Die nicht-alkoholische Fettleber (NAFLD) galt lange als harmlose Wohlstandserscheinung. Tatsächlich ist die NAFLD eine «Wohlstandserscheinung», die sich wie die Adipositas aus den Folgen der Industrialisierung entwickelt hat: Zwar gehen erste Beschreibungen der Fettleber bei Adipositas und Diabetes auf das späte 19. Jahrhundert zurück, der Begriff NAFLD wurde jedoch erst 1980 geprägt (1). Seither nahm die Prävalenz erheblich zu und betrifft heute ca. 25% der Weltbevölkerung. Gleichzeitig wurde nachgewiesen, dass analog zur alkoholischen Fettleber auch ein beachtlicher Teil der Patienten mit NAFLD komplizierte Verlaufsformen entwickeln, die zu Leberkrebs, Leberversagen und einer erhöhten Mortalität infolge kardiovaskulärer Ereignisse führen.
Von «harmlos» kann also nicht gesprochen werden. Insbesondere bei Risikopatienten sollte die NAFLD gesucht und behandelt werden. Der vorliegende Artikel soll die epidemiologischen und pathophysiologischen Zusammenhänge erklären, sowie den aktuellen Stand der Diagnostik und Therapie.
Definitionen
Bei der Fettleber unterscheidet man die alkoholische (Alcoholic-Fatty-Liver-Disease, AFLD) von der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD). Einziges Unterscheidungskriterium ist bis heute der kritische Alkoholkonsum, nach aktueller Definition > 20 g/d für Frauen und > 30 g/d für Männer, ein Biomarker existiert nicht. Die Erkrankung ist histologisch definiert, in beiden Fällen kommt es zu einer makrovesikulären Akkumulation von Fett, genannt Steatose, in > 5% der Hepatozyten. Weiterhin unterscheidet man die reine nicht-alkoholische Fettleber (Non-Alcoholic Fatty-Liver, NAFL) von der Fettleberhepatitis (Non-Alcoholic Steato-Hepatitis, NASH), bei der sich zusätzlich noch Entzündungsinfiltrate, ballonierte Hepatozyten, Mallory-Denk Bodies und andere Charakteristika finden (2, 3) (Abb. 1).
Epidemiologie
Die Prävalenz der NAFLD hat sich in den vergangenen 20 Jahren verdoppelt und betrifft heute ca. 25% der Weltbevölkerung, Europa liegt mit 23.7% im Mittelfeld (4). Diese erhebliche Zunahme geht mutmasslich auf die Zunahme der Prävalenz von Übergewicht / Adipositas (39% der Weltbevölkerung; WHO 2014 (5, 6)) und die verbesserte medizinische Diagnostik zurück. Damit sind auch die NAFLD-assoziierten Gesundheitskosten in den vergangenen Jahren erheblich gestiegen, bisher ohne Einfluss auf die Mortalität (4). Bei Risikogruppen wie Typ-2-Diabetes ist die Prävalenz deutlich höher (65%) (7). Die Studien, die der Abschätzung der Prävalenz zugrunde liegen, beruhen auf bildmorphologischer nicht histologischer Diagnostik, sodass die wahren Prävalenzen der unterschiedlichen Verlaufsformen NAFL und NASH nicht genau bekannt sind.
Pathophysiologie
Pathophysiologisch unterliegt die Regulation des Körpergewichtes und des Fettmetabolismus endokrinen und neurologischen Mechanismen, die allerdings von multiplen Faktoren beeinflusst werden: Umgebungsfaktoren (Schlaf, Arbeitszeit, Temperatur), Diät und Qualität der Nahrung inklusive Alkohol, körperliche und sportliche Aktivität, Medikamente, Mikrobiom, genetische und epigenetische Faktoren. Viele dieser Faktoren haben sich in Folge der Industrialisierung verändert und begünstigen seither die Genese von Adipositas, Metabolischem Syndrom und NAFLD. Die Lipidakkumulation in der Leber ist Folge vermehrter freier Fettsäuren, die durch die Nahrung aufgenommen, aber auch durch Lipolyse aus dem Fettgewebe freigesetzt und neu in der Leber produziert werden. Diese können dann eine niedriggradige systemische Inflammation hervorrufen mit Beteiligung des Fettgewebes und der Leber, welche ferner mit einer Fibroseentwicklung einhergehen kann (8).
Verlauf
Neben der NAFL und der NASH werden auch die NASH mit und ohne signifikante Fibroseentwicklung unterschieden. Man weiss, dass das Fibrosestadium der beste Prädiktor für die Mortalität bei Patienten mit NASH ist, und bei signifikanter Fibrose (d. h. Fibrosestadium F3 oder F4 nach Metavir) mehr als 3-fach erhöht ist (9–11). Man erwartet, dass etwa ein Drittel aller NAFLD / NASH-Patienten im Verlauf eine signifikante Fibrose entwickeln, von denen ein weiteres Drittel zur Zirrhose fortschreiten wird, verbunden mit erhöhter hepatischer Mortalität entweder durch Entwicklung eines Leberversagens und / oder eines hepatozellulären Karzinoms (12). Bei NASH mit signifikanter Zirrhose ist aber vor allem auch die nicht-hepatische Mortalität erhöht, zum einen durch kardiovaskuläre Ereignisse (13), zum anderen durch extrahepatische Malignome (14) (Abb. 2).
Diagnostik
Die hier folgenden Ausführungen beziehen sich im Wesentlichen auf die aktuell publizierten Richtlinien der European Association for the Study of the Liver (EASL) (16).
1. Anamnese inklusive Alkoholanamnese. Zur Abschätzung der täglich konsumierten Alkoholmenge gilt folgende Faustregel: 10 g Alkohol entsprechen etwa 1dl Wein, 3dl Bier oder 0.3 dl Schnaps.
2. Labordiagnostik (ALT, AST, GGT, AP, Bilirubin, Albumin, INR, Thrombozyten) sollte bei Risikopatienten (z. B. Typ-2-Diabetes, kardiovaskuläre Erkrankungen, Metabolisches Syndrom, Obstruktive Schlafapnoe) bestimmt werden.
3. Hieraus lassen sich nicht-invasive Fibrosemarker berechnen (z. B. der NAFLD Fibrosis Score (17); http://www.nafldscore.com, Fib-4 Score; z. B. http://gihep.com/calculators/hepatology/fibrosis-4-score/).
4. Gleichzeitig sollte eine Sonographie veranlasst werden. Wenn verfügbar, ist die Elastographie (FibroScan®) empfehlenswert. Sie ermöglicht, den Fibrosegrad zu quantifizieren. Diese nicht-invasive Methode weist eine hohe Sensitivität und Spezifität von 75–90% auf (18).
5. Im Fall einer sonographisch detektierten Steatose und erhöhter Leberwerte und / oder erhöhter Fibrosemarker sollte eine Überweisung zum Facharzt für Gastroenterologie & Hepatologie erfolgen. Ziel der fachärztlichen Untersuchung ist es, die Diagnose zu sichern, eventuelle Begleithepatopathien zu suchen und den Schweregrad der Erkrankung festzustellen. Hierfür wird die Indikation zur Leberbiopsie geprüft werden. Die Leberbiopsie ist noch immer der diagnostische Goldstandard, da sie neben der quantitativen Beurteilung der Fibrose (nach Metavir: F0 keine Fibrose bis zu F4 Zirrhose (19)) und des Schweregrades der NAFLD multiple qualitative Merkmale (Steatose, Ballonierung der Hepatozyten, Entzündungsinfiltration, Mallory-Denk Bodies) beschreiben und auch andere Ätiologien abgrenzen kann. Dem gegenüber steht das damit verbundene geringe Blutungsrisiko von ca. 1:5000 (20).
Diese von der EASL empfohlenen Schritte sowie auch die Intervalle der Nachkontrollen werden in Abbildung 3 zusammengefasst.
Therapie
Die Therapie der NAFLD besteht in einer sogenannten «Lifestyle Modifikation». Ziel ist es, das Gewicht um mindestens 8–10% vom Ausgangsgewicht zu reduzieren, welches in zahlreichen Studien zur histologischen Besserung oder gar Heilung von der NAFLD geführt hat (21). Die Therapie beinhaltet 2 Komponenten: Diät und körperliche und sportliche Aktivität. Nachdem man viele Jahre davon ausging, dass der wesentliche Faktor der Diät in der Kalorienrestriktion (Defizit von 500–750 kcal/d) bestehe, modifiziert man heute auch die Komposition im Sinne einer mediterranen Diät (reich an Ballaststoffen, Gemüse, Fisch, Ω-3-Fettsäuren; arm an Zucker, Cholesterin, gesättigten Fettsäuren, Fleisch). Die mediterrane Diät beeinflusst nicht nur kardiovaskuläre Erkrankungen günstig, sondern führte in Studien zur grössten Reduktion der Steatose (21). Ausserdem ist empfohlen, sogenannte «Softdrinks» (z. B. Cola, Eistee, etc.) zu meiden und stattdessen Wasser zu trinken. Diese Getränke enthalten fruktosereiche Zuckerzusätze und sind mit der Entwicklung der NAFLD assoziiert (22–24). Der Alkoholkonsum sollte auf ein Minimum reduziert werden und bei einem Fibrosestadium (F3 oder F4 (Zirrhose)) vollständig gestoppt werden (21). Andererseits wurde in mehreren Studien ein hepatoprotektiver Effekt des Konsums von 2–3 Tassen Kaffee täglich nachgewiesen werden (21).
Die in den vergangenen Jahrzehnten zunehmend «sitzende» Lebens- und Arbeitsweise ist mit einer deutlich erhöhten v. a. kardiovaskulären Morbidität und Mortalität verbunden. Es wird empfohlen, im Alltag möglichst wenig zu sitzen, möglichst viele «normale» Aktivitäten, z. B. Treppen steigen, zu Fuss gehen (statt Lift/Auto benutzen) zu integrieren und sich ≥ 3 Stunden wöchentlich in 3–5 Sitzungen sportlich zu betätigen (21). Andere kardiovaskuläre Erkrankungen oder Risikofaktoren sollten bestmöglich behandelt werden.
Bekannte Medikamente wie z. B. Metformin, Thiazolidinedione (Glitazone), Vitamin E, Ursodesoxycholsäure wurden für die Behandlung der NAFLD geprüft, keines davon ist jedoch hierfür empfohlen oder zugelassen. Zahlreiche neue Medikamente mit verschiedensten Therapieansätzen sind aktuell in klinischer Erprobung. Ziel einer zukünftigen medikamentösen Therapie ist es, das Fortschreiten der NAFLD / NASH und die Entwicklung einer Fibrose zu verhindern.
Danksagung: Die histologischen Abbildungen verdanke ich Herrn Professor Dr. med. Luigi Tornillo, Institut für Pathologie, Universitätsspital Basel.
PD Dr. med. Dr. Christine Bernsmeier, PhD
Gastroenterologie / Hepatologie
Labor für Experimentelle Hepatologie
Kantonsspital St. Gallen
Rorschacherstrasse 95
9007 St. Gallen
christine.bernsmeier@kssg.ch
Die Autorin hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.
Die NAFLD ist mit einer Prävalenz von 25% der Weltbevölkerung die heutzutage häufigste Hepatopathie.
Hauptursache ist die pandemische Zunahme von Adipositas und Insulinresistenz.
Sie ist keine harmlose Erkrankung, denn im fortgeschrittenen Stadium, beim Vorhandensein einer signifikanten Fibrose, ist die Mortalität mehr als 3-fach erhöht.
Anhand einfach anzuwendender Serum Fibrose Tests (z. B. NAFLD Fibrosis Score, Fib-4 Score) können Patienten mit günstigem Krankheitsverlauf identifiziert werden.
Eine Überweisung zur fachärztlichen Untersuchung sollte bei allen Patienten mit Steatose und erhöhten Leberwerten und / oder erhöhtem Fibrosemarker erfolgen.
Die Therapie der NAFLD ist die sogenannte «Life-Style Modifikation». D.h. eine Gewichtsreduktion von 8–10% des Körpergewichtes mittels Umstellung der Diät und Steigerung der körperlichen Aktivität. Medikamente zur eventuellen zukünftigen supportiven Behandlung sind in klinischer Entwicklung.
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Kolorektale Karzinome (KRK) zählen mit Brust- und Prostata- sowie Bronchialkarzinomen zu den häufigsten Krebsursachen in der Schweiz. Das Risiko, im Laufe des Lebens an Darmkrebs zu erkranken, beträgt in der Schweiz für Männer ca. 6% und für Frauen ca. 3,7% (1). Vor allem nach dem 50. Lebensjahr steigt das Risiko für das Auftreten von kolorektalen Adenomen deutlich an. Der Artikel stellt die aktuellen Massnahmen zur Verbesserung der Prognose dieser individuell und volkswirtschaftlich bedeutenden Krankheit dar.
Die Risikofaktoren für die Entwicklung eines KRK sind in Tabelle 1 aufgeführt. Durch die Resektion kolorektaler Adenome während einer Screeningkoloskopie kann die Inzidenz des kolorektalen Karzinoms um 70–80% und die krebsbedingte Mortalität um bis zu 90% reduziert werden (2, 3). Erfolgt die Koloskopie hingegen erst wegen typischer Alarmsymptome wie Stuhlunregelmässigkeiten, Gewichtsverlust, Schmerzen oder Blut im Stuhl, so liegt nur in knapp 20% der Fälle mit kolorektalem Karzinom ein UICC-Stadium 1, in 33% aber bereits ein Stadium 2 und bei jeweils knapp 24% der Fälle ein UICC-Stadium 3 bzw. 4 vor (2). Bei Koloskopien im Rahmen eines schweizerischen Screening-Programms in den Kantonen Uri und Glarus lag der Anteil kolorektaler Karzinome im UICC-Stadium 1 demgegenüber bei über 70% (2). Die Erkennung kolorektaler Karzinome in einem frühen Stadium ist insofern relevant, da die 5-Jahres-Überlebensrate mit einer Therapie in kurativer Absicht im UICC-Stadium 1 bei > 90% liegt, diese sich in den Stadien 2, 3 und 4 aber erheblich reduziert (60–85%, 25–65% und 5–7%) (4).
Strategien zur Verbesserung der Prognose kolorektaler Karzinome setzen daher an 3 Hebeln an:
1. Änderung beeinflussbarer Risikofaktoren bzw. Lifestylemassnahmen
2. Verbesserung der Früherkennung und Vorsorge durch qualitativ hochwertige Screeningmassnahmen
3. Optimierung der Therapie in Bezug auf Qualität in zertifizierten Darmkrebszentren.
Lifestylemassnahmen und Reduktion beeinflussbarer Risikofaktoren
Beeinflussbare Risikofaktoren umfassen die Empfehlung eines Rauchstopps, die Reduktion von Übergewicht bzw. des Bauchumfangs sowie regelmässige körperliche Bewegung oder Sport von mindestens 30 Minuten / Tag und diätetische Massnahmen wie das Meiden von rotem Fleisch und Alkohol sowie die vermehrte Zufuhr von Obst oder Gemüse. So konnte in einer prospektiven Kohortenstudie an 55 487 Männern und Frauen in Dänemark über eine mediane Nachbeobachtungszeit von knapp 10 Jahren gezeigt werden, dass die positive Beeinflussung bereits eines Risikofaktors jeweils zu einer Risikoreduktion um 11% führt (5). Umgekehrt sind ca. 13% aller kolorektalen Karzinome auf die fehlende Einhaltung nur einer dieser Empfehlungen zur gesunden Lebensführung zurückzuführen. Werden hingegen alle Empfehlungen umgesetzt, könnten 23% aller kolorektalen Karzinome verhindert werden. Das bedeutet konkret, dass sich die Anzahl der neu auftretenden kolorektalen Karzinome bei Männern von 60 auf 46 und bei Frauen von 37 auf 29 (jeweils pro 1000 Personen) reduzieren oder anders ausgedrückt durch Änderung des Lebensstils bei Männern 14 und bei Frauen 8 Darmkrebs-Neuerkrankungen pro 1000 verhindern liessen. Darüber hinaus gibt es Anhaltspunkte dafür, dass sich durch eine langfristige Einnahme von Aspirin (≥ 5 Jahre) das Karzinomrisiko um 27% reduziert (6). Da dies aber auch zu einer erhöhten Rate schwerer Blutungen führt, kann die präventive Einnahme von Aspirin zur Reduktion der Inzidenz des kolorektalen Karzinoms weiterhin nicht empfohlen werden.
Verbesserung der Darmkrebs-Vorsorge und -Früherkennung durch qualitativ hochwertige Screeninguntersuchungen
Eine sehr wirksame und kosteneffiziente Strategie zur Verbesserung der Prognose des kolorektalen Karzinoms stellen Vorsorge- und Früherkennungsuntersuchungen dar. Screeningtests basieren auf den Erkenntnissen der Tumorbiologie und der Erforschung der sogenannten Adenom-Karzinom-Sequenz, der zufolge sich Karzinome über Jahre bis Jahrzehnte aus zunächst dysplastisch veränderten Adenomen entwickeln (2, 7, 8).
Die verschiedenen Screeningverfahren unterscheiden sich in Bezug auf Sensitivität, Spezifität und Akzeptanz. Bei der Wahl des Untersuchungsverfahrens sollten nicht nur die testspezifischen Vor- und Nachteile gegeneinander abgewogen, sondern dieses auch mit dem vorbestehenden individuellen Risiko in Einklang gebracht werden. Dieses lässt sich anhand des sogenannten Imperiale-Scores erfassen (9). Dabei werden für verschiedene Risikofaktoren je nach Merkmalsausprägung 0 bis max. 4 Punkte vergeben und aufaddiert (Tab. 2A). Mit dem Summenscore (0–12 Punkte) kann das individuelle Risiko für das Vorhandensein eines fortgeschrittenen Polypen oder Karzinoms und die Gruppenhäufigkeit bzw. die Perzentile des Individuums in der Grundgesamtheit abgeschätzt werden. Daraus lässt sich dann eine Empfehlung für die Wahl des Screeningverfahrens ableiten (Tab. 2B).
Testverfahren
Zur Darmkrebsvorsorge können indirekte oder direkte Screeningtests eingesetzt werden. Die indirekten Tests dienen zum Nachweis von okkultem, d.h. mit blossem Auge nicht sichtbarem Blut im Stuhl, wie es bei fortgeschrittenen Adenomen oder vor allem Karzinomen häufig, aber keineswegs immer auftreten kann. Bei den strukturellen Untersuchungen wird die direkte Visualisierung von Adenomen mittels Koloskopie oder CT-Kolonographie («virtuelle Koloskopie») mit anschliessender Polypenresektion angestrebt.
Indirekte Tests (Stuhlbluttests)
Die guajakbasierten Stuhlbluttests (Guaiac-based fecal occult blood testing, gFOBT; z.B. Haemoccult®) sind aufgrund unzureichender Sensitivität und Spezifität durch quantitative immunchemische Stuhlbluttests (immunochemical fecal occult blood testing (iFOBT) oder fecal immunochemical test (FIT); z.B. OC Sensor®) ersetzt worden. Die Testmethode basiert auf einer Latex-Agglutinationsreaktion und erfordert klinisch etablierte Labortechnologie (Photometrie). Die Sensitivität für kolorektale Karzinome liegt bei 73–88%, d.h. rund 1/5 der asymptomatischen Karzinome werden auch mit dieser Methode nicht erkannt (10). Die Spezifität ist mit 90–96% hoch, durch gastrointestinale Blutungen, unter Antikoagulation oder ASS-Therapie sind aber falsch positive Befunde möglich. Der Test ist einfach, relativ günstig, verursacht keinen Arbeitsausfall und wird gut akzeptiert, muss aber in regelmässigen Abständen (alle 2 Jahre) wiederholt werden. Bei pos. Testergebnis ist eine Koloskopie erforderlich.
Direkte (strukturelle) Tests zur Visualisierung von Polypen / Karzinomen
CT-Kolonographie
Mit der nicht-invasiven, aber mit einer Strahlenbelastung einhergehenden CT-Kolonographie («virtuelle Koloskopie») können nach entsprechender Darmvorbereitung wie für eine Koloskopie Polypen ab 6 mm Grösse bei asymptomatischen Personen mit einer Sensitivität von 73–98% bei einer Spezifität von 90% sowie extrakolische Befunde dargestellt werden (10). Kleinere Polypen können aber übersehen werden. Bei positivem Befund muss zur Polypenresektion eine komplette Koloskopie erfolgen.
Koloskopie
Seit 2013 ist die Koloskopie zum Polypenscreening bei asymptomatischen Personen vom 50. bis 69. Lebensjahr auch in der Schweiz kassenpflichtig. Kohortenstudien zufolge kann die Polypenresektion während der Koloskopie etwa 80% der kolorektalen Karzinome verhindern (3). In einer schweizerischen Kohortenstudie stellte die Koloskopie (entgegen der Einschätzung der Ärzte) aus Sicht der Patienten die gegenüber anderen Verfahren bevorzugte Screeninguntersuchung dar (11). Zur Prognoseverbesserung muss aber die Akzeptanz der Vorsorgeuntersuchungen weiter verbessert werden, da trotz ausführlicher Informationskampagne in dieser Studie nur 12% der Patienten, für die eine Untersuchung in Betracht gekommen wäre, diese auch tatsächlich wahrnahmen.
Die Screeningkoloskopie muss bestimmten Qualitätsstandards genügen, wie sie von der Schweizerischen Gesellschaft für Gastroenterologie (SGG / SGG) im Mai 2017 in Anlehnung an internationale Empfehlungen definiert worden sind (Tab. 3 (12)). Eine hohe Adenom-Detektionsrate (ADR) ist dabei der beste prospektive Parameter für eine geringe Rate an Intervallkarzinomen. Diese ist das erklärte Mass für eine gute Qualität in der Vorsorgekoloskopie und wird durch die gründliche Mukosainspektion während des langsamen Instrumentenrückzugs über mindestens 6 Minuten wesentlich mitbedingt.
Interaktive Entscheidungshilfe bei der Darmkrebsvorsorge
Die «Darm Check – App»
Die kostenlose Smartphone-Applikation «Darm Check – App» (App Store: https://itunes.apple.com/ch/app/id1273680828; Google Play: http://play.google.com/store/apps/details?id=com.fabware.darmcheck; Abb. 1) wurde auf Initiative des Dachverbands der Schweizerischen Patientenstellen (DVSP) nach evidenzbasierten Kriterien erarbeitet. Sie ermöglicht Patienten und Ärzten, unter Berücksichtigung der modernen Prinzipien der partizpativen Entscheidungsfindung (shared decision making), die Wahl des Screeningverfahrens unter Abwägung des Nutzens sowie möglicher Komplikationen unter Einbezug des individuellen Risikos aktiv mitzugestalten. Die auf diese Weise gemeinsam von Patienten und ihrem behandelnden Arzt erarbeitete Handlungsempfehlung basiert auf den Werten, Präferenzen und der Lebensqualität des über die medizinische Datenlage gut informierten Patienten. Dies ermöglicht Betroffenen, besser zu verstehen, was Ärzte mit Vorsorgeuntersuchungen zu erreichen versuchen. Damit verbunden ist die Hoffnung, die generelle Akzeptanz für die Teilnahme an Vorsorgeuntersuchungen zu erhöhen und Ängste abzubauen. Die kostenlose App informiert auch über Darmgesundheit und zeigt die Darmuntersuchungsmethoden zur Krebsvorsorge auf.
Therapieoptimierung und Verbesserung der Prozess- und Ergebnisqualität durch zertifizierte Tumorzentren
Eine Verbesserung der Prognose des kolorektalen Karzinoms kann nicht zuletzt durch den stadiengerechten Einsatz evidenzbasierter moderner chirurgischer und onkologischer Therapieverfahren erreicht werden. Um die Behandlungsergebnisse objektivierbar zu optimieren, setzen moderne Strategien zur flächendeckenden Steigerung der Versorgungsqualität auf das Konzept der Gründung von Darmkrebszentren. In diesen krankheitsspezifischen Netzwerken von qualifizierten und gemeinsam zertifizierten, multi- und interdisziplinären und ggf. standortübergreifenden Einrichtungen (Krankenhäuser, vertragsärztliche Versorgung, Rehabilitationseinrichtungen) werden transsektoral wirkende Struktureinheiten geschaffen. Sie umfassen die gesamte Versorgungskette für den Patienten mit Darmkrebs und erlauben, die aktuellen Erkenntnisse der evidenzbasierten Medizin umfassend in den klinischen Alltag zu implementieren. Zudem lassen sie die Überprüfung der korrekten Anwendung der Leitlinieninhalte durch externe Fachexperten in Form von Audits zu (Abb. 2).
Das steuernde Korrigieren bei analysierten Defiziten im Behandlungsprozess im Sinne eines «Plan-Do-Check-React»-Zyklus garantiert dabei die kontinuierliche fachliche und qualitative Weiterentwicklung (13). Die Qualität der Chirurgie wird als entscheidender Prognosefaktor angesehen, der mehr als 80% der Kurzzeitergebnisqualität garantiert und damit die Voraussetzung für eine entsprechende onkologische Langzeitergebnisqualität schafft. Die Qualität der multimodalen Chemo- und Strahlentherapie ist hingegen der wesentliche Faktor für die Beeinflussung der Langzeitprognose (13).
Einen wichtigen Aspekt zur Verbesserung der Behandlungsqualität mit konsekutiver Prognoseverbesserung stellt die Ergebnisdokumentation anhand von Kennzahlen dar. So zeigte eine Analyse von 31 055 operierten Patienten mit Kolonkarzinom aus 346 Kliniken in Deutschland, dass im Stadium UICC 3, in dem laut Leitlinien eine adjuvante Chemotherapie erforderlich ist, diese nur bei 72,4% der Patienten auch tatsächlich geplant wurde. In einer Auswertung der Krebsregister deutscher Tumorzentren an rund 100 000 Patienten erhielten sogar nur 61,2% der Patienten eine adjuvante Chemotherapie, die eine Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensrate um 16% ermöglicht (13, 14). Sieht man die Divergenz in der Versorgungssituation zu den geforderten 80% geplanten Chemotherapien im Stadium UICC 3 der Deutschen Krebsgesellschaft, die übrigens auch die schweizerischen Tumorzentren zertifiziert, erkennt man die prognostische Bedeutung der Bildung zertifizierter Tumorzentren für die Behandlung des kolorektalen Karzinoms.
PD Dr. med. Heiko Frühauf
Zentrum für Gastroenterologie und Hepatologie
Vulkanplatz 8
8048 Zürich
fruehauf@zgh.ch
Der Autor war an der Entwicklung der Darm Check-App ohne finanzielle Interessen beteiligt, ansonsten hat er in
Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.
Mit der Screeningkoloskopie steht heute nicht nur eine Früherkennungs-, sondern eine echte Vorsorgeuntersuchung zur Verfügung, welche durch die Resektion von Polypen die Entwicklung und die Mortalität eines Karzinoms um bis zu 80% reduziert
Patienten mit einem niedrigen Risiko für fortgeschrittene Polypen oder ein Karzinom können mit einem immunologischen Stuhltest untersucht werden, der allerdings alle 2 Jahre wiederholt werden muss und der bei positivem Befund eine Koloskopie erforderlich macht
Durch Reduktion beeinflussbarer Risikofaktoren (z.B. Rauchstopp, Bewegung, Diät) kann das Risiko für die Entwicklung eines KRK um 11–23% gesenkt werden
Mit Hilfe der neu verfügbaren Darm Check - App steht eine einfache Methode zur Verfügung, das individuelle KRK-Risiko auf Basis des Imperiale-Scores zu berechnen und im Sinne einer partizipativen Entscheidungsfindung (shared decision making) adäquate Massnahmen daraus abzuleiten
Ein wichtiger Aspekt zur Verbesserung der chirurgischen und multimodalen Behandlungsqualität stellt die Zertifizierung von interdisziplinären Darmkrebszentren dar, welche die gesamte Versorgungskette für den Patienten mit Darmkrebs bereitstellen
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16. http://www.sggssg.ch/fileadmin/_migrated/content_uploads/CRC_SGG_September_2014_DE_01.pdf).
Das Reizdarmsyndrom (RDS) oder englisch Irritable bowel syndrome (IBS) ist eine komplexe Störung des Gastrointestinaltrakts, welches sich durch abdominelle Schmerzen, verbunden mit Änderungen der Stuhlbeschaffenheit und/oder Stuhlfrequenz manifestiert und in der hausärztlichen Praxis ein sehr häufiges Problem darstellt. Die sogenannte low-FODMAP-Diät, welche arm ist an fermentierbaren Oligo-, Di- und Monosacchariden und Polypolen, stellt eine evidenzbasierte ernährungsmedizinische Therapieform bei Patienten mit Reizdarmbeschwerden dar. Im Artikel werden die möglichen Wirkungsmechanismen dieser Diätform und ihre praktische Durchführung vorgestellt.
Einer Schätzung nach ist das Reizdarmsyndrom der Grund für 25 bis 50% der ambulanten Konsultationen in einer gastroenterologischen Praxis. Die Inzidenz des Reizdarmsyndroms ist in vielen Ländern trotz unterschiedlicher Lebensstile vergleichbar und liegt zwischen 5 und 20%. Das RDS tritt häufiger bei Frauen (v. a. unter 50 Jahren) auf. Je nach Dominanz der Beschwerden kann eine Einteilung des RDS in drei Haupttypen erfolgen: Diarrhoebetont (IBS-D), Obstipationsbetont (IBS-C) oder ein gemischter Typ (IBS-M) mit Wechsel zwischen Diarrhoe und Obstipation. Ein weiteres sehr häufiges Symptom sind Blähungen und ein balloniertes Abdomen.
Ätiologie
Die Ätiologie des RDS ist am ehesten multifaktoriell bedingt und noch nicht vollständig geklärt. Eine Veränderung (Sensibilisierung / Unterbrechung) in der sogenannten Hirn-Darm-Achse führt zu Änderungen in der gastrointestinalen Motilität und Sekretion und bewirkt eine viszerale Hypersensitivität. Weiterhin spielen wahrscheinlich genetische Faktoren, psychologische Faktoren, Infektionen und Veränderungen des intestinalen Mikrobioms, Entzündungen und Nahrungsunverträglichkeiten eine Rolle, indem die intestinale Barrierefunktion verändert wird und eine erhöhte intestinale Permeabilität besteht.
Diagnose
Es existieren derzeit keine Tests welche das RDS eindeutig diagnostizieren können. Die Diagnose eines Reizdarmsyndroms richtet sich nach klinischen Kriterien und kann nach Ausschluss gewisser Alarmsignale und Durchführung gezielter Untersuchungen gestellt werden. Es gelten weiterhin die Rom-Kriterien (aktuell Rom VI) welche eine Diagnose bei folgenden Bedingungen stellen lassen: Es müssen abdominelle Schmerzen für wenigstens einen Tag der Woche während der letzten drei Monate aufgetreten sein, welche mit mindestens zwei der drei folgenden Kriterien assoziiert sind: Veränderungen der Stuhlfrequenz, Veränderung der Stuhlmorphologie. Der Beginn der Symptome muss hierbei mindestens 6 Monate zurückliegen (1). Individuell muss entschieden werden, wieviel Diagnostik im Einzelfall sinnvoll ist, in der Regel empfehlen sich jedoch die Bestimmung eines Calprotektinwertes im Stuhl zum Ausschluss einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung sowie eine Zöliakie-Serologie im Blut. Häufig werden jedoch weitere Tests inklusive Ileo-Koloskopie und Ösophago-Gastro-Duodenoskopie durchgeführt (2).
Therapie
Eine pharmakologische Therapie beschränkt sich meist auf den Einsatz symptomatischer Medikamente. Analgetika, Antidiarrhoika, Spasmolytika, Laxativa, trizyklische Antidepressiva, Antibiotika und Probiotika werden mit mässigen Erfolgen eingesetzt. Neben pharmakologischen Therapieansätzen spielen Verhaltenstherapien und Hypnosetherapien eine Rolle.
Ernährung
Bis zu 70% der Patienten mit RDS berichten über eine Verschlechterung der Symptome nach der Nahrungsaufnahme v. a. bestimmter Lebensmittel wie z. B. Milch und Milchprodukte, Weizen, Zwiebeln, Bohnen, Gewürzen, Kohl und anderer. Potentielle Mechanismen, wie Nahrungsmittel zu RDS-Symptomen führen können, sind ein überschiessender gastro-kolischer Reflex, ein vermehrter Influx von Wasser in den Dünndarm bei osmotisch aktiven Nahrungsbestandteilen (z. B. nichtabsorbierbare Zucker) sowie bakterielle Fermentation von schlecht absorbierbaren kurzkettigen Polysacchariden und Polyolen im Kolon. Nur ein Bruchteil der RDS-Pa-tienten leidet unter echten Nahrungsmittelunverträglichkeiten bzw. Allergien. Es wurde daher schon seit vielen Jahren versucht über die Ernährung eine Therapiemöglichkeit für IBS Patienten zu finden. Ein sehr effektiver und in multiplen randomisierten Studien bewiesener Therapieansatz steht seit einigen Jahren nun durch eine ernährungsmedizinische Intervention zur Verfügung: Die Reduktion FODMAP-haltiger Lebensmittel in der Ernährung oder «low-FODMAP-Diät». Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse von 9 randomisierten, kontrollierten Studien bestätigte mindestens die kurzfristige Wirksamkeit dieser Diät (3).
FODMAP
Der grösste Teil der Patienten mit Reizdarmbeschwerden berichtet über eine Verschlechterung der Beschwerden nach dem Essen. «Jedes Böhnchen gibt ein Tönchen» wusste der Volksmund schon seit langer Zeit, in den letzten Jahren konnte jedoch durch umfangreiche Forschung vor allem durch die Arbeitsgruppe von Prof. Peter Gibson in Melbourne /Australien genauer differenziert werden, welche Lebensmittelbestandteile bei Patienten mit Reizdarmbeschwerden zur Verschlechterung der Symptome führen können (in Bohnen sind dies zum Beispiel die Oligosaccharide). Diese Gruppe von Lebensmitteln wurde unter dem Akronym «FODMAP» zusammengefasst, welches für fermentable oligo-di-monosaccharides and polyols steht. Kohlenhydrate lassen sich – abhängig vom Grad ihrer Polymerisation – in Mono-, Di-, Oligo- sowie Polysaccharide einteilen. Gewisse Kohlenhydrate sind «fermentierbar», das heisst, sie werden im Kolon aufgrund der Abwesenheit oder der reduzierten Konzentration hydrolysierender Enzyme (wie z. B. Laktase) oder im Falle von Monosacchariden durch eine unvollständige Aufnahme in Dünndarm und Dickdarm fermentiert. Bei diesem Prozess entstehen bakterielle Gase (v. a. Wasserstoff und Methan), welche zu vielfältigen Beschwerden führen können. Meist bewirkt die Dilatation von Dünndarmabschnitten hierbei zusammen mit der viszeralen Hypersensitivität das Gefühl von Blähungen.
Alle FODMAPs werden durch die folgenden Kriterien gekennzeichnet:
1. Schlechte Absorption im Dünndarm entsteht entweder durch eine niedrige Transportkapazität des Epitheliums (Fruktose), eine reduzierte Aktivität von Hydrolasen in den Dünndarmzotten (Laktose), das Fehlen von spezifischen Hydrolasen (Fruktane, Galaktane) oder durch das Vorliegen von Molekülen, die zu gross für eine Diffusion sind (Polyole). 2. Kleine und daher osmotisch aktive Moleküle. Dieser Effekt zeigt sich beispielsweise an einem synthetischen FODMAP, der Laktulose, die durch Erhöhung der Flüssigkeit im luminalen Inhalt und Veränderung der Darmmotilität einen laxativen Effekt hat. 3. Schnelle Fermentierung durch Bakterien. Die Geschwindigkeit, mit der Kohlenhydrate durch Bakterien fermentiert werden, ergibt sich aus deren Kettenlänge: Oligo- und Disaccharide (Haushaltzucker = Saccharose, Milchzucker = Laktose) werden sehr schnell fermentiert, verglichen mit Polysacchariden wie zum Beispiel wasserlöslichen Ballaststoffen. Die nichtresorbierten Saccharide lösen einen osmotischen Effekt aus, der zu einem Wassereinstrom in Ileum und Kolon führt. Weiter werden sie im Kolon durch bakterielle Zersetzung zu kurzkettigen Fettsäuren, Methan, Kohlendioxid und Wasserstoff metabolisiert. Diese Fermentierung führt zu einer Gasbildung, die Flatulenz und – durch den gesteigerten Druck auf die Darmwand – abdominale Schmerzen auslöst. Die einzelnen FODMAP mit Beispielen zeigt Abbildung 1.
Durchführung der Low-FODMAP-Diät
Ist die Diagnose eines Reizdarmsyndroms gestellt kann optional eine Testung auf Laktose und / oder Fruktose mittels eines H2- Atemtest durchgeführt werden. Diese Testung ist jedoch nicht zwingend und einige Autoren empfehlen, hierauf zu verzichten, da in der initialen Phase der FODMAP-Reduktion auch Laktose und Fruktose deutlich reduziert werden und je nach Verträglichkeit später wieder eingeführt werden. Im Allgemeinen ist es empfohlen die Durchführung der Therapie durch eine geschulte Ernährungsberatung zu begleiten. Zu Beginn der Ernährungsberatung wird das Konzept der FODMAP-Diät erklärt und individuelle Aspekte berücksichtigt (z. B. bekannte Unverträglichkeiten, Essgewohnheiten). Als Hilfsmittel werden den Patienten Positiv-und Negativlisten mitgegeben, die die Auswahl der korrekten Nahrungsmittel erleichtern. Die Monash University veröffentlichte 2012 die erste Smartphone-Applikation, welche die Patienten bei der Einhaltung der FODMAP-Diät unterstützt. Nach einer initialen Ernährungsanalyse wird zunächst meist über sechs bis acht Wochen eine Reduktion bzw. ein vollständiges Weglassen aller FODMAP-haltigen Lebensmittel durchgeführt (Eliminationsphase). Bessern sich die Beschwerden des Patienten wird von einem Ansprechen ausgegangen. In der Folge können dann einzelne Lebensmittel aus den jeweiligen FODMAP-Gruppen nacheinander wieder eingeführt werden (Re-Expositionsphase) um die individuelle Verträglichkeit zu testen (z. B. Honig oder Apfel für Fruktose). Jedes zusätzliche FODMAP sollte einige Tage ausprobiert werden bevor es entweder wieder eliminiert oder mit weiteren Lebensmitteln ergänzt wird, wobei es hilfreich ist, ein Symptom-Tagebuch zu führen. Es kann so ein an die individuellen Unverträglichkeiten angepasster Ernährungsplan ausgearbeitet werden, der ausgewogener als eine streng FODMAP-arme Diät ist. Bei fehlender Verbesserung kann die Restriktionsphase verlängert und / oder zusätzliche Ernährungsfaktoren (z. B. Gluten, Alkohol u. a.) diskutiert werden. Wichtig ist es, bei der Therapie realistische Erwartung zu haben und zu wissen, dass trotz Ernährungsumstellung weiterhin Beschwerden bestehen können. Nicht bei jedem kann eine Beschwerdefreiheit erreicht werden, jedoch ist die Low-FODMAP-Diät die aktuell am besten bewiesene ernährungsmedizinische Behandlungsmethode des Reizdarmsyndroms.
Erfolgschance und Risiken einer FODMAP-Therapie:
Kritikpunkte an der low-FODMAP-Diät beinhalten vor allem, dass die meisten Studien eher ein kurzfristiges Design beinhalten und daher keine langfristigen Effekte garantiert sind. Ein weiterer wichtiger Kritikpunkt ist es, dass durch die Reduktion der Präbiotika wie z. B. Fruktane oder GOS die Substrate für das intestinale Mikrobiom reduziert werden und eine Veränderung der Zusammensetzung und Funktion des Mikrobioms bewirken können, insbesondere auch von Bifidobakterien. Die langfristige Veränderung des Mikrobioms ist in ihren Auswirkungen hierbei unklar. Zu Mangelerscheinungen durch eine zu strikte Diät kommt es jedoch selten, insbesondere nicht unter der Anleitung einer erfahrenen Ernährungsberatung. Auch wenn allgemeine Ernährungsempfehlungen bei IBS-Patienten eine Verbesserung der Beschwerden bringen kann, zeigt die low-FODMAP-Diät ein Ansprechen bei bis zu 75% der IBS-Patienten (4) und kann daher als first-line Therapie bei IBS-Patienten eingesetzt werden.
Dr Martin Wilhelmi
Gastroenterologie Praxis
8032 Zürich
martin.wilhelmi@bluewin.ch
Prof. Dr. med. Stephan Vavricka
Zentrum für Gastroenterologie und Hepatologie
Vulkanplatz 8
8048 Zürich
stephan.vavricka@hin.ch
Die Autoren haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.
Die low-FODMAP-Diät stellt eine evidenzbasierte ernährungsmedizinische Therapieform bei Patienten mit Reizdarmbeschwerden dar. Es liegen mindestens 10 randomisierte und kontrollierte Studien vor welche die Wirksamkeit bestätigen
Ein Ansprechen auf die Diät wird in bis zu 75% der Patienten erreicht, die bereit sind ihre Ernährung umzustellen
Die low-FODMAP-Diät sollte unter Aufsicht einer erfahrenen Ernährungsberatung erfolgen
Die App der Monash-University ist hilfreich bei der praktischen Durchführung (FODMAP-App: https://www.monashfodmap.com/i-have-ibs/get-the-app/)
Limitationen der Diät sind fehlende Langzeitdaten und allfällige Veränderungen im intestinalen Mikrobiom.
1. Lovell RM, Ford AC. Global prevalence of and risk factors for irritable bowel syndrome: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10(7):712-72 doi: 10.1016/j.cgh.2012.02.029.
2. Ford AC, Lacy BE, Talley NJ. Irritable bowel syndrome. N Engl J Med. 2017;376(26):2566-2578.
3. Low fermentable, oligo-, di-, mono-saccharides and polyol diet in the treatment of irritable bowel syndrome: A systematic review and meta-analysis. Schumann D, Klose P, Lauche R, Dobos G, Langhorst J, Cramer H. Nutrition. 2018 Jan; 45:24-31.
4. Wilhelmi et al., FODMAP – eine häufige Ursache unklarer abdomineller Beschwerden. Schweiz Med Forum 2014;14(48):909–914 911
Wie jedes Jahr gönnen wir uns zum Ende des Winters ein verlängertes Wochenende in den Bergen, um noch einmal so richtig den Schnee geniessen zu können – dieses Mal in Bravuogn / Bergün. Am ersten Tag stimmen wir uns mit Rodeln auf der Albula-Passstrasse zwischen Preda und Bravuogn in das Schneeerlebnis ein.
Wie jedes Jahr gönnen wir uns zum Ende des Winters ein verlängertes Wochenende in den Bergen, um noch einmal so richtig den Schnee geniessen zu können – dieses Mal in Bravuogn / Bergün. Am ersten Tag stimmen wir uns mit Rodeln auf der Albula-Passstrasse zwischen Preda und Bravuogn in das Schneeerlebnis ein.
Am zweiten Tag lassen wir uns bei herrlichem Sonnenschein mit der Sesselbahn nach Pros da Darlux und weiter bis zur Alp Darlux hinauftragen. Unsere Rodel haben wir selbstverständlich wieder dabei, lassen diese aber in der Mittelstation für die spätere Talfahrt zurück. In der Schneebar gönnen wir uns zuerst einen heissen Milchkaffee, bevor wir den Katzensprung auf den Piz Darlux unter die Schneeschuhe nehmen. Das erste Stück des Trails verläuft entlang der Skipiste über den breiten Westgrat bis zum Fuss des Gipfelaufschwungs und einem einsam aus dem Schnee ragenden Drehkreuz des Sommerwanderwegs. Hier verlassen wir die Piste und folgen weiter dem Grat bis zum Gipfel. Eine herrliche Rundsicht erwartet uns, die vom Piz Kesch über Piz Üertsch und Piz Ot bis zum Piz Ela und der Corn da Tinizong jenseits des Albulatals reicht (Abb. 1). Gegen Norden schweift der Blick über das Gebiet der Lenzerheide und das Safiental bis hin zur nördlichen Krete des Vorderrheintals. Zu unseren Füssen liegen die immer noch tief verschneiten steilen Hänge der Val Tuors und Val Tisch. Wir können uns nicht satt sehen und wären wohl noch lange geblieben, hätte uns nicht ein eisiger Nordwind vertrieben.
Auf der gleichen Route kehren wir zur Bergstation der Alp Darlux zurück, wo wir nochmals einkehren, bevor wir auf dem Winterwanderweg gegen Osten zur Talstation des einzigen Skilifts absteigen. Dort wendet sich der Weg gegen Westen und umrundet den Bergrücken bis zu den Gebäuden der Alp Darlux. Von hier aus sind es nur noch drei Kehren bis zur Mittelstation von Pros da Darlux. Den Rucksack mit Schneeschuhen und Stöcken können wir der Sesselbahn übergeben und so unbehindert die Fahrt mit dem Rodel ins Tal hinunter geniessen. Diese Schlittelpiste ist gegenüber der Passstrasse deutlich schneller, sodass die rund 600 Höhenmeter bis zur Talstation von Sagliaz in Windeseile zurückgelegt sind. Die Strecke ist gut gesichert, erfordert aber trotzdem mehr Geschick, besonders in den engen Kurven.
Den dritten Tag lassen wir bei leichtem Schneefall ruhiger angehen. Mit der Rhätischen Bahn fahren wir nach Preda und beginnen dort talaufwärts unsere Rundwanderung mit den Schneeschuhen entlang der Albula-Passstrasse. In der ersten Haarnadelkurve zweigt der Trail gegen Südwesten zu den Häusern von Palpuogna ab. Mit einem Schlenker nach Osten erreichen wir schliesslich die gleichnamige Crestas und später wieder die Passstrasse (Abb. 2). Auf dieser gehen wir weiter bis zur Alp Crap Alv, wo wir die Alvra auf der Strassenbrücke überschreiten können. Am gegenüberliegenden Ufer folgen wir der Trasse des Sommerwanderwegs über den Moränenrücken am Fuss des Crap Alv zum Lai da Palpuogna hinunter. Der See liegt zu dieser Jahreszeit noch unter einer dicken Eis- und Schneedecke verborgen. Entlang des Südufers erreichen wir das Stauwehr mit dem alten Kraftwerk, das bereits über hundert Jahre Strom für das Tal produziert. Über die zweite kleine Holzbrücke kehren wir ans Nordufer der Alvra zurück und erreichen durch den God Lavizun wieder den Ausgangspunkt unserer kleinen, im Nebel und Schneetreiben mystischen Rundwanderung. Bei dem Hudelwetter lassen wir uns das herrlich mundende Fondue im Hotel Preda Kulm nicht entgehen, bevor wir mit dem Zug wieder nach Bravuogn zurückkehren.
Am letzten Tag steigen wir von Latsch zur Cuolm da Latsch auf. Wir verlassen das Dorf an dessen Nordrand gegen Osten und folgen den weiten Kehren der Forststrasse durch den God dla Spena und über die Lichtung von Pro d’Men bis zur kleinen Hangschulter von Schux hinauf. Hier endet kurz vor den Felsabbrüchen der Crippels da Blanchas die Forststrasse und beginnt der stotzige Alpweg, über den wir mit einem kurzen Schlag nach Osten die Tranter Funtanas mit ihrer Wasserfassung erreichen. In nördlicher Richtung ist es nun nicht mehr weit bis zur Alphütte, ein herrlicher Ort um windgeschützt zu rasten. Während uns im Aufstieg ein grosses Rudel Gämsen ausweicht, kreist auf auf der Alp die längste Zeit ein Adlerpaar über uns. Über deutlich flachere Hänge gewinnen wir schliesslich die Cuolm da Latsch, wo sich der atemberaubende Rundblick endgültig öffnet (Abb. 3).
Für den Abstieg wenden wir uns der südlicheren Rippe des Gratrückens im Westen zu, über welchen wir in den Wald von Chivierg oberhalb von Stugl / Stuls gelangen. Beim Geländepunkt 1990 Meter beginnt ein Forstweg Richtung Süden, an dessen erster Haarnadelkurve vorerst steil talwärts ein schmaler Pfad abzweigt, der in einen weiteren breiten Forstweg mündet. Dieser führt uns mit sanftem Gefälle über die Waldlichtung von Flex nach Latsch zurück (Abb. 4). Unser Wunsch nach einem letzten Wintererlebnis in diesem Jahr ist uns mehr als in Erfüllung gegangen. Unvergesslich wird uns das strahlende Licht über den verschneiten Bergen und das wilde Treiben der Schneeflocken in den Wäldern am Lai da Palpuogna in Erinnerung bleiben.
Kardiovaskuläre (CV) Erkrankungen sind eine häufige Komplikation und die Haupttodesursache bei Patienten mit Diabetes. Bei Typ II Diabetes verdoppelt sich das Mortalitätsrisiko und das Risiko für Myokardinfarkt oder Apoplex ist 2- bis 3fach erhöht, unabhängig von anderen kardiovaskulären Risikofaktoren, was die Lebenserwartung um etwa 8 Jahre reduziert.
Les maladies cardiovasculaires sont une complication courante et la cause principale de décès chez les patients diabétiques. Le diabète de type II double le risque de mortalité et le risque d’infarctus du myocarde ou d’apoplexie est 2 à 3 fois plus élevé, indépendamment d’autres facteurs de risque cardiovasculaire, réduisant l’espérance de vie d’environ 8 ans.
Typ-2-Diabetes und CV Risiko
1998 konnte in der UKPDS (1) Studie eine signifikante Verbesserung der mikrovaskulären Komplikationen durch intensive Blutzuckereinstellung gezeigt werden. In der Folgestudie 10 Jahre später konnte eine Verbesserung auch der makrovaskulären Komplikationen bei der initialen Studienpopulation gezeigt werden, welche zumindest während der Studiendauer von 5 Jahren eine sehr gute Blutzuckereinstellung erreicht hatten. Dieser Effekt wurde «metabolisches Gedächtnis» oder «legacy effect» genannt. Dies führte zu einer Anpassung der Leitlinien und sehr strengen Zielwerte für die Blutzuckereinstellung und Hb-A1c-Werte in unter 7 respektive 6,5 %.
Die Annahme, dass strenge, nahezu normale Blutzuckerkontrolle das kardiovaskuläre Risiko der Typ II Patienten reduzieren konnte, wurde erschüttert nachdem 2008 verschiedene Studien zeigten, dass eine intensive Blutzuckerkontrolle nicht nur kardiovaskuläre Ereignisse nicht signifikant reduzieren konnte sondern in manchen Fällen sogar gefährlich war (ACCORD, ADVANCE, VADT) (2-4).
CV Studien als Teil des Zulassungsprozesses
Bereits 2007 hatten Daten aus Glitazon Studien eine erhöhte Mortalität und Morbidität inklusive Herzinsuffizienz gezeigt (5). Dies führte dazu, dass nun sowohl die FDA als auch die EMA für alle zukünftigen oralen Antidiabetika kardiovaskuläre Studien forderte, die sowohl während der Entwicklung als auch in den Post Marketing Phasen durchgeführt werden sollten. Von neuen Medikamenten wurde eine zumindest non inferiority in Bezug auf kardiovaskuläre Sicherheit im Vergleich zu konventionellem Behandlungsschema gefordert. Im Folgenden werden wir auf die vorhandenen Studien für alle aktuell zugelassenen Medikamentengruppen eingehen und ihre Bedeutung für den klinischen Alltag.
Grundsätzliche Überlegungen
Vor allem zu Beginn der Erkrankung weisen orale Antidiabetika einen wichtigen Stellenwert in der Behandlung des Diabetes auf. Wenn es nicht möglich ist, die glykämischen Behandlungsziele mit nicht-medikamentösen Massnahmen (Lebensstil Modifikationen mit den Zielen der Intensivierung der körperlichen Bewegung, der Vermeidung überkalorischer Nahrungsaufnahme und der Reduktion kardiovaskulärer Risikofaktoren) zu erreichen, soll innerhalb weniger Monate (oder bei Stoffwechseldekompensation sofort) mit einer medikamentösen Diabetestherapie begonnen werden. Dabei müssen individualisierte Therapieziele definiert werden, die die Fähigkeiten und die Motivation des Patienten genauso berücksichtigen wie sein Alter, seine Hypoglykämie Gefährdung, seine Begleiterkrankungen, eventuelle Folgekomplikationen, die Diabetesdauer und die Ressourcen.
Orale Antidiabetika und deren Eigenschaften
Metformin: Metformin hemmt vor allem die Glukose Freisetzung aus der Leber und hat dadurch eine gute Wirkung auf die Nüchternblutzucker. Das Hypoglykämie Risiko ist aufgrund des Wirkmechanismus sehr gering. Da bei Metformin Gabe und vor allem bei Akkumulation von Metformin im intermediären Stoffwechsel vermehrt Laktat anfällt, ist Metformin bei deutlich eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min) und bei Zuständen mit ausgeprägter Gewebshypoxie kontraindiziert.
OP Kontrastmittelgabe: Nach den aktuellen Richtlinien sollte man Metformin 48 Stunden vor einer Operation oder einer i.v. Kontrastmittelgabe, spätestens jedoch am Tag des Eingriffs pausieren und erst wieder ansetzen, wenn orale Kost sicher vertragen wird, keine anderweitigen Kontraindikationen bestehen und insbesondere die Nierenfunktion eine GFR von > 45 ml/min aufweist. Nierenfunktionseinschränkungen: Unter besonderen Vorsichtsmassnahmen kann die Therapie mit Metformin auch bei einer GFR unter 45 ml/min durchgeführt werden. (günstiges Nutzen Risikoprofil, fehlende Alternativen, dominierende Insulinresistenz). Dabei sollte man die Nierenfunktion situativ und engmaschig überwachen. Unterhalb einer GFR von 30 ml/min ist die Metformin Gabe absolut kontraindiziert. Herzinsuffizienz: Metformin ist bei einer Herzinsuffizienz in den Stadien NYHA 3 und 4 kontraindiziert weil bei der dann unzureichenden Pumpfunktion saure Metaboliten akkumulieren und die Gefahr einer Laktatazidose besteht. Andererseits deuten retrospektive Studien an Herzinsuffizienten in niedrigeren NYHA Stadien auf einen Langzeit Überlebensvorteil durch Metformin hin. Die Metformintherapie ist daher bei Patienten mit Diabetes mellitus und begleitender Herzinsuffizienz in den Stadien 1-2 nach NYHA durchaus zu empfehlen.
Studien: Metformin war das erste orale Antidiabetikum, für das eine signifikante Reduktion der kardiovaskulären Komplikationen nachgewiesen werden konnte (UKPDS 34 1998) (6). Dies konnte zum damaligen Zeitpunkt jedoch nur in einer kleinen Gruppe adipöser Patienten (n = 342) nachgewiesen werden. (NNT 14/10a CV event) Für die Kombination von Metformin und Sulfonylharnstoffen konnte dieser Effekt hingegen nicht gezeigt werden, es zeigte sich im Gegensatz sogar eine erhöhte Mortalität im Vergleich zur Kontrollgruppe (UKPDS 34). Bis auf die wenig belastbaren Daten aus der UKPDS zu positiven klinischen Endunkten, haben neuere Metaanalysen weder positive noch negative Effekte von Metformin auf kardiovaskuläre Endpunkte zeigen können. Es gibt auch keine Hinweise für einen Vorteil von Metformin für eine bestimmte Kombinationstherapie in Hinblick auf kardiovaskuläre Endpunkte und Gesamtmortalität (7). Die lange Erfahrung, das geringe Nebenwirkungsprofil und ökonomische Vorteile haben Metformin jedoch bisher nicht als erste Wahl verdrängt.
Sulfonylharnstoffe und Glinide
Wirkung: Sulfonylharnstoffe und Glinide setzen unabhängig von der Höhe der Plasma Glukose Insulin aus den Betazellen frei. Hypoglykämie Risiko: Der Wirkmechanismus erklärt das hohe Hypoglykämie Potenzial, das mit den Sulfonylharnstoffen assoziiert ist, besonders für die Substanzen, die eine lange biologische Halbwertszeit und / oder aktive Metaboliten haben. Eine vor kurzem in Grossbritannien durchgeführte grosse retrospektive Studie hat eine signifikant erhöhte Mortalität bei Patienten unter Sulfonylharnstoff Therapie im Vergleich zu Metformin behandelten Patienten mit Typ -2-Diabetes gezeigt (8). Vor allem ältere Patienten mit langer Diabetesdauer sowie Patienten mit einem koronaren Vor-Ereignis sind durch eine zu intensive Blutzuckersenkung möglicherweise gefährdet. Durch Hypoglykämien ausgelöste Arrhythmien und andere EKG-Veränderungen werden hierfür als Ursache diskutiert. Bei KHK Patienten sollten daher Hypoglykämien strikt vermieden werden.
Studien: Viele retrospektive Studien, Metaanalysen und Cochrane Reviews zu Sulfonylharnstoffen mit und ohne Metformin in den letzten Jahren zeigen keinen eindeutigen Benefit dieser Substanz als Mono wie als Kombinationstherapie in Hinblick auf kardiovaskuläre Endpunkte. Günstige Effekte auf mikrovaskuläre Endpunkte zeigten sich in der UK PDS erst nach mehr als 6 Jahren Therapie. Bezüglich makrovaskulärer Endpunkte hatten Sulfonylharnstoffe keinen Vorteil und waren aber auch nicht mit signifikanten Steigerungen der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität assoziiert. Die Assoziation des Risikos von Gesamtmortalität und kardiovaskulärer Mortalität war geringer unter Gliclazid und Glimepirid im Vergleich zu Glibenclamid (9, 10).
NAVIGATOR (Nateglinid): kein CV Vorteil für Patienten im Vergleich zu Placebo (11)
ADVANCE (Diamicron): keine CV Vorteile, Verbesserung der mikrovaskulären Komplikationen (NNT 65/ 5a), aber schwere Hypoglykämien (83 /5y) (12). Nierenfunktionsstörung: Bei eingeschränkter Nierenfunktion können renal eliminierte Sulfonylharnstoffe akkumulieren und zu gefährlichen Hypoglykämien führen. Dies gilt insbesondere für die lang wirkenden Präparate Glibenclamid und Glimepirid, bei denen Hypoglykämien auch noch mehrere Tage nach Absetzen der Therapie auftreten können. Daher sind Sulfonylharnstoffe bei einer Niereninsuffizienz im Stadium 4-5 (GFR < 30 ml/min) kontraindiziert und sollten auch bei älteren Patienten mit wechselnder Nierenfunktion nicht eingesetzt werden. Glinide werden dagegen fast ausschliesslich hepatisch eliminiert, sodass sie auch bei einer Niereninsuffizienz eingesetzt werden können (auch bei Clearance < 25 ml/min). Leberfunktionsstörung: Bei eingeschränkter Leberfunktion ist bei der Therapie mit Sulfonylharnstoffen und Gliniden zu bedenken, dass die Hypoglykämiegefahr allein aufgrund der gestörten hepatischen Glukoneogenese deutlich erhöht ist. Glinide sind bei Leberinsuffizienz kontraindiziert. Eine Kontraindikation besteht ferner für Sulfonylharnstoffe im Falle einer fortgeschrittenen Leberfunktionsstörung.
Glitazone
Wirkung: Pioglitazon ist das einzige noch erhältliche Thiazolidinedion (TZD), Es bindet an den intranukleären PPAR gamma Rezeptor, ein Transkriptionsfaktor, der die Aktivität wichtiger Stoffwechselgene reguliert. Pioglitazon hat ein sehr niedriges Hypoglykämie Potenzial, führt jedoch zu Gewichtszunahme und Flüssigkeitsretention. Die Wirkung von Pio-glitazon ist erst nach 12 bis 16 Wochen Behandlung effektiv und messbar. Herzinsuffizienz: für Pioglitazon hat eine grosse Anzahl Studien eine erhöhte Inzidenz kardialer Dekompensation gezeigt. Es ist daher bei jedem Grad einer Herzinsuffizienz kontraindiziert. Nierenfunktionsstörung: Bei Niereninsuffizienz ist bis zum Stadium 5 prinzipiell eine Behandlung möglich, ohne die Dosis anzupassen. Karzinomrisiko: Weiterhin besteht der Verdacht auf ein erhöhtes Risiko für Blasenkarzinome bei langjährigem Gebrauch von Pioglitazon (3 Fälle zusätzlich auf 10.000 Patienten / Jahr) (13). Studienlage: In der PROACTIVE Studie (14) wurde der Effekt von Pioglitazon auf die sekundär Prävention von makrovaskulären Ereignissen untersucht. Der primäre Endpunkt aus Mortalität, Myokardinfarkt Apoplex, akutem Koronarsyndrom und Bypassoperationen zeigte keinen Unterschied zur Placebogruppe, hingegen konnte der sekundäre Endpunkt eine 16%ige signifikante Risikoreduktion von Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt und Apoplex zeigen. Im Gegensatz dazu zeigte sich eine signifikant erhöhte Anzahl von Spitaleinweisungen wegen Herzinsuffizienz. Die Mortalität wurde hingegen dadurch nicht verändert. In der PROACTIVE Studie wurde nach der UKPDS zum ersten Mal eine signifikante kardiovaskuläre Risikoreduktion beschrieben. Es war die erste Studie, bei der ein modernes kardiovaskuläres Risiko Management zur Basistherapie der beiden Gruppen gehört hatte. (NNT 50 für 2.9 Jahre / CV Events)
IRIS Studie (15) 3876 Insulinresistenz Patienten mit vorausgegangenem zerebralen Ereignis aber ohne Typ II Diabetes. Nach 4,8 Jahren zeigte sich eine signifikante Reduktion des primären Endpunkts (tödlicher oder nicht tödlicher Myokardinfarkt oder Apoplex) jedoch kein Unterschied in der Gesamtmortalität und eine höhere Frequenz von Gewichtszunahme und osteoporotischen Knochenfrakturen.
DPP4-Hemmer
Wirkung: Die DPP4-Inhibitoren hemmen den Abbau des körpereigenen Inkretinhormons GLP1. GLP1 wird postprandial von den Leberzellen des Darms freigesetzt, stimuliert bei Hyperglykämie die Insulinfreisetzung und hemmt die Glukagon Freisetzung. Hypoglykämie Risiko: DPP4-Hemmer haben ein sehr geringes Hypoglykämie Risiko und können bei eingeschränkter Nierenfunktion in angepasster Dosierung weiter gegeben werden. Studien: In kürzlich publizierten Endpunkt Studien in Patientenkollektiven mit kardiovaskulären Vorerkrankungen oder kardiovaskulärem Risikoprofil (TECOS, SAVOR, EXAMINE, Ref. 16-18) wurde kein Unterschied bei harten kardiovaskulären Endpunkten beobachtet, eine geringe, aber signifikante Zunahme an Spitalaufnahmen wegen Herzinsuffizienz wurde jedoch für Saxagliptin (SAVOR) beschrieben. Für Algogliptin (EXAMINE) zeigte sich diesbezüglich lediglich ein nicht signifikanter Trend und bei Sitagliptin (TECOS) zeigte sich keinerlei Signal. In einer derzeit laufenden kardiovaskulären Sicherheits Studie wird die Therapie mit dem DPP4-Hemmer Linagliptin direkt mit dem Sulfonylharnstoff Glimepirid verglichen (CAROLINA). Bei einer umfangreichen Metaanalyse zum Risiko von DPP-4-Inhibitoren auf eine Herzinsuffizienz oder eine Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz unter Einbeziehung von randomisierten kontrollierten Studien und Beobachtungsstudien kamen die Autoren zu dem Schluss, dass der Effekt von DPP4-Hemmern auf eine Herzinsuffizienz allgemein ungewiss bleibt. Grund für diese Einschätzung sind die relativ kurzen Beobachtungszeiten in den Studien und eine schlechte Qualität der Evidenz. Bei der Analyse der Hospitalisierungsraten wegen Herzinsuffizienz fand sich ein leicht erhöhtes Risiko unter DPP-4-Inhibitoren bei Patienten mit existierender kardiovaskulärer Erkrankung oder multiplen Risikofaktoren für Gefässerkrankungen(19). DPP-4-Inhibitoren sind nicht mit einer erhöhten Gesamt Mortalitätsrate verbunden wie eine umfangreiche aktuelle Metaanalyse mit dem Einschluss von 189 randomisierten kontrollierten Studien mit 155.145 Patienten gezeigt hatte (20). In der Metaanalyse der 3 R CTs über DPP-4-Inhibitoren (Savor TIMI 53, EXAMINE und TECOS) fand sich eine erhöhte Inzidenz von akuter Pankreatitis im Vergleich zu entsprechenden Kontrollen (Odds Ratio 1,79 KI 1,13-2,82, P = 0,0 13) wobei das absolute Risiko einer akuten Pankreatitis insgesamt gering und unter DPP-4-Inhibitoren absolut nur um 0,13 % höher war (21).
SGLT-2-Hemmer
Wirkung: SGLT-2-Hemmer wirken Blutzucker senkend, in dem sie die renale Glukose Resorption hemmen. Sie senken nicht nur den Blutzucker, sondern bewirken auch eine klinisch relevante Gewichtsreduktion von 2-3 kg und reduzieren den Blutdruck. Aufgrund ihres Wirkmechanismus haben die SGLT-2-Hemmer kein Hypoglykämie Risiko. Niereninsuffizienz: Die Glukose senkende Effektivität ist abhängig von der Nierenfunktion. Bei Nierenfunktionseinschränkung (GFR < 45 ml/min) wird der Einsatz von SGLT-2-Hemmern wegen Nachlassen der Effektivität nicht mehr empfohlen. Eventuell wird sich dies jedoch auf Grund der neuen Datenlage bald ändern (22). Harnwegsinfekte und genitale Mykosen: Unter Therapie ist die Rate an Harnwegsinfektionen leicht, die Rate an Genitalinfektionen signifikant erhöht, besonders bei Frauen (10%). Ketoazidose: Beim Einsatz von SGLT-2-Hemmern wurden sehr vereinzelt Ketoazidosen bei Menschen mit Typ-II-Diabetes beo-bachtet, häufiger bei Menschen mit Typ I Diabetes (23, 24). Die FDA und die EMA haben vor Ketoazidosen unter SGL T2 Inhibitoren gewarnt. Die detaillierte Analyse von 2397 Berichten von Ketoazidose im FAERS (Food and Drug Administration Adverse Events
Reporting System) zeigte eine Dominanz bei Menschen mit Typ I Diabetes, bei Frauen, in einem extrem grossen Alters- und Körpergewichtsbereich und eine hohe Variabilität in der Dauer der SGLT-2-Inhibitor Therapie. 37 Menschen (1,54 %) starben in einer Ketoazidose. Der Einsatz von SGLT-2-Hemmern ist im Vergleich zu DPP4-Hemmern mit einer doppelt so hohen Rate an Ketoazidosen assoziiert, obgleich eine Hospitalisierung in der Mehrheit selten war. Dieses potenzielle Risiko von SGLT-2-Hemmern sollte daher in der Therapie und bei Auftreten von verdächtigen Symptomen nicht vergessen werden. Eine Normoglykämie oder eine leichte Hypergly-kämie schliesst eine Ketoazidose nicht aus (25).
Studien: In der kardiovaskulären Sicherheitsstudie EMPA REG OUTCOMETM konnte bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko ein signifikanter Vorteil für den zusammengesetzten primären kardiovaskulären Endpunkt gegenüber der Standardtherapie gezeigt werden. Die NN T, um ein kardiovaskuläres Ereignis zu verhindern, lag bei 39 für 3.1 Jahre. Ebenso konnte eine signifikante Reduktion im Auftreten von mikrovaskulären Nierenschäden festgestellt werden. Der genaue Mechanismus, der zu diesen Resultaten geführt hat, ist noch unbekannt (26). In einer 2017 veröffentlichten Studie zur SGLT-2-Hemmertherapie (CVD Real Study) wurden anhand ambulanter und klinischer Patienten Dateien und nationaler Register aus Dänemark, Deutschland, Norwegen, Schweden, UK und USA Daten für Herzinsuffizienz und Mortalität berechnet. Es wurden die Daten von 450 000 Patienten analysiert. Die Einnahme von SGLT-2-Inhibitoren (Cana 53%, Dapa 42% und Empa 5%) im Vergleich zu anderen glukosesenkenden Therapien war assoziiert mit deutlich niedrigeren Raten für Herzinsuffizienz (HR 0,61; 95 % KI 0,51-0,73; P < 0,001), Tod (HR 0,45; 95 % KI 0,41-0,57; P < 0,001) und Herzinsuffizienz oder Tod (HR 0,54; 95 % KI 0,48-0,60: P <0,001) (27).
In weiteren Analysen der EMPA-REG Outcome Study konnte gezeigt werden, dass Empagliflozin die Entwicklung und Progression einer Nephropathie bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate initial von mindestens 30 ml/min verlangsamt. Beginn oder Progression der Nephropathie im Vergleich zur Standardtherapie (12,7 versus 18,8 %; HR 0,61; KI 0,53-0,70; p < 0,001). Damit ist für den SGLT-2-Inhibitor Empagliflozin eindrücklich dessen positive Wirkung auf kardiovaskuläre und renale Endpunkte belegt. Die zugrunde liegenden Mechanismen der kardialen und renalen Protektion sind Gegenstand umfangreicher Studien (22).
Aktuelle Outcome RCT Daten zu Canagliflozin (28) weisen in die gleiche Richtung, nämlich eine signifikante Senkung des Composite Endpunktes durch Cana im Vergleich zu Plazebo um 14 %, Rückgang der Hospitalisierungsrate aufgrund einer Herzinsuffizienz um 33 % und renale Outcomedaten mit einer Reduktion der Progression einer Albuminurie um 27 % sowie dem zusammengesetzen Endpunkt um 40 %.
Im Gegensatz zur EMPA-REG OUTCOME™ Studie, in der eine signifikante niedrigere Ereignisrate für kardiovaskuläre Mortalität, für Gesamtmortalität und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz gefunden wurde, zeigte sich in der CANVAS-Studie zwar eine signifikante Reduktion des primären Composite Endpunktes aber keine entscheidende Verbesserung des Outcomes der Einzelparameter.
Ob es sich bei der Reduktion von Gesamtmortalität, kardiovasku-lärer Mortalität und Morbidität und der SGLT-2-Inhibitoren um einen Klasseneffekt handelt, kann derzeit noch nicht mit Sicherheit beurteilt werden, auch wenn eine aktuelle Metaanalyse dies suggeriert (Monami M Acta Diabetol 2017). In der EMPA-REG und in der CANVAS-Studie ergeben sich nämlich sowohl bei den Endpunkten als auch bei den unerwünschten Ereignissen Unterschiede. Die DECLARE-Studie erreichte ihren primären Sicherheitsendpunkt einer Nicht-Unterlegenheit bei schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen und erreichte eine statistisch signifi-kante Reduktion des kombinierten Endpunktes einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder eines kardiovaskulären Todes – und wird somit als positiv gewertet. Im zweiten kombinierten Wirksamkeitsendpunkt – bestehend aus schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE) – traten im Dapagliflozin-Studienarm weniger kardiovaskuläre Ereignisse auf; diese Ereignisverringerung erreichte jedoch keine statistische Signifikanz (28).
Die EMA hat einem Reviewprozess gestartet, um der Frage nachzugehen ob die Therapie mit Cana zu einem erhöhten Amputations-risiko führt.
(Erhöhtes Amputationsrisiko bei Canagliflozin (HR 1.97) und Frakturrisiko (HR 1.23) (29).
Die FDA hat eine Warnung für Nierenversagen unter Dapa und Cana publiziert, welches zumindest für Cana anhand der CANVAS-
Daten nicht aufrechterhalten werden kann.
GLP-1-Analoga
Wirkung: GLP-1 ist ein Inkretinhormon aus der Darmschleimhaut, das die Insulinsekretion Glukose abhängig stimuliert und die Glukagon Sekretion vermindert. Synthetische GLP1 Rezeptor Agonisten imitieren den Effekt von GLP1 aber sind resistent gegenüber dem Abbau durch DPP-4. GLP-1-Analoga verzögern die Magenentleerung und erhöhen das Sättigungsgefühl. Aktuell sind 5 GLP1 Analoga auf dem Markt. Sie haben kein Hypoglykämierisiko. Die HbA1c Reduktion beträgt etwa 1-1,5 % begleitet von einer moderaten Gewichtsreduktion von 2-5 kg. Niereninsuffizienz: GLP-1-Analoga sind ab einer GFR von < 50 ml/min nicht mehr zugelassen. Nebenwirkungen: Es kommt vor allem zu gastrointestinalen Nebenwirkungen wie Übelkeit und Änderung der Stuhlfrequenz. Das Risiko für Pankreatitiden ist möglicherweise erhöht und GLP-1 sollte bei einer vorbestehenden Anamnese nicht eingesetzt werden. Es besteht bisher kein Nachweis eines erhöhten Risikos von Pankreas- oder medullären Schilddrüsenkarzinomen trotz vereinzelten Hinweisen aus Studiendaten. Studien: LEADER (Liraglutid) (30): Liraglutid ist ein 1x tägliches GLP-1-Präparat mit einer HWZ von 11-15h. Kürzlich wurden die Ergebnisse der Leader Studie veröffentlicht. (9000 Patienten mit erhöhten CV Risiko über 45 Monate). Der primäre Endpunkt war ein zusammengesetzter Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall. Nach einem mittleren Follow Up von 3,8 Jahren hatten 13 % der Liraglutid Patienten und 14,9 % in der Placebogruppe den primären Endpunkt erreicht und eine signifikante Verminderung der kardiovaskulären Mortalität in der Liraglutid Gruppe 4,7 % versus 6 % (p = 0.007, NNT 77). ELIXA (Lixisenatid, in der Schweiz als Lyxumia® im Handel (31).
Kurzwirksames GLP-1 Analogon (6000 Typ-2 Pat.ienten mit erhöhtem CV Risiko für 25 Monate) Es konnte eine non-inferiority bewiesen werden aber kein signifikanter Vorteil gegenüber Plazebo. SUSTAIN-6 mit Semaglutid (32), seit September 2018 in der Schweiz erhältlich als Ozempic®, 3297 Patienten mit hohem CV Risikoprofil, 104 Wochen, der zusammengesetzte kardiovaskuläre Endpunkt war signifikant tiefer als im Vergleich zu Plazebo ((hazard ratio, 0.74; 95% confidence interval [CI], 0.58 to 0.95; P<0.001 for noninferiority; P=0.02 for superiority), was vor allem durch eine deutliche Reduktion der zerebrovaskulären Ereignisse verursacht wurde( 39% RR) (NNT 45/ 2.5y). EXSCEL (Exenatid) (33): Kein Einfluss auf Mace. Rewind (Dulaglutid): Signifikante Reduktion von Mace bei Patienten mit und ohne vorbestehende CVD.
Alle Substanzen zeigten ein wenigstens kardiovaskulär neutrales Sicherheitsprofil, im Fall von Liraglutid, Semaglutid und Dulaglutid sogar Überlegenheit, die sich aus der MACE-3 Berechnung ergab. In punkto Herzinsuffizienz ist keine der Substanzen einer Standardtherapie überlegen, zu Liraglutid liegen hier weitere Studien vor. In der FIGHT (34) und der LIVE (35) Studie hat Liraglutid zu keiner Verbesserung der kardialen Funktion bei Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz über 180 Tage Therapiedauer geführt. Nach bisheriger Datenlage ist die Therapie des herzinsuffizienten Diabetikers mit GLP-1 Analogon also als sicher einzustufen, generiert aber für diese Patientengruppe keinen Vorteil bezüglich der LVEF. Kombination SGLT-2 und GLP-1 bisher nicht zugelassen, keine Langzeitstudien.
Insulintherapie
Wirkung: Exogen zugeführtes Insulin unterstützt die Blutzuckerkontrolle nach dem Sekretionsversagen der Betazellen.
Nieren- und Leberinsuffizienz: Insulintherapie ist nicht kontra-indiziert und nahezu immer einsetzbar Nebenwirkungen: Gefahr von Unterzuckerungen und Gewichtszunahme, generell aber sehr gute Verträglichkeit Studien: ORIGIN Studie zeigt kardiovaskuläre und onkologische Sicherheit bei 12000 Patienten über 7 Jahre (37).
Insulin Deglutec (Tresiba) ist insulin Glargin U 100 (Lantus) in der Therapie bei Menschen mit Typ-II-Diabetes mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse in Hinblick auf MACE nicht unterlegen. Die HbA1c Werte waren in beiden Gruppen über den Beobachtungszeitraum von 2 Jahren identisch, die Nüchtern Plasmaglucosewerte aber unter Insulin Deglutec signifikant niedriger. Weiterhin war die Rate schwerer Hypoglykämien (sekundärer Endpunkt) unter Insulin Deglutec signifikant niedriger als unter Insulin Glargin. Die Rate schwerer Nebenwirkungen z.B. benigne und maligne Neoplasien waren vergleichbar) (30, 38).
Die Autorin hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.
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Epidemiologische und pathophysiologische Studien weisen auf einen Zusammenhang zwischen obstruktiver und zentraler Schlafapnoe und kardiovaskulären Erkrankungen. Zahlreiche nicht-randomisierte und wenige randomisierte Interventionsstudien mit kleinen Fallzahlen zeigten positive Therapieeffekte der nächtlichen Überdrucktherapie auf das kardiovaskuläre Risiko. Diese positiven Therapieeffekte konnten bisher in grossen randomisiert-kontrollierte Langzeitstudien nicht – oder nur in Subgruppen mit hohen Compliance – bestätigt werden, was den Forschungsbedarf auf diesem wichtigen Gebiet unterstreicht.
Des études épidémiologiques et physiopathologiques indiquent un lien entre l’apnée obstructive et centrale du sommeil et les maladies cardiovasculaires. De nombreuses études d’intervention non randomisées et quelques études d’intervention randomisées avec un petit nombre de cas ont montré des effets thérapeutiques positifs de la thérapie par surpression nocturne sur le risque cardiovasculaire. Ces effets thérapeutiques positifs n’ont pu être confirmés dans de vastes études à long terme contrôlées et randomisées – ou seulement dans des sous-groupes avec une conformité élevée – ce qui souligne la nécessité de la recherche dans ce domaine important.
Die Schlafapnoe (SA) zeigt eine hohe Prävalenz von 6–20% in der Bevölkerung. Neuere Daten aus der Schweiz gehen sogar von 23.4% mittelschwerer bis schwerer SA bei Frauen und von 49.7% bei Männern aus (1). Bei Vorliegen von Beschwerden wie Tagesschläfrigkeit, Schlafstörungen etc. wird von einem Schlaf-Apnoe Syndrom (SAS) gesprochen. Bei der obstruktiven Schlafapnoe kommt es passager zu einer unvollständigen oder kompletten Verlegung der oberen Atemwege und die Betroffenen atmen mit einer hohen Atemanstrengung gegen die verschlossenen Atemwege. Bei der zentralen Schlafapnoe ist der Atemantrieb entweder vermindert oder die Atemkontrolle dysreguliert, so dass Phasen von Hyperventilation und Hypoventilation in einem Crescendo/Decrescendo-Muster (Cheyne Stokes-Atmung, CSA) auftreten. Auch gemischte schlafassoziierte Atemstörungen mit obstruktiven und zentralen Anteilen, oft kombinierte Atemstörung genannt, existieren. Der Schweregrad der Schlafapnoe wird nach der Anzahl der Apnoen und Hypopnoen graduiert, wobei ein AHI von 5–15/h als leichtes, ein AHI von 15–30/h als mittelschweres und ein AHI ≥ 30/h als schweres Schlafapnoe-Syndrom bezeichnet wird. Bei etwa 50% der Patienten besteht eine enge Assoziation zu kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere arterielle Hypertonie, Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit und Schlaganfall (2–4). Eine effektive Therapie des Schlafapnoe-Syndroms ist die nächtliche Überdrucktherapie, die neben den Beschwerden des Patienten idealerweise auch Einfluss auf die kardiovaskuläre Komorbidität haben sollte. Je nach Vorliegen des Schlafapnoe-Typs wird die kontinuierliche Überdrucktherapie (continuous positive airway pressure; CPAP) oder die BiLevel-Therapie (BiPAP) unterschieden. Bei der CPAP Therapie atmet der Patient über eine Maske gegen einen kontinuierlichen Druck, der die verschlossenen Atemwege öffnet. Bei der BiLevel-Therapie hingegen werden die Drücke der Ein- und Ausatmung getrennt angesteuert. Eine Sonderform der Überdrucktherapie ist die adaptive Servoventilation (ASV), welche die dysregulierte Atmung, insbesondere die Hyperventilation während des Crescendo/Decrescendo-Musters vermindert. Im Folgenden wird auf die einzelnen kardiovaskulären Komorbiditäten eingegangen und deren therapeutische Optionen besprochen.
Schlafapnoe-Syndrom und arterielle Hypertonie
In zahlreichen Studien zeigt sich eine hohe aber variierende Prävalenz von 35-80% der arteriellen Hypertonie bei OSAS-Patienten und umgekehrt leiden ca. 40% der Hypertoniker an einem OSAS (5, 6). Bei therapierefraktärem Bluthochdruck besteht eine Wahrscheinlichkeit von 50–80% für das Vorliegen einer OSAS (6). Während bei Gesunden der arterielle Blutdruck nachts um ca. 10–15% absinkt, führen respiratorische Ereignisse und deren konsekutive Sympathikotonus-Erhöhung, oxidativer Stress, sowie zahlreiche immunologische und endotheliale Faktoren zu einem Anstieg des Blutdrucks. Hierbei besteht eine klare Korrelation von Schwere der nächtlichen Atemstörung mit der Ausprägung des Bluthochdrucks. Der positive Effekt der CPAP-Therapie auf die Senkung des arteriellen Blutdrucks konnte in mehreren randomisierten kontrollierten Studien gezeigt werden (7–9). Das Ausmass der Blutdrucksenkung ist zwar mit ca. durchschnittlich 2 mmHg gering (7, 10), kann aber bei therapieresistenten Fällen bis zu 10 mmHg betragen (11–13). Die alleinige CPAP Therapie ist zwar weniger effektiv als die Gabe von Antihypertensiva (explizit gezeigt für Valsartan), bei gleichzeitiger Gabe kommt es jedoch zu einem additiven Effekt auf die Blutdrucksenkung (14). Entscheidender Faktor für den Therapieerfolg ist die Dauer der nächtlichen CPAP-Therapie, die mindestens 4 Std. pro Nacht betragen sollte (7, 8, 10). Neben der Therapieadhärenz sind höhere Blutdruckwerte sowie der Schwere der OSA und das Vorliegen einer Tagesschläfrigkeit Prädiktoren für ein gutes Outcome der CPAP-Therapie, jedoch profitieren auch nicht schläfrige Patienten von der CPAP Therapie (7).
Schlafapnoe-Syndrom und Herzinsuffizienz
Schon länger wurde beobachtet, dass in Abhängigkeit von der Schwere der Herzinsuffizienz die Häufigkeit einer OSA und CSA mit 11–40% ansteigt (19, 15). Zahlreiche Faktoren wie intermittierend repetitiv erhöhter linksventrikulärer Druck, der erhöhte linksventrikuläre Afterload, die intermittierende Hypoxämie mit konsekutiv erhöhtem rechtsventrikulärem Afterload sowie die verlängerte Kreislaufzeit werden hierfür verantwortlich gemacht (16–18). Bei der zentralen Schlafapnoe kommt es aufgrund der erhöhten linksventrikulären Füllungsdrücke zu einer Hyperventilation vermittelt durch die Stimulation von atrialen und pulmonalen Rezeptoren (20). Durch die Hyperventilation sinkt das CO2 unter die Apnoe-Schwelle und führt reflektorisch zu einer zentralen Atempause und erklärt gut das Crescendo/Decrescendo-Atemmuster. Für das OSAS wesentlich ist die nächtliche Flüssigkeitsumverteilung von aufrechter Position im Wachen nach kranial im Liegen und Flüssigkeitseinlagerung in den Hypopharynx, wodurch die Obstruktion zunimmt (19). Das Vorkommen eines zentralen und obstruktiven SAS bei Herzinsuffizienz ist mit einer schlechten Prognose assoziiert (18, 21, 22). Die nächtliche Sauerstoffgabe verbessert die nächtlichen zentralen Ereignisse und die linksventrikuläre Auswurffraktion (23), eine Reduktion der Mortalität konnte bisher noch nicht nachgewiesen werden. In randomisiert-kontrollierten Studien herzinsuffizienter OSAS-Patienten mit reduzierter linksventrikulärer EF verbesserte die CPAP-Therapie das Schlafapnoe-Syndrom sowie die Auswurffraktion zwischen 27 und 36%, mit einen Effekt bis 9% auf die EF (15, 23, 25). Der CANPAP-Trial hat in einem randomisiert-kontrollierten Design bei herzinsuffizienten Patienten unter CPAP eine Verbesserung verschiedener Parameter der CSA sowie der linksventrikulären Funktion dokumentiert (25), aber keinen signifikanten Effekt auf das Überleben der CPAP-Gruppe gefunden. Erst post-hoc-Studien fanden einen signifikant besseren Überlebensvorteil, sofern der AHI < 15/h gesenkt werden konnte (26). Auch zur ASV, die als differenziertere Therapie der CSA betrachtet werden kann, gibt es divergente Ergebnisse. In kleineren Studien konnte zunächst ein Vorteil der ASV- gegenüber der CPAP-Therapie bei der Behandlung der CSA gezeigt werden (27, 28). Eine grosse randomisiert-kontrollierte Studie (SERVE-HF Studie) mit über 1300 Herzinsuffizienz-Patienten hat hingegen keinen Effekt auf den primären Endpunkt des Überlebens, den 6 Min.-Gehtest oder die Lebensqualität der Patienten finden können (29). Es zeigt sich sogar eine unerwartete Erhöhung der Gesamtmortalität unter ASV-Behandlung. Als Folge der Studie ist die spezifische Therapie der CSA mit CPAP oder adaptiver Servoventilation für die Prognose der Herzinsuffizienz weiterhin unklar. Vermutlich spielt die Compliance und die effektive Reduktion der Atempausen eine entscheidende Rolle.
Schlafapnoe und kardiale Arrhythmien/Vorhofflimmern
Bis zu 50% aller Patienten mit OSAS haben nächtliche Arrhythmien. Der Zusammenhang zwischen der Häufigkeit von Vorhofflimmern und komplexer ventrikulärer Ektopien und dem Schweregrad einer Schlafapnoe, gilt als gesichert (30). Der Aktivierung des Sympathikus sowie Hypoxämie-vermittelten Mechanismen werden eine entscheidende pathophysiologische Rolle zugesprochen (31). Nur wenige randomisiert-kontrollierte Studien mit kleinen Fallzahlen haben die Auswirkung einer CPAP-Therapie auf kardiale Arrhythmien untersucht (32, 33). Die Ergebnisse zeigen eine Reduktion der mittleren Herzfrequenz und unterschiedliche Wirkung auf kardiale Arrhythmien. Die Effekte der CPAP-Therapie auf das paroxysmale Vorhofflimmern zeigt in Metaanalysen eine relative Risikoreduktion um 44% (34).
Schlafapnoe und zerebrovaskuläre Ereignisse/Stroke
Mehrere grosse Querschnitts- und Populationsstudien haben die höhere Stroke-Prävalenz bei Patienten mit Schlafapnoe-Syndrom beschrieben (4, 35). Die Effekte der CPAP-Therapie sind hingegen weniger eindeutig (36). Insbesondere die SAVE-Studie zeigte keine Reduktion der Stroke-Ereignisse nach fast 4-jähriger CPAP-Therapie, lediglich Patienten mit Therapie-Compliance von > 4 Std./Nacht profitierten von der Studie (37). Somit ist erneut die Benützungsdauer der CPAP-Therapie für den Therapieerfolg entscheidend.
Schlafapnoe-Syndrom und kardiovaskuläres Risiko
Während die Assoziation von Schlafapnoe-Syndromen und kardiovaskulärem Risiko, insbesondere – wie oben beschrieben – zu Hypertonie, Schlaganfall und kardiovaskulärer Gesamtsterblichkeit gezeigt wurde, ist der Therapieeffekt der Überdrucktherapie auf das kardiovaskuläre Risiko nur unzureichend untersucht. Erst kürzlich wurde eine der wenigen grossen randomisierten Langzeitstudien zum Effekt der CPAP-Therapie auf die kardiovaskuläre Komorbidität an über 2’700 Patienten mit mittelschwer oder schwerem OSAS und koronaren bzw. zerebrovaskulären Erkrankungen gemessen (37). Als primärer Endpunkt wurde der Tod von kardiovaskulären Ereignissen, myokardialer Infarkt, Stroke oder Hospitalisation wegen instabiler KHK, Herzinsuffizienz oder TIA gewählt. Nach einer Beobachtungszeit von 3.7 Jahren erreichten 17% der CPAP-therapierten Patienten und 15.4% der Patienten mit best usual care einen primären Endpunkt, was statistisch nicht signifikant war. Die CPAP-Therapie konnte die Schlafapnoe signifikant verbessern, der AHI reduzierte sich von 29/h auf 3.7/h, allerdings nützten die CPAP-therapierten Patienten die Überdrucktherapie nur 3.3 Std. pro Nacht. Einen deutlichen Benefit gab es in der Reduktion des Schnarchens, der Tagesschläfrigkeit und in der Lebensqualität sowie der Verbesserung der Stimmung. Die Ergebnisse der Studie sind überraschend und kontrastieren die eher positiven Ergebnisse auf das kardiovaskuläre Risiko in Querschnitts- und nicht randomisierten Langzeitstudien. Eine kürzlich publizierte Metaanalyse von 10 randomisierten Studien mit über 5500 OSAS Patienten und über 1500 Patienten mit zentraler SA bestätigt den fehlenden Therapieeffekt der positiven Überdrucktherapie auf das kardiovaskuläre Risiko (38). Die Gründe hierfür bleiben unklar, wäre doch allein durch den nachgewiesenen Effekt auf die arterielle Hypertonie eine Senkung des kardiovaskulären Risikos zu erwarten. Dies zeigt eindrücklich den Forschungsbedarf auf diesem wichtigen Gebiet.
Prof. Dr. med. Ramin Khatami
Zentrum für Schlafmedizin, Schlafforschung und Epileptologie
Klinik Barmelweid AG
5017 Barmelweid
Neurologische Klinik für Neurologie
Inselspital
Universitätsspital Bern
Universität Bern
Der Autor hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.
Zentrale und obstruktive Schlaf-Apnoe Syndrome sind wichtige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen. Eine Diagnostik schlaf-
assoziierter Atemstörungen ist daher empfohlen.
Eine Therapie der schlafassoziierten Atemstörungen mittels nächtlicher Überdrucktherapie ist indiziert bei der arteriellen Hypertonie, insbesondere bei therapieresistenten Patienten. Verfügbare Daten legen die nächtliche Überdrucktherapie auch bei Stroke und Herzrhythmusstörungen nahe. Entscheidender Prädiktor für den Therapieerfolg ist die Geräteadhärenz von mind. 4 Std pro Nacht.
Bei der Herzinsuffizienz liegt keine Evidenz für eine Verbesserung der Prognose durch die CPAP und ASV Therapie vor, insbesondere bei Patienten mit LVEF ≤ 45%.
Eine positive Beeinflussung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität durch die CPAP lässt sich derzeit nicht allgemein gültig ableiten, wobei Subgruppen mit hoher Compliance möglichweise profitieren. Unbestritten bleibt der positive Effekt auf die Tagesschläfrigkeit, die Lebensqualität und die Verbesserung psychischer Erkrankungen sowie die Reduktion der Verkehrsunfälle.
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