Prise en charge après une opération bariatrique

Les patients ayant subi une intervention bariatrique ont besoin de contrôles réguliers afin de détecter et de traiter les complications et les progressions défavorables à un stade précoce. Comme le nombre de patients recevant une chirurgie bariatrique pour traiter l’ obésité et ses comorbidités augmente rapidement, il devient de plus en plus important pour les médecins d’ avoir une connaissance pratique des principales conséquences de la chirurgie bariatrique. Les thèmes importants lors de ce suivi comprennent la perte de poids, la détection précoce d’ une évolution défavorable, la détection et le traitement des carences en macro- et micronutriments, les symptômes gastro-intestinaux tels que la douleur, le dumping, etc. L’ article suivant donne un aperçu de ces sujets et décrit les options de traitement.

L’ augmentation de l’ obésité au cours des dernières décennies a mené, entre autres, à une utilisation accrue des opérations bariatriques. L’ étude SOS (Swedish Obese Subjects) (1) a documenté de manière impressionnante les succès continus en matière de perte de poids, d’ amélioration de la comorbidité et de réduction de la mortalité chez les patients ayant subi une chirurgie, ce qui a conduit à une utilisation encore plus importante de ces opérations. Il est donc de plus en plus important que les médecins en pratique se familiarisent avec les questions et les problèmes pouvant survenir après une chirurgie bariatrique. L’ article suivant donne un aperçu des questions relatives à la pratique et vise à fournir des conseils sur la façon de procéder dans des situations typiques.
En Suisse, des directives pour le traitement chirurgical de l’ obésité et les soins de suivi après une chirurgie bariatrique ont été élaborées par la SMOB (Swiss Society for the Study of Morbid Obesity and Metabolic Disorders), sont disponibles sur la page d’ accueil www.smob.ch et sont régulièrement actualisées. Selon ces directives, les centres bariatriques sont tenus d’ assurer le suivi de leurs patients tout au long de leur vie. Ce suivi est assuré par les centres bariatriques en collaboration avec les médecins de famille. Selon les directives du SMOB, les centres doivent pouvoir démontrer un taux de suivi d’  au moins 75  % dans les 5 premières années postopératoires. Les contrôles de suivi doivent être effectués deux, quatre, huit et 12 semaines après l’ opération, puis tous les trois mois, dans la deuxième année postopératoire tous les six mois, puis tous les ans, avec dans chaque cas un contrôle en laboratoire de la situation des micronutriments, ou plus fréquemment en cas de problèmes particuliers. Les consultations doivent inclure une évaluation et des conseils concernant l’ évolution du poids, la situation nutritionnelle et de l’ activité physique, ainsi que des comorbidités, en plus de questions individuelles qui doivent aussi être abordées.

L’ opération bariatrique la plus fréquente est le bypass (ou pontage) gastrique, généralement sous la forme du pontage gastrique proximal Roux-Y (Fig. 1), qui agit à la fois de manière restrictive et malabsorptive. L’ effet restrictif est particulièrement marqué après la gastrectomie longitudinale ou gastrectomie sleeve (Fig. 2) ou après l’ implantation d’ un l’ anneau gastrique. Cette dernière était l’ opération standard jusqu’ en 2005 mais n’ est plus utilisée aujourd’ hui en raison de l’ intolérance, de la dysmotilité œsophagienne et des symptômes de reflux. La perte de poids la plus importante survient après une opération de diversion biliopancréatique (DBP) (Fig. 3). Cette opération entraîne une forte malabsorption. En plus des effets restrictifs et malabsorbtifs, ces opérations agissent toutes en modifiant les composantes neuroentéro-humorales, c’ est-à-dire en modifiant les hormones peptidiques gastro-intestinales et en influençant les boucles de contrôle centrales pour réguler la saturation et la récompense. La modification du microbiote après l’ intervention chirurgicale joue également un rôle dans la perte de poids.

Courbe de poids et évolutions défavorables

La perte de poids moyenne 5 ans après le pontage gastrique est de 70 % de perte du poids excessif (LEF), d’ environ 60 % après la gastrectomie longitudinale et d’ environ 80 % après la dérivation biliopancréatique, le nadir étant atteint 12-18 mois après la chirurgie. Par la suite, le but devrait être la stabilisation du poids. Un gain de poids secondaire d’ environ 5 % à 10 % est considéré comme normal et multifactoriel. Toutefois, il convient de noter qu’ il n’ y a pas de limite claire à ce qui constitue une perte de poids suffisante. L’ évolution du poids doit également être évaluée dans le contexte des comorbidités.
Le tableau 1 donne un aperçu des facteurs et des approches thérapeutiques en cas de perte de poids insuffisante ou d’ augmentation du gain de poids secondaire.
Un risque accru de perte de poids supérieure à la moyenne avec détérioration de l’ état général, de la masse musculaire et une perte de force peut survenir dans le cadre d’ une dépression, d’ une adhésion insuffisante aux recommandations alimentaires, en particulier un apport insuffisant en protéines, du développement d’ un trouble alimentaire anorexique secondaire, d’ un abus d’ alcool, d’ une toxicomanie, de tumeurs ou de maladies chroniques, en particulier la BPCO. Un risque accru de malnutrition et de développement d’ une insuffisance pondérale existe surtout après les interventions fortement malabsorptives, surtout après le détournement biliopancréatique.

Carences en micronutriments

Après la chirurgie bariatrique, il existe un risque de carence en micronutriments dû aux faibles quantités d’ aliments ingérées et à la malabsorption, c’ est pourquoi une supplémentation en micronutriments à vie est essentielle (2,  3, 4). Pour répondre aux besoins des patients obèses, des préparations spécialement développées pour les patients obèses (par exemple WLS forte® de FitForMe ou Multi® de Bariatric Advantage) ou une préparation multivitaminée telle que Supradyn® peuvent être prises en alternance avec une vitamine complexe B. Des contrôles réguliers en laboratoire sont toujours indiqués afin de détecter et de traiter les défauts à un stade précoce. Il est important de noter que le risque de symptômes de carence dépend du type d’ opération, c’ est-à-dire que les opérations avec une forte composante malabsorptive, en particulier la chirurgie de dérivation biliopancréatique, mais aussi les opérations de dérivation excluant des sections plus longues de l’ intestin grêle (OAGB, BGRY avec une boucle bilio-pancréatique extra longue) ont un risque considérablement accru de carences en micronutriments. En particulier, le risque de carence en vitamines liposolubles (vitamines A, D, E, K) et de carences en sélénium ou en cuivre par ailleurs rares augmente considérablement. Après une intervention chirurgicale avec des composants purement restrictifs, comme par exemple une gastrectomie longitudinale ou une gastroplastie, le risque est nettement plus faible quoique toujours présent.
D’ autres raisons pour lesquelles les carences surviennent fréquemment après les opérations bariatriques sont les aversions gustatives, la mauvaise compliance des patients dans la prise de suppléments, l’ information insuffisante des patients, peut-être aussi un besoin accru pour d’ autres causes, par exemple une perte supplémentaire de fer due à l’ hyperménorrhée. Un autre problème est le fait que les suppléments ne sont pas pris en charge par l’ assurance maladie obligatoire. Les carences en micronutriments sont déjà fréquentes avant les opérations bariatriques et doivent être traitées déjà avant l’ opération.
Les carences les plus importantes après une opération bariatrique, y compris les symptômes et les conséquences, sont énumérées au tableau 2.
L’ obésité est en soi associée à une carence en vitamine D, de sorte qu’ une carence doit déjà être recherchée et traitée déjà avant l’ opération. L’ absorption du calcium chute fortement après un pontage gastrique. Pour la prophylaxie de l’ ostéoporose après un pontage gastrique et une chirurgie de dérivation biliopancréatique, une supplémentation en calcium-D3 est nécessaire pour couvrir le besoin accru et éviter le développement d’ une hyperparathyroïdie secondaire. Selon les directives de l’ American Society of Metabolic and Bariatric Surgery (ASMBS), un apport total en calcium de 1500 mg/jour après une gastrectomie sleeve, de 1500 à 2000 mg/jour après un pontage gastrique et de 1800 à 2400 mg après une dérivation biliopancréatique est recommandé, étant bien entendu que l’ apport alimentaire devrait continuer à couvrir autant que possible les besoins (2, 3). Il est important que la supplémentation en calcium D3 soit prise avec un certain décalage par rapport aux autres suppléments, en raison du risque d’ une inhibition mutuelle de l’ absorption.

La carence en zinc est fréquente après une chirurgie bariatrique. Dans une étude, 9 % des 324 patients présentaient déjà une carence en zinc en phase préopératoire, contre 42.5 % 12 mois après l’ opération. Les raisons en étaient, d’ une part, le manque de compliance à la supplémentation et, d’ autre part, une absorption de zinc fortement réduite. L’ absorption fractionnée du zinc diminue après pontage de 32,3  % en préopératoire à 13,6 % 6 mois en postopératoire et à 21  % 12 mois après l’ opération. Pour cette raison, des contrôles réguliers en laboratoire doivent également déterminer la teneur en zinc comme marqueur de l’ apport en oligo-éléments. Il convient de noter que le taux de zinc dans le sérum n’ est pas une méthode fiable pour diagnostiquer une carence en zinc, car seulement 0,1 % de la teneur totale en zinc est dissous dans le sérum et la concentration sérique en zinc peut également être affectée par une réaction de phase aiguë (5).
La carence en vitamine B1 mérite une attention particulière. Les réserves de vitamine B1 sont faibles, c’ est pourquoi une carence en vitamine B1 peut survenir après seulement 2 semaines environ si l’ apport est insuffisant et en cas de vomissements à répétition. La triade classique de Wernicke avec ataxie motrice, parésie des muscles oculaires et confusion n’ est pas toujours entièrement présente, mais une carence en vitamine B1 non traitée peut provoquer des déficits neurologiques irréversibles. Si une carence en vitamine B1 est suspectée, le traitement approprié (thiamine 100 mg iv) doit donc être initié avant que les résultats de laboratoire soient disponibles (6).

Carences en macronutriments

Une instruction nutritionnelle détaillée est indispensable après la chirurgie bariatrique, en particulier en ce qui concerne l’ apport en protéines, car une perte de masse musculaire supérieure à la moyenne est à craindre en cas d’ apport insuffisant. L’ objectif est un apport protéique de 1 g de protéines/KG de poids normal. La prise de boissons protéinées (shakes) est généralement nécessaire dans les premiers mois postopératoires afin d’ atteindre cet objectif et de répondre à la demande. Surtout après des opérations avec une malabsorption accrue, une malnutrition protéique sévère avec perte de force, une diarrhée chronique et un œdème généralisé peuvent encore survenir des années après l’ opération. Une hypalbuminémie est souvent observée en laboratoire. Sur le plan thérapeutique, un apport protéique à forte dose peut être obtenu, selon la situation clinique, par des suppléments alimentaires, des compléments protéiques, dans les cas graves également par l’ administration de protéines par une sonde gastrique, ou, si nécessaire, par voie parentérale (4).

Symptômes gastro-intestinaux après une chirurgie bariatrique

Les symptômes gastro-intestinaux après une chirurgie bariatrique sont fréquents, le plus souvent avec plus d’ une diarrhée par semaine chez 23 % des patients, le dumping chez 13 %, des douleurs abdominales chez 10 %, une dysphagie chez 5  %, des vomissements chez 4 %. Une fréquence > 1 x mois est rapportée pour la diarrhée chez 24 % des patients, le dumping chez 27 %, les douleurs abdominales chez 15 %, les vomissements chez 15 %, la dysphagie chez 7 % (7). Les causes particulières de la douleur après une chirurgie bariatrique et le syndrome de dumping sont brièvement expliquées ci-dessous.

Douleurs

Des douleurs survenant après une chirurgie bariatrique peuvent avoir des causes multiples. Une anamnèse précise et l’ examen clinique est généralement utile et capitale. Une clarification précise est importante afin de ne pas rater d’ éventuelles complications graves. Le tableau 3 montre le diagnostic différentiel des douleurs abdominales après une chirurgie bariatrique.
Sur la base de la clinique et de l’ anamnèse, un diagnostic suspect est posé, ce qui détermine la suite de la clarification (tableau 4).
La cause la plus dangereuse de douleurs abdominales est l’ apparition d’ une obstruction des parties exclues de l’ intestin grêle avec accumulation dans l’ estomac exclu, ce qu’ on appelle l’ obstruction du pontage. Les patients éprouvent d’ importantes nausées, mais ne peuvent pas vomir, de même que des douleurs dans la partie supérieure de l’ abdomen ou du dos. Les patients sont extrêmement stressés et donc tachycardes. Le diagnostic est fait par CT abdominal, une radiographie abdominale conventionnelle pouvant être faussement négative en raison d’ un manque de niveau liquides. Dans cette situation une intervention chirurgicale est indiquée sans délai. Une cause beaucoup plus fréquente de douleur abdominale est la hernie interne. Cette complication est favorisée par la réduction de la graisse mésentérique et ne se produit donc généralement qu’ après une perte de poids importante. Une anse de l’ intestin grêle est herniée au niveau des lacunes mésentériques, soit entre le mésocôlon transverse et le méso de l’ anse montée, soit au niveau de l’ espace dit de «Petersen», ce qui peut entraîner une obstruction et une ischémie de l’ intestin grêle. Les symptômes typiques sont des douleurs sévères épigastriques ou de l’ abdomen moyen avec exacerbation postprandiale, dans certains cas des vomissements; en phase précoce les symptômes sont souvent spasmodiques, évoluant par la suite dans une douleur permanente. Une hernie interne peut cependant également se présenter de manière atypique, c’ est-à-dire avec seulement une douleur intermittente. La fréquence indiquée dans la littérature est d’ environ 2,5 à 10 % (8). Le CT abdominal est utile pour le diagnostic, avec une attention particulière accordée à une composante de rotation des vaisseaux mésentériques («whirl sign»). Une intervention chirurgicale rapide par un chirurgien expérimenté en bariatrie est indiquée.

Les ulcères de la muqueuse gastrique sont divisés en ulcères précoces et tardifs (9). Habituellement, les ulcères sont situés dans la zone de l’ anastomose. Les ulcères précoces apparaissent jusqu’ à 10 mois après l’ opération. La cause la plus probable est l’ ischémie ou l’ inflammation. Les facteurs de risque pour le développement d’ un ulcère tardif sont la contamination acide du jéjunum, par exemple par l’ élargissement de la poche, l’ abus de nicotine, la prise d’ AINS et le diabète sucré. La clinique typique pour les ulcères est une douleur épigastrique sévère pendant l’ alimentation. Pour établir le diagnostic, une endoscopie doit être effectuée, le traitement consiste en un traitement par inhibiteur de la pompe à protons (IPP) pendant des mois. Une étude a montré que les formulations solubles, c’ est-à-dire les capsules ouvertes permettent une guérison plus rapide de l’ ulcère que les capsules non ouvertes (10). Une infection par Helicobacter pylori, éventuellement aussi une persistance malgré l’ éradication préopératoire, doit être recherchée et traitée si elle est présente. L’ abstinence de nicotine est fortement recommandée.

Dumping

Un symptôme courant après un pontage gastrique est l’ apparition de symptômes de dumping. Nous faisons la distinction entre le dumping précoce et le dumping tardif. Les mécanismes physiopathologiques du syndrome du dumping ne sont pas bien élucidés. Un des mécanismes possibles est une vidange rapide de la poche de l’ estomac. Le transfert rapide d’ aliments hautement osmolaires, en particulier de glucides isolés, dans l’ anse jéjunale montée déclenche un afflux de liquide dans la lumière intestinale et donc une hypotension, parfois jusqu’ au collapsus, des étourdissements, de la fatigue, des crampes et de la diarrhée. Ce dumping précoce se produit de 0 à 30 minutes après le début du traitement. Le dumping tardif se produit 90 à 120 minutes après un repas contenant des glucides et est causé par une réponse insulinique excessive à la forte concentration de glucides dans l’ intestin grêle, entraînant une hypoglycémie avec les symptômes classiques de la transpiration, des tremblements, une altération de la vision et une diminution de la concentration.
Si les symptômes ne sont pas clairs, il est utile d’ obtenir un protocole de l’ alimentation et des symptômes, combiné avec mesure de glycémie. La surveillance continue de la glycémie peut également être utile en cas d’ incertitude. Sur le plan thérapeutique, il est très important de suivre les recommandations diététiques (pas de repas de glucides purs, intervalle de 30 minutes entre les repas, petits repas réguliers, augmentation de la consommation de fibres, éventuellement de fibres solubles, par ex. Optifiber®). Si les symptômes persistent, on peut essayer un traitement médicamenteux à l’ acarbose pour stabiliser la glycémie ; dans les cas de résistance au traitement, l’ utilisation de liraglutide ou d’ octréotide est également recommandée. En cas de perte de poids insuffisante et de symptômes de décharge, l’ insertion d’ un anneau en silicone, appelé anneau de Fobi, autour de la poche gastrique peut être envisagée. Il en résulte une restriction accrue, une vidange plus lente de la poche et donc une amélioration des symptômes de dumping. Dans le cas d’ un dumping résistant au traitement et d’ une perte de poids supérieure à la moyenne, les experts croient que l’ administration d’ une alimentation entérale continue par le biais d’ un cathéter de gastrostomie dans l’ estomac exclu constitue une option thérapeutique. La dernière option thérapeutique est la réversion du pontage, mais il faut écarter les rares diagnostics différentiels d’ hypoglycémie, comme la présence d’ un insulinome ou d’ une insuffisance surrénalienne. Les médicaments, en particulier la venlafaxine, peuvent également augmenter l’ incidence de l’ hypoglycémie.

Dr Martina Gebhart

Médecin-cheffe Médecine interne / Endocrinologie
Claraspital Centre de Nutrition / Clarunis Bariatric Reference Centre
Lukas Legrand-Strasse 4
4058 Bâle

martina.gebhart@claraspital.ch

L’ auteur n’ a déclaré aucun conflit d’ intérêts en rapport avec cet article.

  • Les opérations bariatriques nécessitent un suivi tout au long de la vie, qui a lieu dans des centres spécialisés en coopération avec les médecins traitants.
  • Les éléments importants pour le suivi comprennent la progression du poids, la détection et le traitement des carences en macro et micronutriments, la détection et l’ évaluation de problèmes spécifiques tels que la douleur et le dumping.
  • Les carences les plus courantes après l’ obésité sont la carence en vitamine D3, la carence en fer, la carence en vitamine B12 et la carence en zinc.

1. Sjöström L. A Review of the key results from the Swedish Obese Subjects (SOS) trial – a prospective controlled intervention study of bariatric surgery. J Intern Med 2013;273:219-234.
2. Mechanick JI, Kushner RF, Sugerman HJ et al, American Association of Clinical Endocrinologists, Obesity Society, American Society for Metabolic and Bariatric Surgery, American Association of Clinical Endocrinologists, The Obesity Society, American Society for Metabolic and Bariatric Surgery. Medical guidelines for clinical practice for the perioperative nutritional, metabolic, and nonsurgical support of the bariatric surgery patient. Obesity 2009;17(Suppl 1):1-70.
3. Mechanick JI et al. Clinical practice guidelines for the perioperative nutritional, metabolic and nonsurgical support of the bariatric surgery patient – 2013 update: Cosponsored by american association of clinical endocrinologists, the obesity society and American society for metabolic & bariatric surgery. Endo Pract 2013;19:337-72.
4. Busetto L, Dicker D, Azran C. Practical recommendations of the Obesity Management Task Force of the European Association for the Study of Obesity for the post-bariatric surgery medical management. Obes Facts 2017;10:597-632.
5. Sallé A, Demarsy D, Poirier AL. Zinc deficiency: a frequent and underestimated complication of bariatric surgery. Obes Surg 2010;20:1660-70
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9. Csendes A, Burgos AM, Altuve J et all. Incidence of marginal ulcer 1 month and 1 to 2 years after gastric bypass: A prospective consecutive endoscopic evaluation of 442 patients with morbid obesity. Obes Surg 2009;19:135-138.
10. Schulman AR, Chan WW, Devery A et all. Opened proton pump inhibitor capsules reduce time to healing for marginal ulcer after Roux-en-Y-Gastric Bypass. Clin Gastrol and Hepatol 2017;15:494-500.

Un symptôme fréquent impactant la santé et la qualité de vie

La nycturie chez la personne âgée est un symptôme fréquent avec des conséquences importantes sur l’  état de santé et la qualité de vie. L’  étiologie est souvent multifactorielle et il est important d’  avoir une vision globale qui va conduire à des démarches diagnostiques et thérapeutiques appropriées.

Selon la définition de la société internationale de continence, la nycturie est le besoin de se réveiller la nuit pour uriner, chaque miction étant précédée et suivie d’  une période de sommeil (1).
La définition a varié, ce qui rend difficile l’ établissement d’ un chiffre de prévalence précis. Environ 60 % des sujets de plus de 70 ans se lèvent au moins deux fois la nuit (2) et les personnes qui urinent trois fois ou plus durant la nuit ont un excès de mortalité significativement plus élevé (3). La nycturie est-elle une maladie ou une conséquence du vieillissement physiologique? L’   approche de la nyct-
urie comme une maladie a l’  intérêt d’  inciter le médecin à réaliser une recherche étiologique.
L’  étiologie est souvent multifactorielle et comprend des maladies systémiques, des affections de voies urinaires basses, des troubles du sommeil et des facteurs comportementaux rendant complexe la prise en charge. Les différents spécialistes (urologues, gynécologues, endocrinologues, neurologues) ont souvent une approche spécifique basée sur leur domaine de compétence. Pour la prise en charge d’  un patient âgé souffrant de nycturie, il est important d’  avoir une vision globale du problème. Après une anamnèse soigneuse et un examen physique, en particulier cardio-vasculaire et urogénital, le calendrier mictionnel représente un outil de base validé par l’   ICUD-SIU (International Consultation on Urological Diseases-Société Internationale d’  Urologie) pour le bilan de la nycturie qui nous permet de récolter les informations précises sur les symptômes urinaires dans les conditions de vie quotidienne. Il est nécessaire de bien définir les éléments qui participent à la nycturie et sont renseignés par le calendrier mictionnel (tab.1).

Un calendrier mictionnel inclut :
– Le volume et le nombre de mictions sur 24-48h
– Le début et la fin du sommeil
– L’  apport hydrique : type, volume et temps

Pathophysiologie et classification

Selon le calendrier mictionnel de 24 h et le mécanisme de la nycturie, nous catégorisons les maladies déclenchantes en quatre groupes (fig. 1, 4, 5, 6):
1. Polyurie globale
2. Polyurie nocturne
3. Diminution de la capacité vésicale fonctionnelle
4. Mixte

Polyurie globale signifie une augmentation de débit urinaire à plus de 40 ml / kg / 24 h (1). La cause la plus fréquente est la polydipsie primaire. La polyurie est un mécanisme compensatoire dans le cadre d’  une décompensation diabétique hyperosmolaire, elle représente la cause la plus fréquente d’  une polyurie globale chez les personnes âgées. Le diabète insipide se manifeste également par une polyurie. Chez les personnes âgées, cette pathologie est relativement rare.

Polyurie nocturne

La polyurie nocturne est présente chez 80 % des patients souffrant d’  une nycturie et peut être facilement ratée si le calendrier mictionnel n’  est pas complété (4, 5, 6).
Chez les personnes âgées de plus de 65 ans, nous parlons de polyurie nocturne lorsque la diurèse nocturne représente plus de 33 % de la diurèse totale sur 24 h. Chez les individus jeunes une polyurie nocturne est significative quand la diurèse nocturne représente 20 % de la diurèse totale (1, 4).
Différentes situations peuvent conduire à la polyurie nocturne. Chez les personnes âgées souffrant de nycturie, les taux d’  ADH nocturne sont souvent diminués en raison de la perte ou l’  atténuation du rythme nycthéméral de production d’  ADH et de la diminution de la réponse hypothalamique aux variations de l’  osmolarité (7).
La sécrétion d’  ADH peut être altérée également par des lésions du système nerveux central (SNC) avec atteinte de l’ axe hypothalamo-pituitaire et altération du rythme circadien (8). L’ augmentation de la diurèse nocturne peut également être provoquée par une inhibition de l’  effet de l’  ADH au niveau rénal induite par prostaglandines E-2, l’  hypercalcémie, l’  hypokaliémie, le lithium et les tétracyclines (6).
D’  autres pathologies, telles que l’ in-suffisance cardiaque, l’ insuffisance veineuse, l’ hypo-albuminémie, le syndrome néphrotique, peuvent induire une nycturie.
L’  augmentation significative de BNP (brain natriuretic peptide) et ANP (Atrial natriuretic peptid) chez l’ insuffisant cardiaque stimule la natriurèse et l’  excrétion d’  eau dans les urines. Dans ce contexte, une place à part doit être faite au syndrome de l’  apnée obstructive du sommeil (SAOS). L’  hypoxémie chronique induit une vasoconstriction pulmonaire qui augmente la pression intra-murale de l’  oreillette droite et provoque la sécrétion d’  ANP (4, 5). La prise de diurétiques et d’ anticalciques le soir provoque une augmentation de la diurèse nocturne et favorise la nycturie.

Diminution de la capacité vésicale fonctionnelle

Le vieillissement de l’  appareil urinaire peut se manifester par une dénervation du muscle de la vessie, une prolifération des fibres collagènes au niveau de la paroi vésicale et une diminution des fibres musculaires lisses, entraînant une perte d’  élasticité de la vessie et une perte de contractilité.
Les pathologies des voies urinaires basses se manifestent souvent avec une pollakiurie, accompagnée ou non d’ autres symptômes. Toutes les pathologies générant une hyper-activité vésicale (AVC, lésion médullaire, alcool, caféine), ou au contraire une hypoactivité vésicale (lésion médullaire, queue de cheval) et une vessie neurogène ainsi que les pathologies structurelles (fibrose, néoplasie, calculs, et obstacles sous vésicaux) (fig. 1) vont créer une diminution de la capacitance vésicale et se manifester par une nycturie. En cas d’une vessie hyperactive ou d’un détrusor fortement épaissi avec une compliance réduite, la perte de capacité de la vessie peut être absolue. Une diminution fonctionnelle est également observée en cas de trouble de vidange et d’urine résiduelle.

Nycturie mixte

Les patients présentant une nycturie ont souvent plusieurs étiologies. Beaucoup sont atteints de polyurie nocturne et de pathologies provoquant la diminution de la capacité vésicale fonctionnelle.

Impact de la nycturie chez les personnes âgées

L’  impact de la nycturie sur la santé et la qualité de vie est très important. L’  augmentation progressive du nombre de mictions a des effets négatifs sur le sommeil et la qualité de vie (9, 10). Les chutes liées à une nycturie augmentent significativement le nombre de fractures du col du fémur (11). L’  impact sur la santé du proche aidant et la décision d’  une entrée en institution sont aussi à considérer (12).

Prise en charge

La prise en charge de la nycturie chez la personne âgée nécessite l’  identification du mécanisme avec une anamnèse bien ciblée sur les pathologies potentiellement responsables, ainsi que sur l’  impact sur la qualité de vie. La recherche de syndromes gériatriques associés favorisant la nycturie s’ avère très importante dans l’  orientation diagnostique (12, 16) Les troubles du sommeil sont souvent la cause d’une pseudonycturie donc une anamnèse de sommeille approfondie est cruel dans le détermination de la prise en charge. Dans ce sens, il existe de nombreux outils de prise en charge validés, tels que le questionnaire de consultation internationale d’  incontinence, Pittsburgh sleep quality Index, Nocturia – specific Qol (13). Une anamnèse sociale auprès de l’ entourage est très utile pour déterminer la suite de la prise en charge.
Le calendrier mictionnel est un outil très fiable dans la détermination de la nycturie et représente la base de la démarche diagnostique après l’  évaluation clinique (fig. 1). Un ultrason abdominal doit toujours être effectué dans la recherche d’  un résidu post-mictionnel (> 200 ml). Les examens de laboratoires suivants sont recommandés : électrolytes, urée, créatininémie, glycémie, BNP ou NT-proBNP la recherche d’ une bactériurie, d’ une leucocyturie ou d’ une hématurie. D’autres pathologies de la vessie doivent également être exclues (tumeurs de la vessie, inflammations chroniques abactériennes).
Certains médicaments peuvent favoriser la nycturie par plusieurs mécanismes (tab. 2). C’  est pourquoi une révision du traitement médicamenteux est recommandée (13).

Modifications comportementales et du mode de vie

L’  environnement pour obtenir un bon sommeil doit être optimisé en accordant une attention particulière à la température, le bruit, l’  éclairage et les heures du coucher. L’  exercice physique régulier peut conduire à un sommeil plus profond et une augmentation de la capacité de la vessie. La gestion des facteurs psychologiques, financiers et familiaux améliore aussi la qualité du sommeil (14, 19). Une réduction de consommation de boissons avant le coucher, en particulier celles stimulant le détrusor (boissons caféines ) est recommandée. La consommation d’alcool a un effet inhibiteur sur le détrusor et peut conduire à la rétention urinaire. L’  horaire de la prise des diurétiques doit être adapté afin de limiter autant que possible une polyurie nocturne iatrogène. En cas d’  œdèmes des membres inférieurs liés à une insuffisance veineuse, les diurétiques s’ avéreront inappropriés, ils peuvent en effet être responsables d’  orthostatisme, de chutes, d’  un état confusionnel et de déshydratation (12, 15, 18). Pour ces patients, l’ utilisation de bas de compression et l’ élévation des jambes dans l’ après-midi s’  est avéré efficace.

Traitement médicamenteux

Chez les patients diabétiques, une diminution de la glycémie sous le seuil rénal est à obtenir. Chez les patients souffrant d’  une polyurie nocturne provoquée par des maladies systémiques (insuffisance cardiaque, insuffisance rénale, SAOS), une amélioration des symptômes est observée après identification de la cause et instauration d’  un traitement étiologique.
Le desmopressine (analogue d’  hormone anti-diurétique) a démontré son efficacité en cas de polyurie nocturne. Avec une dose optimale de 0.1-0.2 mg / jour, une diminution des symptômes de la nycturie nocturne et une augmentation de la durée du sommeil ont été observées dans différentes études (19, 20). En raison du risque élevé d’  hyponatrémie et de la contre-indication en cas d’  insuffisance cardiaque et d’ insuffisance rénale, l’  utilisation chez les patients âgés fragiles reste très limitée et discutable (21, 12). En cas d’  hyperplasie bénigne de la prostate, le traitement standard est alpha-1-bloquants (la silodosine, la tamsulosine) associé à un anticholinergique (chlorure de trospium, solifénacine) ou souvent un agoniste bêta-3-adrénergique (mirabégron).
Les patients avec nycturie due à la diminution de la capacité vésicale nécessitent une évaluation et suivi urologique. Chez les hommes souffrant d’  obstruction de la vessie, les traitements sont moins efficaces sur la nycturie contrairement aux obstructions sous-vésicales (hypertrophie prostatique). Les α-1-bloquants ont montré une légère amélioration du nombre d’ épisodes nocturnes. L’  effet d’  amélioration est à mettre en corrélation avec la gravité de la nycturie. Toutefois, les α-bloquants doivent être prescrits avec prudence, en particulier chez les personnes âgées en raison d’ une hypotension posturale souvent associée.
Pour l’  hyperactivité vésicale, les anticholinergiques sont bien validés, même si leur efficacité est loin d’  être absolue, ils peuvent néanmoins favoriser une rétention urinaire ou des états confusionnels notamment en cas de troubles cognitifs préexistants. Dans tous les cas, un suivi urologique est indispensable pour bien contrôler l’effet de traitements médicamenteux et le résidu urinaire éventuel. En cas d’inefficacité du traitement une clarification urodynamique pour évaluer la fonction vésicale reste à effectuer.

Chirurgie de la prostate

La chirurgie prostatique (TURP) montre une efficacité sur la nycturie surtout chez les patients jeunes. Les résultats chirurgicaux sont moins efficaces en cas d’  une nycturie mixte avec polyurie nocturne (13). Les changements inflammatoires de la prostate jouent également un rôle importante raison la quelle l’indication et l’avantage d’un TUR-P reste objet d’une évaluation urologique.

Dr Stojan Todorov

Service de la gériatrie aiguë et réadaptation gériatrique
HFR-Riaz
Case postale 70
1632 Riaz

stojan.todorov@h-fr.ch

Dr André Laszlo

Médecin-chef
Service de la gériatrie aiguë et réadaptation gériatrique
HFR-Riaz
Case postale 70
1632 Riaz

Les  auteurs n’    ont aucun conflit d’    intérêts en relation avec cet article.

  • Chez la personne âgée la nycturie est un problème fréquent impactant la santé et la qualité de vie de manière très importante.
  • L’  étiologie est souvent multifactorielle.
  • Une anamnèse soigneuse, un examen physique ciblé et le calendrier mictionnel permettent déjà de poser un diagnostic et d’  initier un traitement dans bon nombre de cas en médecine de premier recours.

1. Van Kerrebroeck et al. The standardization of terminology in nocturia: report from the Standardisation Subcommittee of the Int Continence Soc Neurourol Urodyn. 2002; 21:179-183.
2. Ruud Bosch JLH, The Prevalence and Causes of Nocturia J Urol 2010; 184: 440-446
3. Asplund R.. Mortality in the elderly in relation to nocturnal micturition. BJU Intl 1999; 84: 297–301
4. Weiss JP et al. Nocturia in adults: etiology and classification. Neurourol Urodyn. 1998;175: 467-72.
5. Weiss JP et al. Evaluation of the etiology of nocturia in men: the nocturia and nocturnal bladder capacity indices. Neurourol. Urodyn 1999; 18: 559-65.
6. Weiss JP et al. New Aspects of the Classification of Nocturia Curr Urol Rep 2008; 9:362–367
7. Asplund R and Aberg H. Diurnal variation in the levels of antidiuretic hormone in the elderly. J Intern Med 1991; 229:131-134
8. Ozawa T., Suprachiasmatic nucleus in a patient with multiple system atrophy with abnormal circadian rhythm of arginine-vasopressin secretion into plasma. J Neurol Sci. 1998; 154: 116-21
9. Coyne KS. The prevalence of nocturia and its effect on health-related quality of life and sleep in a community sample in the USA. BJU Int. 2003;92:948-954
10. Tikkinen KAO. Nocturia Frequency, Bother, and Quality of Life: How Often Is Too Often? A Population-Based Study in Finland EAU Eur Urol 2010 488-498
11. Temml C. Nocturia is an Age-independent Risc factor for Hip Fractures in Men. Neurourol. Urodyn 2009 28:949-952
12. Da Costa A, Lang O. Nycturie du patient âgé: en pratique. Rev Med Suisse 2017 13:1946-51
13. Gulur DM. Nocturia as a manifestation of systemic disease BJU Int 2011 107, 702-713
14. Burgio KL. Behavioral Treatment Options for Urinary Incontinence Gastroenterol 2004;126:S82–S89
15. Kazumasa T. The Relationship Between Nocturnal Polyuria and the Distribution of Body Fluid: Assessment by Bioelectric Impedance Analysis J Urol 2009;181:224
16. FitzGerald MP. The Association of Nocturia With Cardiac Disease, Diabetes, Body Mass Index, Age and Diuretic Use: Results From the BACH Survey. J Urol 2007; 177:1385-1389
17. Takeshi S- Efficacy of nondrug lifestyle measures for the treatment of nocturia, J Urol 2010;184:1000-1004
18. Swithinbank L et al., The effect of fluid intake on urinary symptoms in women J Urol 2005; 174: 187-189
19. Asplund, R et al., P. Desmopressin for the treatment of nocturnal polyuria in elderly subjects: A dose titration study. Br J Urol 1998; 82, 642- 646
20. Lose, G. Clinical experiences with desmopressin for longterm treatment of nocturia. Journal of Urology, 172, 1021-1025. (2004).
21. Rembratt et al. Desmopressin treatment in nocturia: An analysis of risk factors for hyponatremia. Neurourology and Urodynamics, 25, 105-109. (2006).
22. Taha DE, Oral desmopressin in nocturia with benign prostatic hyperplasia: A systematic rewiew of the literature. AJU 2018 16, 404-410

Automédication et douleur

L’ automédication pour des symptômes douloureux est très fréquente, souvent parfaitement acceptable, mais jamais dénuée de tout risque ni de dérive irrationnelle. Cette pratique n’ est souvent pas connue du médecin traitant. Cet article revoit différents enjeux de l’ automédication concernant les antalgiques et propose quelques recommandations pour le praticien.

On trouve plusieurs définitions de l’ automédication dans la littérature médicale, comme par exemple « le comportement par lequel un individu recourt de sa propre initiative à un médicament, c’ est-à-dire à une substance dont il attend un effet de type pharmacologique bénéfique pour sa santé, que ce soit en vue d’ une prévention primaire, d’ une amélioration de sa condition ou de ses performances, du soulagement de ses symptômes ou d’ une modification du cours d’ une maladie qui l’ affecte  » (1). L’ automédication englobe tant la prise de produits achetés en pharmacie sans ordonnance (Over The Counter, OTC) que la réutilisation de médicaments précédemment prescrits ou le partage d’ un traitement donné à un proche.

Épidémiologie

L’ ampleur de l’ automédication dans la population est difficile à estimer précisément. Elle varie fortement entre les pays, selon les cultures et les politiques de santé (elle est typiquement importante aux Etats-Unis, où les médicaments sont largement disponibles dans le commerce). Selon l’  Enquête Suisse sur la Santé (ESS 2017), une personne sur deux prend des médicaments chaque semaine et 16 % de ces médicaments sont pris sans prescription médicale. La Suisse vient ainsi en tête des pays européens concernant la consommation de médicaments non prescrits (2). De nombreuses études indiquent que l’ automédication est plus fréquente chez les femmes et augmente avec l’ âge (1).
Les antalgiques représentent la classe pharmaceutique la plus largement consommée (24 % des sondés ont pris un antidouleur dans les 7 jours précédant l’ enquête ESS 2017), à hauteur d’ environ 50 % en automédication. Les substances les plus utilisées sont le paracétamol et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (3, 4).
Une récente enquête belge portant sur la consommation d’ antalgiques en OTC relève que la majorité des participants avaient consulté un médecin pour leur plainte douloureuse actuelle et qu’ environ 75  % étaient au courant du diagnostic retenu par le médecin (migraine, suivie de l’ arthrose, des hernies et de la fibromyalgie par ordre de prévalence). Parmi ces patients, 62 % utilisaient uniquement un traitement non prescrit et 38 % combinaient des médicaments non prescrits avec une antalgie prescrite par le médecin (4).

Motifs de l’ automédication

Comme le montre l’ anthropologue Sylvie Fainzang, la pratique de l’ automédication est essentiellement influencée par les connaissances acquises auprès des professionnels de santé, les expériences propres des individus et leurs représentations du médicament, « dont les logiques symboliques court-circuitent parfois les logiques pharmacologiques » (5).
Plusieurs raisons peuvent amener un patient à l’ automédication : des considérations pratiques telles que la difficulté d’ obtenir un rendez-vous médical, des conditions économiques difficiles, l’ exigence d’ une réponse thérapeutique immédiate, des considérations en lien avec la maladie (que le trouble soit interprété comme d’ importance secondaire, ou qu’ il suscite au contraire la crainte d’ une maladie grave, ou encore qu’ il soit habituel et son traitement bien connu du patient). Choisir soi-même sa médication représente aussi une forme de recherche d’ autonomie. Enfin la crainte, le scepticisme ou une posture critique vis-à-vis de la médecine peuvent également déboucher sur l’ automédication (3-11).
Insistons sur le fait que la prise de médicaments en automédication est régulièrement passée sous silence par le patient lors des consultations médicales. Plusieurs craintes peuvent retenir le patient : d’ avoir mal fait, de dévoiler une faiblesse, de froisser le prescripteur ou de rester incompris (1).

Bénéfices et risques des antalgiques en automédication

Tant qu’ elle permet au patient de se responsabiliser et de renforcer sa confiance dans ses capacités à prendre en charge sa santé, l’ automédication mérite d’ être encouragée. Politiquement, elle est vue comme un moyen de baisser les coûts de la santé en réduisant les consultations chez le médecin. Une facilitation de l’ automédication va résulter de la révision des catégories de remise et de l’ assouplissement de la dispensation en pharmacie, entrés en vigueur en 2019 en Suisse.
Cependant, les risques associés à l’ automédication sont multiples : difficultés de l’ autodiagnostic, effets indésirables, interactions pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques, cumul de principes actifs, surdosage, erreur de produit, de posologie ou de durée de traitement, risque d’ abus ou de dépendance (3). Ces risques sont plus élevés chez les patients âgés, souvent polymorbides, polymédiqués et plus sensibles aux effets indésirables. Soulignons également les risques liés à l’ achat de médicaments sur internet, dont les compositions exactes ne sont souvent ni connues ni vérifiées.
Les antidouleurs viennent en tête concernant ces risques. Ainsi en France, jusqu’ à 70 % des annonces de pharmacovigilance pour les médicaments non prescrits concernent des antalgiques (6). L’ hépatotoxicité du paracétamol et les hémorragies liées à l’ aspirine ou aux AINS sont bien connus. La prise d’ AINS augmente aussi les valeurs tensionnelles et, si elle n’ est pas connue du médecin, favorise l’ intensification du traitement antihypertenseur (12).
Un autre risque spécifique aux antalgiques est la survenue de céphalées par abus médicamenteux : la consommation chronique d’ antidouleurs pour des céphalées primaires (migraines, céphalées de tension) peut conduire à une augmentation de la fréquence et de l’ intensité des douleurs et induire ainsi un cercle vicieux, transformant l’ antalgique en agent étiologique des céphalées.
La grossesse représente une période à risque pour l’ automédication, notamment pour les antalgiques puisque les AINS sont contre-indiqués à partir du 2ème trimestre. La prise de médicaments hors prescription est cependant fréquente dans cette population : selon une étude française, elle concerne un quart des patientes, incluant 19 % d’ antalgiques (13) ; de plus, un tiers des femmes ignoraient en 2008 le risque associé à la prise d’ AINS en fin de grossesse (14). Si Internet représente maintenant la première source d’ information vers laquelle se tournent les futures mères pour la sécurité des médicaments, cela reste non dénué de risques : une revue des échanges sur des forums français entre 2008 et 2012 au sujet de la sécurité des traitements durant la grossesse souligne la mauvaise qualité de ces conseils glanés sur internet (15).

Prévention des risques et recommandations

Détection de l’ automédication et information au patient

L’ utilisation de médicaments en automédication doit être systématiquement questionnée lors des consultations médicales, particulièrement dans l’ investigation des causes possibles de nouveaux symptômes et lors de la prescription de nouveaux médicaments. Il est recommandé d’ accueillir ces informations avec tact, empathie et sans préjugé. En cas de recours déraisonnable au médicament, on tentera patiemment de déconstruire le réflexe symptôme-prise médicamenteuse en informant le patient des risques encourus.
De plus, une information de prévention adaptée au contexte clinique mérite d’ être donnée concernant certains risques liés à l’ automédication, pour susciter les bons réflexes en cas de recours à des médicaments non prescrits. Un exemple typique concerne l’ éviction des AINS en cas d’ insuffisance rénale. La posture du médecin peut être délicate entre désir de responsabiliser le patient face à sa prise en charge et conseils restrictifs sur sa prise médicamenteuse.

Communication médecin-patient et relation thérapeutique

Seul un dialogue ouvert permettra de favoriser l’ autonomie du patient tout en prévenant les risques liés à l’ automédication. La décision partagée (Shared Decision Making, SDM) telle que recommandée par la FMH est l’ idéal à viser. Selon ce modèle, médecin et patient décident ensemble d’ un traitement spécifique, en prenant en compte systématiquement les préférences du patient dans la démarche. Le tableau 1 propose une liste non-exhaustive des attitudes propices au SDM et à la formation du patient sur sa maladie (16).

Littératie de la médication

La promotion des compétences en santé des patients, en particulier la littératie de la médication joue un rôle important dans la prévention des risques. Ce concept décrit « la capacité de l’ individu à obtenir, évaluer et comprendre les informations à propos de leurs médicaments, dans le but de prendre une décision appropriée concernant l’ utilisation adéquate de leur médication, indépendamment de la manière dont le contenu est délivré » (17, 18). Différentes techniques à disposition des professionnels de santé permettent d’ améliorer cette littératie (17, 19-22).

Collaboration médecin-pharmacien

Les pharmaciens jouent un rôle important dans la promotion de la littératie en santé. Ils sont aussi susceptibles de détecter un risque lié à l’ automédication et de contacter le médecin prescripteur (23). Une bonne collaboration médecin-pharmacien favorise la sécurité de l’ automédication (23, 24). On encouragera toutefois une attitude critique face aux biais commerciaux d’ une littérature promotionnelle souvent diffusée par les canaux pharmaceutiques.

Cas particulier des douleurs chroniques

De manière générale, l’ automédication est déconseillée pour traiter des affections chroniques, au vu des risques associés. Or les patients ont fréquemment recours à cette pratique lors de douleurs chroniques, notamment de migraines (4). Il vaut la peine de dispenser des conseils tels que « si sur un mois vous prenez plus de deux antalgiques par semaine, consultez votre médecin ». A ne pas oublier, les approches non médicamenteuses complémentaires dans la prise en charge de ces patients (approches corporelles ou psychologiques) qui peuvent procurer une réelle amélioration de la qualité de vie (10, 25-27).

Dre Léonore Diezi

Service de pharmacologie clinique
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
Rue du Bugnon 17
1011 Lausanne

leonore.diezi@chuv.ch

Aurélia Monney

psychologue
Service de pharmacologie clinique
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
Rue du Bugnon 17
1011 Lausanne

aurelia.monney@chuv.ch

Pr Thierry Buclin

Service de pharmacologie clinique
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
Rue du Bugnon 17
1011 Lausanne

thierry.buclin@chuv.ch

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’ intérêt en relation avec l’ article.

  • Admettre que le recours à l’ automédication est une pratique très courante
  • Favoriser un climat relationnel dans la consultation propice à sa détection
  • Inclure l’ étiologie médicamenteuse dans le diagnostic différentiel de tout trouble nouveau ou aggravé
  • Obtenir et réviser périodiquement la liste complète des médicaments, prescrits et non prescrits
  • Informer régulièrement le patient sur le recours rationnel et la prévention des risques concernant l’ automédication

La stéatose hépatique non alcoolique et le diabète

Pr Roger Lehmann, Zurich, est intervenu lors de la conférence annuelle de la SGAIM à Bâle sur le thème de la „steatose non alcoolique“. Il est motivé par la forte prévalence de cette maladie dans le monde occidental et par la reconnaissance que la combinaison avec le diabète est excessivement fréquente

La combinaison du diabète et et de la stéatose hépatique non alcoolique n’ est pas du tout rare et c’ est pourquoi le Pr Roger Lehmann prend position dans son exposé sur la question de la prévalence de différentes formes de la stéatose non alcoolique. Il est à noter que la stéatose non alcoolique non progressive (NAFL) est généralement une maladie bénigne et stable, alors que la stéatopathie métabolique (en anglais: «non-alcoholic fatty liver disease» (NAFLD) peut se transformer en stéatohépatite non alcoolique (SHNA, en anglais NASH), ce qui peut évoluer vers la fibrose hépatique, la cirrhose et un carcinome hépatocellulaire (CHC). La prévalence de la NAFLD dans le monde occidental est d’ environ 25  %, et on peut supposer qu’ environ ¼ d’ entre eux souffrent de SHNA.
Dans l’ exclusion clinique d’ une maladie hépatique alcoolique, la présence d’ une augmentation du poids corporel, d’ un taux de glycémie à jeun élevé respectivement d’ un taux d’ HbA1c élevé et d’ une augmentation de l’ ALT parlent en faveur d’ une stéatose hépatique non alcoolique, alors que l’ anamnèse d’ une consommation d’ alcool supérieure à 20 g chez la femme, supérieure à 30 g chez l’ homme, une valeur d’ AST augmentée, un rapport AST:ALT augmenté, une GGT élevée, un taux de cholestérol HDL élevé et un MCV augmenté parlent pour d’ une maladie hépatique alcoolique. En cas de doute, les diagnostics différentiels tels que les hépatites de type B et C en particulier doivent être écartés sur la base d’ une sérologie appropriée, de même qu’ une infection de type VIH ainsi que les hépatopathies auto-immunes. Il est ensuite nécessaire de confirmer la suspicion de maladie hépatique, en premier lieu par une ultrasonographie démontrant l’ aspect typiquement hétérogène du foie ou par tomographie computérisée dans laquelle le foie apparait typiquement hypodense en comparaison avec la rate et les veines hépatiques. De plus, il est important de déterminer s’ il existe déjà une fibrose avancée. La présence d’ un diabète sucré est le facteur prédictif le plus important de la fibrose avancée avec un OR de 18,2, suivi par l’ obesité. Un IMC supérieur à 30 prédit une fibrose avec un OR de 9,1, alors que l’ hypertension artérielle et l’ âge en soi ne sont pas des facteurs prédictifs. Le risque de fibrose peut également être calculé à l’ aide de diverses constellations de laboratoire typiques, comme avec l’ indice de fibrose 4, calculé à partir de l’ âge, de l’ AST, de l’ ALT et des thrombocytes, ou encore le score de fibrose NAFLD, qui prend également en compte le taux d’ albumine, le IMC et la présence d’ un diabète. Des applications et des calculateurs sont maintenant disponibles sur internet à cette fin. Enfin, la présence et l’ étendue de la fibrose peuvent être évaluées de manière non invasive par fibroscan ou élastographie par résonance magnétique.
L’ examen de réference reste la biopsie du foie, grâce à laquelle le stade de fibrose peut être divisé en stades F0 à F4, dans le sens que F0 signifie absence de fibrose, F1 fibrose minime, F2 fibrose modérée, F3 fibrose sévère et F4 cirrhose.
Sur la base de ces investigations, les patients atteints de stéatose hépatique peuvent être divisés en 3 groupes: les patients jeunes, sans surpoids et sans diabète présentent un risque faible, et les tests non invasifs ne montrent généralement pas de fibrose. Ces patients peuvent être suivis de manière conservatrice, avec adaptation des facteurs de risque. Un risque moyen est présent chez les patients obèses, âgés de plus de 40 ans, avec de multiples indicateurs d’ un syndrome métabolique et des indicateurs de fibrose à la limite. Dans ces cas une biopsie du foie peut être envisagée. Les patients à risque élevé présentent un AST significativement élevé par rapport à l’ ALT, une thrombopénie et montrent des signes de fibrose hépatique dans les études non invasives. Ces patients doivent être investigués plus activement (Figure 1).

1/5 des patients atteints de fibrose hépatique de stade F3 et F4 développent une progression sur les 2 années suivantes. Les patients avec une image complète de stéatohépatite nonalcoolique ont un risque 8 fois plus élevé de développer un CHC.
La prise en charge de la stéatose comprend des modifications du mode de vie, en particulier une perte de poids de 8 à 10 %, le contrôle d’ autres facteurs de risque, en particulier les statines si nécessaire; la chirurgie bariatrique peut être envisagée si ces mesures ne donnent pas de résultat. En présence d’une SHNA, la liraglutide est utilisée comme agoniste du récepteur GLP-1 et les inhibiteurs du SGLT-2. La pioglitazone s’ est également révélée efficace, mais cette substance n’ est pratiquement plus utilisée comme sensibilisant à l’ insuline en Suisse.
Dans l’ ensemble, l’ algorithme de traitement des patients atteints de prédiabète / diabète de type 2 et de SHNA ne diffère pas fondamentalement du traitement moderne du diabète (Figure 2).

Source: Congrès de printemps de la SSMIG, Bâle, Speciale Lecture 06.06.2019

Dr. med. Hans-Kaspar Schulthess

Facharzt FMF Innere Medizin und Gastroenterologie
Neuhausstrasse 18
8044 Zürich

Schulthess_hk@swissonline.ch

Experteninterviews ESMO 2019

Im Gespräch mit PD Dr. med. Richard Cathomas, Chur

Welches waren Ihre Highlights am ESMO 2019 ?

Der diesjährige ESMO Kongress war sehr gut organisiert und meiner Meinung nach von sehr hoher Qualität, sowohl was die Qualität der präsentierten Studien wie auch die Qualität der Educational sessions betrifft. ESMO hat es mit einer klugen und flexiblen Politik
geschafft, dass viele der wichtigsten klinischen Studien neuerdings zuerst in Europa präsentiert werden. Eine erfreuliche Entwicklung. Sämtliche drei presidential sessions waren hervorragend und können qualitativ gut mit der plenary session am ASCO Kongress mithalten.

Welche Resultate/Erkenntnisse haben Sie überrascht? Positiv oder negativ?

Beim metastasierten Blasenkarzinom wurde die erste randomisierte Phase III Studie mit Immuntherapie (Chemo mit Platin/Gem vs Chemo + Atezolizumab vs Atezolizumab mono) für die Erstlinientherapie vorgestellt (IMvigor 130, LBA14_PR). Dabei zeigte sich eine signifikante Verbesserung des PFS (primärer Endpunkt) aber noch kein OS Benefit. Hier muss noch etwas abgewartet werden, bevor sich die Praxis ändern kann. Spannend waren erste Resultate einer kleinen Phase II Studie (N=45) beim vorbehandelten Blasenkarzinom, welche das antidbody drug conjugate Enfortumab vedotin in Kombination mit Pembrolizumab prüfte und hohe Ansprechrate von 71% nachwies (901O).

Welche Erkenntnisse haben für Ihre tägliche Praxis eine grosse Bedeutung?

Im Bereich des Prostatakarzinoms gab es mehrere Studien mit Relevanz für die Praxis. Die wichtigste Erkenntnis brachte die RADICALS Studie aus England. Diese zeigte auf, dass die «salvage» Radiotherapie der adjuvanten Radiotherapie beim lokalisierten Prostatakarzinom ebenbürtig ist (LBA49_PR). Zwei Studien untersuchten beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) die optimale Sequenz. Beide wiesen nach, dass man nach einer Therapie mit einem neuartigen Antihormon (Abiraterone oder Enzalutamid) nicht auf das jeweils andere Medikament, sondern auf eine Chemotherapie (CARD Studie, BLA13) oder auf eine Therapie mit PARP-Inhibitor , falls ein DNA repair defect vorliegt, wechseln soll (PROFOUND Studie, LBA12_PR). Entsprechend empfiehlt sich bereits während der Erstlinientherapie die Testung der mCRPC Patienten auf das Vorliegen von DNA Reparaturdefekten.

Welches sind Bereiche mit noch grösstem Forschungsbedarf?

Weiterhin fehlen bei den urogenitalen Tumoren die prädiktiven Biomarker weitgehend. Mit dem PAPR Inhibitor Olaparib wurde beim Prostatakariznom nun erstmals ein gewisser Erfolg bei einer selektionierten Patientengruppe erzielt (LBA12_PR) , aber dies ist hoffentlich nur der Anfang. Beim Blasenkarzinom und vor allem dem Nierenzellkarzinom sind wir noch deutlich von einer prädiktiven Patientenselektion entfernt. Auch müssen die Kombinationen der neuartigen Therapie weiter vorangetrieben werden, neben interessanten Resultaten zeigten sich hier leider auch Fehlschläge (z.B. BISCAY Studie beim Blasenkarzinom, Präsentation 902O).

Wie sehen Sie die Schweiz als Forschungsplatz am ESMO repräsentiert?

Am diesjährigen ESMO konnten wiederum verschiedene Projekte aus der Schweiz prominent platziert werden. So präsentierte Yannis Metaxas aus Chur die Resultate der SAKK 17/16 Studie in der Proffered Paper Session für Lungentumore. Diese Phase II Studie prüfte das neuartige Chemotherapeutikum Lurbinectedin bei vorbehandelten Patienten mit Pleuramesotheliom und zeigte erfreulich positive Resultate. Daneben waren einige Schweizer Experten als Discussants oder Chairs tätig und zeigten meines Erachtens, dass die klinische Onkologieforschung in der Schweiz lebt und gelebt wird.

Eleonore E. Droux

Im Gespräch mit Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, UniversitätsSpital Zürich

Welches waren Ihre Highlights am ESMO 2019 ?

Am diesjährigen ESMO sind im Bereich Melanom wieder einige sehr wichtige Studienergebnisse vorgestellt worden. Aus meiner Sicht waren die Highlights vier Late-breaker-Präsentationen zur Behandlung des metastasierenden Melanoms. Die erste berichtete über eine prospektiv randomisierte Studie, die den neoadjuvanten Einsatz des replizierenden genetisch modifizierten Herpesvirus Talimogen laherparepvec (T-VEC) untersuchte, kombiniert mit Chirurgie im Vergleich zu Chirurgie alleine. Der Kontrollarm mit Chirurgie alleine stellt den heutigen Standardtherapieansatz dar. Eine zusätzliche adjuvante Therapie war erlaubt. Die zweite sehr positive Studie war die IMMUNED-Studie, die den adjuvanten Einsatz von Nivolumab der Kombination Ipilimumab und Nivolumab versus Placebo in einer kleinen, prospektiv randomisierten Doppelblindstudie der Arbeitsgemeinschaft der dermatologischen Onkologie (ADO) untersuchte.
Dann kam es zu einem Update der Ergebnisse der CheckMate 067-Studie, die die 5- Jahres-Überlebensdaten dieser grossen prospektiv randomisierten Studie zeigte, bei der Ipilimumab allein versus Nivolumab alleine gegenüber der Kombination aus den beiden Medikamenten miteinander vergleicht.
Und letztlich sahen wir die Ergebnisse einer prospektiv randomisierten Studie, bei der Pembrolizumab als Kontrollgruppe diente und die Kombination des Anti-PD-L1 Antikörpers Atezolizumab mit dem MEK-Inhibitor Cobimetinib untersuchte. Diese Studie wird IMspire170 genannt.

Welche Resultate/Erkenntnisse haben Sie überrascht? Positiv oder negativ?

Erwartet hatte ich die Resultate der CheckMate 067-Studie.
Die Studie bestätigte im Wesentlichen die Ergebnisse der letztjährigen Auswertung. Das Gesamtüberleben der Patienten, die nur Ipilimumab erhalten, lag nach 5 Jahren bei 26% versus 44% für Nivolumab-Monotherapie versus 52% für die Kombination Ipilimumab und Nivolumab. Die Hazard Ratio für den Vergleich Monotherapie Nivolumab zu Kombinationsbehandlung Ipilimumab und Nivolumab lag bei 0.83. Diese Ergebnisse beweisen, dass die Kombination der Monotherapie überlegen ist, wobei der Unterschied jedoch nicht gewaltig ist. Es muss im Einzelfall besprochen werden, ob diese Verbesserung im Gesamtüberleben die erhöhte Toxizität der Kombinationsbehandlung rechtfertigt. Als besonders positiv hervorzuheben ist, dass 74% der Patienten im Kombinationsarm nach Beendigung der Studie keine weiteren therapeutischen Massnahmen benötigten.
Besonders positiv überraschten mich die Ergebnisse der sogenannten IMMUNED-Studie. Im Rahmen dieser relativ kleinen Studie wurden nur ca. 160 Patienten eingeschlossen und auf drei Arme mit jeweils gut 50 Patienten randomisiert. Prinzipiell hätte ich aufgrund dieser kleinen Fallzahl keine klaren Ergebnisse erwartet.
Überraschenderweise zeigten sich sehr deutliche Unterschiede: Im Vergleich zum Placeboarm verbesserte die Behandlung mit Nivolumab-Monotherapie die Prognose mit einer Hazard Ratio von 0.56 und die Behandlung mit Ipi Nivo sogar mit einer Hazard Ratio von 0.23. Das sind äusserst eindrückliche Unterschiede, die meines Erachtens bereits heute Einfluss auf unsere zukünftigen Behandlungsstrategien in der adjuvanten Situation bei vollständig resezierten Fernmetastasen haben.
Sehr interessant war auch neoadjuvante Therapie mit T-VEC. Nur 6 Injektionen mit diesem Medikament führten bei einer Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren zu einem signifikant verbesserten Gesamtüberleben mit einer Hazard Ratio unter 0.5. Das hatte ich auch in keiner Art und Weise erwartet.
Etwas enttäuschend waren die Ergebnisse der IMspire170-Studie. Hier sprach meines Erachtens alles für ein positives Resultat. Dies wurde jedoch nicht erreicht. Es stellt sich nun die Frage wieso. Meines Erachtens hat die Patientenselektion (Ausschluss von BRAF-mutierten Patienten) dazu geführt, dass vermehrt ältere Patienten mit normaler LDH eingeschlossen werden, die besonders gut auf die Monotherapie mit Pembrolizumab ansprachen.

Welche Erkenntnisse haben für Ihre tägliche Praxis eine grosse Bedeutung?

Am wichtigsten sind für mich die Ergebnisse der IMMUNED-Studie. Wir werden die Kombinationsbehandlung Ipi Nivo in der adjuvanten Situation bei Patienten mit Stadium IV auf jeden Fall diskutieren.

Welches sind Bereiche mit noch grösstem Forschungsbedarf?

Der wichtigste Forschungsbedarf steht in der Identifizierung von prognostischen Parametern. Wir müssen unbedingt wissen, welche Patienten im Stadium IV von der Kombinationsbehandlung profitieren. Heute setzen wir nur klinische Parameter ein wie erhöhte LDH bei eher jungen Patienten sowie BRAF-Mutationsstatus. Hierzu ist es notwendig, wichtige Biomarker zu etablieren (siehe unten).

Gibt es Fortschritte bei der Identifizierung von Biomarkern, die als Prädiktoren für das Ansprechen der Immuntherapie eine ausreichende Zuverlässigkeit garantieren?

Leider gibt es noch keine Biomarker, die das Ansprechen auf Immuntherapie zuverlässig vorhersagen. Wir verstehen jedoch schon wesentlich mehr. So ist die Kombination aus erhöhter Mutationslast und einer Interferon-gamma Transkriptionssignatur ein wichtiger Faktor, der für ein schnelles und langfristiges Ansprechen spricht. In diese Signatur passt auch die Expression von PD-L1 im Tumorgewebe.

Wie sehen Sie die Schweiz als Forschungsplatz am ESMO repräsentiert?

Die Schweiz ist als führender Forschungsplatz in Europa etabliert. Leider sind nicht alle Krebsentitäten gut bearbeitet, das Melanom jedoch schon. Im Bereich der Hautkrebsforschung ist der Beitrag der Schweiz zu den positiven Entwicklungen deutlich sichtbar. Andere Länder holen jedoch auf, unter anderem Italien und Spanien. Diese Länder zentralisieren ihre klinischen und translationalen Forschungsaktivitäten auf wenige Zentren.
In der Schweiz ist jedoch eine gegenteilige Entwicklung zu bemerken. Immer mehr Patienten mit Hautkrebs werden auch in der Peripherie in kleinen Zentren behandelt und stehen damit nicht für zentral angebotene grosse klinische Forschungsprojekte einschliesslich der translationalen Forschung zur Verfügung.
Falls diese Entwicklung nicht umgekehrt wird, wird die Schweiz ihre international anerkannten und qualitativ hochstehenden Aktivitäten in diesem Bereich nicht fortsetzen können.

Im Gespräch mit PD Dr. med. Christian Rothermundt, Kantonsspital St. Gallen

Welches waren Ihre Highlights am ESMO 2019 ?

Mein Fokus beim ESMO in Barcelona lag auf urogenitalen Tumoren und Sarkomen. Spannend waren die Daten der IMvigor130-Studie, welche erstmalig eine IO-Chemotherapie-Kombination bei Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom prüfte. Der primäre Endpunkt PFS wurde erreicht (mPFS = 8.2 Monate gegenüber 6.3  Monate im Kontrollarm; HR = 0.82, (95% CI: 0,70-0,96; p =v0,007)), zudem zeigt sich in der Interim-Analyse ein – aktuell statistisch noch nicht signifikanter – Überlebensvorteil. Auch die komplette Remissionsrate von 13% ist ein Argument für den Einsatz der IO-Chemotherapie-Kombination.
Die Kombination aus dem Antibody Drug Conjugate Enfortumab Vedontin und dem Immuncheckpoint-Inhibitor Pembrolizumab zeigt sehr überzeugende Ansprechraten beim Platin-ineligiblen Blasenkarzinom – das lässt auf mehr positive Daten zu diesem Thema hoffen.
Persönliches Highlight war, dass ich in Vertretung von Frau Dr. Antonia Digklia und den Co-Investigatoren ein Poster zum Phase-I-Teil der SAKK 57/16 NAPAGE-Studie präsentieren konnte. Die Daten weisen auf eine gute Verträglichkeit von nab-Paclitaxel 150 mg/m2 und Gemcitabine 1000 mg/m2 alle 2 Wochen bei Patienten mit metastasiertem Weichteilsarkom hin. Besonders froh bin ich, dass wir als SAKK Sarcoma Working Group solch eine Studie bei einer seltenen Tumorentität durchführen können. Die Zusammenarbeit ist ausgezeichnet und aufgrund der hohen Motivation werden die Patienten rasch rekrutiert.

Welche Resultate/Erkenntnisse haben Sie überrascht? Positiv oder negativ?

Positiv überrascht und überzeugt haben mich die genetische und epigenetische Charakterisierung cholangiozellulärer Karzinome und die daraus resultierenden zielgerichteten Therapien, z. B. der Einsatz von Ivosidenib (IDH1-Inhibitor) beim IDH1 mutierten Cholangiokarzinom. Dr. Ian Chau vom Royal Marsden Hospital hat die Daten auch mit grosser Begeisterung kommentiert.

Welche Erkenntnisse haben für Ihre tägliche Praxis eine grosse Bedeutung?

Praxisrelevant sind die Ergebnisse der CARD-Studie: Cabazitaxel vs. Abirateron Acetat oder Enzalutamid – nach vorgängiger Therapie mit Docetaxel und dem jeweils anderen Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitor beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom. Nun ist dank dieser Studie geklärt, dass nach stattgehabter Chemotherapie mit Docetaxel und nur kurzem Ansprechen (< 12 Monate) auf Abirateron Acetat oder Enzalutamid der Einsatz von Cabazitaxel mit einem besseren PFS und OS verbunden ist. Dies spricht gegen einen Wechsel von einem Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitor zum nächsten.

Wie sehen Sie die Schweiz als Forschungsplatz am ESMO repräsentiert?

Erfreulich ist insbesondere, dass junge Forscher aus der Schweiz Daten aus SAKK- Studien vorstellen konnten: Frau Dr. Antonia Digklia, Dr. Yannis Metaxas und Dr. Michael Mark. Ansonsten sind natürlich prominente Vertreter aus der Schweiz als Chairs, Presenter und Discussants am ESMO in Erscheinung getreten: Die Professorinnen Solange Peters und Silke Gillessen sowie Prof. Miklos Pless – um nur einige zu nennen.

Eleonore E. Droux

Im Gespräch mit Dr. med. Yannis Metaxas, Kantonsspital Graubünden, Chur

Welches waren Ihre Highlights am ESMO 2019 ?

Wie fast an allen grossen Kongressen in den letzten Jahren beschäftigte sich ein sehr grosser Teil der Studien mit der Rolle der Immuntherapie in unterschiedlichen Entitäten. ESMO 2019 war keine Ausnahme und ich würde auf drei Studien hinweisen.
Die CheckMate 067-Phase-III-Studie bei metastasierten Melanomen hat nun das 5-Jahre-Follow-Up gezeigt. Hier wurden Patienten mit metastasiertem Melanom 1:1:1 randomisiert, um eine Therapie entweder mit Nivolumab+Ipilimumab, Nivolumab allein oder Ipilimumab allein zu bekommen. Nach dem 5 Jahres-Follow-up ist das mediane OS noch nicht erreicht im Kombinationsarm (>60 Monate) vs 36.9 Monate mit Nivolumab und 19.9 Monate mit Ipilimumab. In Anbetracht der sehr infausten Prognose des metastasierten Melanoms bis vor wenigen Jahren, ist es erstaunlich, dass mehr als die Hälfte der Patienten nach 5  Jahren noch am Leben sind.
Im Weiteren wurden in der CheckMate 227-Studie Patienten mit metastasiertem Lungenkarzinom in der Erstlinien-Therapie 1:1:1 randomisiert, um entweder Nivolumab + Ipilimumab oder Nivolumab allein oder Chemotherapie mit Platinum-Pemetrexed allein zu erhalten; dies, wenn sie eine PD-L1 Expression von > = 1% hatten. Sonst erhielten die Patienten entweder Nivolumab+Ipilimumab oder Nivolumab + Chemotherapie oder Chemotherapie allein. Der Arm mit Nivolumab + Ipilimumab hat gegenüber dem Chemotherapie-mono-Arm eine signifikante Verlängerung des OS unabhängig von PD-L1 Status gezeigt. Bei Patienten mit einer PD-L1 Expression von < 1% war dieser Unterschied sehr eindeutig mit einem HR von 0.62 (median OS 17.2 vs 12.2 zugunsten Nivolumab+Ipilimumab).
Schliesslich ist zu erwähnen, dass nicht überall die Immuntherapie besser als die Chemotherapie ist: In der Phase-III-PROMISE-meso Studie wurden Patienten mit progredientem Mesotheliom 1:1 entweder zu einer Therapie mit Pembrolizumab oder zu einer Mono-Chemotherapie mit Gemcitabine oder Navelbine randomisiert. Der primäre Endpunkt dieser Studie war das PFS, welches bei den beiden Gruppen identisch ist. Auch das OS war nicht unterschiedlich, wobei ca. 63% im Chemotherapie-Arm nach initialer Progression Immuntherapie bekamen.

Welche Resultate/Erkenntnisse haben Sie überrascht? Positiv oder negativ?

Wie gesagt, wir haben wiederum sehr spannende Daten über die Rolle der Immuntherapie gehört. Dass andererseits dass die Immuntherapie z.B. bei Mesotheliomen nicht so wirksam gegenüber «klassischer» Chemotherapie erscheint, war sicher eine negative Überraschung.

Welche Erkenntnisse haben für Ihre tägliche Praxis eine grosse Bedeutung?

Es ist faszinierend zu wissen, dass mit einer Immuntherapie > 50% der Melanom-Patienten ein so langes Überleben haben können, was sicher diese Behandlung zu einer Standardbehandlung bei Melanomen macht. Gleichzeitig muss man im Hinterkopf behalten, dass jede Tumorentität anders ist und es keine «goldene Regel» gibt; was in einer Entität sehr versprechend sein kann, kann bei einem anderen Tumor unwirksam sein.

Welches sind Bereiche mit noch grösstem Forschungsbedarf?

Ich komme nochmals auf das Beispiel der Melanom-Patienten zurück. Obwohl 50% der Patienten ein sehr langes Überleben haben können, stirbt die andere Hälfte deutlich schneller. Man soll nun auf diese Gruppe fokussieren und versuchen, die dahinterliegenden Gründe zu eruieren.

Gibt es Fortschritte bei der Identifizierung von Biomarkern, die als Prädiktoren für das Ansprechen der Immuntherapie eine ausreichende Zuverlässigkeit garantieren?

In letzter Zeit ist sowohl die Rolle der PD-L1 Expression als auch die Bedeutung der Tumor Mutation Load gross untersucht worden. In vielen klinischen Studien sind Patienten entsprechend stratifiziert, so wie das z.B. auch in der CheckMate 227 gemacht wurde. Allerdings erbrachte diese Klassifizierung, ähnlich wie bei vielen anderen Beispielen, keine eindeutige Aussage für die prognostische/ prädiktive Rolle dieser Biomarker, wie die Autoren in der entsprechenden Subgruppen-Analyse gezeigt hatten. Hier gibt es sicher ein sehr offenes Feld für die Forschung.

Wie sehen Sie die Schweiz als Forschungsplatz am ESMO repräsentiert?

Wir hatten das Privileg, drei unserer Studien an diesem ESMO zu präsentieren. Die Studien SAKK 57/16 sowie die SAKK 95/16 wurden als Poster gezeigt, die SAKK 17/16 sogar als Oral Presentation. Die 57/16 Phase-I/II-Studie untersuchte eine Chemotherapie mit Gemcitabine und Nab-Paclitaxel in metastasierten Sarkomen und am ESMO wurden die Resultate des Phase-I-Teils gezeigt; nun läuft der Phase-II-Teil, dessen Resultate mit grossem Interesse erwartet werden.
Die SAKK 95/16-Studie analysierte das alltägliche Behandlungsmuster (pattern of care) für Patienten mit ossären Metastasen in der Schweiz, welches den Therapieschemata in den entsprechenden prospektiven Studien nicht immer entspricht. Das macht solche Analysen sehr signifikant für den klinischen Alltag!
Die prospektive Phase-II-SAKK-Studie 17/16 schliesslich untersuchte die Rolle eines neuen Moleküls, Lurbinectedin, in progredienten malignen Pleuramesotheliomen. Die Studie erreichte ihren primäreren Endpunkt, nämlich progressionsfreies Überleben nach 12 Wochen, und zeigte viel versprechende PFS- und OS-Daten gegenüber historischen Daten. Dieses Molekül soll nun in einer grösseren, randomisierten Studie analysiert werden, um zu evaluieren, ob dies ein neuer Standard-of-Care für diese Entität sein könnte.

Im Gespräch mit PD Dr. Alexandra Curioni, Universitätsspital Zürich

Welches waren Ihre Highlights am ESMO 2019 ?

– Die Resultate der FLAURA-Studie mit einer Verbesserung des gesamten Überlebens in Patienten, die Osimertinib bekamen
– Die OS-Daten von CheckMATE 227: Immuntherapie
Kombi ohne Chemotherapie in der Erstlinien-Behandlung: Vielleicht können wir den Patienten eine Chemotherapie ersparen

Welche Resultate / Erkenntnisse haben Sie überrascht? Positiv oder negativ?

– Positiv :
– Die NVALT19-Studie mit Gemcitabine als Erhaltungstherapie nach Erstlinien-Chemotherapie, die sehr vielversprechend ist
– Die Daten von Lenvantinib von der REMORA-Studie bei Thymus-Karzinom mit einer Ansprechrate von knapp 40%
– Negativ:
– Die Daten von Pembrolizumab im Vergleich mit Chemotherapie in der Zweitlinien-Behandlung des Mesothelioms

Welche Erkenntnisse haben für Ihre tägliche Praxis eine grosse Bedeutung?

– Die Daten der FLAURA-Studie unterstützen die Einleitung einer Erstlinien-Therapie mit Osimertinib.

Welches sind Bereiche mit noch grösstem Forschungsbedarf?

– Prospektive Analysen z.B. bezüglich TMB für Immuntherapie in der Erstlinie
– Ein Vergleich zwischen Chemo-Immuntherapie in der Erstlinie vs 2x Immuntherapie wäre wünschenswert.
– Die Daten der FLAURA-Studie zeigen, dass nur wenige Patienten auf Zweitlinientherapie kommen; hier müssen wir verstehen, welches die beste Therapie ist und welches die Resistenzmechanismen (basiert auf Tumor und nicht nur Liquid Biopsy) sind.
– Die Systemtherapie bei Mesotheliom ergab noch keine neuen Hinweise auf das Ansprechen, wir sollten noch weitere Therapie entwickeln.

Gibt es Fortschritte bei der Identifizierung von Biomarkern, die als Prädiktoren für das Ansprechen der Immuntherapie eine ausreichende Zuverlässigkeit garantieren?

– Genau das ist etwas Neues und Unerwartetes vom ESMO 2019: die OS-Daten von CheckMATE 227 sind unabhängig von der TMB, das heisst es braucht noch Forschung zu diesem Thema, um die Patienten genauer zu identifizieren.

Wie sehen Sie die Schweiz als Forschungsplatz am ESMO repräsentiert?

– Die Schweiz ist ziemlich aktiv, vor allem in Bezug auf die Immunonkologie-Forschung (präklinisch und klinisch).

Eleonore E. Droux

Im Gespräch mit PD Dr. med. Ulf Petrausch, Klinik Hirslanden, Zürich

Welches waren Ihre Highlights am ESMO 2019 ?

Die 5-Jahres-Daten beim metastasierten Melanom sind sicherlich der finale Beweis für die Wirksamkeit der Checkpointblockade. Diese Studie schliesst aber aus meiner Sicht auch die Ära der alleinigen Checkpointblockade beim Melanom und bei anderen metastasierten Krebserkrankungen ab, da ca. 50% der Patienten noch nicht langfristig profitieren. Somit ist nun Zeit für innovative Kombinationstherapien gekommen. Was mich sehr fasziniert hat waren die Vorträge zum Mikrobiom und dem Ansprechen auf Checkpointblockade. Hier öffnet sich gerade ein ganz neues Spektrum für die Immuntherapie.

Welche Erkenntnisse haben für Ihre tägliche Praxis eine grosse Bedeutung?

Spannend ist die Beobachtung, welche sicher mit Vorsicht zu geniessen ist, da sie retrospektiv ist, dass Antibiotikagaben einen Einfluss auf das Ansprechen einer Checkpointblockade haben könnten. Somit muss der Einsatz von Antibiotika noch kritischer hinterfragt werden, gerade zu Beginn einer Therapie mit Checkpointblockern. Auch hier könnte das Mikrobiom einen grossen Einfluss haben.

Welches sind Bereiche mit noch grösstem Forschungsbedarf?

Nach wie vor ist die Prädiktion des Ansprechens oder Nichtansprechens auf Checkpointblocker von immenser Wichtigkeit. Es werden zwar immer mehr Faktoren wie PD-L1, TMB oder Immunprofile beschrieben, die einen gewissen prädiktiven Wert haben, aber das Zusammenspiel dieser Faktoren ist nicht verstanden. Mir scheint, dass es hier ein komplexeres Verständnis braucht als die Suche nach dem einen Marker.

Wie sehen Sie die Schweiz als Forschungsplatz am ESMO repräsentiert?

Die SAKK konnte wieder Beiträge zu verschiedenen Themen zeigen (2 Poster (SAKK 57/16 und SAKK 95/16), 2 Oral Presentations (SAKK 17/16 und ETOP promise-meso)), bei der Lunge konnte Dr. Metaxas aus Chur eine Studie beim SCLL als Präsentation vorstellen. Frau Dr. Curioni und ich haben eine sehr innovative Studie mit CARs beim Mesotheliom (FAPME-1) als Poster zeigen dürfen.

Eleonore E. Droux

Schlaglichter auf den St. Galler Breast Cancer Consensus

Burstein HJ et al. Estimating the benefits of therapy for early stage breast cancer. The St Gallen International Consensus Guidelines for the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2019. Ann Oncol 2019; doi.org/10.1093/annonc/mdz235.

Zusammenfassung: Hier ist er: der neuste Bericht über die sog. St. Galler Breast Cancer Consensus Conference, die ihren Namen stur beibehält, obwohl der Kongress aus kommerziellen Gründen nach Wien verfrachtet wurde. Eine Zusammenfassung der Breast Cancer G’schichten aus dem Wienerwald scheint mir unnötig. Ich stelle stattdessen ein paar Sätze aus dem Text ins Scheinwerferlicht, die mir beim Lesen auffielen.

Tamoxifen adjuvant bei ER-POS Mammakarzinom Luminaltypen A und B

Yu NY et al. Assessment of Long-term Distant Recurrence-Free Survival Associated With Tamoxifen Therapy in Postmenopausal Patients With Luminal A or Luminal B Breast Cancer. JAMA Oncol 2019; doi: 10.1001/jamaoncol.2019.1856

Zusammenfassung: Frauen mit ER-POS Mammakarzinom profitieren von der adjuvanten Therapie mit Tamoxifen (TAM); ein Restrisiko für Rezidive kann allerdings lange im Verlauf bestehen bleiben, je nach Karzinomtyp. Im Lichte der modernen Diagnostik wäre es nun sinnvoll, Mammakarzinom Typ Luminal A versus B getrennt zu diskutieren. Studien mit «alten» Daten und Langzeitresultaten stammen aber aus der Zeit, als man die Luminaltypen noch nicht kannte. Die schwedische Studie STO-3 randomisierte in den Jahren 1976-1990 total 1846 postmenopausale Patientinnen mit Mammakarzinom in einen Arm mit Tamoxifen (40 mg während 2 Jahren) versus Placebo (was man damals ethisch noch vertreten konnte). Ab dem Jahr 1983 wurden Frauen, die in den ersten zwei Studienjahren noch kein Rezidiv erlebt hatten, randomisiert für drei weitere Jahre TAM versus Placebo. Da das Schwedische Brustkrebsregister praktisch alle Fälle von Mammakarzinom im Land umfasst, konnten fast alle Studienpatientinnen ab 2012 für Langzeitresultate abgerufen werden. Bei 808 Patientinnen (d.h. knapp der Hälfte) war paraffin-fixiertes Tumormaterial vorhanden, und bei 652 (einem Drittel) der Fälle konnten die modernen diagnostischen Methoden angewandt werden, um Luminal-A- von Luminal-B-Karzinomen zu unterscheiden. Die Fälle verteilten sich – le hasard fit bien les choses – etwa zu gleichen Teilen auf die beiden Studienarme. Luminal-A-Karzinome zeigten einen Langzeitnutzen von TAM. Sie sind genau die Mammakarzinome, die noch nach 20-25 Jahren Rezidive aufweisen können. Der Nutzen der adjuvanten Therapie bei Luminal-B-Karzinomen hingegen fand sich vor allem in den ersten 5 Jahren, was eher durch die andere Biologie dieser Tumoren als durch die Therapie bedingt ist. Das rezidivfreie Überleben von unbehandelten Patientinnen mit Luminal-A-Karzinom war länger als das der Frauen mit Luminal-B-Karzinom unter TAM!

Geschickte Neukombinationen bekannter Chemotherapeutika

Al Batran SE et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resec-table gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised phase 2/3 trial. Lancet 2019; 393: 1948

Zusammenfassung: Prä- und postoperative Therapie mit FLOT (d.h. einer Chemotherapie mit Oxaliplatin und einem Taxan) ergibt bei resektablem Adenokarzinom im oesophagogastrischen Übergang oder im Magen deutlich längeres Überleben (median 50 Monate) als ein Cisplatin-/Epirubicinhaltiges Regime (median 35 Monate).

Lektion aus dem Olaratumab-Marktrückzug

Tap WD et al: Olaratumab and doxorubicin versus doxorubicin alone for treatment of softtissue sarcoma: an open-label phase 1b and randomised phase 2 trial. Lancet 2016; 388: 488

ESMO Guidelines Committee: Appendix 3: Soft tissue sarcoma: MCBS eUpdate published online 5 May 2017 (www.esmo.org/Guidelines/Sarcoma-and-GIST). Ann Oncol 2017; 28 (Suppl 4): iv147–iv148, 2017 doi:10.1093/annonc/mdx241

Tobias A et al. Olaratumab for advanced soft tissue sarcoma. Expert Rev Clin Pharmacol. 2017 ; 10: 699. doi: 10.1080/17512433.2017.1324295.
Epub 2017 May 5.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02451943: A Study of Doxorubicin Plus Olaratumab (LY3012207) in Participants With Advanced or Metastatic Soft Tissue Sarcoma (ANNOUNCE). Clini-calTrials.gov Identifier: NCT02451943

Zusammenfassung: Plateletderived growth factor (PDGF) und sein Rezeptor (PDGFR) spielen in der Biologie der mesenchymalen Zellen eine Rolle. Die Studiengruppe testete deshalb einen anti-PDGF und anti-PDGFR-Antikörper, Olaratumab, als Therapeutikum in Kombination mit Doxorubicin für inoperable Weichteilsarkome. Progressionfree survival (PFS – der primäre Endpunkt der Phase II-Studie) war 6.6 Monate in der Kombination und 4.1 Monate für Doxorubicin alleine (HR 0.67, 95% CI 0.44-1.02). Medianes Überleben (OS – geplant als sekundärer Endpunkt) war 26.5 Monate dank der Kombination versus 14.7 Monate mit Doxorubicin alleine. Demnach hebelte der Antikörper eine Verbesserung des Gesamtüberlebens um fast ein Jahr heraus. Er wurde demzufolge im Herbst 2017 als Medikament registriert, auch in der Schweiz unter dem Markennamen Lartruvo®. Das ESMO Guidelines Committee publizierte eilends einen «alert» Artikel mit dem Kommentar «The observed PFS benefit is associated with an ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS) score of 4, because of the magnitude of improvement on OS.» Eine Phase III-Studie (ANNOUNCE ClinicalTrials.gov Identifier NCT02451943) mit OS als primärem Endpunkt war im Hintergrund am Laufen.
Und nun folgt eine Meldung der Firma Eli Lilly (Brief vom 30.07.2019), dass die ANNOUNCE-Studie keinen OS-Vorteil für den Antikörper zeige. Das Medikament wird vom Markt genommen.

Prof. em. Dr. med. Martin Fey

Bern

martin.fey@insel.ch

Beratungsmandat bei Nestlé Health Sciences, Epalinges. Aktien bei Novartis, Roche und Johnson & Johnson.