Im August 2018 sind die neuen Leitlinien der Europäischen Gesellschaften für Hypertonie und Kardiologie zum Management der arteriellen Hypertonie erschienen. Nachdem im November 2017 die sehr kontroversen Richtlinien der amerikanischen Fachgesellschaften publiziert wurden, haben nun auch die Europäer hinsichtlich der Therapiezielwerte und der Therapieempfehlungen neue Akzente gesetzt (1, 2). Als wesentliche Neuerung wurden die Zielwerte wieder strenger definiert. Zudem ist die Monotherapie aus dem Therapieregime der arteriellen Hypertonie nahezu verschwunden und die primäre Kombinationstherapie bereits bei Diagnosestellung für den Grossteil der Patienten empfohlen. Es wurde das Augenmerk auf eine Vereinheitlichung und Verbesserung der Diagnosestellung gelenkt und Empfehlungen zum Screening und zu den Messmethoden gegeben.

Die arterielle Hypertonie ist mit weltweit über 1 Milliarde Betroffener eine der global am weitesten verbreiteten chronischen Erkrankungen und stellt einen der Hauptrisikofaktoren für das Auftreten einer ischämischen Herzkrankheit, eines Schlaganfalles und anderer Folgeerkrankungen wie der Herzinsuffizienz, dem Vorhofflimmern, der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit, der chronischen Nierenerkrankung, sowie der dementiellen Entwicklung dar. Trotzdem erreichen in Europa nach wie vor weniger als 50% der Patienten mit diagnostizierter und behandelter arterieller Hypertonie den Zielwert von < 140 mmHg systolisch.
In den nächsten Jahren ist zu erwarten, dass die Prävalenz der Erkrankung in Anbetracht der zunehmenden Alterung unserer Gesellschaft und der bewegungsarmen Lebensweise weiter zunehmen wird.
In den neuen europäischen Leitlinien gibt es insbesondere neue Empfehlungen zu den angestrebten Zielblutdruckwerten und dem initialen Therapiekonzept. Hiermit soll eine raschere und bessere Einstellung der Blutdruckwerte in den Zielbereich, insbesondere aber auch eine bessere Adhärenz der Patienten erreicht werden. Ein besonderes Augenmerk liegt auf dem einheitlichen Screening und der initialen Diagnosestellung.
Hinsichtlich der Blutdruckklassifikation bleiben die europäischen Leitlinien bei der üblichen und bekannten WHO Klassifikation. Dies steht im Gegensatz zu den amerikanischen Richtlinien, welche eine Hypertonie Stadium I seit 2017 bereits bei Werten von 130-139 mmHg systolisch bzw. 80-89 mmHg diastolisch definieren.

Empfehlung zum Screening und zur Diagnosestellung

Bei der arteriellen Hypertonie als häufig asymptomatische Erkrankung mit gravierenden Folgeschäden ist ein standardisiertes Vorgehen der Grundversorger beim Screening ein Grundpfeiler der Behandlung. Erstmals geben die europäischen Richtlinien nun Empfehlungen zur Häufigkeit des Blutdruckscreenings. Bei jedem gesunden Erwachsenen mit optimalen Blutdruckwerten sollte mindestens alle 5 Jahre der Blutdruck (BD) gemessen werden, häufiger dagegen bei Patienten mit normalen und hochnormalen Blutdruckwerten (siehe Abb. 1).
Besonders bei Patienten mit hochnormalen Blutdruckwerten und Komorbiditäten wie Adipositas, Diabetes mellitus, chronischer Niereninsuffizienz oder weiteren Risikofaktoren wie einer positiven Familienanamnese sollte das Vorhandensein einer maskierten Hypertonie in Betracht gezogen werden, welche ebenfalls einer Behandlung bedarf. Diese besteht bei ca. 15% der Patienten mit normalen Praxis-Blutdruckwerten und demaskiert sich erst im ambulanten Setting (siehe Abb. 1).
Bei Verdacht auf eine arterielle Hypertonie in der Screening-Messung sollte diese durch wiederholte Praxis-, Heimblutdruckmessungen oder durch eine 24 Stunden-Blutdruckmessung bestätigt werden – wobei letztere zu bevorzugen ist.
Sowohl bei den Praxis- wie auch bei den Heimblutdruckmessungen wird die Wichtigkeit eines standardisierten Vorgehens in den neuen europäischen Leitlinien betont, um eine bessere Abbildung der realen Blutdruckwerte zu erzielen. Für die Praxismessung sind drei repetitive Messungen nach einer Ruhephase von 5 Minuten am sitzenden, nicht sprechenden Patienten mit 1 bis 2 Minuten Wartezeit zwischen den einzelnen Messungen empfohlen. Als Neuerung wird bei einer Differenz von mehr als 10 mmHg eine weitere, vierte BD-Messung empfohlen. Zur Interpretation sollte der Durchschnitt der letzten beiden Messungen gebildet werden.
Generell besteht die Behandlungsindikation bei Blutdruckwerten von ≥ 140 mmHg systolisch und/oder ≥90 mmHg diastolisch. Für Patienten älter als 80 Jahre ist eine Therapie ab ≥ 160/90 mmHg empfohlen. Nach Diagnosestellung der arteriellen Hypertonie wird weiterhin ein Endorganscreening zur Einschätzung des individuellen kardiovaskulären Risikos empfohlen. Die Möglichkeit einer sekundären Hypertonie soll individuell evaluiert werden.

Therapiezielwerte gemäss den neuen Richtlinien

Nachdem die Therapiezielwerte in den letzten ESH/ESC Leitlinien von 2013 vereinfacht und zum Teil gelockert wurden, waren diese Gegenstand zahlreicher Diskussionen und Untersuchungen (2, 3). In den neuen Empfehlungen werden die Blutdruckzielwerte wieder strenger definiert. Als primäres Therapieziel gilt weiterhin ein Blutdruckwert von < 140/90 mmHg. Je nach Alter, Verträglichkeit und Komorbiditäten wird der Zielwert im Weiteren individuell festgelegt, wobei generell ein diastolischer Wert von 70-79 mmHg und bei jüngeren Patienten (< 65 Jahre) zusätzlich ein systolischer Wert zwischen 120-129 mmHg angestrebt wird. Besteht eine isolierte systolische Hypertonie sollte vor allem bei älteren Patienten, bei denen diese Ausdruck einer reduzierten Elastizität der Gefässe ist und ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bedeutet, die Therapieanpassung auf Basis der bestehenden systolischen Werte erfolgen und bei guter Verträglichkeit nicht auf Grund tiefer diastolischer Blutdruckwerte unterbleiben.
Erwähnenswert ist besonders, dass für den systolischen Blutdruck neu ein Zielbereich definiert wurde mit einem unteren Wert, welcher nicht unterschritten werden sollte. Die Autoren begründen dies dadurch, dass ab einer Blutdrucksenkung unter 120 mmHg kein wesentlicher Zusatznutzen mehr erkennbar sei, sich aber ein erhöhtes Risiko für Komplikationen und Nebenwirkungen gezeigt habe.
Tabelle 1 gibt einen Überblick über die Therapieziele der verschiedenen Patientengruppen gemäss ESC/ESH-Guidelines. In Abbildung 2 findet sich ein Algorithmus wie die neuen Zielwerte einfach in den praktischen Alltag umgesetzt werden können.
Wie bereits diskutiert ist auch bei der Therapiekontrolle der arteriellen Hypertonie die Messmethode entscheidend für die Interpretation des Therapieerfolges und die resultierenden Behandlungsschritte. Die oben angegebenen Zielblutdruckwerte gelten jeweils für die standardisierten Praxis-Blutdruckmessungen und müssen dann entsprechend der angewandten Messmethode interpretiert werden. Die AHA/ACC Richtlinien geben hierfür sehr hilfreiche Äquivalenzwerte für die verschiedenen Messmodalitäten an. Diese haben wir in Tabelle 2 für verschiedene Blutdruckmessmethoden auch im Hinblick auf die einzelnen Zielwerte zusammengefasst.

Therapiekonzept und Medikamentenwahl

Grundlegend geändert hat sich die Therapieempfehlung dahingehend, dass eine primäre Kombinationstherapie die Monotherapie ablöst. Entscheidend hierbei ist die «single-pill» Strategie, welche es den Patienten ermöglicht durch Kombinationspräparate bis zu drei verschiedene Antihypertensiva in einer einzelnen Tablette einzunehmen, was die langfristige Adhärenz verbessern, die Zeit bis zum Erreichen der Zielblutdruckwerte verkürzen und die Nebenwirkungsrate reduzieren soll (siehe Abb. 3).
Unverändert bleibt für alle Patienten die Lifestyle-Anpassung mit salzreduzierter Ernährung, moderatem Alkoholkonsum, Gewichtsabnahme bei Übergewicht und ausreichender Bewegung (5-7x pro Woche mindestens 30 Minuten) die Grundlage der Therapie. Bei einem Patienten mit einer Grad I Hypertonie (systolisch 140-159 und/oder diastolisch 90-99mmHg) mit einem geringen kardiovaskulären Risiko, ohne Niereninsuffizienz und Endorganschäden gilt weiterhin, dass 3 bis 6 Monate Lifestyle-Massnahmen verfolgt werden können. Bei persistierend erhöhten Blutdruckwerten nach Lifestyle-Intervention sollte auch dann mit einer primären Kombinationstherapie begonnen werden. Eine Monotherapie sollte nur noch bei Patienten älter als 80 Jahre, gebrechlichen Patienten oder Patienten mit geringem kardiovaskulärem Gesamtrisiko und nur leicht erhöhten BD Werten erwogen werden.
Bei Patienten mit hochnormalen Blutdruckwerten (systolisch 130-139 mmHg/diastolisch 85-89mmHg) kann bei sehr hohem Risiko und insbesondere bei Vorliegen einer koronaren Herzerkrankung primär eine medikamentöse Therapie erwogen werden, womit die Anpassungen der Leitlinien von 2013 revidiert wurden.
Generell sollte das Ziel sein die Blutdruckwerte innerhalb der ersten 3 Monate nach Diagnosestellung in den Zielbereich einzustellen. Während der Titrationsphase nach Neudiagnose einer Hypertonie ist es daher sinnvoll den Patienten konsequent alle 2 bis 4 Wochen zu kontrollieren und die Medikation anzupassen bis der Zielwert erreicht ist.Die Auswahl der Medikamente ist auch weiterhin anhand der Begleiterkrankungen zu treffen – das Therapieschema wurde jedoch wesentlich vereinfacht (siehe Abb. 3). Für den Grossteil der Patienten ist eine «single-pill» Kombinationstherapie aus RAAS-Inhibitor mit Calciumantagonist oder mit Thiazid/Thiazid-like Diuretikum das Mittel der ersten Wahl.
Betablocker sind keine Antihypertensiva der ersten Wahl mehr und sollten nur mit spezifischer Indikation (zum Beispiel Angina pectoris, post-Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz oder Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern) eingesetzt werden. Ausdrücklich abgeraten wird weiterhin von einer Kombination von ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern.
Bei Nicht-Erreichen der Zielwerte unter einer dualen Kombination sollte auf eine Tripeltherapie aus RAAS-Inhibitor, Calcium Antagonist und Thiazid/Thiazid-like Diuretikum umgestellt werden. Im Fall einer therapieresistenten Hypertonie unter Tripeltherapie ist nach Ausschluss eines Hyperaldosteronismus und anderen sekundären Ursachen eine ergänzende Therapie mit Aldosteron-Antagonisten zu evaluieren (Abb. 3).

Spezifische Situationen, was gilt es zu beachten

Bei Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz mit einer Clearance von < 30 ml/min sollten die in dieser Situation effektiveren Schleifendiuretika anstelle von Thiazid/Thiazid-like Diuretika zum Einsatz kommen.
Bei Patienten schwarzafrikanischer Abstammung wird empfohlen auf Grund eines häufigeren Auftretens von Angioödemen auf ACE-Hemmer zu verzichten und stattdessen Angiotensin-Rezeptorblocker oder Calciumantagonisten zu nutzen. Zudem ist der positive Effekt der Salzrestriktion ausgeprägter und daher wichtiger umzusetzen.
Bei Patientinnen mit Kinderwunsch müssen RAAS-Inhibitoren und Diuretika vermieden werden. Zur Blutdrucksenkung können Methyldopa, Labetalol oder Calciumantagonisten eingesetzt werden. Diese Medikamente können auch während der Schwangerschaft eingenommen werden.
In den neuen Leitlinien wird darauf hingewiesen, dass die Stentimplantation bei arteriosklerotischer Nierenarterienstenose und die renale Denervation als invasive Therapiemöglichkeiten weiterhin nicht als Standardtherapie empfohlen werden können. Aufgrund neuer positiver Studien könnten sich hier bald Neuerungen ergeben. Vorerst bleiben die invasiven Therapien gemäss den Leitlinien aber Patienten vorbehalten, die an einem Zentrum ausführlich abgeklärt und im Rahmen von Studien oder Registern behandelt werden.

Die Belastungshypertonie ist häufig und mit negativem kardiovaskulärem Outcome assoziiert. Während Patienten mit Bluthochdruck oft einen überschiessenden Anstieg des Blutdrucks unter Belastung zeigen, kann auch bei Patienten mit normalen Ruhewerten eine Belastungshypertonie dokumentiert werden. Die prognostische Bedeutung der frühzeitigen Detektion der Belastungshypertonie bei normotensiven bzw. prähypertensiven Gesunden hinsichtlich der Entwicklung einer arteriellen Hypertonie ist klar gegeben.

Einleitung

Die Belastungsuntersuchung mittels Fahrrad- bzw. Laufbandergometrie wird im klinischen Alltag routinemässig durchgeführt. Die Messungen des Blutdrucks (BD) vor, während und nach der Untersuchung sind dabei ein wichtiger Bestandteil einer Ergometrie. (1) Der fehlende BD-Anstieg bzw. der BD-Abfall während körperlicher Aktivität kann ein Hinweis auf eine zugrundeliegende schwere kardiovaskuläre Erkrankung sein (wie etwa eine schwere koronare Herzerkrankung oder ein relevantes Klappenvitium) (2) und ein signifikanter BD-Abfall stellt so auch eine absolute Indikation für den Abbruch der Belastungsuntersuchung dar. Aber auch die hypertensive Belastungsreaktion geht aufgrund der Assoziation mit subklinischer arterieller Hypertonie mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität – unabhängig von kardiovaskulären Risikofaktoren – einher (3).

Auswirkungen körperlicher Aktivität auf den Kreislauf

Dynamische körperliche Aktivität (wie Laufen oder Fahrrad fahren) steigert den metabolischen Bedarf der belasteten Muskulatur. Es kommt daher zu einer Umverteilung des Blutflusses von unter Belastung weniger aktiven Organsystemen zugunsten der aktiven Muskulatur. Vasodilatation der Arteriolen der aktiven Skelettmuskulatur führt zu einer Abnahme des peripheren Gefässwiderstands (TPR) (4). Gleichzeitig wird der kardiale Output mittels Sympathikusaktivierung, Steigerung der Herzfrequenz, sowie Optimierung der myokardialen Kontraktilität und Relaxation (positive Inotropie und Lusitropie) und vermehrtem venösen Rückfluss gesteigert. Physiologischerweise führt die dynamische aerobe Belastung linear zur Belastungsintensität zu einem signifikanten Anstieg des systolischen BDs, während der diastolische BD gleichbleibt, lediglich geringfügig ansteigt oder je nach Ausmass der Belastung bzw. der beanspruchten Muskelgruppen sogar abfällt. Der normale BD-Anstieg liegt ungefähr bei 10+-2 mmHg pro metabolischem Äquivalent und kann bei maximaler Belastung stagnieren (5). Der Anstieg des BDs unter Belastung ist vom Alter, Geschlecht und weiteren Faktoren abhängig. (Abb. 1) Mit zunehmender statischer Belastung wie z. B. bei Krafttraining kommt es zu einem Anstieg des TPR, was wiederum in einer überproportionalen Erhöhung sowohl des systolischen, als auch des diastolischen BDs resultieren kann. Regelmässige körperliche Aktivität (mindestens zwei- bis dreimal pro Woche über jeweils 60–90 Minuten) senkt sowohl den systolischen als auch den diastolischen BD signifikant durch Reduktion des TPR, Verbesserung einer endothelialen Dysfunktion, Verschiebung der vegetativen Balance zugunsten des parasympathischen Tonus’ und weiterer Faktoren wie Steigerung der Insulinsensitivität, Verbesserung des Lipidprofils (3, 6).

Definition der Belastungshypertonie

Aktuell gibt es keinen Konsensus bezüglich «cut-off»-Werten der Belastungshypertonie. Systolische Perzentilenkurven in verschiedenen Studien haben jedoch gezeigt, dass systolische BD-Werte > 210 mmHg bei Männern und > 190 mmHg bei Frauen klinisch sinnvolle Grenzwerte darstellen. Weniger gut untermauert ist der Grenzwert für den diastolischen BD, hier wird ein «cut-off» von > 110 mmHg für beide Geschlechter postuliert, wobei dieser nach klinischer Erfahrung der Autoren deutlich zu hoch angesetzt ist. (7)

Mechanismen der hypertensiven Belastungsreaktion

Der zugrundeliegende Pathomechanismus der fehlenden Ab-nahme des TPR und somit der Zunahme des BDs unter Belastung ist aktuell nicht ganz geklärt. Eine endotheliale Dysfunktion mit fehlender Vasodilatation führt vor allem bei jüngeren ­Patienten zur eingeschränkten TPR-Reduktion, während bei älteren ­Patienten eine erhöhte arterielle Gefässsteifigkeit mit Reduktion der Compliance in überschiessender BD-Reaktion resultiert. In mehreren Studien wurde zudem in Patienten mit Belastungshypertonie eine vermehrte Angiotensin II Produktion unter Belastung gemessen. (8) Die Bedeutung von Angiotensin II zeigt sich auch in einer signifikanten Reduktion der Spitzen-BD-Werte mit Angiotensin II – Rezeptor Blockern. (9)

Prognostische Bedeutung

Die prognostische Bedeutung der Belastungshypertonie wurde durch zahlreiche Studien untermauert, obwohl die methodischen Unterschiede («cut-off»-Werte der Belastungshypertonie, Zeitpunkt des Auftretens der hypertensiven Werte) einen adäquaten Vergleich der Studien erschwert. In einer 2015 publizierten Metaanalyse bestätigte sich das erhöhte Risiko für in Ruhe normotensive Patienten hinsichtlich der zukünftigen Entwicklung einer Hypertonie unabhängig von anderen kardiovaskulären Risikofaktoren (10). Zudem können hypertensive BD-Werte unter Belastung mit einer maskierten arteriellen Hypertonie assoziiert sein. Bei 41% der in Ruhe normotensiven Patienten mit Belastungshypertonie wurde in einer 24-h-BD-messung eine arterielle Hypertonie diagnostiziert (11). Dies ist relevant, da eine maskierte arterielle Hypertonie mit einem vergleichbaren kardiovaskulären Risiko wie die manifeste arterielle Hypertonie einhergeht (12). Daher sollte bei Patienten mit Belastungshypertonie eine arterielle Hypertonie mittels 24-h-BD-messung gesucht werden (13). (Abb. 2) Bluthochdruck unter Belastung kann per se zu einer linksventrikulären Hypertrophie als Zeichen eines hypertensiven Organschadens führen (7). Die Entwicklung einer linksventrikulären Hypertrophie hat insbesondere Bedeutung, da diese die Neigung zu Arrhythmien und sogar zum plötzlichen Herztod erhöhen kann (14). Unabhängig von Ruheblutdruckwerten und anderen klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren zeigte eine weitere Metaanalyse ein um 36% erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Events (Myokardinfarkt, Schlaganfall und Risiko für koronare Herzerkrankung) und Mortalität bei Patienten mit Bluthochdruck bei bereits moderater Belastung. Zudem wurde ein Anstieg der fatalen Ereignisse um 4% pro 10 mmHg BD-Anstieg bei moderater Belastung beobachtet (15). Die Belastungshypertonie unter maximaler Belastung besitzt weniger prognostische Aussagekraft, während die moderate Belastung der Belastungsintensität im Alltag ähnelt.

Behandlung der Belastungshypertonie

Therapeutisch steht die Lifestyle-Modifikation zur Reduktion des Risikos von kardiovaskulären Erkrankungen und arterieller Hypertonie im Vordergrund. Regelmässige körperliche Bewegung mit wechselnder Belastungsintensität, Frequenz, Dauer und Bewegungsart führt zu einer Reduktion der BD-Werte unter Belastung. Somit ist eine Belastungshypertonie bzw. eine Hypertonie Grad I (RR 140-159/90-99mmHg) kein Grund, von aerober Aktivität abzuraten. (16) Regelmässiges Ausdauertraining führt bei Hypertonikern zu einer BD-Senkung von ca. 5mmHg. Bei Patienten mit einer Hypertonie Grad II (RR 160-179/100-109mmHg) sollten jedoch körperliche Aktivitäten mit hohem statischem Anteil vermieden werden. Dies gilt besonders bei Patienten mit bereits vorliegenden Endorganschäden (wie einer hypertensiven Herzerkrankung mit Dilatation der Aorta). Der klinische Nutzen einer medikamentösen Therapie von rein unter Belastung erhöhten BD-Werten ist weiterhin umstritten, da in diesem Setting Outcome Daten fehlen. Diese sollte daher auf spezielle Patientenkollektive beschränkt bleiben (z.B. auf kompetitive Athleten mit dilatierter Aorta). Aufgrund des Stellenwerts des Neurohormons Angiotensin II in der physiologischen Reaktion auf körperliche Belastung können Angiotensin II-Rezeptor Blocker und ACE-Hemmer als medikamentöse Therapie empfohlen werden (8). Beta Blocker sind in Anbetracht des erhöhten Sympathikotonus während der körperlichen Betätigung ebenfalls möglich, sollten aber zweite Wahl sein, da diese bei längerer Einnahme zu einem erhöhten TPR führen. Die Senkung des TPR unter Belastung hat bekanntlich eine prognostische Bedeutung (17). Zudem kann die Therapie mit Betablocker zu einer Reduktion der Leistungsfähigkeit führen.

Arterielle Hypertonie bei Sportlern

Die arterielle Hypertonie ist die häufigste kardiovaskuläre Auffälligkeit in Screening-Untersuchungen bei – vor allem älteren – Sportlern. Bei Leistungssportlern sollte als mögliche Ursache einer sekundären Hypertonie der Gebrauch von nicht-steroidalen Antirheumatika, Stimulantien oder Anabolika erfragt werden. Bei hypertensiven Sportlern sollte die Indikation für eine echokardiographische Beurteilung mit Frage nach einer hypertensiven Herzerkrankung und Dilatation der Aorta grosszügig gestellt werden (18). Bei ungünstigem Trainingsverhalten bzw. fehlender Therapie kann eine Progression der Dilatation mit der Gefahr einer fatalen Dissektion auftreten (19). Die Indikation zur Therapie der Hypertonie unterscheidet sich bei Sportlern nicht von jener bei Nicht-Sportlern. Primär sollte bei Athleten eine Therapie mit ACE-Hemmern / Angiotensin II-Rezeptor Antagonisten bzw. Kalziumkanalblockern gewählt werden. Eine Therapie mit Betablockern und Diuretika sollte bei Athleten aufgrund der Reduktion der Leistungsfähigkeit und möglicher Elektrolytdysregulationen vermieden werden. Zudem sind diese Substanzen in der Dopingliste geführt.

Morbus Fabry ist eine seltene X-chromosomale lysosomale Speichererkrankung, bei der es durch Enzymmangel (α-Galacto-sidase A) zur Glykosphingolipid-Ablagerung in verschiedenen Organen, vor allem dem Herzen und den Nieren, kommt und die mittels Enzymersatztherapie behandelt werden kann. Typisch ist eine konzentrische linksventrikuläre Hypertrophie sowie Myokardfibrose, die zur Herzinsuffizienz und Arrhythmien führen kann. Letztere sind die wichtigsten Todesursachen.

Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speichererkrankung mit einer weltweit geschätzten Inzidenz von 1:40 000 (1), bei der es durch Mangel des Enzyms α-Galactosidase A zur Ablagerung von Glykosphingolipiden, insbesondere Globotriaosylceramid (GB3), in verschiedenen Organen kommt (2) und die in einer Multisystemerkrankung mit vordergründig kardialer und renaler Beteiligung resultiert. Weitere Organe, die betroffen sein können, sind die Haut, die Augen und das Nervensystem. Die typische Herzmanifestation ist eine konzentrische linksventrikuläre Hypertrophie (LVH). Bei idiopathischen Formen der LVH wird mit 1-6% auch nicht selten als Ursache ein Morbus Fabry gefunden (3-6). Die Haupttodesursache bei dieser Erkrankung sind kardiovaskuläre Ereignisse, primär Arrhythmien (7). Leider werden Fabry-Patienten oft immer noch erst lange nach Symptombeginn, im Durchschnitt 13.7 Jahre bei Männern und 16.3 Jahren bei Frauen, diagnostiziert (8). Während bei Männern die Diagnose mittels Enzymaktivitätsbestimmung in den Leukozyten gestellt wird, ist bei Frauen ein Gentest diagnostisch, da sie trotz einer Erkrankung eine normale Enzymaktivität haben können.

Klinik

Bei Morbus Fabry unterscheidet man klassische von atypischen Krankheitsmanifestationen. Der klassische Phänotyp tritt bei homozygoten Männern auf, die keine Enzymaktivität aufweisen und daher oft schon früh in der Kindheit oder Jugend unter febrilen Schmerzkrisen, Akroparästhesien, Hypohidrose, Angiokeratomen und gastrointestinalen Beschwerden, vor allem Durchfall, leiden. Durch progrediente GB3-Ablagerungen kann es dann im Erwachsenenalter zu schweren Schädigungen des Herzens (Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz), der Nieren (bis hin zur Dialyse oder Nierentransplantation) und des Gehirns (zerebrovaskuläre Ereignisse) kommen (Abb. 1). Während heterozygote Frauen früher oft nur als asymptomatische Konduktorinnen galten, ist heute bekannt, dass sie genauso auch einen Vollphänotyp entwickeln können, der eher später im Leben auftritt als bei Männern. Die atypische Form ist durch eine reduzierte, aber noch nachweisbare Enzymaktivität gekennzeichnet, die mit einem späteren Symptombeginn mit Oligosymptomatik und isolierter Herz- oder Nierenbeteiligung einhergeht. Die letztere Form wird oft bei der Abklärung einer idiopathischen LVH (6, 9) oder Niereninsuffizienz entdeckt.

Fabry-Kardiomyopathie

Das Herz ist mit 68% das Organ mit der häufigsten intrazellulären GB3-Akkumulation (10,11), die in den Myozyten, Herzklappen und Gefässendothelien stattfindet und neben der Infiltration auch einen inflammatorischen und oxidativen Stress verursacht (12). Als Folge leiden über die Hälfte der männlichen Fabry-Patienten und 18- 28% der Frauen mit Morbus Fabry (13, 14) unter einer konzentrischen LVH (siehe Abb. 2) mit einer typischerweise früh einsetzenden diastolischen Dysfunktion (15,16) und im Verlauf restriktivem Füllungsmuster (17, 18). Die LVH bei Fabry unterscheidet sich in der Regel durch das Fehlen einer Ausflussobstruktion von einer idiopathischen hypertrophischen Kardiomyopathie (4) und kann auch mit einer rechtsventrikulären Hypertrophie und Dysfunktion einhergehen (19). Während bei Männern erste kardiale Beschwerden mit durchschnittlich 33 Jahren einsetzen, wurde bei Frauen ein späterer Beginn um das 40. Lebensjahr beobachtet (7). Typischerweise kommt es im Verlauf zu einer Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (7). Aufgrund der Endothelablagerungen kann es zudem oft auch zu einer endothelialen Dysfunktion (20, 21) kommen. Möglich ist auch eine mikrovaskuläre Dysfunktion, die Angina pectoris verursacht (22). Die fortgeschrittene Fabry-Kardiomyopathie (FK) ist durch eine fibrotische Umwandlung des linken Ventrikels, die typischerweise infero-baso-lateral beginnt und nach transmural fortschreitet, gekennzeichnet (23). Diese Fi-broseareale können Rhythmusstörungen (siehe Abb. 3), darunter Sinusbradykardien, höhergradige AV-Blockierungen, und Kammertachykardien hervorrufen und infolge zum plötzlichen Herztod führen (24-26). Auch Vorhofflimmern ist bei Fabry-Patienten häufig zu finden, wobei die Inzidenz vier Mal so hoch ist wie in der Normalbevölkerung, bei über 50-jährigen Patienten sogar zwölffach erhöht (25). Bei der fortgeschrittenen FK kommt es gelegentlich auch zur Herzklappenschädigung, insbesondere zur Insuffizienz der Aorten-, Mitral- oder Trikuspidalklappe (24) sowie Erweiterung der Aortenwurzel (27). Eine weitere typische Veränderung ist ein prominenter Papillarmuskel (28) (Abb. 2).

Untersuchungen

Die transthorakale Echokardiografie ist die primäre und am leichtesten verfügbare Methode zum Screening und zur Verlaufsbeurteilung bei FK (Abb. 2). Sie ermöglicht es jedoch nicht, eine Fabrykardiomyopathie von anderen Hypertrophien abzugrenzen und eine Herzbeteiligung vor Beginn der LVH zu erkennen. Letzteres ist gerade bei Frauen relevant, da diese eine Myokardfibrose oft noch vor den Zeichen einer LVH entwickeln (29). Insgesamt haben mittlerweile 60% der Patienten bei der Diagnosestellung noch keine nachweisbare LVH (30). Durch den Einsatz neuerer Techniken (z.B. Strain Analyse und 2-D Speckle Tracking) können jedoch myokardiale regionale Unterschiede sowie eine beginnende diastolische Dysfunktion vor der LVH detektiert werden (14, 31). Den Goldstandard für die Beurteilung struktureller Veränderungen bei Morbus Fabry sowie die Feststellung von Myokardfibrosen stellt die kardiale Magnetresonanztomographie (CMR) dar. Sie ermöglicht 1. mittels «Late Gadolinium Enhancement» eine frühzeitige Erfassung von Fibrosearealen (16, 32), was von grosser prognostischer Bedeutung ist, da deren Vorhandensein und Ausmass mit dem Risiko des Auftretens potentiell lebensbedrohlicher Rhythmusstörungen korreliert (33) und bei der Indikationsstellung zur ICD-Implantation helfen kann (34), 2. mittels nativem T1 Mapping mit hoher Spezifität und Sensitivität eine FK von anderen Kardiomyopathien zu differenzieren (sehr niedriger T1 Map Wert) (19, 32, 35), und 3. Verlaufskontrollen des Remodelings unter ERT durchzuführen (10, 36). Bei Kontraindikationen für eine CMR kann die Frage nach einer mikrovaskulären Dysfunktion auch alternativ mittels kardialer Positronen-Emissions-Tomographie untersucht werden (37). Im Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG, siehe Abb. 3) lassen sich oft charakteristische Veränderungen wie ein positiver Sokolow-Lyon-Index und präkordiale T-Wellen-Negativierungen sowie gelegentlich auch eine PQ-Zeit-Verkürzung und QTc-Zeit-Verlängerung feststellen (38). Bei allen Patienten mit Symptomen sowie bei bekannter Myokardfibrose sollte regelmässig ein Holter-EKG durchgeführt werden. Bei unauffälligem Holter-EKG und persistierendem Verdacht auf eine seltener auftretende HRST sollte die Implantation eines Event Recorders erwogen werden (39). Als Verlaufsparameter, der mit dem Fibrosegrad und dem Schweregrad der FK korreliert, kann hs-Troponin eingesetzt werden (40).

Therapie

Seit 2001 können Fabrypatienten mittels intravenöser Enzymersatztherapie (ERT) behandelt werden, die in der Regel in 14-tägigen Abständen durchgeführt wird. Die ERT ist die bisher einzige etablierte kausale und potentiell krankheitsstabilisierende Therapie (41, 42), durch die insbesondere auch das kardiale Outcome verbessert werden kann (36). Bei einigen bestimmten Mutationen ist neu seit 2016 eine orale Chaperone-Therapie (Migalastat) verfügbar (43). Ein früher Beginn der Behandlung, am besten noch vor dem Auftreten einer Myokardfibrose, ist wichtig, um den besten Therapieeffekt zu erreichen (44, 45). So ist im frühen Krankheitsstadium teilweise sogar eine Reversibilität der LVH möglich (36). Medikamentös kann durch den Einsatz von Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern eine Progression der LVH verlangsamt (46) und die Nierenfunktion stabilisiert werden (47). Ausserdem ist im Allgemeinen bei Fabrypatienten eine optimale Blutdruckeinstellung von besonderer Bedeutung (48). Bei tachykarden HRST und zur Vorbeugung ventrikulärer Rhythmusstörungen, bei Bradykardie natürlich mit Vorsicht, können Beta-Blocker eingesetzt werden. Bei bradykarden HRST sollte eine Herzschrittmacher-Implantation frühzeitig evaluiert werden (25). Aufgrund der Häufigkeit solcher Rhythmusstörungen benötigen im Krankheitsverlauf 10-20% der Patienten einen Herzschrittmacher (49). Bei fortgeschrittener FK mit LVH und Nachweis von Myokardfibrose sowie potentiell malignen ventrikulären HRST sollte eine primärprophylaktische ICD-Implantation erwogen werden (16, 50). Wegen des hohen Schlaganfallrisikos kann eine Dauertherapie mit Aspirin 100mg/Tag eingesetzt (49) und bei Vorhofflimmern unabhängig vom CHA2DS2-VASc Score antikoaguliert werden (10). Bei terminaler Herzinsuffizienz stellt eine Herztransplantation die Ultima Ratio dar. Ein relevantes Rezidiv auf dem Transplantat ist bei behandelten Patienten weder für das Herz (51) noch für die Nieren beschrieben worden (52).