Qualität ist ein Schwerpunktthema der Nationalen Strategie gegen Krebs (NSK), das sich in fast allen Projekten spiegelt und explizit in zwei Projekten im Lead der SGMO und der KLS fokussiert wird. «Stärkung von Qualität und Wirtschaftlichkeit» hiess die Vorlage zum KVG (Art. 58), die in der Sommersession vom Parlament nach einer mehr als zehnjährigen Vorgeschichte entschieden wurde. In diesem Artikel soll zu beidem kurz informiert werden.
Bei der Klärung der Schwerpunkte der NSK für die Phase 2017 – 2020 war es klar, dass das Thema Qualität eine zentrale Rolle spielen muss. Denn es ist ein Thema, das die Fachleute, die Krebspatientinnen und Krebspatienten behandeln und betreuen, tagtäglich betrifft, dies auch aus dem Blickwinkel der Fehlerkultur und Patientensicherheit. Onkologische Organzentren und Krebszentren sowie Spitäler sind bezüglich Qualitätssicherung gefordert und sind bereit, die entsprechenden Kosten zu tragen. Es ist aber auch ein deklariertes politisches Ziel des Bundesrates in «Gesundheit 2020» und zeigt sich in der Qualitätsstrategie des Bundes mit folgender Vision:
«Der Bund will eine hohe Qualität in der ambulanten und stationären Gesundheitsversorgung zu angemessenen und für die ganze Bevölkerung tragbaren Kosten. Der Bund übernimmt in der Qualitätssicherung die führende Rolle und sorgt für eine klare und eindeutige Rollenverteilung, welche die Zuständigkeiten, Verantwortungsbereiche und die Koordination zwischen den Akteuren (Bund – Kantone – Versicherer – Leistungserbringer – Patienten – andere) regelt».
Aus der Vision wurden folgende Ziele abgeleitet:
Die Qualität im Schweizerischen Gesundheitswesen wird laufend, nachhaltig und nachweislich verbessert.
Die Massnahmen zur Steigerung der Qualität folgen einem institutionalisierten, vom Bund vorgegebenen Prozedere.
Der Bund formuliert qualitätspolitische Ziele, die sich auf die explizite Setzung von Schwerpunkten und Prioritäten für eine bestimmte Periode fokussieren.
Der Bund sorgt dafür, dass für die nachhaltige Umsetzung der Qualitätsstrategie die erforderlichen Mittel bereitgestellt und Strukturen geschaffen werden.
Diese Grundüberlegungen zur Qualitätsstrategie, die in mehreren Anläufen immer wieder neu ausgerichtet wurden, wurden der «Vorlage Stärkung von Qualität und Wirtschaftlichkeit» zu Grunde gelegt und bestimmen Artikel 58 KVG, der voraussichtlich am 1.1.2021 in Kraft treten wird.
Dieser Artikel hält fest, dass der Bundesrat nach Anhörung der interessierten Organisationen jeweils für 4 Jahre Qualitätsentwicklungsziele festlegt. Er sieht eine Eidgenössische Qualitätskommission vor, welche aus der Optik der Umsetzung der bundesrätlichen Qualitätsziele tätig wird. Dabei übernimmt die Kommission neben ihrer beratenden Funktion auch die Unterstützung von nationalen und regionalen Projekten und finanziert systematische Studien. Der Betrieb und die Aufgaben der Eidgenössischen Qualitätskommission werden von Bund, Kantonen und Versicherern finanziert. Hier könnte sich gerade für die Onkologie in der Entwicklung von Projekten zur Qualitätssicherung vernetzter Versorgung von Krebspatientinnen und -patienten Chancen ergeben.
Der Artikel 58 KVG bestimmt weiter, dass zwischen Leistungserbringern und Versicherern Qualitätsverträge abgeschlossen und dem Bundesrat zur Genehmigung vorgelegt werden müssen. Qualitätsverträge müssen die Qualitätsmessung, Massnahmen zur Qualitätsentwicklung, deren Veröffentlichung, das Zusammenwirken bei Verbesserungsmassnahmen regeln. Diese Qualitätsverträge sind verbindlich. Können sich Verbände von Leistungserbringern und Versicherern nicht auf einen Qualitätsvertrag einigen, legt der Bundesrat diesen fest. Vertragsverletzungen werden sanktioniert. (https://www.admin.ch/opc/de/federal-gazette/2019/4469.pdf)
Wie sich nun die Fachgesellschaften als Träger der fachlichen Qualitätsdiskussion und Verantwortungsträger für die fachliche Qualitätsentwicklung in diesen Mechanismus einbringen können, muss unbedingt mit dem Berufsverband FMH / SAQM geklärt werden.
Fakt ist, dass es wichtig sein wird, pro Fachgesellschaft eine eigene Qualitätsstrategie zu haben und diese auch zu verbriefen.
Es ist zu betonen, dass wir hier bisher von Qualität im Sinne des KVG aus einer Pflichtleistungsoptik sprechen, die Qualität im Gesundheitssystem wird jedoch noch durch viele andere Faktoren und Gesetze bestimmt. Aus der Optik der Kompetenzen der Fachleute spielt hier das Medizinalberufegesetz, Gesundheitsberufegesetz, Psychologieberufegesetz und das Berufsbildungsgesetz eine Rolle. Fällt die Optik auf die Heilmittel (also Arzneimittel und Medizinprodukte), so gelten die Vorgaben in der Heilmittelgesetzgebung.
Qualität – wie hat die NSK das Thema aufgenommen?
Vom 18. bis 22. Juni 2019 nahmen mehr als 3700 Kliniker, Pathologen und Forscher aus 90 Ländern weltweit an der
15. Internationalen Konferenz über bösartige Lymphome (ICML) in Lugano teil und hatten die Gelegenheit, die neuesten Fortschritte im Management von lymphatischen Malignomen zu präsentieren und zu diskutieren.
Einsatz der «liquid biopsy» beim Lymphom
Am Tag vor der offiziellen Eröffnung der Sitzung nahm eine begrenzte Anzahl von Klinikern und Forschern an einem geschlossenen Workshop über den Einsatz von Liquid Biopsies beim Lymphom teil. Der Titel des Workshops lautete «Überführung der Liquid Biopsy in das Management von Lymphompatienten: Entwicklung für die klinische Forschung und Empfehlungen für die klinische Praxis». Bei der Liquid Biopsy handelt es sich um die Probenahme und Analyse von nicht-festem biologischem Gewebe. Sie bietet die Möglichkeit, verschiedene Neoplasien zu diagnostizieren und zu überwachen, mit dem zusätzlichen Vorteil, dass sie weitgehend nicht-invasiv und sensitiv ist. Die aus den ersten Studien gewonnenen Daten sind ermutigend, und es werden zukünftige Studien erwartet, um die Rolle der Liquid Biopsy in der klinischen Praxis zu bestätigen und personalisierte Behandlungsansätze für Lymphompatienten zu unterstützen. Der Workshop wurde gemeinsam von Dr. Davide Rossi, Bellinzona, Dr. Wyndham Wilson, Bethesda, USA und Dr. Emanuele Zucca, Bellinzona, geleitet und in Zusammenarbeit mit der American Association for Cancer (AACR) und der European School of Oncology (ESO) sowie mit Unterstützung der Leukemia & Lymphoma Society (LLS) organisiert.
Der wissenschaftliche Inhalt der 15. ICML ist von extrem hoher Qualität. Mehr als 500 Abstracts mit Daten über neue Medikamente und neue Behandlungsmethoden wurden für die wissenschaftlichen Sitzungen eingereicht, was es schwierig macht, die besten Abstracts für die mündlichen Präsentationen auszuwählen.
CAR-T-Zelltherapie
Das wahrscheinlich attraktivste Thema, das in diesem Jahr diskutiert wurde, waren die aufkommenden Daten von chimären Antigenrezeptor CAR-T-Zellen, wie die 12 Vorträge und eine spezielle Sitzung zeigten. Die CAR-T-Zelltherapie, die in der Infusion von autologen T-Lymphozyten besteht, die dazu bestimmt sind, Tumorzellen selektiv zu erkennen und abzutöten, ist ein neuer Ansatz gegen Krebs, und die Erfahrung mit dieser Therapie beim Lymphom wächst mit Hunderten von Patienten, die inzwischen erfolgreich behandelt wurden.
Dementsprechend wurde die Henry Kaplan Memorial Lecture in Verbindung mit der Vergabe des San Salvatore Award von Dr. Carl June, Philadelphia, USA gehalten, der «CAR-T-Zellen der nächsten Generation für Lymphome und darüber hinaus» diskutierte und den Prozess der Entwicklung dieser Technologie, den aktuellen Stand der Technik und Zukunftsperspektiven beschrieb. Aktuelle und zukünftige molekulare Ziele, Toxizität und deren Management sowie mögliche Assoziationen mit anderen Medikamenten wurden ausführlich diskutiert.
Präzisionsmedizin beim B-Zell-Lymphom
Ein weiteres diskutiertes Thema war die Präzisionsmedizin beim B-Zell-Lymphom. Das Konzept der Präzisionsmedizin ist bei der ICML nicht neu, aber in diesem Jahr wurde erneut die brillante Arbeit mehrerer Forscher vorgestellt. Bemerkenswert ist, dass Dr. Ari Melnick, New York, die von der AACR geförderte Gianni Bonadonna Memorial Lecture hielt, deren Thema die epigenetische Präzisions-Therapie für das B-Zell-Lymphom war, die als Adjuvans für Immuntherapien verwendet wird, indem die Fähigkeit der T-Zellen, Lymphomzellen zu erkennen, wiederhergestellt wird.
Während der gemeinsamen Sitzung von AACR und ICML hielt Dr. Ankur Singh, New York, einen Vortrag über die Designer-Organoide zur Modellierung von Epigenetik, Signalgebung und Therapien beim Lymphom und diskutierte die Entdeckungen, die durch Designer-Lymphoidorganoide und On-Chip-Technologien ermöglicht werden, um die kritischen Signalwege zu verstehen, die sich als neue therapeutische Ziele beim Lymphom abzeichnen.
Das diffuse grosszellige B-Zell-Lymphom
Die Plenarsitzung war weitgehend dem diffusen grosszelligen B-Zell-Lymphom (DLBC) gewidmet. Das DLBCL wird derzeit mit dem R-CHOP Chemo-Immuntherapieschema behandelt, und mehrere klinische Studien mit neuen Medikamenten konnten das Behandlungsergebnis gegenüber R-CHOP weiterhin nicht verbessern.
Die Ergebnisse zweier wichtiger klinischer Studien, bei denen die Zugabe des immunmodulatorischen Wirkstoffs Lenalidomid zur Standard-R-CHOP-Chemotherapie bei naiven DLBCL-Patienten untersucht wurde, wurden in diesem Jahr vorgestellt. Die von Prof. Umberto Vitolo, Turin, vorgestellte ROBUST Phase-III-Studie mit aktiviertem B-Zell (ABC) DLBCL zeigte keinen Nutzen durch die Zugabe von Lenalidomid, während Dr. Grzegorz S. Nowakowski, Rochester, USA andrerseits Ergebnisse der randomisierten Phase-II-Studie mit ECOG-ACRIN1412 in nicht selektiertem DLBCL (einschliesslich ABC und Keimzentrum-B (GCB)) präsentierte, die eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im experimentellen Arm zeigte. Die Diskussionen, die darauf abzielten, die verschiedenen Ergebnisse der beiden Studien zu erklären, waren sehr interessant und konzentrierten sich hauptsächlich auf die Einbeziehung der verschiedenen Patienten (ABC vs. DLBCL), die unterschiedliche Dosis an Lenalidomid, die in den beiden Studien verwendet wurde, und die unterschiedliche Zeit bis zum Beginn der Therapie (mit einem möglichen Selektionsbias) zwischen den beiden Studien. Der gemeinsame Eindruck nach den Diskussionen war, dass R-CHOP immer noch die Standard-Erstlinien-Therapie für DLBCL-Patienten ist, aus diesen beiden Studien jedoch wichtige Informationen gewonnen wurden, die für die Gestaltung zukünftiger klinischer Studien verwendet werden können.
Neben den beiden klinischen Studien konzentrierte sich eine Arbeit von Dr. Christopher Rushton, Burnaby, Kanada, ebenfalls auf DLBCL und insbesondere auf die genetischen Defekte bei Patienten mit DLBCL, die gegen eine Standardchemotherapie resistent sind. Die Autoren beschrieben Mutationen in spezifischen Genen (TP53, IL4R, HVCN1, RB1 und MS4A1). Dieses Wissen kann helfen, die molekularen Mechanismen zu verstehen, die zum Versagen von Standardtherapien führen.
Resultate zu niedrig gradigen Lymphomen
Im Bereich der niedrig gradigen Lymphome wurden Ergebnisse verschiedener chemotherapiefreier Kombinationen vorgestellt und auch Daten von neuartigen monoklonalen Antikörpern (einschliesslich anti-CD19, anti-CD40), bispezifischen Antikörpern, neuen Antikörper-Medikamentenkonjugaten und BTK- und PI3K-Inhibitoren der zweiten Generation. Zusätzlich zu den Daten bei niedrig gradigen Lymphomen präsentierte Dr. Jason Westin, Houston, interessante Ergebnisse mit der Kombination von Rituximab, Lenalidomid und Ibrutinib vor der Kombination mit Chemotherapie für Patienten mit neu diagnostiziertem DLBCL und führte ein neues Konzept der chemotherapiefreien Behandlung bei Patienten mit aggressiven Lymphomen ein.
Was kann gegen die hohen Medikamentenkosten getan werden?
Ein weiterer Höhepunkt der diesjährigen Sitzung war die brillante Präsentation von Dr. S. Vincent Rajkumar, Rochester, zu einem speziellen Vortrag mit dem Titel «The high cost of cancer drugs: what can we do?». Das Problem der sehr hohen Kosten, die mit vielen neuen Medikamenten verbunden sind, wurde sehr gut dargestellt, zusammen mit einigen Ideen, die eine nachhaltigere Medikamentenentwicklung in der Zukunft ermöglichen könnten.
Insgesamt hatte die 15. ICML einen enormen Erfolg, der einmal mehr beweist, dass es sich um eine der wichtigsten Konferenzen über lymphatische Malignome handelt. Die 16. ICML, die vom 15. bis 19. Juni 2021 wiederum in der schönen Stadt Lugano stattfinden wird, fällt mit dem 40-jährigen Jubiläum seit der ersten Veranstaltung im Jahr 1981 zusammen.
Quelle: 15. ICM, Lugano, 18.-22. Juni 2019
PD Dr. Anastasios Stathis
Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (IOSI)
Ospedale Regionale di Bellinzona e Valli
Via Ospedale
6501 Bellinzona
Anastasios.Stathis@eoc.ch
Dr. med. Guido Ghilardi
Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (IOSI)
Ospedale Regionale di Bellinzona e Valli
Via Ospedale
6501 Bellinzona
Dr. med. Davide Facchinelli
Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (IOSI)
Ospedale Regionale di Bellinzona e Valli
Via Ospedale
6501 Bellinzona
Welche Faktoren sollten bei älteren Patienten mit akute myeloischer Leukämie (AML) bei der Wahl der Erstlinientherapie berücksichtig werden? Welche Optionen stehen für sie überhaupt zur Verfügung und was befindet sich noch in klinischen Studien? Antworten auf diese Fragen gab Prof. Dr. med. Gerwin Huls, Groningen/NL.
Die Wahl der am besten für einen älteren AML-Patienten geeigneten Therapiestrategie wird durch verschiedene patientenbezogene Faktoren beeinflusst. Einer der wichtigsten Punkte in diesem Zusammenhang stellt dar, ob ein älterer Patient überhaupt fit genug ist, um eine intensive Chemotherapie zu tolerieren. «Ganz generell bei Krebserkrankungen spielen in dieser Hinsicht die körperliche und geistige Leistungsfähigkeit, der Ernährungszustand, Komorbiditäten und eine damit allenfalls einhergehende Polymedikation, sozio-ökonomische Parameter und die emotionale Gesundheit eine Rolle», erklärte Prof. Huls, Groningen/NL. Spezifisch für Patienten mit AML hätten Untersuchungen für folgende Parameter eine Relevanz nachgewiesen: Alter, ECOG Performance Status, Einschränkungen in den Aktivitäten des täglichen Lebens, den Hematopoietic Cell Transplantation-specific Comorbidity Index (HCT-CI > 3), kognitive Einschränkungen (modified Mini-Mental-Status Examination (3MS) Score < 77) sowie eine eingeschränkte körperliche Leistung (Short Physical Performance Battery (SPPB) Score < 9). «Für alle diese Faktoren konnte gezeigt werden, dass sie prädiktiv für ein Ansprechen auf eine intensive Therapie bzw. das Überleben sind», fügte der Redner an.
Relevante krankheitsbezogene Faktoren
Neben patientenbezogenen Faktoren beeinflussen in zweiter Linie auch krankheitsbezogene Faktoren die Wahl der Therapie. «AML stellt bei älteren Patienten eine andere Erkrankung dar als bei jüngeren», sagte Prof. Huls. So würden ältere Patienten unter anderem häufiger eine ungünstige Zytogenetik und eine höhere Inzidenz an Multisubstanz-Resistenzen aufweisen. Auch die Inzidenz einer sekundären AML sei bei älteren Patienten höher als bei jüngeren. Einige Studie konnten jedoch zeigen, dass auch Patienten mit ungünstiger Zytogenetik von bestimmten Therapieansätzen profitieren können. So fanden Welch et al., dass Patienten mit einem ungünstigen zytogenetischen Profil und/oder einer T53-Mutation besser auf Decitabin (20 mg/m2, monatlich für 10 aufeinanderfolgende Tage) ansprachen als solche mit einem intermediären oder günstigen zytogenetischen Profil und solche ohne T53-Mutation (1). Keiner dieser Risikofaktoren war mit einem schlechteren Gesamtüberleben (OS) assoziiert als es Patienten mit einem intermediären zytogenetischen Risikoprofil erreichten. Pollyea et al. stellten fest, dass Enasidenib bei älteren AML-Patienten mit IDH2-Mutationen zu einer Gesamtansprechrate (ORR) von 30,8% führte und 18% der Patienten ein komplettes Ansprechen (CR) erreichten (2). Nach einem medianen Follow-up von 8,4 Monaten war das mediane OS bei den Respondern noch nicht erreicht.
Mehrere Optionen besser als beste Supportivtherapie
Bereits 1989 konnte nachgewiesen werden, dass eine intensive Chemotherapie bei älteren Patienten zu einem besseren Überleben führt als die beste Supportivtherapie (BSC) (3). «Interessant war, dass Patienten mit einer intensiven Chemotherapie weniger Tage im Spital verbrachten als die Patienten der Vergleichsgruppe», ergänzte der Redner. Mittlerweile haben sich weitere Optionen, so z.B. die hypomethylierenden Substanzen Decitabin und Azacitidin, aber auch niedrig dosiertes Cytarabin und Gemtuzumab Ozogamicin gegenüber einer BSC als überlegen erwiesen (Tab. 1) (3-8). Azacitidin hat zudem in einer retrospektiven Analyse ein gleich gutes Resultat hinsichtlich OS erreicht wie eine intensive Chemotherapie, sich jedoch als besser verträglich gezeigt (9). In der laufenden prospektiven Studie EORTC AML-21 wird Decitabin (10 Tage) mit einer konventionellen Chemotherapie verglichen. «Das Design dieser Studie sieht auch eine Transplantation vor, d.h. es sollen so viele Patienten wie möglich transplantiert werden. Je nachdem wie das Resultat ausfallen wird, könnte diese Studie die gängige Praxis entscheidend verändern», so Prof. Huls.
Verschiedene weitere neue Ansätze werden aktuell ebenfalls in Studien untersucht, so z.B. Azacitidin + /V- Venetoclax und LDAC + / - Venetoclax. Die Studie HOVON135/SAKK 30/15 evaluiert die Behandlung mit Decitabin im Vergleich zu Decitabin plus Ibrutinib bei Patienten > 66 Jahren, die sich nicht für eine intensive Chemotherapie eignen (HCT-CI > 3). Abschliessend meinte Prof. Huls: «Wir können bei älteren AML-Patienten nicht einfach eine bestimmte Therapie als Standard einsetzen. Der Allgemeinzustand sowie die molekularen Charakteristiken der Erkrankung und die Präferenz der Patienten sollten uns bei der individuellen Wahl der am besten geeigneten Therapie leiten.»
Fazit:
Eine Behandlung sollte bei (fast) allen älteren AML-Patienten in Betracht gezogen werden.
Eine intensive Chemotherapie, tief dosiertes Cytarabin, Gemtuzumab Ozogamicin und hypomethylierende Substanzen haben sich in Studien gegenüber einer besten Supportivtherapie als überlegen erwiesen.
Eine intensive Therapie ist zu bevorzugen, mit Ausnahme von:
o nicht fitten Patienten (z.B. HCT-CI > 3, SPPB < 9, 3MS <v77)
o Patienten mit ungünstigem Risiko (z.B. ungünstige Zytogenetik, TP53-Mutation)
Bei Patienten mit komplettem Ansprechen sollte eine allogene Stammzelltransplantation in Betracht gezogen werden.
Verschiedene neue Optionen werden aktuell in Studien untersucht.
Dr. Therese Schwender
1. Welch JS et al. TP53 and Decitabine in Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes. N Engl J Med 2016;375:2023-2036.
2. Pollyea DA et al. Enasidenib, an inhibitor of mutant IDH2 proteins, induces durable remissions in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Leukemia. 2019 Apr 9. doi: 10.1038/s41375-019-0472-2. (Epub ahead of print)
3. Löwenberg B et al. On the value of intensive remission-induction chemotherapy in elderly patients of 65+ years with acute myeloid leukemia: a randomized phase III study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Leukemia Group. J Clin Oncol1989;7:1268-74.
4. Burnett AK et al. A comparison of low-dose cytarabine and hydroxyurea with or without all-trans retinoic acid for acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome in patients not considered fit for intensive treatment. Cancer 2007;109:1114-24.
5. Amadori S et al. Gemtuzumab Ozogamicin Versus Best Supportive Care in Older Patients With Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia Unsuitable for Intensive Chemotherapy: Results of the Randomized Phase III EORTC-GIMEMA AML-19 Trial. J Clin Oncol 2016;34:972-9.
6. Fenaux P et al. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2010;28:562-9.
7. Dombret H et al. International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with >30% blasts. Blood. 2015;126:291-9.
8. Kantarjian HM et al. Multicenter, randomized, open-label, phase III trial of decitabine versus patient choice, with physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2012;30:2670-7.
9. van der Helm LH et al. Azacitidine might be beneficial in a subgroup of older AML patients compared to intensive chemotherapy: a single centre retrospective study of 227 consecutive patients. J Hematol Oncol. 2013;6:29.
Screeninguntersuchungen in der Allgemeinbevölkerung zur Früherkennung von Ovarial- oder Mammakarzinomen sind von umstrittener Nützlichkeit respektive Kosteneffizienz. Die Identifizierung von Risikogruppen dagegen ist von grosser Bedeutung, um sie einer frühzeitigen adäquaten intensivierten Vorsorge zuzuführen. Dies geschieht aktuell abhängig von persönlicher Anamnese und Familienanamnese mittels Hochdurchsatzsequenzierung hoch-penetranter Gene. Neben BRCA1/2, den Hauptgenen für den hereditären Brust- und Eierstockkrebs, können auch weitere mit Mamma- oder Ovarialkarzinom assoziierte Gene analysiert werden.
Krebs ist die häufigste Todesursache bei Frauen zwischen 25 und 84 Jahren. Laut dem Bundesamt für Statistik ist das Mammakarzinom die häufigste Krebskrankheit der Frau. Das Ovarialkarzinom kommt nach dem Kolonkarzinom, Tumoren der Lunge/Bronchien/Luftröhre, Hautmelanom, Endometriumkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom und Pankreaskarzinom an 8. Stelle.
Screeninguntersuchungen
Es lässt sich ein Anstieg von jährlichen Brustkrebs-Neuerkrankungen feststellen. Aktuell liegt die Zahl bei ca. 8800/Jahr (BFS 2017). Reduziert hingegen haben sich die Brustkrebs-Sterbefälle, vermutlich die Folge von Krebsfrüherkennung und verbesserten Therapien. Wie die Krebsfrüherkennung geschehen soll ist schweizweit uneinheitlich und es stellt sich die Frage nach der Nützlichkeit eines Mammographie-Screenings der Allgemeinbevölkerung ab dem Alter von 50 Jahren (1). Zu beachten gilt auch, dass 20% der Brustkrebsfälle vor dem 50. Lebensjahr auftreten und somit durch ein Mammographie-Screening, das erst bei über 50-jährigen Frauen einsetzt, verpasst werden. Zudem ist wie Studien bei Hochrisikopatienten zeigen, die Sensitivität der Mammographie (ca. 40%) im Vergleich zum MRI (ca. 85%) gering (2). Die Kombination aus beiden bildgebenden Verfahren zeigte hier eine Sensitivität von ca. 93%, wobei die Spezifität der Mammographie mit ca. 94% im Vergleich zur Spezifität des MRIs mit ca. 85% und MRI plus Mammographie mit ca. 80% angegeben wird. Hierbei ist der Nutzen der intensivierten Vorsorgeuntersuchungen oder auch prophylaktischer Chirurgie im Sinne einer höheren Überlebenswahrscheinlichkeit bei Hochrisikopatientinnen mit BRCA-1/2 -Mutationen klar belegt (3).
Für das Ovarialkarzinom gibt es bisher keine als treffsicher erwiesene Vorsorgeuntersuchung. Eine starke Risikoreduktion kann bei BRCA-1/2-Mutationsträgerinnen mittels prophylaktischer Operationen erzielt werden. Deshalb ist die Identifizierung von genetisch bedingten Risikopersonen für intensivierte Vorsorgemassnahmen oder prophylaktische Chirurgie von grosser Wichtigkeit.
Genetik der Tumorentstehung
Karzinome entstehen immer durch eine Anhäufung von Genmutationen. Dadurch kommt es schliesslich zu vermehrtem Wachstum, Invasion und Metastasenbildung. Im Rahmen der «two hit hypothese» benötigt es zur Tumorinitiation je eine Mutation in den auf beiden Chromosomen (Allelen) vorhandenen Tumorsuppressor-Genen. Während beim sporadischen (nicht vererbten Krebs) diese Veränderungen im Verlauf des Lebens entstehen, ist beim hereditären Krebs eine Mutation (Keimbahnmutation) schon seit Geburt vorhanden. Es braucht im Verlauf des Lebens (vereinfacht dargestellt) dann nur noch eine Mutation zur Wegbereitung der Tumorentstehung, weshalb dann Tumoren häufiger und früher zu beobachten sind. Somit besteht im Falle des Vorliegens einer Keimbahnmutation z.B. im BRCA-1/2-Gen ein stark erhöhtes Krebserkrankungsrisiko. Die genetische Testung auf eine Keimbahnmutation wird aktuell abhängig von persönlicher Anamnese und Familienanamnese empfohlen. Richtlinien hierzu wurden in der Schweizerischen Ärztezeitung publiziert (4) und sind unter folgendem Link auf der SAKK-Homepage zu «Genetic counseling» jederzeit einzusehen: https://www.sakk.ch/sites/default/files/2018-11/Swiss_guidelines_for_counseling_and_testing_for_genetic_predisposition_to_breast_and_ovarian_cancer.pdf.
BRCA1- und BRCA2-assoziiertes hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom
BRCA-1/2-Mutationen führen zu einem erhöhten Erkrankungsrisiko für Mammakarzinome bei Frauen und Männern, Ovarialkarzinomen (inklusive Tuben- und primären peritonealen Karzinomen), Prostatakarzinomen, Pankreaskarzinomen und Melanomen. Die Prävalenz von BRCA-1/2-Mutationen wird generell bei ca. 1:400 bis 1:500 angenommen (5, 6, 7). Eine Zusammenfassung der wichtigsten Karzinomerkrankungsrisiken bei BRCA-1/2-Mutationen findet sich in (Tab. 1). Zusätzlich wird auch ein erhöhtes Risiko für weitere Krebserkrankungen diskutiert.
Aufgrund oben genannter Erkrankungsrisiken werden bei Mutationsträgerinnen aktuell folgende Vorsorgeuntersuchungen empfohlen (ESMO/ NCCN guidelines (17, 18)):
Monatliche Selbstuntersuchung der Brust ab dem Alter von 18 Jahren
Halbjährliche klinische Brustuntersuchung ab dem Alter von 25 Jahren
Jährliches MRI der Brust im Alter von 25-29 Jahren
Jährliches MRI der Brust und zusätzlich Mammographie im Alter von 30-75 Jahren
Option der prophylaktischen Mastektomie (mit Risikoreduktion um ca. 90-95%)
Adnexektomie nach abgeschlossener Familienplanung typischerweise im Alter von 35-40 Jahren oder im Alter von 40-45 Jahren für BRCA2
Mutationsträgerinnen (mit Risikoreduktion um ca. 95%)
Allenfalls transvaginaler Ultraschall mit CA-125-Bestimmung auch bei unklarem Benefit falls keine Adnexektomie durchgeführt werden sollte
optional Chemoprävention mit Tamoxifen für 5 Jahre
Bei männlichen Mutationsträgern werden folgende Vorsorgeuntersuchungen empfohlen:
Brustselbstuntersuchung ab dem Alter von 35 Jahren mit allenfalls Basismammographie
Jährliche klinische Untersuchung der Brust ab dem Alter von 30-35 Jahren
Prostatakrebs-Screening ab dem Alter von 40-45 Jahren bei BRCA2-Mutationsträgern, allenfalls auch bei BRCA1-Mutationsträgern
Für beide Geschlechter sind ab dem Alter von 30 bis 35 Jahren auch jährliche Haut- und Augenhintergrundsuntersuchungen bezüglich des erhöhten Melanomrisikos bei BRCA2-Mutationsträgern empfohlen.
Im klinischen Alltag berücksichtigen wir in der Schweiz grösstenteils die oben genannten Richtlinien in der Betreuung unserer Patientinnen und Patienten. Ein Unterschied besteht aber im Einsatz der bildgebenden Verfahren in der Überwachung hinsichtlich Mammakarzinomrisikos, siehe (Tab. 2). Hier sind die in der jeweiligen Risiko- und Alterskategorie von den Krankenkassen aktuell obligat rückvergüteten Vorsorgeuntersuchungen zusammengefasst. Eine MRI-Untersuchung wird bei BRCA1/2-Mutationsträgerinnen und ihren Töchtern oder Schwestern ab dem Alter von 30 Jahren bis 50 Jahren, gegebenenfalls bis 60 Jahren vergütet. Bei Frauen mit einer TP53-Mutation, also einem SBLA-Syndrom (siehe auch Tab. 3) mit häufig sehr frühem Erkrankungsalter und ihren Töchtern oder Schwestern werden MRIs aber bereits ab dem Alter von 20 Jahren routinemässig rückerstattet. In einer besonderen Situation kann jeweils eine spezifische Kostengutsprache im Einzelfall angefragt werden. In der Regel fängt man mit der Bildgebung 5 bis 10 Jahre vor der Diagnosestellung bei der jüngsten Erkrankten an.
Aufgrund des oben beschriebe-nen Tumorentstehungsmechanismus, hängt das Risiko für die Krebserkrankung nicht nur von der genetischen Prädisposition ab, sondern auch Umwelt- und Lebensstilfaktoren können einen Einfluss haben. Es zeigt sich insbesondere eine Reduktion des Brustkrebserkrankungsrisikos bei Mutationsträgerinnen durch körperliche Aktivität und gesundes Körpergewicht, ähnlich wie in der Allgemeinbevölkerung. Einen Übersichtsartikel auf Deutsch über die Auswirkungen des Lebensstils bei BRCA-Mutationsträgerinnen wurde mit entsprechenden Literaturangaben im Leading Opinions Gynäkologie und Geburtshilfe 3/2017 publiziert (19).
Zu beachten gilt auch ein Risiko für autosomal-rezessive Erkrankungen bei Nachkommen, wenn der Partner ebenfalls Träger einer Mutation in demselben Gen sein sollte. Biallelische Mutationen im BRCA2-Gen führen zur Fanconi-Anämie und biallelische BRCA1-Mutationen können zu einer Fanconi-Anämie ähnlichen Erkrankung mit Mikrozephalie, Kleinwuchs, Entwicklungsrückstand und Krebsprädisposition führen (20).
Bei nachgewiesener Mutation kann sich zudem die Therapie bei einem Karzinom ändern (z. B. Chemotherapie mit Cisplatin oder Therapie mit PARP-Inhibitoren bei BRCA1- oder -2-Mutationen; Zurückhaltung mit Bestrahlung bei TP53 und biallelischen ATM-Mutationen).
Hochdurchsatzsequenzierung bei Verdacht auf hereditäres Ovarial- und Mammakarzinom
Neben den Genen BRCA1 und BRCA2 sind aktuell weitere hochpenetrante Gene bekannt, welche mit einem stark erhöhten Erkrankungsrisiko für Brust- oder Eierstockkrebs assoziiert werden. Da Mutationen in diesen Genen auch mit klaren klinischen Konsequenzen im Sinne von Vorsorgeuntersuchungen oder chirurgischen Massnahmen für damit assoziierte spezifische Krebserkrankungen verbunden sind, wird in der gängigen Praxis zunehmend eine Testung einer Gruppe von Genen durchgeführt, anstelle von lediglich einer BRCA1/2-Testung. Die genaue Anzahl der Gene, die in Frage kommen, richtet sich nach der individuellen persönlichen Anamnese und der Familienanamnese. Generell wird aktuell empfohlen eine Gruppe von Genen mit gut bekannten Erkrankungsrisiken und entsprechend vorgeschlagenen Vorsorgeuntersuchungen/ Massnahmen (nach ESMO/NCCN guidelines) im Falle einer detektierten Mutation zu testen (Empfehlung SAKK) und NICHT ein möglichst breites Panel von Genen mit wenig klinischer Relevanz. Unter folgendem Link finden Sie auf der SAKK-Homepage weitere Informationen: https://www.sakk.ch/sites/default/files/2018-11/CPTC_Network_statement_on_panels_combined.pdf
Bei hereditärem Brustkrebs sind dabei folgende Gene zu nennen: BRCA1/2, ATM, CHEK2, PALB2, PTEN, TP53, STK11, CDH1 (bei lobulärem Brustkrebs), beim hereditären Ovarialkarzinom sind es die Gene BRCA1/2, BRIP1, Lynch-Syndrom-Gene (MLH1, MSH2, MSH6), RAD51C und RAD51D. Laut aktueller Analysenliste kostet die Analyse von 1-10 Genen mittels Hochdurchsatzsequenzierung im Grundpreis 2900.- CHF, für 11-100 Gene 3300.- CHF. Zur Überprüfung einer detektierten Sequenzvariante oder Exon-Deletion- oder Duplikation können zusätzliche Analyseschritte mittels Sanger-Sequenzierung der entsprechenden Stelle bzw. mittels MLPA notwendig werden mit entsprechend höheren Kosten, so dass die Gesamtkosten einer Abklärung auf bis zu ca. CHF 4000.- zu stehen kommen. Je nach Anamnese bzw. Familienanamnese (4) sollte nach Artikel 12d KLV eine genetische Testung bei Patienten und Angehörigen ersten Grades von der Krankenkasse übernommen werden, wenn die Indikation dazu durch einen Facharzt medizinische Genetik oder ein Mitglied des «Network for Cancer Predisposition Testing and Counseling» der Schweizerischen Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK) gestellt wird. Bei Unklarheiten hinsichtlich Indikation oder Erfüllung der WZW-Kriterien wird das Einholen einer Kostengutsprache empfohlen.
Eine genetische Beratung vor der genetischen Testung mit Besprechung der möglichen Konsequenzen eines pathologischen Befundes in allen im Panel vorgeschlagenen Genen und der Möglichkeit eines eventuellen unklaren Befundes ist von grosser Wichtigkeit. Bei BRCA1 und 2 ergeben sich in ca. 5% unklare Resultate, bei grösseren Genpanels bis zu 30%. Je nach Situation und Wunsch des Patienten kann es auch sinnvoll sein, nur die Gene BRCA1/2 zu testen oder auch stufenweise vorzugehen. Dabei gilt v.a. auch zu beachten, dass Mutationen in den oben aufgeführten Genen nicht nur zu einem erhöhten Mamma- und Ovarialkarzinomrisiko führen, sondern auch mit anderen Krebserkrankungen, je nach Mutation bereits im Kindesalter, assoziiert werden (Tab. 3). Das Wissen bezüglich spezifischer Erkrankungsrisiken je nach Mutation wird jedoch mit grosser Wahrscheinlichkeit zunehmen/bzw. sich ändern und vor der genetischen Beratung v.a. im Falle eines pathologischen Befundes muss die aktuelle Literatur jeweils konsultiert werden.
Wie oben erwähnt, sollte auch im vornherein darauf hingewiesen werden, dass ein unklarer Befund folgen kann. Je mehr Gene untersucht werden, umso höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass eine seltene Genvariante unklarer Krankheitsrelevanz identifiziert wird. Nach aktuellem Wissensstand kann der Befund dann noch nicht klassifiziert werden, ob es sich um eine pathogene oder benigne Genvariante handelt, so dass eine «variant of un-known significance = VUS» befundet wird. Aufgrund einer unklaren Variante sollen keine Konsequenzen, wie z.B. prophylaktische Operationen oder die Testung von gesunden Angehörigen, gezogen werden. Auch muss dem Patienten mitgeteilt werden, dass im Falle eines unauffälligen Resultates eine genetische Prädisposition dennoch nicht ausgeschlossen werden kann.
Dr. med. Silvia Azzarello-Burri
Institut für Medizinische Genetik der Universität Zürich
Schlieren
Institut für Medizinische Genetik der Universität Zürich
Schlieren
Die Autorinnen haben deklariert, keine Interessenskonflikte in ÂZusammenhang mit diesem Beitrag zu haben.
Zur bestmöglichen Betreuung und Überwachung ist die Identifizierung von Familien mit hereditärem Mamma- und Ovarialkarzinom von grosser Wichtigkeit. Es soll deshalb grosszügig an die genetische Beratung und Testung gedacht werden.
Eine genetische Testung erfolgt aktuell je nach persönlicher Anamnese und Familienanamnese in der Regel mittels Hochdurchsatzsequenzierung einer kleineren Gruppe von hochpenetranten Genen mit bekannten klinischen Konsequenzen im Falle einer detektierten Mutation und zunehmend nicht nur einer Testung auf BRCA1- und 2-Mutationen.
Aufgrund der unterschiedlichen Erkrankungsspektren je nach Mutation und möglichen Genvarianten unklarer Signifikanz ist eine ausführliche genetische Beratung vor und nach der genetischen Testung von grosser Wichtigkeit.
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Vaginal-operative Geburten (VOG) erfordern eine klare Indikation unter Einbezug des maternalen und fetalen Zustandes, des Geburtsfortschritts und seiner Dynamik, der personellen, materiellen und räumlichen Ressourcen, der Erfahrung des Geburtshelfers, der maternalen Präferenzen, der Kontraindikationen sowie der möglichen Komplikationen. Die Wahl des Instrumentes muss sorgfältig erfolgen und der technische Ablauf muss trainiert sein. Eine exakte Dokumentation und Nachsorge der Frauen ist zudem essentiell.
Nach einem Anstieg der Sectioraten auf über 20-30% in entwickelten Ländern in den letzten Jahrzehnten und den damit verbundenen neonatalen und maternalen Sekundärrisiken und -komplikationen zielen die aktuellen Anstrengungen darauf ab, diese Rate auf 10-15% zugunsten vaginaler Geburten zu senken (1). Demgegenüber steht jedoch zunehmend der Wunsch schwangerer Frauen nach einer Schonung des Geburtskanals und Beckenbodens durch eine primäre Sectio.
Die Inzidenz vaginal-operativer Geburten (VOG) beträgt ca. 3-15% (2-5). Es gilt ein Abwägen der Vor- und Nachteile der zur Verfügung stehenden Optionen in Form von Abwarten einer Spontangeburt, einer Vakuumentbindung, Forcepsentbindung oder sekundären Sectio caesarea. Zur Entscheidungsfindung müssen der maternale und fetale Zustand, der Geburtsfortschritt und seine Dynamik, die zur Verfügung stehenden personellen, materiellen und räumlichen Ressourcen, die Erfahrung des Geburtshelfers sowie die maternalen Vorstellungen und Präferenzen abgewogen werden. Die Gebärenden sollten in den Entscheidungsprozess immer so gut wie möglich einbezogen werden. Eine Einwilligung in die Durchführung einer VOG ist zwingend notwendig, reicht in mündlicher Form jedoch aus. Dies dient zum einen der medikolegalen Absicherung des Personals, zum anderen der Zufriedenheit mit der Geburt und der Vorbeugung einer psychologischen Beeinträchtigung der Frauen im Verlauf.
Prävention
Ziel präventiver Massnahmen ist sicherlich die Vermeidung einer VOG sowie einer sekundären Sectio bzw. den damit verbundenen Komplikationen. Eine kontinuierliche eins-zu-eins-Betreuung der Frauen unter Geburt hat hierbei einen klaren Benefit gezeigt (RR 0.82; 95% CI 0.82-0.96) (2, 6). Ebenso eine Geburt ohne Epiduralanästhesie (EDA) oder zumindest mit niedrigdosierter EDA im Vergleich zu einer hochdosierten sowie eine aufrechte oder seitliche Position im Vergleich zur Rücken- oder Steinschnittlage (2, 7, 8). Diverse Publikationen und Fachgesellschaften favorisieren den restriktiven Einsatz einer Episiotomie gegenüber dem routinemässigen Einsatz bei VOGs (3, 5, 9, 10). Eine grosse dänische Studie an über 130.000 Geburten ermittelte dagegen im Jahr 2018 in Abhängigkeit der Parität einen protektiven Effekt einer mediolateralen Episiotomie bei vaginal-operativen Geburten mit einer Rate höhergradiger Dammrisse von 2.6-3.4% gegenüber 14.2-26.7% ohne Episiotomie (11). Allerdings scheint diese Rate u.a. auch von der Art und Qualität des durchgeführten Dammschutzes abzuhängen. Hierzu konnten grosse Schulungsprogramme in Skandinavien eine deutliche Reduktion der Rate höhergradiger Dammrisse nach erfolgter Schulung des geburtshilflichen Personals bewirken (12, 13). Eine Geburtseinleitung birgt kein erhöhtes Risiko für eine VOG im Vergleich zum spontanen Geburtsbeginn (14-16). Der Gebrauch eines Partogramms, die frühe Eröffnung der Fruchtblase, die restriktive Anlage einer EDA vor einer Muttermundseröffnung von 3 cm und die Anlage einer «Walking»-EDA zeigen keine Reduktion der Rate an VOG (2, 3, 17). Hinsichtlich der Pressdauer bzw. des Pressbeginns in der Austreibungsphase sowie der manuellen Rotation des Feten aus einer occipitoposterioren in eine occipitoanteriore Position herrscht Uneinigkeit (2, 18-20).
Indikationen
Indikationen zur VOG umfassen den Geburtsstillstand (sekundäre Wehenschwäche, relatives Kopf-Becken-Missverhältnis, fetale Fehleinstellung in occipito-transverser oder occipito-posteriorer Position oder mütterliche Erschöpfung) und den fetalen Gefährdungszustand (pathologisches CTG und/oder Azidose in der Skalpblutuntersuchung) in der Austreibungsperiode sowie maternale Erkrankungen mit Kontraindikation zum (langen) Pressen (2, 3, 5). Zusätzliche Warnfaktoren sind ausserdem mekoniumhaltiges Fruchtwasser oder maternales Fieber. Maternale Erkrankungen, die einer Beschleunigung der Austreibungsperiode bedürfen, sind kardiale Erkrankungen, schwere Hypertonie, Rückenmarkserkrankungen mit Risiko der autonomen Dysreflexie, Myasthenia gravis, proliferative Retinopathie, intrapartale Vaginalblutungen, v.a. vorzeitige Plazentalösung sowie maternale Erschöpfung. Bei den Indikationen zur Forcepsentbindung kommt zudem der sequenzielle Einsatz nach gescheitertem Vakuum hinzu.
Kontraindikationen
Kontraindikationen für VOGs umfassen ein vermutetes Kopf-Becken-Missverhältnis und Situationen, die den Feten einem Risiko für Knochenverletzungen oder intra- und extrakranialen Blutungen aussetzen, wie z.B. Skelettdysplasien, Hämophilie, von Willebrand-Erkrankung und Immunthrombopenie (2, 3, 5). Für Vakuumentbindungen kommen ausserdem ein Gestationsalter unter 34-36 SSW, die fetale Gesichtslage sowie als relative Kontraindikation eine HIV-Erkrankung (bei positivem/hohem viral load) der Schwangeren hinzu (2, 3, 5).
Voraussetzungen
Die Voraussetzungen zur Durchführung einer VOG sowie die vom Operateur zu beachtenden Massnahmen sind zahlreich (2, 3) und in Tabelle 1 zusammengefasst.
Wahl des Instruments
Die Dauer zur Durchführung eine Vakuums oder Forceps ist generell etwa gleich lang, jedoch doppelt so schnell wie die Durchführung einer sekundären Sectio (15 vs. 30 min) (2). Zur Entbindung mittels Vakuum stehen verschiedene Vakuumtypen zur Verfügung – das Metall-Cup-Vakuum unterschiedlichen Durchmessers und das Soft-Cup-Vakuum, welche beide eine Stromversorgung zum Aufbau des Vakuums benötigen, sowie das vom Strom unabhängige, handliche Kunststoff-Vakuum (Kiwi OmniCup®). Zur Entbindung mittels Forceps stehen ebenfalls eine Vielzahl unterschiedlicher Zangen, meist aus Metall, zur Verfügung, die sich v.a. in der Grösse und Kurvatur unterscheiden. Für einen Rotationsforceps z.B. müssen die Löffel flach konfiguriert sein (z.B. Kjelland-Forceps), um keinen Schaden im mütterlichen Geburtskanal während der Rotation anzurichten.
Die Wahl des Instrumentes hängt von diversen Faktoren ab. So wird die Wahl eines Vakuums bei reduzierter Wehentätigkeit und eingeschränktem Pressvermögen der Frau seltener zum Erfolg führen als eine Forcepsgeburt. Ebenso reduzieren das Vorliegen einer ausgeprägten Kopfgeschwulst und eines Mouldings die Erfolgsrate für eine Vakuumentbindung. Nicht zuletzt ist die Expertise und Vertrautheit des Operateurs mit dem jeweiligen Instrument entscheidend (2, 3). Ist das Risiko für ein Versagen der VOG erhöht, dann empfiehlt sich die Durchführung derselben in Sectiobereitschaft direkt im Operationssaal (3).
Technik
Für jede VOG sollte nach Möglichkeit eine adäquate Analgesie vorliegen. Vakuum: Trocknen der fetalen Kopfhaut, sagittales Einführen der Glocke über den Damm, Platzieren der Glocke über dem Flexionspunkt 3cm frontal der kleinen Fontanelle mittig über der Sagittalnaht (21, 22), geringer Vakuumaufbau, Revision der Geburtswege hinsichtlich Zervix und Vaginalwand, Applikation von Gleitgel intravaginal, schneller Aufbau des restlichen Vakuums auf 0.8 Bar, Daumen auf der Pelotte, Zeigefinger auf der fetalen Kopfhaut zur Kontrolle einer drohenden Dekonnektion, Pelottenabriss vermeiden (da ein plötzlicher Unterdruck zu fetalen Gehirnblutungen führen kann), ggf. Vakuumunterdruck nachjustieren, Zug entlang der Führungslinie des Geburtskanals, ggf. Unterstützung der Autorotation bei nicht vollständig ausrotiertem Kopf, langsamer wehensynchroner Zug, zwischen den Wehen Zug sistieren, bei fehlendem Tiefertreten bzw. nicht unmittelbar bevorstehender Geburt nach ca. 3 Traktionen Abbruch der Methode erwägen (3, 5), gute Anleitung der Gebärenden, adäquater Dammschutz durch eine Hilfsperson, Kopfbremse beim Durchtritt, allzeit kontrollierte Kopf- und Kindsentwicklung unter Visualisierung des Dammes, den kindlichen Schultern Zeit zur Drehung gewähren, um Levatoravulsionen vorzubeugen, Episiotomie restriktiv einsetzen.
Forceps: Einlage beider Löffel unter Schonung des Vaginalgewebes an die Parietalseiten des kindlichen Kopfes (linken Löffel mit der linken Hand, rechten mit der rechten Hand einführen, die Gegenhand dient als Gleitschiene zwischen fetalem Kopf und mütterlichem Weichteilgewebe), Ausrichtung der Sagittalnaht parallel zu den Forcepslöffeln, die Lambdanähte sind gleich weit von diesen entfernt, die kleine Fontanelle befindet sich 1 Fingerbreit oberhalb der Forcepslöffel, beide Löffel nach dem Arretieren nicht komplett schliessen (um keinen zu starken Druck auf den fetalen Kopf auszuüben), Zugrichtung sowie Dammschutz analog zur Vakuumextraktion.
Outcome
Erfolgsraten
Ein Cochrane Review von 2010 kam zur Konklusion, dass eine Entbindung mittels Forceps im Vergleich zur Vakuumentbindung mit einer geringeren Versagerrate (RR von 0.65, 95% CI 0.45-0.94) einhergeht (23). Wie unter «Wahl des Instruments» bereits angesprochen, hängt die Erfolgsrate jedoch maßgeblich von den bestehenden Gegebenheiten und der Erfahrung des Operateurs ab. Insbesondere bei VOGs, bei denen eine Rotation des fetalen Kopfes von Nöten ist, schneidet der Rotationsforceps gegenüber dem Rotationsvakuum besser ab (Versagerrate 5.4% vs. 16%) (24). Auch der manuellen Rotation des Kindes gefolgt von einer Forcepsextraktion ist der direkte Rotationsforceps überlegen (Versagerrate 17.8% vs. 11.5%) (25). Bei den Vakuumcups zeigte das Soft-Cup geringere Erfolgsraten als das Metall-Cup, jedoch zu Gunsten geringerer fetaler Skalptraumata (3, 23). Ebenso fanden sich für das Kiwi-Vakuum geringere Erfolgsraten als für das Metall-Cup (3, 23).
Maternale Komplikationen
Sichtbare Geburtsverletzungen nach vaginal-operativen Geburten sind häufig. Auch Episiotomien werden bei vaginal-operativen Entbindungen signifikant häufiger durchgeführt als bei Spontangeburten. Besonders gefürchtet sind höhergradige Dammrisse, die nach Forcepsentbindungen in etwa 6-28% und nach Vakuumentbindungen in 2-19% gegenüber Spontangeburten mit ca. 2% auftraten (2, 10). Auch vaginale Traumata sind nach Forcepsextraktion, insbesondere nach Rotationsforceps aus Beckenmitte, häufiger (RR 2.48, 95% CI 1.59-3.87) (23, 24, 26). Zusätzlich kann es zur Beeinträchtigung der Beckenbodenfunktion durch direktes Trauma der Muskulatur in Form von (Teil-)Avulsuionen des M. levator ani oder indirekt durch eine Überdehnbarkeit des Beckenbodens in Form eines erweiterten Hiatus genitalis sowie Schäden des N. pudendus und seiner Äste mit beeinträchtigter Innervation des Beckenbodens und seiner angeschlossenen Organe kommen. Diese Beschwerden treten signifikant häufiger nach VOG im Vergleich zur Entbindung per Sectio auf (2). Nach Forcepsentbindungen sind diese Beschwerden signifikant häufiger als nach Vakuumgeburten, zwischen Vakuumgeburten und Spontangeburten gibt es jedoch keine wesentlichen Unterschiede (27). Folgen können ein Genitalprolaps sowie Urin- oder Stuhlinkontinenz sein.
Keine Unterschiede zwischen Vakuum- und Forcepsentbindungen zeigen sich hinsichtlich einer postpartalen Hämorrhagie sowie der Notwendigkeit einer Analgesie während des jeweiligen Manövers und 4 Tage postpartal (2).
Frauen nach VOGs mit maternalen oder neonatalen Komplikationen werden in einer Folgeschwangerschaft eher den Wunsch nach elektiver Sectio äussern, wohingegen Frauen mit unkompliziertem Eingriff eine hohe Wahrscheinlichkeit einer nachfolgenden Spontangeburt haben (2, 28).
Fetale Komplikationen
Zwischen Vakuumentbindungen und Forcepsentbindungen zeigt sich kein Unterschied bezüglich niedriger APGAR-Werte, niedriger arterieller Nabelschnur-pH-Werte, der Notwendigkeit der Verlegung auf eine Intensivstation und der Aufenthaltsdauer dort, einer Entwicklungsverzögerung nach 5 Jahren, schwerer Morbidität oder gar Tod (2, 3, 5, 23). Jedoch findet sich ein 5-fach höheres Risiko für Gesichtsverletzungen bei Forcepsentbindungen (2, 3, 23).
Kephalhämatome, und Retinablutungen treten hingegen häufiger nach Vakuumextraktionen auf (Kephalhämatome v.a. nach längerer Applikationszeit der Glocke auf dem Kopf), nicht jedoch intrakranielle Blutungen (3, 5, 23).
Qualitätsmanagement und Nachbetreuung
Es ist empfohlen, jede VOG sorgfältig zu dokumentieren, z.B. mittels detailliertem Bericht inkl. Foto des fetalen Kopfes mit der Abdruckmarke des Cups, wie in (Abb. 1) dargestellt (29). Ebenso sollten die Geburtsverletzungen genau aufgezeichnet und v.a. nach höhergradigen Dammrissen gefahndet werden. Wir haben hierzu eine Graphik entwickelt, in die alle Verletzungen eingezeichnet werden, wie in (Abb. 2) gezeigt (30). Im Wochenbett empfiehlt sich ein Nachgespräch mit der Frau hinsichtlich Ablauf und Indikation der VOG (2, 3). Ebenso ist eine physiotherapeutische Instruktion hinsichtlich Beckenboden- und Kontinenzfunktion, eine Überwachung der Blasen- und Darmfunktion sowie ggf. eine Thromboseprophylaxe empfohlen (2, 3).
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Im Jahr 2018 hat die Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG) ihre Richtlinien für die Gebärmutterhalskrebs-Vorsorge 2012 um eine wichtige Erweiterung ergänzt. Zum ersten Mal seit der Einführung der Gebärmutterhalskrebsvorsorge empfehlen Schweizer Experten den Einsatz von klinisch validierten Tests mit dem humanen Papillomavirus (HPV) als Erstlinien-Screeningverfahren bei Frauen im Alter von 30 bis 70 Jahren, mit einem Screeningintervall von 3 Jahren für HPV-negative Frauen (1). Die Experten behalten jedoch auch das zytologiebasierte Screening (Pap-Test) bei Frauen im Alter von 30 bis 70 Jahren im Abstand von 3 Jahren bei. Dies löste eine Debatte zwischen Befürwortern und Gegnern der erweiterten Richtlinien aus und erforderte die Klärung der Unterschiede zwischen den beiden Screening-Tests.
Die erweiterten Empfehlungen haben aus zwei Hauptgründen für einige Verwirrung gesorgt: Zuerst fragen sich Ärzte und Frauen, welcher der beiden empfohlenen Tests für den Nachweis von Gebärmutterhalskrebs und die Krebsvorsorge am effektivsten und zuverlässigsten ist. Zweitens steht die Einführung eines Screeningintervalls von 3 Jahren für HPV-Tests (wie Pap-Tests) nicht im Einklang mit internationalen Standards, wie sie beispielsweise in anderen europäischen Ländern, Australien und den USA gelten, die ein opportunistisches Screening-System wie das in der Schweiz begrüssen, aber ein Intervall von 5 Jahren empfehlen (2).
Das Ergebnis dieser Verwirrung ist eine leidenschaftliche Debatte zwischen Befürwortern und Gegnern der aktualisierten Leitlinien über die zu wählende Screening-Methode und das anzuwendende Screeningintervall. Diese Debatte ist Ansporn zur notwendigen Klärung der Unterschiede zwischen den beiden Screening-Tests in Bezug auf Sensitivität, Zuverlässigkeit und Häufigkeit der Screeningintervalle, um die Rolle der aktualisierten Leitlinien, welche die SGGG 2018 eingeführt hat, besser zu definieren.
Die Diskussion in unserem Artikel basiert auf den folgenden drei Fragen:
1. Gibt es genügend Beweise, um HPV-Tests allein im Abstand von fünf Jahren zu empfehlen und Pap-Tests zu ersetzen?
2. Warum empfehlen Schweizer Experten HPV-Tests mit einem Intervall von 3 statt 5 Jahren und warum behalten sie alle 3 Jahre ein zytologiebasiertes Screening als valide Option bei?
3. Was sind die potenziellen Vorteile und Nachteile eines Screenings von Frauen mit HPV-Tests?
Eine kurze Zusammenfassung der SGGG-Richtlinien 2018 ist in Abbildung 1 dargestellt.
1. Gibt es genügend Beweise, um HPV-Tests allein im Abstand von fünf Jahren zu empfehlen und Pap-Tests zu ersetzen?
In unserem Artikel im Jahr 2015 haben wir die Notwendigkeit betont, die bisherigen Richtlinien für die Gebärmutterhalskrebsvorsorge zu überdenken, indem wir den HPV-Test als First-Line-Screening-Methode einführten (3). Es gibt immer mehr Belege aus mehreren grossen randomisierten kontrollierten Studien und Kohortenstudien, die zeigen, dass primäre HPV-Tests konsistent höhere Raten von zervikaler intraepithelialer Neoplasie Grad 3 (CIN3), Adenokarzinom in situ (AIS) und invasivem Krebs bei der Ausgangsuntersuchung nachweisen als die zytologische Untersuchung. Die frühere Erkennung von präkanzerösen Läsionen mit HPV-Tests führt zu einer frühzeitigen Behandlung und reduziert die Häufigkeit von Gebärmutterhalskrebs in der untersuchten Bevölkerung (4). Darüber hinaus ermöglicht die schützende Wirkung der hohen Empfindlichkeit des HPV-Tests ein längeres Screeningintervall von 5-10 Jahren (5, 6, 7, 8, 9).
Eine kürzlich veröffentlichte Modellstudie deutet auf folgendes hin: Obwohl das Screening mit Zytologie alle drei Jahre, im Vergleich zum Fehlen eines Screenings, die Sterblichkeitsrate infolge Gebärmutterhalskrebs von 8.34 auf 0.76 Todesfälle pro 1000 Frauen reduzieren kann, zeigt sich beim Vergleich der Zytologie mit primären HPV-Tests, dass letztere die Sterblichkeitsrate bei Gebärmutterhalskrebs von 8,34 auf 0,29 Todesfälle pro 1000 Frauen senken können (10, 11). Basierend auf Erkenntnissen aus Kosten-Nutzen-Analysen haben mehrere europäische Länder (Niederlande, Italien, Dänemark, Grossbritannien, Estland, Portugal, Spanien, Schweden, Türkei) sowie die USA, Australien, Neuseeland und 10 weitere Länder weltweit kürzlich den primären hrHPV-Test ohne Zytologie für die Gebärmutterhalskrebsvorsorge eingeführt oder zumindest geplant. Die meisten dieser Länder empfehlen ein Screeningintervall von 5 Jahren für HPV-negative Frauen (12).
2. Warum empfehlen Schweizer Experten HPV-Tests mit einem Intervall von 3 statt 5 Jahren und warum behalten sie alle 3 Jahre ein zytologiebasiertes Screening als valide Option bei?
Die Einführung von HPV-Tests im 5-Jahres-Rhythmus als eigenständige Screening-Modalität ist das oberste Ziel, das die Schweiz an die internationalen Standards anpassen würde. Im Gegensatz zu Ländern, die bevölkerungsbezogene Screening-Programme organisieren, in denen Änderungen leichter und in entsprechend kürzerer Zeit durchgeführt werden können, benötigen Länder wie die Schweiz, die über ein opportunistisches Screening-System verfügen, das auf der Initiative einzelner Frauen und deren Ärzte zur Durchführung von Screening-Prozessen basiert, eine Übergangsfrist, die Flexibilität bei Screening-Modalität und -Intervall ermöglicht, wie von den Schweizer Experten vorgeschlagen wurde.
In diesem Zusammenhang sollten die derzeitigen Empfehlungen als interimistische Leitlinien verstanden werden, die während einer Übergangszeit angewendet werden, um das Gesundheitssystem und die Frauen dabei zu unterstützen, Hindernisse zu überwinden und die Bedenken hinsichtlich der Einführung einer neuen Screening-Strategie auszuräumen. Um HPV-Tests als ultimative eigenständige Erstlinien-Screeningstrategie zu etablieren, ist eine Übergangsphase wie die aktuelle aus folgenden Gründen ein notwendiger Schritt:
1) Zur Erleichterung des Übergangs von der Pap- zur HPV-Prüfung zwischen Labors, Privatärzten und Krankenhäusern, welche die HPV-Prüfung noch nicht eingeführt haben.
2) Zur Beruhigung von Ärzten und Frauen, die eine verpasste oder verzögerte Diagnose von Gebärmutterhalskrebs oder Präkanzerose befürchten, wenn die Screeningintervalle verlängert werden, indem ein HPV-Test alle 3 statt 5 Jahre vorschlagen wird.
3) Um Verhandlungen mit den Krankenkassen zu ermöglichen, mit dem Ziel, dass HPV-Tests zu einem angemessenen Preis vollständig erstattet werden, wie dies bei Pap-Tests der Fall ist.
4) Zur Einführung eines organisierten persönlichen Gesundheitsakten-Systems, dessen Inhalt in einer Cloud-basierten Gesundheitsplattform gespeichert ist, um eine systematische Überprüfung und Nachverfolgung von abnormalen Ergebnissen zu gewährleisten.
Das Screening mit HPV-Tests alle 3 Jahre birgt das Risiko, unnötige Verfahren durchzuführen, die durch transiente HPV-Infektionen und klinisch unbedeutende zervikale intraepitheliale Neoplasien Grad 1 oder 2 (CIN1, CIN2) verursacht werden. Diese Schäden, zusätzlich zu den unnötigen Kosten, können mit einem verlängerten Zeitraum von 5 Jahren minimiert werden. Anhand der alle 5 Jahre wachsenden Beweislage für den Einsatz von HPV-Tests müssen Schweizer Experten daher innerhalb des nächsten Richt-linienkatalogs einen festen Zeitrahmen definieren.
3. Was sind die potenziellen Vorteile und Nachteile eines Screenings von Frauen mit HPV-Tests?
Wie oben beschrieben, erkennt der HPV-Test Präkanzerose und Krebs in ihren behandelbaren und heilbaren Stadien, was zu einer geringeren Rate von Gebärmutterhalskrebs und den damit verbundenen Todesfällen führt (11, 13). Dieser Nutzen sollte durch die potenziellen Schäden von HPV-positiven Ergebnissen, die vorübergehenden HPV-Infektionen entsprechen können und daher zu unnötigen Untersuchungen wie Kolposkopie, Zervikalbiopsie oder endozervikaler Kürettage führen, ausgeglichen werden. Noch wichtiger ist die exzisionale Behandlung von Gebärmutterhalsläsionen, von denen angenommen wird, dass sie CIN2+ sind, sich aber nicht als echte Präkanzerosen erweisen und daher spontan zurückgehen können. Diese können sich auf die zukünftige Fruchtbarkeit auswirken und sie können mit einem erhöhten Risiko einer Frühgeburt, eines Kaiserschnitts und eines vorzeitigen Blasensprungs verbunden sein.
Es können auch psychologische Schäden durch die Diagnose einer HPV-Infektion auftreten. Eine kürzlich veröffentlichte Studie, die in Norwegen durchgeführt wurde, hat jedoch ergeben, dass es keinen langfristigen (4-24 Monate) Anstieg der Angst oder Depression bei Frauen ab 34 Jahren gab, die mit HPV-Tests untersucht wurden (14). Daher bietet das Screening alle 5 Jahre allein mit HPV-Tests für die meisten Frauen das beste Gleichgewicht zugunsten der Strategie-Vorteile (11).
Es ist zu beachten, dass Schweizer Experten derzeit kein primäres Co-Testing (HPV-Test in Kombination mit der Zytologie) empfehlen (Abb. 1). Zusätzliche zytologische zu HPV-Tests bieten einen minimal höheren Schutz im Vergleich zu primären HPV-Tests allein, sind jedoch mit mehr Diagnoseverfahren und höheren Gesundheitskosten verbunden (15). Ein Primärscreening mit zwei Tests, insbesondere in Ländern wie der Schweiz, wo die Prävalenz der Krankheit in der untersuchten Population extrem gering ist, kann zu einer Überzuweisung und Überbehandlung von Screening-positiven Frauen führen.
Hôpitaux Universitaires de Genève
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Patrick Petignat als Studienleiter erhielt den kommerziellen HPV-Test zu Forschungszwecken zu einem reduzierten Preis. Die anderen Autoren haben keinen Interessenskonflikt.
Für die meisten Frauen überwiegt der Gesamtnutzen des primären HPV-Screenings gegenüber dem Umfang des Schadens.
Gemäss den 2018 aktualisierten Leitlinien der SGGG könnte dieser neue Vorsorgestandard für das Screening erst nach einer Übergangszeit, während der ein Screening mit der neuen oder alten Strategie möglich ist, umgesetzt werden.
Durch die Einführung der Vorsorge mit HPV-Tests alle 5 Jahre und die gleichzeitige Zunahme der Impfstoffaufnahme wird die Schweiz in der Lage sein, ein umfassendes Gebärmutterhalskrebs-Präventionssystem zu schaffen, das den internationalen Standards und modernen Präventionsstrategien entspricht.
