Die Standarderstlinientherapie eines behandlungsbedürftigen follikulären Lymphoms (FL) besteht aus Rituximab kombiniert mit einer Chemotherapie. Was passiert jedoch, wenn die Chemotherapie weggelassen oder durch einen Immunmodulator wie Lenalidomid ersetzt wird? Prof. Dr. med. Emanuele Zucca, Bellinzona, präsentierte die Resultate entsprechender Studien.

Die Prognose von Patienten mit einem follikulären Lymphom hat sich in den letzten zwanzig bis dreissig Jahren deutlich verbessert», eröffnete Prof. Dr. med. Emanuele Zucca, Bellinzona, sein Referat. «Heute erwarten wir bei den meisten Patienten ein Langzeitüberleben von etwa 20 Jahren.» Der aktuelle Therapiestandard stellt eine Rituximab (R) -haltige Chemotherapie dar, gefolgt von einer Rituximab-Erhaltungstherapie. Die PRIMA-Studie hatte gezeigt, dass mit einer R-Erhaltungstherapie für zwei Jahre gegenüber reiner Beobachtung ein signifikant besseres progressionsfreies Überleben (PFS) erreicht werden kann (1). Trotz allem weisen etwa 20% der FL-Patienten einen schlechten Verlauf auf (2). «Wie wir wissen, sind diese Patienten durch eine Krankheitsprogression innerhalb von 24 Monaten nach Diagnose definiert», so Prof. Zucca.

Auf der Suche nach einer patientenfreundlicheren Therapie

Wie Prof. Zucca erläuterte, sei die ursprüngliche Idee der Kombination der Chemotherapie mit R vor dem Hintergrund entstanden, auf diese Weise die Wirksamkeit der Behandlung zu erhöhen (Tab. 1). Die Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK) und die Nordic Lymphoma Group (NLG) würden jedoch noch einen alternativen Ansatz verfolgen: Die Behandlung durch den Einsatz von R anstelle einer Chemotherapie patientenfreundlicher zu gestalten. «Zurückblickend kann dieser Entscheid als die Geburtsstunde der chemofreien Behandlung angesehen werden», meinte er. Eine britische Gruppe untersuchte, inwiefern Patienten mit einem fortgeschrittenen, asymptomatischen FL mit tiefer Tumorlast von einer R-Induktionstherapie (mit bzw. ohne R-Erhaltungstherapie) im Vergleich zu Watch-and-Wait profitieren konnten (3). Dabei zeigte sich, dass eine R-Induktionstherapie mit und ohne Erhaltungstherapie die Zeit bis zur nächsten Therapie signifikant verlängerte. Zudem wiesen die beiden behandelten Patientengruppen ein signifikant besseres PFS auf als die Gruppe mit Watch-and-Wait. «Natürlich könnte man nun fragen, was das Ganze denn soll, da doch diese asymptomatischen Patienten mit tiefer Tumorlast eigentlich gar keine Behandlung brauchen», hielt Prof. Zucca fest. Andere Gruppen haben diesen Ansatz daher auch bei therapiebedürftigen FL-Patienten untersucht. So zeigte die SAKK35/98-Studie, dass die Gabe von 4 Zyklen R-Erhaltungstherapie nach einer R-Induktion im Vergleich zur alleinigen Beobachtung das ereignisfreie Überleben (EFS) annähernd verdoppelte (43). «Die Studie zeigte zudem, dass 45% der Patienten nach 8 Jahren weiterhin in ihrer ersten Remission waren, also ohne je eine Chemotherapie erhalten zu haben», ergänzte der Redner. In der Studie SAKK35/03 erhielten die Patienten nach einer R-Induktionstherapie entweder für 6 Monate oder 5 Jahre eine R-Erhaltungstherapie (5). Nach einem medianen Follow-up von 10 Jahren zeigte sich für die beiden Strategien kein Unterschied bezüglich PFS, EFS oder OS. «Dank dieser Studie wissen wir zudem, dass das 10-Jahresüberleben von mit Rituximab allein behandelten Patienten bei 78% liegt», kommentierte Dr. Zucca.

R2 als mögliche neue Option

Eine weitere Möglichkeit einer chemofreien Therapie stellt die Kombination von R mit Lenalidomid dar (R2). Fowler et al. ermittelten anhand einer Phase-II-Studie, dass diese Kombination bei bisher unbehandelten Patienten mit einem FL gut verträglich war und eine hohe Aktivität zeigte (n = 46; ORR 98% mit 87% kompletten Remissionen) (6). Aufgrund dieser Resultate lancierte die SAKK zusammen mit der NLG die Studie 35/10 (7). Sie verglich bei therapiebedürftigen FL-Patienten R und R2 als Erstlinientherapie. Lenalidomid wurde dabei in einer Dosierung von 15 mg/Tag für 18 Wochen eingesetzt. Der primäre Endpunkt war die Rate eines kompletten Ansprechens (CR/CRu) nach 6 Monaten. «Das Sicherheitsprofil erwies sich als akzeptabel. Wie erwartet wurde unter R2 eine höhere Rate an Neutropenien vom Grad 3 oder 4 registriert», führte Prof. Zucca aus. Nach 6 Monaten betrug die ORR 78% unter R2, mit einer CR/Cru-Rate von 61% (Independent Response Review). Im Vergleichsarm lag die ORR bei 57% und die CR/CRu-Rate betrug 36%. «Im Vergleich zu den Ergebnissen von Fowler et al. sind das eher enttäuschende Ansprechraten. Grund dafür könnte sein, dass unsere Therapiedauer kürzer war», kommentierte der Redner. «Im Vergleich zu Studien mit R-Chemo, wie z.B. Prima oder Gallium, konnten wir jedoch ähnliche Ansprechraten erreichen.» Nach einem medianen Follow-up von 4 Jahren erreichte R2 ein signifikant besseres PFS und eine signifikant bessere Zeit bis zur nächsten Therapie. Das OS lag in beiden Therapiegruppen > 90%.
In der Phase-III-Studie RELEVANCE wurde bei bisher unbehandelten FL-Patienten R2 mit R-Chemo (CHOP, CVP, Bendamustin), jeweils gefolgt von einer R-Erhaltungstherapie, verglichen (8). Die Studie ergab in Bezug auf die Wirksamkeit vergleichbare Resultate. Prof. Zucca wies auch hier darauf hin, dass die Ansprechraten in RELEVANCE für die mit R2 behandelten Patienten höher ausfielen als in der SAKK35/10-Studie. Auch hier war die Behandlungsdauer jedoch unterschiedlich (18 vs. 6 Monate). Das Nebenwirkungsprofil der beiden Behandlungsregimes fiel ebenfalls unterschiedlich aus. So konnte im R2-Arm eine höhere Rate an Grad-3- oder -4-Hauttoxizitäten und im R-Chemo-Arm eine höhere Rate an Neutropenien und febrilen Neutropenien vom Grad 3 oder 4 beobachtet werden. Ein am ICML-Kongress in Lugano präsentiertes Update der Studie zeigte, dass eine molekulare Eradikation der Erkrankung mit R2 ebenso gut erreicht werden kann wie mit R-Chemo (9). Aktuell werden weitere mögliche R-haltige Kombinationen, so z.B. R-Nivolumab, R-Ixazomib, R-Ibrutinib sowie auch die Kombination aus Obinutuzumab plus Venetoclax, in Studien untersucht.
Prof. Zucca fasste schliesslich zusammen: «R2 stellt eine potenzielle neue Option für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit einem follikulären Lymphom dar. Weitere chemofreie Strategien sollten untersucht werden, wobei Rituximab wohl nach wie vor die Bezugsgrösse darstellt.»

Fazit:

• Eine Erstlinienbehandlung des follikulären Lymphoms mit Rituximab allein anstelle von Rituximab plus Chemotherapie beeinflusst das Langzeitüberleben nicht negativ.
• Rituximab plus Lenalidomid (R2) stellt eine mögliche neue Erstlinienoption dar. Die Wirksamkeit ist mit Rituximab plus Chemotherapie vergleichbar, das Nebenwirkungsprofil jedoch unterschiedlich.
• In Studien werden weitere chemofreie Kombinationen untersucht, darunter Rituximab-Nivolumab, Rituximab-Ixazomib und auch Obinutuzumab-Venetoclax.

Im Rahmen des Swiss Oncology & Hematology Congress (SOHC) fand das Swiss PostASCO Symposium statt, an welchem Schweizer Experten ausgewählte Studien vorstellten. Im Folgenden wird über relevante Studien aus dem Bereich Gastrointestinaltrakt berichtet.

Karzinome des Oberen Gastrointestinaltrakts

Eine Übersicht über die relevanten Studien, die am ASCO 2019 präsentiert wurden, stellte Prof. Dr. med. Ulrich Güller, St. Gallen, vor. Er wählte die folgenden Studien aus: Oesophagus- und ösophagogastrales Übergangskarzinom (G/GEJ), Keynote-062
Diese als Non-Inferiority-Studie geplante Studie ergab, dass Pembrolizumab nicht inferior gegenüber der Chemotherapie bei Patienten mit GE/GEJ und CPS ≥ 1 war. Die Studie ergab einen nennenswerten OS-Nutzen für Pembrolizumab bei CPS ≥ 10 und ein besseres Sicherheitsprofil als die Chemotherapie, so die Autoren. Die Interpretation von Prof. Güller war die folgende: CAVEAT: die OS-Kurven überschneiden sich. ORR ist mit Pembrolizumab niedriger und PFS kürzer.
Darauf ist zu achten und früh zu Salvage-Chemotherapie zu wechseln, falls Patienten nicht ansprechen. Pembrolizumab ist als Frontline keine valable Option bei Patienten, die Ansprechen benötigen.
Bessere Prädiktoren: Wer spricht auf Pembro-Frontline-Therapie an, wer nicht? KN 062 Konklusion: Pembrolizumab ist Chemotherapie allein in Bezug auf OS nicht überlegen, weder in der Gesamtpopulation, noch in der Subgruppe CPS ≥ 10.
Bescheidener, nicht signifikanter PFS-Nutzen für die Kombination Chemo/Pembrolizumab.

Hepatozelluläres Karzinom (HCC): SURF (SUrgery vs. RadioFrequency ablation)

Welches ist die optimale Therapie beim hepatozellulären Karzinom mit Knoten ≤ 3 cm?
Eine weitere multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie zur Evaluation der Wirksamkeit von Chirurgie vs. Radiofrequenzablation (RFA) beim kleinen hepatozellulären Karzinom sollte Klarheit schaffen. Die Schlussfolgerungen der Autoren zu SURF waren: RFA und Chirurgie ergeben äquivalentes DFS bei Patienten mit Knoten bis zu ≥ 3 cm.
Die Interpretation von Prof. Güller war: Die 4. randomisierte, kontrollierte Studie, die keinen Unterschied in den Outcomes zwischen Chirurgie und RFA beim kleinen HCC zeigt. Stoppen Sie die Operation eines jeden kleinen HCC!!!
Die offensichtlichen Vorteile der RFA sind: geringere Morbidität, geringere Mortalität, kürzerer Spitalaufenthalt, kostengünstiger.
Idealer Kandidat für RFA: Einzel HCC, ≥ 3 cm, zentrale Lokalisation, schlechte Leberfunktion
Nicht idealer Kandidat für RFA: 3 HCC > 3 cm, periphere Lokalisation, Nähe zu Blutgefässen (CAVE: Heat-sink-Effekt) Nähe zu Gallenwegen (CAVE: Striktur)

Gallenwegskarzinom: ABC-06

Fortgeschrittenes Gallenwegskarzinom hat eine schlechte Prognose. Die Standard-First-Line ist Cis/Gem (ABC-02). Vor dem ASCO 2019 gab es keine Second-Line-Therapie. Die ABC-06 Studie, eine Phase III, randomisierte, open-label Studie verglich die aktive Symptomkontrolle (ASC) mit ASC plus mFOLFOX. Die Autoren zogen die folgenden Schlussfolgerungen aus den Resultaten: OS unter FOLFOX/ASC >ASC. HR OS 0.69 (05% KI 0.50-0.97;p = 0.031. 15% Zunahme in der 6-Monate- und 12-Monate-OS Rate. FOLFOX/ASC ist die Standard Second-Line-Therapie für Patienten mit fortgeschrittenem Gallenwegskarzinom.
Die Interpretation von Prof. Güller bestätigt ein OS unter FOLFOX/ASC > ASC. Der Unterschied ist aber geringer als erwartet. ORR 5%. Die Therapie ist eine mögliche 2nd Line für fitte Patienten.
Molekulares Tumorprofiling (BRAF, ALK, ROS, NTRK, FGFR Fusionen) sollte durchgeführt werden

Pankreaskarzinom: Adjuvant APACT

Das Pankreaskarzinom hat eine schlechte Prognose. Adjuvante Chemotherapie verbessert Outcomes. In der Phase III multizentrischen, internationalen, open-label randomisierten Studie wurde nab-Paclitaxel plus Gemcitabine mit Gemcitabine beim chirurgisch resezierten Pankreasadenokarzinom verglichen.
Die Autoren kamen zu den folgenden Schlussfolgerungen:
Der primäre Endpunkt (unabhängig evaluiertes DFS) wurde nicht erreicht. OS, Untersucher-evaluiertes DFS und Sicherheit (sekundärer Endpunkt) signifikant besser im Gem/nab-Paclitaxel Arm. Die Interpretation von Prof. Güller:
Studie nicht Practice-changing. Fitte Patienten mit FOLFIRINOX (Alternativen Gem/Cape oder Gem Monotherapie) behandeln. Auf neue Daten mit längerem Follow-up achten! Auf Studien mit neo-adjuvant/peri-operativer Chemotherapie bei Patienten mit primär resezierbarem Pankreaskarzinom achten! SWOG 1505: peri-opratives FOLFIRINOX vs. Gem/nab-Paclitaxel!
Das Pankreaskarzinom ist von Anbeginn eine systemische Erkrankung.

Phase III POLO-Studie

Olaparib als Erhaltungstherapie nach First-Line Platin-basierter Chemotherapie bei Patienten mit Keimbahn-BRCA-Mutation und metastasierendem Pankreaskarzinom.
ORR war im Olaparib-Arm 23% besser. Die mittlere Ansprechdauer betrug 24.9 Monate. Die Autoren kamen zu folgendem Schluss: Olaparib ergibt eine relevante PFS-Verbesserung bei Patienten mit metastastasierendem Pankreaskarzinom und Keimbahn-BRCA-Mutation. Kein OS-Unterschied. Die Daten sind noch preliminär
Interpretation von Prof. Güller: Das aktive Medikament bewirkt bei Patienten, die ansprechen, ein dauerhaftes medizinisches Ansprechen von > 2 Jahren. Patienten sollten auf BRCA-Mutation (NCCN 2019.2) untersucht werden, insbesondere, wenn sie jung sind, eine positive Familienanamnese oder eine somatische BRCA-Mutation haben. Olaparib ist eine neue Behandlungsoption bei Patienten mit metastasierendem Pankreaskarzinom und Keimbahn-BRCA1/2-Mutation.

Take Home Messages

KN-062 Trial: Fortgeschrittenes GC/GEJ: Pembrolizumab ist nicht inferior im Vergleich zu Chemotherapie: Chemo/Pembro ist Chemo allein nicht überlegen.
SURF Trial: Radiofrequenzablation ist der Chirurgie ebenbürtig in Bezug auf DFS bis zu HCC mit Knoten von bis zu 3 cm (4. randomisierte, kontrollierte Studie).
ABC-06 Trial: FOLFOX/ASC eine neue Standard Second-Line-Therapie für fitte Patienten mit fortgeschrittenem Leberzellkarzinom.
APACT Trial: Negativ. Achte auf längeren Follow-up.
POLO Trial: Olaparib ist eine neue Therapieoption bei Patienten mit metastasierendem Pankreaskarzinom und Keimbahn BRCA 1/2-Mutation

Karzinome des unteren Gastrointestinaltrakts

Die Übersicht über die Karzinome des unteren Gastrointestinaltrakts präsentierte Dr. med. Thibaud Kössler, Genf.

FOxTROT

Kann die neoadjuvante Chemotherapie das Rezidiv beim Kolonkarzinom verringern?
FOxTROT war eine internationale, randomisierte kontrollierte Studie, die eine Behandlung mit Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und gezielt Rezeptor-gerichtete präoperative Therapie bei Patienten mit operablem Hochrisiko-Kolonkarzinom untersuchte.
Die Studie erreichte die angestrebte Signifikanz nicht. 6 Wochen neo-adjuvante Therapie erwies sich als sicher.
CAVEAT: Wie genau ist das T-Stadium Assessment mit CT Scan?
Wie sollte eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden?

IDEA

Was ist die optimale Dauer für eine adjuvante Chemotherapie bei Kolonkarzinom im Hochrisiko-Stadium II?
IDEA ist eine prospektive gepoolte Analyse von 4 Studien, die die Dauer einer Oxaliplatin-basierten Therapie (3 vs. 6 Monate) bei Patienten mit Hochrisiko Kolonkarzinom im Stadium II untersuchten.
Die Konklusionen waren die folgenden:
Nicht-Inferiorität von 3 Monaten vs. 6 Monate wurde bei Hochrisiko Stadium II nicht nachgewiesen.
IDEA konnte CAPOX und FOLFOX nicht vergleichen.
Bei der Verwendung von CAPOX waren 3 Monate ebenso gut wie 6 Monate bei geringerer Toxizität.
Bei Verwendung von FOLFOX waren 6 Monate besser als 3 Monate mit mehr Toxizität.

TRIBE II

Ist sequentielle FOLFOX nach FOLFIRI besser als FOLFOXIRI 1st und 2nd Line beim metastasierenden CRC?
TRIBE2 war eine Phase-3-Studie, in der zuvor unbehandelte Patienten mit inoperablem mCRC 1:1 zu FOLFOX/bev randomisiert wurden, gefolgt von FOLFIRI/bev nach Progression der Erkrankung (PD) (Arm A) oder FOLFOXIRI/bev, gefolgt von der Wiedereinführung des gleichen Präparats nach PD (Arm B).
Der primäre Endpunkt wurde bei der Zwischenanalyse erreicht: 4-monatige Induktion mit FOLFOXIRI/bev gefolgt von Maintenance und Wiedereinführung verbessert das Ergebnis der mCRC-Patienten im Vergleich zu einer sequentiellen Strategie von Dubletten auf Oxaliplatin- und Irinotecan-Basis.
Die Schlussfolgerungen waren:
FOLFOXIRI kann nach Progression wieder eingeführt werden. Dabei ergibt sich ein Benefit von 48 Tagen beim PFS, möglicherweise 5 Monate Gewinn beim OS, erhöhte Toxizität (5% G3/4 Neurotoxizität.

KEYNOTE-240

Ist Pembrolizumab effektiv in der 2nd Line beim HCC?
KEYNOTE 240 ist eine Phase-III-Studie, in der Pembrolizumab mit der «best supportive care» als Second-Line-Therapie beim fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinom verglichen wurde. Primäres Outcome war OS und PFS. Sekundäres Outcome ORR, DOR, DCR, TTP.
Keynote 240 erreichte die Zielsignifikanz nicht. OS und Toxizität verhalten sich günstig im Vergleich zu anti-VEGF-Therapien.
Generelle Konklusionen des Referenten
Noch keine Indikation für die neo-adjuvante Chemotherapie beim lokalisierten Kolonkarzinom. Denken Sie daran, Nutzen und Toxizität im adjuvanten Setting in Einklang zu bringen.
Erneute Therapie mit FOLFIRI/Bevacizumab bringt wahrscheinlich wenig Nutzen, wenn überhaupt. Immuntherapie als zweites sollte in Betracht gezogen werden.

Quelle: SOHC-Kongress, Zürich, 27.06. 2019

Dr. med. Kalil Zaman aus Lausanne ging in seinem Vortrag auf die verschiedenen Möglichkeiten der Behandlung von fortgeschrittenen Hormonrezeptor-positiven und Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 negativen Mammakarzinomen ein. Er beleuchtete dabei insbesondere die Datenlage zu den neuen Optionen wie den CDK4/6 Inhibitoren.

Untersuchungen zeigen, dass wir es sowohl im frühen als auch im fortgeschrittenen Stadium in einem überwiegenden Teil der Fälle mit Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinomen zu tun haben», erklärte Dr. med. Kalil Zaman, Lausanne. In seinen weiteren Ausführungen konzentrierte er sich denn auch auf die Hormonrezeptor-positiven (HR +) und Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 negativen (HER2-) Tumore.

Resultate einer endokrinen Therapie

Im Zentrum der Behandlung von HR + / HER2- Mammakarzinomen steht die endokrine Therapie. Dr. Zaman präsentierte dazu eine Zusammenstellung der wichtigsten Resultate, die mit den entsprechenden Optionen erreicht werden können. Am Anfang stand der selektive Östrogenrezeptormodulator Tamoxifen. «Der Vergleich einer Tamoxifen-Erstlinientherapie mit einer Aromatasehemmertherapie ergab, dass Aromatasehemmer eine bessere Ansprechrate und ein besseres progressionsfreies Überleben erreichen, sich das Gesamtüberleben aber nicht verbessert», erläuterte er. Ein Vergleich des Östrogenrezeptor-Antagonisten Fulvestrant 500 mg mit dem Aromatasehemmer (AI) Anastrozol als Erstlinientherapie bei lokal fortgeschrittenen und metastasierten HR+ Mammakarzinomen ergab für Fulvestrant ein signifikant besseres progressionsfreies Überleben (PFS) von 16,6 Monaten (vs. 13,8 Monate). «Bei Patientinnen ohne viszerale Erkrankung konnte mit Fulvestrant ein medianes PFS von annährend zwei Jahren erreicht werden», betonte Dr. Zaman zudem.

Neue Optionen bei Resistenz

Bei der Suche nach neuen Optionen, die im Falle einer Resistenz gegenüber einer endokrinen Therapie eingesetzt werden können, rückte ein spezifischer Pfad ins Zentrum des Interesses, der sich aus PI3K, Akt, mTOR und Cyclin D-CDK4/6 zusammensetzt. «Eine Aktivierung dieses Pfads führt zu einer Proliferation der Tumorzellen und zu einer Reduktion der Apoptoserate», erklärte der Redner. «Wir befinden uns nun in der einzigartigen Lage, dass wir über Möglichkeiten verfügen, an allen Targets dieses Pfades anzugreifen», ergänzte Dr. Zaman (Tab. 1).
Im Weiteren erläuterte er, welche Resultate mit diesen neuen Optionen erreicht werden können. «Während wir in der ersten Linie mit den AI bei einem medianen PFS von 8 bis 16 Monaten liegen, können wir mit der Kombination AI plus CDK4/6-Inhibitor ein medianes PFS von bis zu 25 Monaten erreichen», fasste er zusammen. In der zweiten Linie liesse sich durch die neuen Substanzen, v.a. kombiniert mit Fulvestrant 500 mg, das mediane PFS von rund 6 Monaten auf annähernd 12 Monate verdoppeln.
Daten zum Gesamtüberleben (OS), das mit den neuen Optionen erreicht werden kann, liegen aus den Studien PALOMA-3 und MONALEESA-7 zu den CDK4/6-Inhibitoren Palbociclib und Ribociclib vor. PALOMA-3 zeigte für Patientinnen mit Ansprechen auf eine vorangegangene endokrine Therapie ein medianes OS von 39,7 Monaten für Palbociclib plus Fulvestrant vs. 29,7 Monaten für Placebo plus Fulvestrant (HR 0,72). In MONALEESA-7 erreichte Ribociclib plus endokrine Therapie bei prämenopausalen Patientinnen nach 42 Monaten eine geschätzte OS-Rate von 70,2% (vs. 46,0% für Placebo plus endokrine Therapie). «Mit diesen neuen Optionen können wir das Outcome unserer Patientinnen wirklich verbessern», so der Redner.

Direktvergleich Chemotherapie vs. endokrine Therapie

Im nächsten Teil seines Referats widmete sich Dr. Zaman der Frage, ob eine Chemotherapie oder eine endokrine Therapie eingesetzt werden sollte. Er wies darauf hin, dass gemäss der ESMO-Guidelines die endokrine Therapie die bevorzugte Option für HR+ Brustkrebs darstellt, selbst wenn eine viszerale Erkrankung vorliegt. «Es gibt aber keine Studie, die randomisiert eine endokrine Therapie mit der Chemotherapie verglichen und dabei auch die Lebensqualität untersucht hat», betonte er. Aus diesem Grund hat die Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK) die Studie 21/18 ins Leben gerufen. In dieser randomisierten Phase-III-Studie erhalten therapienaive postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem HR + / HER2- Brustkrebs in Arm A eine endokrine Therapie plus Ribociclib und in Arm B eine Monochemotherapie (für mind. 12 Wochen), gefolgt von einer endokrinen Erhaltungstherapie + / - Ribociclib. Die Studie überprüft, ob die antihormonelle Therapie in Kombination mit Ribociclib gleich schnell und gleich gut wirkt wie eine klassische Chemotherapie und vergleicht gleichzeitig die Lebensqualität zwischen diesen Therapien. «Mithilfe von Plasmaproben, die wir im Laufe der Studie sammeln, hoffen wir zudem herausfinden zu können, welche Patientinnen besser auf welche Art der Therapie anspreche», schloss Dr. Zaman.

Am diesjährigen Swiss Onocology & Hematology Congress diskutierten Prof. Cristiana Sessa, Bellinzona, PD Dr. Christian Kurzeder, Basel, und Prof. Jalid Sehouli, Berlin, im Rahmen des Tesaro Lunch Symposiums die zunehmende Bedeutung von PARP-Inhibitoren als Erhaltungstherapie beim rezidivierten Ovarialkarzinom. Das Ziel der Erhaltungstherapie ist es dabei, den Patientinnen ein möglichst langes Überleben bei guter Lebensqualität zu ermöglichen.

Die Rezidivrate beim Ovarialkarzinom liegt im Stadium FIGO II-IV bei rund 80%. Mit einer Erhaltungstherapie im Anschluss an die platinbasierte Chemotherapie kann die Progression hinausgezögert werden. Die Verfügbarkeit der PARP-Inhibitoren ermöglicht dabei im Vergleich zur traditionellen «Watch & Wait» Strategie deutlich längere progressionsfreie Phasen, ohne dass die Lebensqualität der Patientinnen wesentlich beeinträchtigt wird. Ein personalisiertes Therapiemanagement ist jedoch essenziell, um den bestmöglichen Outcome zu erreichen.

Erhaltungstherapie unabhängig vom BRCA-Status

Durch eine Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor kann das progressionsfreie Überleben (PFS) beim platinsensitiven, rezidivierten Ovarialkarzinom signifikant verlängert werden. Die Wahrscheinlichkeit, von einer Olaparib-Behandlung zu profitieren ist dabei gemäss einer retrospektiven Analyse der randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Phase-II-Studie «Study 19» bei Patientinnen mit BRCA-Mutation am grössten. Dr. Kurzeder bezeichnete daher die doppelblinde, Phase-III ENGOT-OV16/NOVA-Studie in seinem Referat als «mutig», da mehr als die Hälfte der eingeschlossenen Patientinnen keine BRCA-Keimbahnmutation (non-gBRCA) aufwiesen. Die Resultate zeigten, dass im Vergleich zu Placebo unter Niraparib unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus ein signifikanter PFS-Benefit erreicht wurde (Abb. 1). Zudem profitierte auch die Subgruppe ohne Defizienz der homologen Rekombination (HRD-negativ), was allgemein mit dem schlechtesten Therapieansprechen verbunden ist, von der Behandlung mit Niraparib (Abb. 1). Mit Blick auf die Daten der ENGOT-OV16/NOVA-Studie hielt Dr. Kurzeder daher fest, dass die genetische Testung als Basis der klinischen Entscheidungsfindung in den Hintergrund rückt.
Auch als Erstlinien-Erhaltungstherapie nach einer platinbasierten Chemotherapie konnte unter Niraparib unabhängig vom Biomarker-Status (PRIMA-Studie) und unter Olaparib beim BRCA-mutierten fortgeschrittenen Ovarialkarzinom (SOLO-1-Studie) eine Verbesserung des medianen PFS gezeigt werden.

Individuelles Therapiemanagement

Beim Übergang in die Erhaltungstherapie haben die meisten Patientinnen schon einige Behandlungen hinter sich. Die Erhaltung der Lebensqualität ist daher zentral und kann durch ein gutes Nebenwirkungsmanagement unterstützt werden, betonte Prof. Sehouli in seinem Referat. Als besonders belastend werden dabei nicht-hämatologische Nebenwirkungen, wie beispielsweise Nausea, empfunden. Obwohl diese trotz gutem Management teilweise bestehen bleiben, kann eine ausführliche Aufklärung zu Beginn der Therapie die Akzeptanz erhöhen. Prof. Sehouli erklärte, dass eine Thrombozytopenie 3./4. Grades meist nur zu Beginn der Therapie auftritt und wie in der ENGOT-OV16/NOVA-Studie gezeigt wurde, durch individuelle Dosisanpassungen ohne Einfluss auf die Wirksamkeit der Behandlung gut handhabbar ist. Als Prädiktoren für die Entwicklung einer Thrombozytopenie 3./4. Grades wurden ein Körpergewicht < 77 kg und eine Thrombozytenzahl < 150 000/μl identifiziert. Daher wurde Niraparib in der Schweiz in einer individuell angepassten Startdosierung von täglich 200 mg zugelassen (bei ≥ 77 kg und einer Thrombozytenzahl ≥ 150 000/μl: täglich 300 mg).

Blick in die Zukunft

Zum Schluss des Symposiums diskutierte Prof. Sessa mögliche Weiterentwicklungen im Bereich der Erhaltungstherapie. Insbesondere die Sequenz der Therapien und verschiedene Kombinationen könnten dabei einen entscheidenden Einfluss auf den Outcome haben. In verschiedenen Studien wird daher die Wirksamkeit und Sicherheit der PARP-Inhibitoren in Kombination mit Angiogenesehemmern und Immuntherapie untersucht. Erste Ergebnisse deuten laut Prof. Sessa auf weitere vielversprechende Entwicklungen hin.

Quelle: Tesaro Satellitensymposium «PARP inhibitors in gBRCAmut and Non-gBRCAmut ovarian cancer focus on Niraparib», 2. Swiss Oncology & Hematology Kongress (SOHC), 26. Juni 2019, Zürich.