Werte dar. Unter einem PSA-Wert von 0.5 ng/ml liegt die Wahrscheinlichkeit, zumindest einen Tumorherd in der 68Ga-PSMA-PET/CT zu entdecken, neueren Analysen an einem Patientenkollektiv von > 1000 zufolge, bei ca. 50% und steigt kontinuierlich bis zu einem PSA von 3 ng/ml auf deutlich mehr als 90% an (13). Sie erreicht jedoch, wie in der Abb. 2 ersichtlich, nie 100%, da schätzungsweise 5-10% aller PCa entweder überhaupt kein oder nicht ausreichend PSMA exprimieren.
Aus präklinischen Publikationen ist bekannt, dass PCa mit höherem GSC auch mehr PSMA exprimieren (14, 15). Bei der o.g. grossen Analyse bezüglich der Wahrscheinlichkeit für pathologische PSMA-PET/CT konnte zwar eine Tendenz zugunsten höherer GSC, jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen höheren und niedrigeren GSC festgestellt werden (13).
Die Spezifität der 68Ga-PSMA-11 PET/CT ist als sehr hoch (> 95%) einzustufen, was in mehreren Studien bestätigt werden konnte (12,16–18). Es kann davon ausgegangen werden, dass jede umschriebene Mehrspeicherung in einem CT-morphologisch sichtbaren Korrelat bei Patienten mit einem biochemischen PCa-Rezidiv praktisch bis zum Beweis des Gegenteils als ein PCa-Herd gewertet werden muss. Zwar sind in den letzten Jahren multiple Fallbeschreibungen von PSMA-positiven Entitäten nicht-prostatischen Ursprungs veröffentlicht worden. Jedoch muss man beachten, dass deren Zahl nur einen minimalen Bruchteil der PCa-Herde darstellt, die täglich in der PSMA-PET/CT weltweit entdeckt werden.
Aus präklinischen Publikationen ist ferner bekannt, dass eine Androgen-Entzugs-Therapie (ADT) die PSMA-Expression in Tumormodellen steigern kann (19–21). In den beiden grössten Studien wurde tatsächlich festgestellt, dass Patienten unter laufender ADT signifikant häufiger einen pathologischen Befund in der PSMA-PET/CT aufwiesen, obwohl die ADT zu einer Volumenreduktion des Tumors und zu sinkenden PSA-Werten führt, welche wiederum die Tumordetektion beeinträchtigen (12, 13). Von den Autoren wurde jedoch als eine mögliche Ursache dieser Ergebnisse auch die Möglichkeit erwähnt, dass die ADT tendenziell bei Patienten mit fortgeschrittenem Tumorstadium, somit höherer Tumorlast, begonnen wird. Dennoch hielten die Ergebnisse viele Kollegen nicht davon ab, in Richtung einer höheren, ADT-verursachten PSMA-Expression zu spekulieren. Bei der genaueren Analyse der o.g. präklinischen Studien wird jedoch deutlich, dass die höhere PSMA-Expression der PCa-Zellen lediglich nach einer kurzzeitigen ADT (maximal 4 Wochen) zu beobachten war. Eine dieses Jahr erschienene Analyse hat eindrücklich demonstriert, dass eine Langzeit-ADT hingegen einen signifikant negativen Einfluss auf die Sichtbarkeit und Detektion von PCa-Herden in der PSMA-PET/CT zur Folge hat (22). Nur noch ein Bruchteil der vor der ADT sichtbaren Tumorherde war unter der Langzeit-ADT auch weiterhin sichtbar. Die Empfehlung der Autoren war konsequenterweise, dass bei der Rezidivsuche die PSMA-PET/CT entweder noch vor Beginn oder aber spätestens vier Wochen nach Beginn einer ADT durchgeführt werden sollte.
Es ist aktuell unbekannt, wie lange eine bereits laufende ADT pausiert werden sollte, um die maximale Sichtbarkeit des Tumors in der PSMA-PET/CT zu garantieren.

Regulatorische Situation der PSMA-PET/CT in der Schweiz

In der Schweiz ist aktuell eine temporäre Zulassung nur für 68Ga-PSMA-11 vorhanden, jedoch ist in der Zukunft zusätzlich mit alternativen PSMA-Liganden zu rechnen. Die Kosten für eine 68Ga-PSMA-11-PET/CT wurden zwischen Januar 2017 und Dezember 2018 von den Krankenversicherungen nach zyklischen Verhandlungen zwischen der Schweizerischen Gesellschaft für Nuklearmedizin und den Versicherungen ausschliesslich für die Tumorsuche nach biochemischem Rezidiv des PCa übernommen. Begleitet wurde dies von einer Registerstudie im Rahmen einer Swiss Extended PET Registry («SEPR»). Seit Januar 2019 ist diese Erfassung beendet und die PSMA-PET/CT wird für die Rezidivsituation unverändert ohne vorherige Kostengutsprachen oder Koppelungen an Studien von den Krankenversicherungen vergütet. Zudem ist die PSMA-PET/CT nicht mehr ausschliesslich an 68Ga-PSMA-11 gebunden; alternative PSMA-Tracer können nach Erfüllung behördlicher Voraussetzungen ebenfalls verwendet werden.
An der Kostenübernahme für die 68Ga-PSMA-11 PET/CT zum Primär-Staging bei Hochrisiko-PCa wird derzeit gearbeitet. Bis dahin ist eine Kostenrücksprache mit den Versicherungen oder die Selbstzahlung durch die Patienten erforderlich.

PSMA-basierte Therapie des metastasierten Prostatakarzinoms

Die Zielstruktur PSMA eignet sich nicht nur zur Diagnostik, sondern in besonderem Masse auch für eine zielgerichtete, endogene Radiotherapie (Radioligandentherapie). Voraussetzung einer solchen Therapie ist eine ausreichend hohe PSMA-Expression der Tumorherde, die mittels PSMA-PET/CT evaluiert wird. Die ersten «PSMA-Therapien» mit radioaktiv markierten Liganden, ebenso wie die PSMA-PET/CT im Jahre 2011 klinisch erstmals eingeführt, wurden zunächst mit 131Iod-markierten Liganden durchgeführt (23, 24). Die PSMA-Therapie muss nach Tumorboardbeschluss durchgeführt werden. Sie ist bei Tumorprogress indiziert, wenn die zugelassenen Therapieoptionen zumindest der Erst- und Zweitlinie ausgeschöpft oder nicht zielführend sind oder einzelne zugelassene Therapieoptionen vom Patienten abgelehnt werden. Sofern sinnvoll, kann die PSMA-Therapie nach Tumorboardbeschluss auch in einem früheren Stadium eingesetzt werden. Seit 2013 werden nunmehr 177Lu-markierte Liganden, z.B. PSMA-617, eingesetzt. Die allgemeinen Erfahrungen mit PSMA-Therapien zeigen bereits nach einem einzigen Zyklus vielversprechende Ergebnisse (Abb. 3), auch wenn grundsätzlich eine Heilung nicht zu erwarten ist: bei > 60% der Patienten sinkt der PSA-Wert um mindestens 50%. In dosimetrischen Analysen konnten Herddosen von bis zu 162 Gy für eine verabreichte Aktivität von 7. 4 GBq 177Lu-PSMA-617 nachgewiesen werden (25). Aktuell werden 4-6 Zyklen zu je 6 – 7.4 GBq in Abständen von 6-8 Wochen empfohlen. Rund 1/3 der Patienten weisen eine sehr gute Response auf die PSMA-Therapie auf, bei 1/3 bleibt die Erkrankung zunächst stabil und 1/3 reagieren nicht auf die Therapie (26, 27). Die kurz- bis mittelfristigen Nebenwirkungen sind nach den ersten Zyklen insgesamt als gering einzustufen und betreffen vor allem die Tränen- und Speicheldrüsen, die physiologisch ebenfalls stark PSMA exprimieren. Die Nebenwirkungen auf das blutbildende Knochenmark zeigen sich moderat. Der aktuellen Datenlage zufolge können PSA-progressionsfreie Überlebensintervalle von durchschnittlich 4.5 Monaten erwartet werden (28), wobei darauf hinzuweisen ist, dass es sich bisher um end-stage Patienten handelt.

Regulatorische Situation der PSMA-Therapie in der Schweiz

Die PSMA-Therapie ist seit kurzem in der Schweiz temporär zugelassen, dem weltweit einzigen Land mit einer vergleichbaren Heilmittelbehörde. Anfang 2019 ist mit der Durchführung der ersten Therapien zu rechnen.

PD Dr. med.Ali Afshar-Oromieh

Klinik für Nuklearmedizin
Inselspital Bern
Freiburgstrasse 18
3010 Bern

ali.afshar@insel.ch

Prof. Dr. med.Axel Rominger

Klinik für Nuklearmedizin
Inselspital Bern
Freiburgstrasse 18
3010 Bern

Die Autoren deklarieren keine Interessenskonflikte in Verbindung mit dem vorgelegten Manuskript

  • Die PSMA-PET/CT gilt als die sensitivste und spezifischste Methode sowohl zur Rezidiv-Suche des Prostatakarzinoms (PCa) als auch zum Primär-Staging des Hochrisiko-PCa.
  • Eine gesonderte Vorbereitung der Patienten (z.B. Diät oder Pausieren von Medikamenten) ist nach aktuellem Kenntnisstand nicht erforderlich.
  • Die PSMA-PET/CT sollte dem aktuellen Wissensstand nach entweder noch vor Beginn oder aber spätestens vier Wochen nach Beginn einer ADT durchgeführt werden, da die Langzeit-ADT einen signifikant negativen Einfluss auf die Visualität der PCa-Herde haben kann.
  • Die Kosten für eine PSMA-PET/CT werden aktuell von den Krankenversicherungen ausschliesslich für biochemische Rezidive über-
    nommen.
  • Die PSMA-Therapie zeigt bei auf konventionellem Wege austherapierten Patienten im kastrationsrefraktären, metastasierten Stadium grosses Potential. Im Jahr 2019 ist mit der Durchführung der ersten Therapien auch in der Schweiz zu rechnen.

Messages à retenir

  • La méthode PSMA-PET/CT est considérée comme la méthode la plus sensible et la plus spécifique pour le dépistage de la récidive du cancer de la prostate (CPa) et la stadification primaire des CPa à haut risque.
  • Selon l’état actuel des connaissances, il n’est pas nécessaire de préparer les patients séparément (par ex. régime alimentaire ou interruption de la médication).
  • Selon les connaissances actuelles, la PSMA-PET/CT doit être effectuée soit avant l’apparition de l‘ADT, soit au plus tard quatre semaines après l’apparition de la FDP, car l‘ADT à long terme peut avoir un effet négatif important sur l’apparence visuelle des lésions de PCa.
  • Les coûts d’une PSMA-PET/CT sont actuellement pris en charge par les caisses d’assurance maladie exclusivement pour les récidives biochimiques.
  • Le traitement par la PSMA présente un grand potentiel chez les patients ayant épuisé tous les traitements conventionnels, étant réfractaires à la castration, au stade métastatique. Les premières thérapies devraient également être mises en œuvre en Suisse en 2019.

1. Freedland SJ, Presti JC, Amling CL, et al. Time trends in biochemical recurrence after radical prostatectomy: results of the SEARCH database. Urology. 2003;61:736-741.
2. Khuntia D, Reddy CA, Mahadevan A, Klein EA, Kupelian PA. Recurrence-free survival rates after external-beam radiotherapy for patients with clinical T1-T3 prostate carcinoma in the prostate-specific antigen era: what should we expect? Cancer. 2004;100:1283-92.
3. Bander NH. Technology insight: monoclonal antibody imaging of prostate cancer. Nat Clin Pract Urol. 2006;3:216-225.
4. Eder M, Eisenhut M, Babich J, Haberkorn U. PSMA as a target for radiolabelled small molecules. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013;40:819-823.
5. Schäfer M, Bauder-Wüst U, Leotta K, et al. A dimerized urea-based inhibitor of the prostate-specific membrane antigen for 68Ga-PET imaging of prostate cancer. EJNMMI Res. 2012;2:23.
6. Eder M, Schäfer M, Bauder-Wüst U, et al. 68Ga-complex lipophilicity and the targeting property of a urea-based PSMA inhibitor for PET imaging. Bioconjug Chem. 2012;23:688-697.
7. Afshar-Oromieh A, Haberkorn U, Eder M, Eisenhut M, Zechmann CM. [68Ga]Gallium-labelled PSMA ligand as superior PET tracer for the diagnosis of prostate cancer: comparison with 18F-FECH. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2012;39:1085-1086.
8. Afshar-Oromieh A, Malcher A, Eder M, et al. PET imaging with a [68Ga]gallium-labelled PSMA ligand for the diagnosis of prostate cancer: biodistribution in humans and first evaluation of tumour lesions. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013;40:486-495.
9. Afshar-Oromieh A, Zechmann CM, Malcher A, et al. Comparison of PET imaging with a (68)Ga-labelled PSMA ligand and (18)F-choline-based PET/CT for the diagnosis of recurrent prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014;41:11-20.
10. Morigi JJ, Stricker PD, van Leeuwen PJ, et al. Prospective Comparison of 18F-Fluoromethylcholine Versus 68Ga-PSMA PET/CT in Prostate Cancer Patients Who Have Rising PSA After Curative Treatment and Are Being Considered for Targeted Therapy. J Nucl Med Off Publ Soc Nucl Med. 2015;56:1185-1190.
11. Schwenck J, Rempp H, Reischl G, et al. Comparison of (68)Ga-labelled PSMA-11 and (11)C-choline in the detection of prostate cancer metastases by PET/CT. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017;44:92-101.
12. Afshar-Oromieh A, Avtzi E, Giesel FL, et al. The diagnostic value of PET/CT imaging with the (68)Ga-labelled PSMA ligand HBED-CC in the diagnosis of recurrent prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015;42:197-209.
13. Afshar-Oromieh A, Holland-Letz T, Giesel FL, et al. Diagnostic performance of (68)Ga-PSMA-11 (HBED-CC) PET/CT in patients with recurrent prostate cancer: evaluation in 1007 patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging. May 2017.
14. Marchal C, Redondo M, Padilla M, et al. Expression of prostate specific membrane antigen (PSMA) in prostatic adenocarcinoma and prostatic intraepithelial neoplasia. Histol Histopathol. 2004;19:715-718.
15. Kasperzyk JL, Finn SP, Flavin R, et al. Prostate-specific membrane antigen protein expression in tumor tissue and risk of lethal prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomark Prev Publ Am Assoc Cancer Res Cosponsored Am Soc Prev Oncol. 2013;22:2354-2363.
16. Eiber M, Maurer T, Souvatzoglou M, et al. Evaluation of Hybrid 68Ga-PSMA Ligand PET/CT in 248 Patients with Biochemical Recurrence After Radical Prostatectomy. J Nucl Med Off Publ Soc Nucl Med. 2015;56:668-674.
17. Sahlmann C-O, Meller B, Bouter C, et al. Biphasic 68Ga-PSMA-HBED-CC-PET/CT in patients with recurrent and high-risk prostate carcinoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43:898-905.
18. Herlemann A, Wenter V, Kretschmer A, et al. 68Ga-PSMA Positron Emission Tomography/Computed Tomography Provides Accurate Staging of Lymph Node Regions Prior to Lymph Node Dissection in Patients with Prostate Cancer. Eur Urol. 2016;70:553-557.
19. Wright GL Jr, Grob BM, Haley C, et al. Upregulation of prostate-specific membrane antigen after androgen-deprivation therapy. Urology. 1996;48:326-34.
20. Hope TA, Truillet CC, Ehman EC, et al. Imaging Response to Androgen Receptor Inhibition Using 68Ga-PSMA-11 PET: First Human Experience. J Nucl Med Off Publ Soc Nucl Med. September 2016.
21. Evans MJ, Smith-Jones PM, Wongvipat J, et al. Noninvasive measurement of androgen receptor signaling with a positron-emitting radiopharmaceutical that targets prostate-specific membrane antigen. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:9578-9582.
22. Afshar-Oromieh A, Debus N, Uhrig M, et al. Impact of long-term androgen deprivation therapy on PSMA ligand PET/CT in patients with castration-sensitive prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. July 2018.
23. Zechmann CM, Afshar-Oromieh A, Armor T, et al. Radiation dosimetry and first therapy results with a (124)I/ (131)I-labeled small molecule (MIP-1095) targeting PSMA for prostate cancer therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014;41:1280-1292.
24. Afshar-Oromieh A, Haberkorn U, Zechmann C, et al. Repeated PSMA-targeting radioligand therapy of metastatic prostate cancer with (131)I-MIP-1095. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017;44:950-959.
25. Kratochwil C, Giesel FL, Stefanova M, et al. PSMA-Targeted Radionuclide Therapy of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer with 177Lu-Labeled PSMA-617. J Nucl Med Off Publ Soc Nucl Med. 2016;57:1170-1176.
26. Rahbar K, Ahmadzadehfar H, Kratochwil C, et al. German Multicenter Study Investigating 177Lu-PSMA-617 Radioligand Therapy in Advanced Prostate Cancer Patients. J Nucl Med Off Publ Soc Nucl Med. 2017;58:85-90.
27. Hofman MS, Violet J, Hicks RJ, et al. [177Lu]-PSMA-617 radionuclide treatment in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (LuPSMA trial): a single-centre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2018;19:825-833.
28. Bräuer A, Grubert LS, Roll W, et al. 177Lu-PSMA-617 radioligand therapy and outcome in patients with metastasized castration-resistant prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017;44:1663-1670.
29. Afshar-Oromieh A, Babich JW, Kratochwil C, et al. The Rise of PSMA Ligands for Diagnosis and Therapy of Prostate Cancer. J Nucl Med Off Publ Soc Nucl Med. 2016;57:79S-89S.

Veröffentlicht am

PARP-Inhibitoren auf dem Vormarsch

Die PARP-Inhibitoren sind auf einem raschen Vormarsch bei all den Malignomen, bei denen die DNA-Reparatur genetisch gestört ist. Das seröse, wenig differenzierte Ovarialkarzinom hat genau diese Voraussetzungen vorab bei den BRCA-mutierten Patientinnen, aber nicht nur. Die Erhaltungstherapie nach einer erfolgreichen platinhaltigen Ersttherapie ist nun für Lynparza® (Olaparib) mit einer sehr eindrücklichen Reduktion des Rezidivrisikos von 70% nach 41 Monaten Follow-up dokumentiert und weist den Weg zu einer wertvollen Prognoseverbesserung, wie wir sie bisher nicht kannten. Patientinnen mit einem FIGO III und IV serösen high grade-Karzinom des Ovars haben bis anhin eine sehr unbefriedigende Prognose und die 5-Jahres Überlebensrate ist nur ca. 20% für FIGO III bzw. 5% für FIGO IV.

Les inhibiteurs PARP progressent rapidement dans toutes les tumeurs malignes où la réparation de l’ADN est génétiquement perturbée. Le carcinome de l’ovaire grave et indifférencié montre exactement ces conditions préalables chez les patientes mutées par le gène BRCA, mais pas seulement. Le traitement d’entretien de Lynparza® (Olaparib) après une première thérapie à base de platine est maintenant documenté avec une réduction très impressionnante du risque de récidive de 70% après 41 mois de suivi et ouvre la voie à une amélioration précieuse du pronostic, que nous ne savions pas encore. Les patientes atteintes d’un carcinome séreux de haut grade de l’ovaire de FIGO III et IV ont un pronostic très insatisfaisant et le taux de survie à 5 ans est seulement d’environ 20% pour FIGO III et 5% pour FIGO IV.

Ein therapeutischer Vorteil von 2 Jahren oder mehr verlängertem, progressionsfreiem Überleben ist für jede fortgeschrittene Tumorerkrankung ein aussergewöhnlich bedeutsamer Erfolg von hohem potentiellem klinischem Nutzen. Dies insbesondere, wenn diese Therapie in diesem Ausmass alternativlos ist, eine akzeptable Verträglichkeit aufweist und somit auch eine hohe Akzeptanz bei den Patientinnen erwarten lässt. Dies trifft in hohem Mass für die Erhaltungstherapie mit den PARP-Inhibitoren zu bei Patientinnen mit fortgeschrittenem, platin-sensitivem, rezidiviertem, high-grade serösem Ovarialkarzinom im Anschluss an eine platinhaltige Chemotherapie bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Remission. Dabei zeigen neuere Daten, dass nicht nur BRCA-mutierte seröse high-grade Formen von Ovarial-, Tuben- und Endometriumkarzinom-Patientinnen davon profitieren. Die am ESMO präsentierte SOLO1-Studie mit der Erhaltungstherapie mit Lynparza® (Olaparib) bei BRCA-mutierten Patientinnen mit FIGO III und IV high grade serösen Ovarial-,Tuben und Endometriumkarzinomen zeigt hier den Weg. War bisher für Patientinnen mit einem fortgeschrittenen serösen high-grade Ovarial-Tuben- oder Endometriumkarzinom die Weiterbehandlung nach einer Primärtherapie mit Carboplatin und Paclitaxel ohne Avastin und in der Folge einer Monotherapie mit Avastin (15 mg / kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen) eine Option von eher bescheidenem therapeutischem Nutzen von wenigen Monaten, so zeigt die Studie SOLO1 (NCT01844986) mit einer oralen Erhaltungstherapie mit Lynparza® (Olaparib) hier einen wesentlich bedeutsameren PFS-Vorteil und dies wird künftig für viele Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom die Situation verbessern und zu einem neuen Standard werden (1).

PARP-Inhibitoren

Heute sind bereits drei PARP-Inhibitoren auf dem Markt in den USA (Olaparib, Niraparib and Rucaparib). Mindestens zwei weitere, Talazoparib und Veliparib, sind in der klinischen Pipeline mit bisher positiven Resultaten und dürften bald die verbleibenden Indikations-Lücken anpeilen (2).
Lynparza® (Olaparib), der erste zugelassenen PARP-Inhibitor, ist ein starker Inhibitor der humanen Poly-(ADP-Ribose)-Polymerasen (PARP-1, PARP-2 und PARP-3) und hemmt als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie das Wachstum diverser Tumorzelllinien in vitro und das Tumorwachstum in vivo. PARP-Enzyme werden für die effiziente Reparatur von Einzelstrangbrüchen in der DNA benötigt. In normalen Zellen werden diese DNA-Doppelstrangbrüche über homologe Rekombinationsreparatur repariert, für welche unter anderem funktionsfähige BRCA1- und BRCA2-Proteine erforderlich sind. Ist die HRR defekt, z.B. durch pathogene Mutationen in BRCA1/2 oder anderen Genen im HRR Signalweg, spricht man von einer HRD (Homologous recombination deficiency). So können DNA-Doppelstrangbrüche nicht mehr über HRR repariert werden und die Zellen sterben ab (3).

SOLO1-Studie mit Lynparza® (Olaparib) als Erstlinien-Erhaltungstherapie

Diese wegweisende, internationale, auf mehreren Kontinenten durchgeführte grosse Studie wurde erstmals am ESMO 2018 präsentiert und die Publikation erfolgte bereits Ende 2018 im NEJM, obwohl die mediane Beobachtungsdauer mit 41 Monaten noch zu kurz war, um definitive Überlebensdaten zu dokumentieren (1). Es wurden in dieser randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase 3 SOLO1-Studie total 1084 Patientinnen gescreent und schliesslich 391 BRCA-mutierte Frauen mit Stadium FIGO III und IV, Ovarial-, Tuben- oder Endometriumkarzinom mit einer partiellen oder kompletten Remission nach einer platinhaltigen Primärtherapie in einer 2:1 Randomisierung mit oral Lynparza® (n: 260) oder Placebo (n:131) während 2 Jahren behandelt. Lynparza® war nicht Teil der kombinierten Primärtherapie. Die Dosis betrug 300mg Lynparza® 2 x täglich für 2 Jahre. Zu beachten ist, das Lynparza mindestens eine Stunde nach einer Mahlzeit eingenommen werden muss und danach sollte die Patientin möglichst 2 Stunden lang nichts essen. Der Nachweis der BRCA-Mutation erfolgte entweder durch eine zentral oder lokal durchgeführte Keimbahnuntersuchung anhand einer Blutprobe oder mittels Untersuchung einer Tumorgewebeprobe in einem lokalen Test. Der BRCA-Status aller Patientinnen wurde soweit möglich mithilfe des Myriad Integrated BRACAnalysis® Tests, des Myriad BRACAnalysis CDx® oder des FoundationOne CDxTM Clinical Trial Assay der Foundation Medicine überprüft.
Der primäre Endpunkt war das vom Untersucher dokumentierte PFS gemessen ab Randomisierung. Die sekundären Endpunkte umfassten das PFS2 (Zeit ab Randomisierung bis zur 2. Progression), die Lebensqualität und das Gesamtüberleben. Die mediane Beobachtungszeit betrug 41 Monate. Beobachtet wurden die bereits bekannten bisher beobachteten Nebenwirkungen (≥ 10%) wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie, Erschöpfung, Kopfschmerzen, Dysgeusie, verminderter Appetit, Schwindel. Die häufigsten Grade ≥ 3 Nebenwirkungen waren Anämie (22%) und Neutropenie (8%). Eine AML wurde bei 3 in der Verumgruppe und bei keiner Patientin der Placebogruppe dokumentiert. Langzeitresultate sind nun notwendig, um diese Beobachtung einordnen zu können. Die erhobenen Lebensqualitätsdaten zeigten keinen Unterschied in den beiden Behandlungsarmen.
In SOLO1 zeigte sich für Olaparib mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,30 eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des vom Investigator beurteilten PFS gegenüber Placebo (95%-KI 0,23 – 0,41; p< 0,0001; median nicht erreicht für Olaparib versus 13,8 Monate für Placebo). Basierend auf der Kaplan-Meier-Berechnung betrug der Anteil der Patientinnen, die nach 12, 24 und 36 Monaten progressionsfrei waren, 88%, 74% bzw. 60% für Olaparib versus 51%, 35% bzw. 27% für Placebo.
Auch wurde eine klinisch bedeutende und statistisch signifikante Verbesserung des PFS2 mit einer HR von 0,50 (95%-KI 0,35–0,72; p = 0,0002; Median nicht erreicht für Lynparza® versus 41,9 Monate für Placebo) beobachtet, was darauf hinweist, dass der beobachtete Vorteil der Erhaltungstherapie mit Lynparza® auch bei der nachfolgenden Therapie anhielt.
Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse waren die Interimsdaten zum OS mit Ereignissen bei 82/391 (21%) Patientinnen noch unreif (HR 0,95; 95%-KI 0,60–1,53; Median OS nicht erreicht). Bei den mit Lynparza® behandelten Patientinnen wurde eine klinisch bedeutende und statistisch signifikante Verbesserung der TFST (time to first subsequent therapy or death) verzeichnet (HR 0,30; 95%- 0.30; 95% CI: 0.23 zu 0.41; P< 0.001). Im Dendrogramm zeigt sich zudem eindrücklich, dass auch in der Subgruppenanalyse alle bezüglich PFS deutlich profitiert haben:
In der Zwischenzeit wissen wir aber, dass auch Patientinnen ohne BRCA-Mutation von den PARP-Inhibitoren profitieren. Die Firmen AstraZeneca und MSD führen derzeit weitere Studien beim Ovarialkarzinom durch, einschliesslich der laufenden Phase-III-Studie PAOLA-1. Diese Studie untersucht die Erhaltungstherapie von Olaparib in Kombination mit Bevacizumab vs. Bevacizumab mit Placebo nach einer primär Platin-basierten Chemotherapie bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem, fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, unabhängig von ihrem BRCA-Status. Erste Ergebnisse sollten im zweiten Halbjahr 2019 erwartet werden.

Zejula® (Niraparib) ohne BRCA-Mutation zugelassen nach Vorbehandlung

Neben Lyparza mit der bereits vorliegenden, von Swissmedic zugelassenen Indikation (4). Zur Erhaltungstherapie (Mo-notherapie) bei Patientinnen mit fortgeschrittenem, rezidivierten Ovarialkarzinom mit BRCA Mutation im Anschluss an eine platinhaltige Chemotherapie bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Remission.
ist in der Schweiz bei Patientinnen bei platinsensitivem, vorbehandelten Ovarialkarzi-nom Zejula® (Niraparib) als Erhaltungstherapie ebenfalls wie folgt zugelassen: Zejula® (Niraparib) ist indiziert für die Erhaltungstherapie erwachsener Patientinnen mit einem Platin-sensitiven, rezidivierenden primären epithelialen serösen high-grade (hochgradig entdifferenzierten) Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom. Die Patientin muss vollständig oder teilweise auf eine Platin-basierte Chemotherapie angesprochen haben.

Anwendung

Die Behandlung mit Zejula® muss durch einen in der Anwendung antineoplastischer Medikamente erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Die Anfangsdosis von Zejula® beträgt zwei Kapseln zu 100 mg einmal täglich, entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von 200 mg.
Die BRCA-Mutation ist hier also keine Voraussetzung!
Die noch laufende randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie ENGOT-OV26/PRIMA untersucht die Erhaltungstherapie mit Zejula® (Niraparib) nun in der Erstlinientherapie, nämlich bei Frauen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (FIGO-Stadium III oder IV), die auf die Platin-basierte Erstlinien-Chemotherapie mit einer partiellen oder kompletten Remission angesprochen haben. Sie erhalten, analog der SOLO1-Studie mit Lynparza® in einer 2:1 Randomisierung täglich 300 mg Niraparib als Dauertherapie in 28-tägigen Zyklen oder Placebo. Alle Patientinnen werden auf eine Homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) des Tumors getestet. Primärer Endpunkt ist das PFS bei HRD-positiven Patientinnen.

Zusammenfassend

haben wir nun sowohl in der Erstlinien wie auch in der Folgetherapie bei platinsensitiven Patientinnen mit Rezidiv bei einem high-grade Ovarial-Tuben- oder Endometriumkarzinom eine wichtige Behandlungsoption mehr mit einer Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor, welche das Potential hat, die Prognose dieser Patientinnen in einem bedeutsamen Ausmass zu verbessern. Kombinationen mit neueren Angiogeneseinhibitoren wie Cediranib oder der Einsatz von Checkpointinhibitoren in dieser Situation sind weitere spannende Herausforderungen.

Prof. em. Dr. med.Thomas Cerny

Rosengartenstrasse 1d
9000 St. Gallen

thomas.cerny@kssg.ch

Der Autor hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.

  • PARP-Inhibitoren sind als Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit serösem high-grade Karzinom des Ovars, der Tuben und des Endometriums eindrücklich wirksam.
  • Die Wirksamkeit ist sowohl in der Ersttherapie wie bei platinsensitivem Rezidiv eindrücklich.
  • Die Wirksamkeit beschränkt sich nicht nur auf BRCA-mutierte Patientinnen, sondern auf alle Patientinnen mit highgrade-serösem, gynäkologischen Karzinom.
  • Seit der Entdeckung der Platine und Taxane ist dies die wichtigste therapeutische Errungenschaft für diese Patientinnen.

Messages à retenir

  • Les inhibiteurs PARP sont d’ une efficacité impressionnante comme
    traitement d’entretien chez les patientes atteintes d’ un carcinome séreux de haut grade de l’ovaire, des trompes et de l’ endomètre.
  • L’ efficacité est impressionnante aussi bien dans le traitement de
    première intention que dans les rechutes sensibles au platine.
  • L’ efficacité ne se limite pas aux patientes ayant subi une mutation du gène BRCA, mais à toutes les patientes atteintes d’un carcinome
    gynécologique séreux de haut grade.
  • Depuis la découverte du platine et des taxanes, il s’ agit de l’ accomplissement thérapeutique le plus important pour ces patients.

1. Moore K, et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. NEJM 2018
2. Mirza MR et al, Latest clinical evidence and further development of PARP inhibitors in ovarian cancer. Ann Oncol 2018
3. Spriggs DR and Longo DL. PARP Inhibitors in Ovarian Cancer Treatment. Editorial. NEJM 2016
4. Mirza MR et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. NEJM 2016

Veröffentlicht am

Ibrutinib plus Venetoclax bei Patienten mit rezidivierter oder Therapie-refraktärer CLL

Die Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK) stellt in dieser Ausgabe eine Studie vor. Die SAKK ist eine Non-Profit-Organi­sation, die klinische Studien in der Onkologie durchführt. Bei Interesse für die hier vorgestellte Studie oder falls Sie eine Patientin oder einen Patienten zuweisen möchten, kontaktieren Sie bitte den Studienverantwortlichen (Coordinating Investigator) oder den Studienkoordinator (Clinical Project Manager).

Die Mehrheit der Patienten mit einer chronisch-lymphatischen Leukämie (CLL) rezidivieren nach einer Erstlinientherapie und ein Teil der Patienten spricht auf die initiale Therapie gar nicht an. Bei rezidivierter oder refraktärer CLL (RR-CLL) gibt es verschiedene Therapieoptionen. In den letzten Jahren wurden die Medikamente Ibrutinib (Imbruvica®), ein kleinmolekularer Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), und Venetoclax (Venclyxto®), ein selektiver Inhibitor des anti-apoptotischen B-Zell-Lymphom (BCL)-2-Proteins, in der Schweiz zur Therapie der RR-CLL als Monotherapie zugelassen.
Für die Kombination von Ibrutinib und Venetoclax sprechen verschiedene Überlegungen: In präklinischen Studien konnte eine synergistische Wirkung der beiden Medikamente gezeigt werden, da Ibrutinib mehr in Lymphknoten, Venetoclax mehr im peripheren Blut und im Knochenmark aktiv ist. Eine vorgängige Therapie mit Ibrutinib kann zu einer Reduktion der Tumorlast und somit zu einem reduzierten Risiko für eine Tumorlyse führen, was eine häufige Komplikation der Monotherapie mit Venetoclax ist. Ein weiteres wichtiges Argument ist die gute Verträglichkeit: Unter der Kombinationstherapie treten nicht wesentlich mehr Nebenwirkungen auf wie wenn die Wirkstoffe als Monotherapie verabreicht werden.
In the SAKK 34/17 study, we treat patients with RR-CLL with both agents in combination to find out if it will improve response and disease progression. Initially, patients receive ibrutinib as monotherapy and venetoclax is added after 6 cycles. The primary endpoint is the rate of patients who have MRD-negative complete response (MRD-neg CR) resp. Achieve MRD-negative complete response with incomplete recovery of blood values ​​(CRi) at the end of the 30th cycle.
Participants will receive monotherapy with 420 mg ibrutinib during the first six cycles of therapy (28 days each). Venetoclax is added in the seventh cycle and its dosage is increased from 20 to 200 mg in one-week increments. From cycle 8 to 31, patients take 420 mg ibrutinib daily and 400 mg venetoclax daily (Figure 1). You must consult the study physician at least once per cycle, at the beginning of the study and when Venetoclax is introduced several times per cycle. About 30 patients will be included in the study.

Commentary on the study SAKK 34/17

Die Einführung von neuen gezielten Medikamenten hat die therapeutischen Prinzipien der CLL fundamental verändert. Ibrutinib und Venetoclax sind zu Standardtherapien bei rezidivierten/refraktären CLL Patienten geworden und werden bald auch den Weg in die Erstlinienbehandlung finden. Ein wichtiger Nachteil dieser Medikamente als Monotherapie ist jedoch die kontinuierliche Verabreichung bis zur Krankheitsprogression. Die langfristige Medikamenteneinnahme führt zu Compliance-Problemen und zu einer deutlichen Erhöhung der Therapiekosten. In vorgängigen Studien konnte gezeigt werden, dass die minimale Resterkrankung (MRD) ein prädiktiver Wert für das progressionsfreie und das Gesamt-Überleben sein kann. Die SAKK 34/17 Studie untersucht deshalb den Effekt der Kombination von Ibrutinib und Venetoclax auf die Anzahl von Patienten mit negativem MRD und die Möglichkeit, die Therapie nach MRD Negativisierung zu unterbrechen. Die Resultate können dazu beitragen, die MRD als klinischen Endpunkt auch bei rezidivierter/refraktärer CLL zu etablieren.

Studienname: Prospective, open-label, multicenter, phase-II trial of ibrutinib induction followed by ibrutinib plus venetoclax consolidation in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia

Coordinating Investigator: Prof. Dr. med. Davide Rossi, Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (IOSI)

Supporting Coordinating Investigators: PD Dr. med. Georg Stüssi, Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (IOSI), Dr. med. Michael Gregor, Luzerner Kantonsspital

Clinical Project Manager: Priska Stocker-Stillhart, Priska.Stocker@sakk.ch, SAKK Bern

Teilnehmende Zentren: Kantonsspital Aarau, Universitätsspital Basel, Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (IOSI), Inselspital, Kantonsspital Graubünden, Kantonsspital Baselland Liestal,
Luzerner Kantonsspital, Spital STS AG Thun, Spital Thurgau,
Kantonsspital Winterthur, UniversitätsSpital Zürich.

Prof. Dr. med. Roger von Moos

Direktor Tumor- und Forschungszentrum
Kantonsspital Graubünden
7000 Chur

tumorzentrum@ksgr.ch

Veröffentlicht am

Best of ASH 2018

Im Rahmen der 60. Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH, 1.-4.12.2018 in San Diego) wurden wiederum zahlreiche neue Studienergebnisse bei hämatoonkologischen Neoplasien präsentiert, die Eingang finden werden in die alltägliche Patientenversorgung. Sie beinhalten wichtige Fortschritte in Richtung Präzisionsmedizin, also den zielgerichteten Einsatz des richtigen Medikaments beim richtigen Patienten zum richtigen Zeitpunkt. Dabei dürfte sich das Erreichen einer MRD (minimal residual disease)-Negativität als ein wichtiges neues Therapieziel etablieren.

CLL

Bei der CLL ist Ibrutinib als primäre Monotherapie oder in Kombination mit einer Immuntherapie hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) der Chemoimmuntherapie überlegen (ILLUMINATE- und ALLIANCE-Studie). Vor allem Patienten mit einem unmutierten IGHV profitieren von der Dauertherapie mit Ibrutinib. Es ergab sich aber beim Gesamtüberleben kein Unterschied zwischen der Ibrutinib-Monotherapie und der Kombination mit Rituximab.
Bzgl. Rezidivtherapie ist die Kombination Venetoclax plus Rituximab eine effektive Therapie bei einer begrenzten Therapiedauer. Nur 13 Prozent aller mit dieser Kombination behandelten
Patienten entwickelten innerhalb eines Jahres nach Beendigung der Therapie eine Progression. Dabei erwies sich der MRD-Status als ein wichtiger prädiktiver Marker, der gut mit dem PFS korreliert (MURANO-Studie). Auch die zeitlich begrenzte, MRD-gesteuerte Kombinationstherapie mit Venetoclax plus Obinutuzumab ergab vielversprechende Ergebnisse sowohl in der Gesamtstudienpopulation als auch beim Hochrisiko-Kollektiv (CLL2-BXX-Studien). Bzgl. der CAR-T-Zell-Therapie, die auch bei der CLL machbar ist, konnte die zusätzliche Gabe von Ibrutinib die Rate an Cytokin-Release-Syndromen reduzieren (schweres CRS: 25 Prozent vs. 0 Prozent) und die Wirksamkeit dieser Therapie leicht verbessern (JCAR014-Studie).

Multiples Myelom

Bei dieser sehr heterogenen Erkrankung können im Rahmen der Primärtherapie mit neuen Induktionsregimen hohe Ansprechraten erzielt werden. Dabei kommen zunehmend 4fache Kombinationen zum Einsatz, die neben den etablierten Substanzen auch Carfilzomib oder einen immunaktivierenden monoklonalen Antikörper umfassen. Mit einer solchen Intensivierung der Therapie lassen sich die Ansprechraten erhöhen (Myeloma XI-Studie). Als Standard hat sich die Hochdosistherapie (HDT) etabliert, bei Hochrisikopatienten sollte auch eine Tandem-HDT diskutiert werden. Das gleiche gilt auch für die Erhaltungstherapie mit Ixazomib (TOURMALINE-MM3-Studie). Für nicht HDT-geeignete Patienten empfehlen sich die Kombinationen Daratumumab plus VMP (ALCYONE-Studie) oder Daratumumab plus Rd (MAIA-Studie). Auch für das Frührezidiv steht eine Reihe von Kombinationen zur Verfügung. Eine HDT ist aber nicht vorteilhaft. Bei Spätrezidiven werden jetzt CAR-T-Zellen und Kombinationen mit Pomalidomid erforscht.

Non-Hodgkin-Lymphome

Ein Update der GALLIUM-Studie verfestigt den Stellenwert von Obinutuzumab plus Chemotherapie beim unbehandelten Follikulären Lymphom. Auch hier erwies sich der MRD-Status als zuverlässiger prädiktiver Marker und somit als wichtiger Schritt zu einer individualisierten Therapieentscheidung. Im Rahmen der AUGMENT-Studie konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit einem Rezidiv die Gabe von Lenalidomid zusätzlich zu Rituximab (R2 vs. R) das PFS signifikant verlängert.
Beim diffusen grosszelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) konnte jetzt erstmals gezeigt werden, dass eine Therapiedeeskalation erfolgreich ist. 4 x R-CHOP 21 plus 2 x Rituximab war 6 x R-CHOP 21 nicht unterlegen, weder beim PFS noch beim OS (FLYER-Studie). Diese Dosisreduktion dürfte für Patienten bis 60 Jahre mit einem aaIPI=0 ohne Bulk der neue Standard werden. Ähnlich sind die Ergebnisse der GOYA-Studie, die 8 Zyklen R-CHOP 21 mit 6-Zyklen R-CHOP 21 verglich und keinen signifikanten Unterschired ergab. Nach diesen Daten stellen 8 Zyklen eine Übertherapie dar, die insbesondere bei älteren Patienten vermieden werden sollte.
Eine «Real-World-Analyse» der Daten einer CAR-T-Zell -Therapie (Axicabtagene Ciloleucel) ergab folgendes: Die ORR Tag 30 betrug 80 Prozent, die Rate an kompletten Remissionen lag an Tag 30 bei 47 Prozent, das mediane PFS bei 6,2 Monate und das OS nach 6 Monate bei 72 Prozent und dies bei einem CRS von 7 Prozent. Diese Daten zeigen, dass die CAR-T-Zell-Therapie zwischenzeitlich den Bereich des experimentellen Ansatzes bei den aggressiven Lymphomen verlassen und einen zunehmenden Stellenwert in der Routineversorgung erreicht hat.

Quelle: ASH-Jahrestagung, San Diego, 30.11.-4.12.2018

Dr. med.Peter Stiefelhagen

Veröffentlicht am

Parlament verwirft unfaire Erhöhung der Franchise

Weil die Gesundheitskosten und damit die Krankenkassen-Prämien stetig steigen, sucht die Politik verschiedene Massnahmen zur Kostendämpfung. Dabei sollen alle Akteuren in die Pflicht genommen werden. Da Lösungsansätze bei anderen Akteuren schwierig umzusetzen sind, versuchte das Parlament zuerst bei den Versicherten anzusetzen Gleich mehrere entsprechende Geschäfte und Vorstösse wurden in der diesjährigen Frühjahrsession beraten.

Eine der wichtigsten gesundheitspolitischen Debatten wurde zur Anpassung der Franchisen an die Kostenentwicklung (18.036) geführt. Mit dieser Vorlage erfüllte der Bundesrat einen Auftrag des Parlaments. Die Änderung des KVG sah vor, dass die ordentlichen Franchisen automatisch um 50 Franken erhöht werden, sobald die durchschnittlichen Kosten je versicherte Person in der Grundversicherung 13 Mal höher als die Mindestfranchise sind. Bei den heutigen steigenden Gesundheitskosten rechnete man damit, dass dies im Jahr 2020 bereits das erste Mal der Fall ist. Bundesrat Alain Berset ging anschliessend von einer Erhöhung um 50 Franken alle drei bis vier Jahren aus. Die Befürworter glauben, dass mit der Erhöhung der Franchise die Eigenverantwortung der Versicherten gestärkt wird. Allerdings haben bisherige Erhöhungen der Franchisen keinen kostendämpfenden Effekt gehabt, was auch Bundesrat Berset in der Debatte betonte. Nachdem beide Räte der entsprechenden Änderung des KVG in der Detailberatung noch zugestimmt hatten, wurde sie im Nationalrat in der Schlussabstimmung in einer unheiligen Allianz von SP, Grünen sowie – nach einem kurzfristigen Meinungsumschwung – von einer Mehrheit der SVP und zahlreichen Enthaltungen aus der CVP zu Fall gebracht.

Ein weiterer Vorstoss, der «positive Anreize für kostenbewusstes Verhalten» schaffen wollte, um die Prämienbelastung zu senken, war eine Motion der nationalrätlichen Gesundheitskommission (SGK-N) selbst (18.4096). Eine Mehrheit wollte den Bundesrat beauftragen, die ordentliche Franchise gemäss Verordnung über die Krankenversicherung (KVG) auf 500 Franken festzusetzen. Eine Minderheit beantragte hingegen, die Motion abzulehnen. Ebenso der Bundesrat. Er hielt fest, dass «in der Schweiz die Kostenbeteiligung der Versicherten im internationalen Vergleich hoch ist». Er ist der Ansicht, dass eine Anhebung der ordentlichen Franchise um 66 Prozent unzumutbar ist, insbesondere für Versicherte in bescheidenen wirtschaftlichen Verhältnissen. Der Nationalrat hat die Motion in der Frühjahrsession abgelehnt, damit ist diese vom Tisch.
Auch eine Parlamentarische Initiative von Roland Borer aus dem Jahr 2015 verlangt die «Stärkung der Selbstverantwortung im KVG» (15.468). Sowohl die SGK-N wie auch die ständerätliche Gesundheitskommission (SGK-S) fanden es ursprünglich eine gute Idee, dass Versicherte ihre Wahlfranchisen nur noch alle drei Jahre wechseln dürfen. Während der Nationalrat auf die Vorlage eingetreten ist und den Entwurf der SKK-N detailliert diskutiert hat, ist der Ständerat in der Frühjahressession nicht darauf eingetreten. Er folgte damit der vorberatenden SGK-S, die zum Schluss gelangte, «dass diese Vorlage die Selbstverantwortung im KVG nicht stärken, sondern im Gegenteil sogar noch schwächen könnte, weil die Versicherten tendenziell risikoscheu seien und eine tiefe Franchise dem Risiko einer mehrjährigen Bindung an eine hohe Franchise vorziehen könnten». Damit ist der Ball wieder beim Nationalrat.

Erhöhung der ordentlichen Franchise würde Krebsbetroffene unfair belasten

Die Krebsliga begrüsst diese Entscheide des Parlaments. Denn eine Erhöhung der ordentlichen Franchise würde die Falschen treffen. Eine Mindestfranchise wird von Versicherten insbesondere aufgrund des höheren Alters oder einer chronischen Krankheit gewählt. Die zahlreichen komplexen Behandlungen und Nachuntersuchungen sind neben der individuellen herausfordernden Situation für chronisch kranke Patientinnen und Patienten kostspielig und machen einen Grossteil unserer Gesundheitskosten aus. Es ist weiter zu befürchten, dass die Zahl der Menschen, die aufgrund der höheren Franchise auf eine medizinische Behandlung verzichten, zunehmen wird. Eine zu spät behandelte Erkrankung ist aber schwieriger und aufwendiger zu behandeln – was wiederum teurer ist.
Die Fachleute der Krebsliga stellen fest, dass ein Teil der Krebsbetroffenen vermehrt Schwierigkeiten hat, Krankenkassenprämien, Franchisen und Selbstbehalte zu bezahlen. 2018 betrafen beispielsweise die Hälfte der Gesuche an den Hilfsfonds für Härtefälle der Krebsliga solche Kosten. Denn eine Krebserkrankung kann drastische finanzielle Folgen mit sich bringen. Viele Betroffene können eine gewisse Zeit gar nicht oder nur teilweise arbeiten, was massive finanzielle Einbussen mit sich bringen kann. Zudem müssen sich die Patientinnen und Patienten als Versicherte an den Kosten der Behandlungen beteiligen. Neben den monatlichen Prämien und der ordentlichen Franchise kommt ein jährlicher Selbstbehalt von 10% der Kosten bis zu max. 700 Franken sowie ein Beitrag an die Spitalkosten hinzu. Krankenkassen erheben ausserdem einen Selbstbehalt von 20% für Medikamente, die durch ein günstigeres in der Spezialitätenliste aufgeführtes Medikament austauschbar ist. Nicht zu vergessen sind die weiteren zusätzlichen Kosten wie beispielsweise für nicht rezeptpflichtige Medikamente, Transport, auswärtige Verpflegung, zusätzliche Kinderbetreuung und vieles mehr.
Hinzu kommt, dass fast ein Drittel von erwachsenen Krebsbetroffenen sogenannt «off-label» behandelt wird. Dies sind Behandlung mit Medikamenten, die ausserhalb ihrer zugelassenen Indikation angewendet werden. Ob die Krankenkasse eine off-label-Behandlung vergütet, entscheidet sie nachdem ein Kostengutsprachegesuch gestellt und der Einzelfall beurteilt wurde. Die Unsicherheit, ob ein oft überlebenswichtiges Medikament bezahlt wird, ist für Betroffene sehr belastend. Zudem vergeht oft wertvolle Zeit. Die Entscheide lassen sich auch nicht immer klar nachvollziehen, weil es an Transparenz und Vergleichbarkeit fehlt. Leidtragende sind dabei die Patientinnen und Patienten. Wird die Vergütung von der Krankenkasse verweigert, müssen die Kosten selbst übernommen werden, ansonsten erhalten Betroffene die Behandlung nicht. Formal bleiben noch zwei Möglichkeiten: Patientinnen und Patienten können sich an die Ombudsstelle der Krankenkasse wenden oder den Rechtsweg beschreiten. Allerdings können krebskranke Menschen und ihre Angehörigen in dieser überaus herausfordernden Phase weder die Kraft noch die Zeit hierfür aufbringen.
Können Prämien und Selbstbehalte nicht mehr bezahlt werden, droht Krebsbetroffenen ein «Leistungsstopp». Je nach Kanton werden Betroffene auf einer sogenannten «Schwarzen Liste» aufgeführt und werden nur noch in Notfällen behandelt. In diesem Zusammenhang ist fraglich, was «Notfall» bedeutet. Wird beispielsweise die Vergütung einer Computertomographie oder parenteraler Ernährung verweigert, weil diese nicht als Notfallbehandlung gelten, kann dies für Krebspatientinnen und -patienten lebensbedrohend sein.
Sicher ist, dass es im Schweizer Gesundheitswesen noch viel Potenzial für die nötige Kostendämpfung gibt. Anstatt ältere und chronisch kranke Menschen noch mehr zu belasten, ist ein anderer Fokus angebracht.

Franziska Lenz

Leiterin Politik und Public Affairs Krebsliga Schweiz