Eine 61-jährige Patientin wurde mit der Sanität auf die Notfallstation gebracht, nachdem sie beim Joggen plötzlich starke thorakale Schmerzen mit Ausstrahlung in den Rücken und zum Hals beklagte. Bei einem systolischen Blutdruck von 70 mmHg erfolgte die Erstbeurteilung im Schockraum. Bei der klinischen Untersuchung fiel eine Wortfindungsstörung auf. Das Ruhe-EKG zeigte einen unauffälligen Befund. Die diensthabende Kardiologin wurde in den Schockraum gerufen, um eine fokussierte transthorakale Echokardiographie (TTE) durchzuführen. Hierbei zeigte sich eine hyperdyname linksventrikuläre Pumpfunktion ohne Anhaltspunkte für regionale Kinetikstörungen. Ebenso bestanden weder Hinweise für einen Perikarderguss, noch für eine akute Rechtsherzbelastung (Abbildung 1). Im Gegensatz zu der normal dimensionierten Sinusportion war die Aorta ascendens leicht ektatisch erweitert (Abb. 2). In der Aorta ascendens fiel wiederholt eine flottierende Struktur auf, welche im Kontext verdächtig auf einen Intimaflap einer Aortendissektion war. Die Aortenklappe zeigte im Farb-Doppler eine leichte Insuffizienz (Abb. 3). Die Darstellung der proximalen Aorta von suprasternal konnte den Verdacht auf eine Aortendissektion Typ A bestätigen. Die Dissektionsmembran liess sich von der Aorta ascendens bis in den Aortenbogen nachweisen (Abb. 4). Somit konnte innerhalb weniger Minuten die Diagnose einer Aortendissektion Typ A gestellt und die Kollegen der Herzchirurgie konnten informiert werden. Zur genaueren Beurteilung der Ausdehnung und ergänzenden präoperativen Planung wurde noch im Schockraum eine Computertomographie (CT) durchgeführt, bei welcher sich eine Ausdehnung der Dissektion von der Sinusportion bis in den Aortenbogen knapp distal der linken A. subclavia zeigte und eine Fortsetzung der Dissektion bis in die Abgänge der supraaortalen Gefässe zur Darstellung kam (Abb. 5). Die Patientin wurde in der Folge notfallmässig operiert. Auch in der intraoperativen transösophagealen Echokardiographie (TEE) liess sich die Dissektionsmembran mit Ursprung am sinotubulären Übergang der Aorta gut darstellen. Die Aorteninsuffizienz war exzentrisch nach posterior gerichtet und im TEE knapp mittelschweren Grades (Abb. 6). Es konnte eine klappenerhaltende Operation mittels eines suprakoronaren Graftersatzes durchgeführt werden. Der postoperative Verlauf war insgesamt erfreulich und die Patientin konnte nach 16 Tagen in eine stationäre Rehabilitation entlassen werden.
Kommentar
Die Aortendissektion stellt einen akuten, lebensbedrohlichen Notfall dar, bei welchem eine rasche Diagnostik essentiell ist. Die Aortendissektion Typ A, bei welcher die proximale Aorta involviert ist, geht unbehandelt in der Frühphase nach Symptombeginn mit einer sehr hohen Mortalität von 1-2% pro Stunde einher (1). Lange Zeit war die retrograde Aortographie der diagnostische Goldstandard. Seit den 1980er Jahren rückten zunehmend nicht-invasive Untersuchungsmethoden wie TEE, CT oder Magnetresonanztomographie (MRT) in den Vordergrund, wobei diese Methoden bei der Diagnose der Aortendissektion Typ A alle eine hohe Sensitivität um 90% aufweisen (2). Heutzutage ist die CT die am häufigsten zur Anwendung kommende Untersuchungsmodalität bei Verdacht auf eine akute Aortendissektion (3). Dies ist neben der grossen Verfügbarkeit der CT auf Notfallstationen auch auf deren rasche Auswertbarkeit zurückzuführen (2).
Die TTE hat bei der Diagnose der Aortendissektion einen geringeren Stellenwert, da deren Sensitivität im Vergleich zu den anderen Untersuchungsmodalitäten tiefer liegt. Entsprechend muss dem Untersucher bewusst sein, dass er in der TTE ca. 1/5 der Fälle akuter Typ A Aortendissektion verpassen kann (4). Gerade in hämodynamisch instabilen Situationen im Schockraum kann eine fokussierte TTE allerdings trotzdem hilfreich sein. Diese Bildgebung ist dank der transportablen Ultraschallgeräte praktisch umgehend verfügbar und kann in sehr kurzer Zeit wichtige Informationen in Hinblick auf Komplikationen (wie z.B. Perikarderguss/Tamponade oder Aortenklappeninsuffizienz) oder mögliche Differentialdiagnosen (z.B. Wandmotilitätsstörungen als Hinweis auf einen Myokardinfarkt oder Zeichen der Rechtherzbelastung als Hinweis auf eine Lungenembolie) liefern. Wichtig ist, dass durch die TTE nicht viel Zeit verloren geht und bei klinischem Bedarf anschliessend umgehend eine ergänzende Bildgebung, üblicherweise mittels CT, in die Wege geleitet wird.
Dr. med. Verena Praxmarer
Klinik für Kardiologie
Stadtspital Triemli
Birmensdorferstrasse 497
8063 Zürich
Verena.Praxmarer@triemli.zuerich.ch
PD Dr. med. Alain M. Bernheim
Stadtspital Triemli
Klinik für Kardiologie
Birmensdorferstrasse 497
8063 Zürich
Alain.Bernheim@triemli.stzh.ch
Die Autoren haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.
1. Erbel R, Alfonso F, Boileau C, Dirsch O, Eber B, Haverich A, et.al. Diagnosis and management of aortic dissection. Eur Heart J. 2001; 22: 1642–81.
2. Moore AG, Eagle KA, Bruckman D, Moon BS, Malouf JF, Fattori R, et.al. Choice of computed tomography, transesophageal echocardiography, magnetic resonance imaging, and aortography in acute aortic dissection: International Registry of Acute Aortic Dissection (IRAD). Am J Cardiol 2002;89:1235–8.
3. Evangelista A, Isselbacher EM, Bossone E, Gleason TG, Eusanio MD, Sechtem U, et.al. Insights from the international registry of acute aortic dissection: A 20-year experience of collaborative clinical research. Circulation 2018;137:1846–60.
4. Nienaber CA, von Kodolitsch Y, Nicolas V, Siglow V, Piepho A, Brockhoff C, et.al. The diagnosis of thoracic aortic dissection by noninvasive imaging procedures. N Engl J Med 1993;328:1-9.
Der Beginn einer Therapie mit Evolocumab während der Akutphase eines akuten Koronarsyndroms (ACS), zusätzlich zur hochintensiven Statintherapie, führte zu einer signifikanten Reduktion von LDL-Cholesterin (LDL-C) bei Patienten, die im Krankenhaus mit ACS behandelt wurden, wobei die Patienten bis Woche acht mehrheitlich die angestrebten LDL-C-Werte erreichten.
Dr. K. Koskinas
Dies sind die Ergebnisse der EVOPACS-Studie, die am 31. August in einer Late-Breaking-Session von Dr. Konstantinos Koskinas, Bern, vorgestellt und gleichzeitig im Journal of the American College of Cardiology (Koskinas K et al. JACC 2019;pii: S0735-1097(19)36274-6. doi: 10.1016/j.jacc.2019.08.010. Epub ahead of print) veröffentlicht wurden.
EVOPACS ist die erste randomisierte, doppelblinde Studie zur Beurteilung eines PCSK9-Hemmers in dem sehr risikoreichen Umfeld eines ACS. Dabei wurde die Machbarkeit, Sicherheit und LDL-C-senkende Wirksamkeit dieses Therapieansatzes untersucht. Ausgangspunkt der Studie war die Feststellung, dass die im Krankenhaus für ACS-Patienten eingeleitete hochintensive Statintherapie frühe Ereignisse zwar reduziert, der Wirkungseintritt jedoch verzögert stattfindet und viele Patienten mit dieser Therapie allein die LDL-C-Zielwerte nicht erreichen.
Patienten, die mit ACS (n = 308) mit erhöhten LDL-C-Werten ins Krankenhaus eingeliefert wurden, erhielten randomisiert eine Behandlung mit Evolocumab 420 mg (n = 155) oder Placebo (n = 153). Die Therapie wurde im Krankenhaus eingeleitet und dann alle vier Wochen fortgeführt. Allen Patienten wurde Atorvastatin 40 mg verordnet. Die meisten Patienten (78,2 Prozent) waren bisher nicht mit einem Statin behandelt worden.
Das berechnete LDL-C war zu Studienbeginn und nach acht Wochen bei 277 Patienten (90 Prozent) verfügbar. In der achten Woche sanken die durchschnittlichen LDL-C-Werte von 3,61 mmol/L (139,59 mg/dL) auf 0,79 mmol/L (30,5 mg/dL) unter Evolocumab und von 3,42 mmol/L (132,25 mg/dL) auf 2,06 mmol/L (79,66 mg/dL) unter Placebo.
Nach acht Wochen war der primäre Endpunkt der prozentualen Veränderung von LDL-C gegenüber dem Ausgangswert -77,1±15,8% in der Evolocumab-Gruppe gegenüber -35,4 ± 26,6% in der Placebogruppe (p < 0,001). Die LDL-C-Reduktionen wurden nach vier Wochen beobachtet und über acht Wochen aufrechterhalten.
Mehr Patienten erreichten in der Evolocumab-Gruppe eine LDL-C-Reduktion auf < 1.8 mmol/L als in der Placebogruppe (95,7 Prozent vs. 37,6 Prozent).
Evolocumab wurde gut vertragen und Nebenwirkungen (sekundärer Endpunkt) unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Gruppen.
«Die Behandlung mit Evolocumab ermöglichte es, die derzeit empfohlenen LDL-C-Zielwerte bei > 95 Prozent der Patienten schnell zu erreichen, verglichen mit einem Drittel der placebobehandelten Patienten», schloss der Referent.
Das Herz–CT erlaubt eine umfassende Beurteilung des Herzens. Koronarkalk verrät unser biologisches Alter, hat grossen prognostischen Wert und hilft bei Therapieentscheidungen. Bei Patienten mit tiefer bis intermediärer Vortestwahrscheinlichkeit für eine koronare Herzkrankheit (KHK) erlaubt das Koronar-CT häufig den nicht-invasiven Ausschluss einer KHK. Bei ausgeprägtem Koronarkalk wird die Stenose überschätzt, und es sollte eine nicht-invasive Ischämiediagnostik oder invasive Koronarangiographie erfolgen.
Le CT coronaire permet une évaluation complète du cœur. La calcification coronarienne révèle notre âge biologique, a une grande valeur pronostique et aide dans les décisions thérapeutiques. Chez les patients présentant une probabilité de pré-test faible à intermédiaire pour une coronaropathie, le CT coronaire permet souvent l’exclusion non invasive de la coronaropathie. Si la calcification coronarienne est prononcée, la sténose est surestimée et un diagnostic d’ischémie non invasive ou une angiographie coronarienne invasive doit être effectué.
Das Herz–CT ist die einzige nicht-invasive Modalität, die eine komplette, routinemässige Darstellung der Koronararterien erlaubt. Zur Quantifizierung der koronaren Verkalkungen wird zunächst ein kontrastmittelfreier Scan des Herzens durchgeführt. Im Anschluss erfolgt meistens ein zweiter kontrastmittelunterstützter Scan zum Zeitpunkt der optimalen Kontrastierung der Koronarien. Hiermit können mögliche Stenosen durch verkalkte oder nicht-verkalkte (soft) Plaques evaluiert werden. Zudem lassen sich die Ostien und der Verlauf der Koronarien darstellen (Abb. 1), wodurch die Diagnostik von Koronaranomalien ermöglicht wird.
Koronarkalk (Calciumscore)
Gesunde Koronarien weisen keine Verkalkungen auf. Der Koronarkalk stellt den Summationseffekt aller schädigenden Einflüsse der bekannten Risikofaktoren auf die Koronarien dar. Das Ausmass des Koronarkalks lässt zumindest auf kardio-vaskulärer Ebene Rückschlüsse auf das biologische bzw. koronare Alter eines Menschen zu (1).
Für die Erfassung des Koronarkalkes bedarf es einer kontrastmittelfreien, EKG-getriggerten CT-Untersuchung. Die Strahlenbelastung dabei ist minimal (< 0.2 – 0.4 mSv). Das Ausmass der Koronarverkalkung wird mit dem dimensionslosen Agatston-Score erfasst. Die Wahrscheinlichkeit für eine signifikante Stenose bei einem Calciumscore von 0 beträgt bei asymptomatischen Patienten unter 1% (2). Generell gilt, je höher der Calciumscore ist, desto wahrscheinlicher wird das Vorliegen einer hämodynamisch relevanten Koronarstenose (3).
Der Calciumscore hat neben der diagnostischen eine wichtige prognostische Bedeutung: In einer grossen Studie mit 9715 Individuen zeigte sich, dass Individuen mit einem Calciumscore von 0 über einen Beobachtungszeitraum von 15 Jahren eine hervorragende Prognose mit tiefer Sterblichkeit von < 3% hatten; im Gegensatz dazu hatten Patienten mit einem Score > 1000 eine neun Mal höhere Mortalität (28%) (Abb. 2)(4).
Patienten mit ausgeprägteren Koronarverkalkungen (Calcium-score > 100) profitieren deutlich mehr von einer prophylaktischen Statintherapie bezüglich künftigen kardiovaskulären Ereignissen als Patienten mit geringen oder keinen Koronarverkalkungen (Calciumscore < 100). Bei grenzwertiger Indikation für ein Statin kann die Bestimmung des Calciumscores hilfreich sein für den Beginn aber auch Nicht-Beginn bzw. Beendigung einer Statintherapie («De-Risking») (5, 6).
Vergleichbare Daten gibt es auch für den vieldiskutieren Einsatz von Aspirin im präventiven Setting: In der «Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)» hatten Teilnehmer im primärpräventiven Setting mit einem Calciumscore > 100 ein günstiges Risiko/Nutzen Verhältnis bei Einnahme von Aspirin. Bei einem Calciumscore von 0 überwog allerdings das Risiko (7). Dies steht in Einklang mit den grossen, kürzlich publizierten Studien (ASPREE, ARRIVE und ASCEND), die den Nutzen von einem generellen primärprophylaktischen nicht «massgeschneiderten» Einsatz von Aspirin in Frage gestellt haben und den Vorteil einer personalisierten Risikostratifizierung z.B. mittels Calciumscore unterstreichen.
Die CT-Koronarangiographie
Für die Durchführung der CT-Angiographie bedarf es einer kontrastmittelunterstützten EKG-getriggerten Akquisition. Um eine möglichst gute Bildqualität und vor allem auch minimale Strahlenbelastung für den Patienten zu erreichen, bedarf es eines regelmässigen Herzrhythmus mit tiefer Herzfrequenz um die 60/ min, was meist die Gabe von Betablockern unmittelbar vor der Untersuchung bedingt. Heutzutage können Herz-CTs mit einer Strahlenbelastung von 2-3 mSv routinemässig durchgeführt werden, bei modernsten CT-Scannern auch unter 1 mSV. Die benötigte Kontrastmittelmenge ist gering (ca. 30-60 ml).
Ausgeprägte Koronarverkalkungen führen dazu, dass der Stenosegrad systematisch überschätzt wird, wodurch eine KHK in der Regel nicht mehr sicher ausgeschlossen werden kann. Daher sollte bei ausgeprägten Koronarverkalkungen (Calciumscore > 400-1000) auf andere Untersuchungsmöglichkeiten ausgewichen werden, um eine unnötige Strahlenbelastung und Kontrastmittelgabe zu vermeiden. Solche Patienten können von der Möglichkeit einer Hybridkamera profitieren, da in einem solchen Fall direkt eine Ischämiediagnostik mittels Myokardperfusionsszintigraphie (MPS) oder Positronemissionstomographie (PET) angeschlossen werden kann.
Ein normales Herz-CT (Calciumscore = 0, normale CT-Koronarangiographie) bei guter Bildqualität hat einen sehr hohen negativ prädiktiven Wert (97-99%) und kann damit zum Ausschluss einer relevanten koronaren Herzkrankheit dienen (8-10). Sobald Stenosen nachgewiesen werden, kann mit dem rein anatomischen Ansatz des CT keine Aussage über die hämodynamische Relevanz der Koronarstenose gemacht werden. Es wurden zwar CT-FFR Untersuchungen entwickelt, für den täglichen Gebrauch sind die Verfahren aber noch zu rechenintensiv, wenig robust und zu wenig validiert.
Revaskularisierte Patienten
Patienten mit Koronar-Stents eignen sicher weniger für eine CT-Koronarangiographie. Ähnlich wie bei ausgeprägten Verkalkungen der Koronarien führen Koronar-Stents zu Bildartefakten, was eine verlässliche Gefässbeurteilung meist verunmöglicht. Anders verhält sich die Situation bei Patienten nach erfolgter Bypassoperation. Hierbei können die meist deutlich verkalkten oder gestenteten nativen Koronarien oft nicht mehr sicher beurteilt werden, eine Lokalisierung und Beurteilung der Bypassgefässe ist aber meistens gut möglich.
Herz-CT über die Koronarien hinaus
Aufgrund ständiger technischer Weiterentwicklungen des Herz-CTs und neuen Studienergebnissen nehmen die diagnostischen Einsatzmöglichkeiten des Herz-CTs zu und haben zum Teil auch schon Einzug in die entsprechenden Guidelines gefunden. Insbesondere durch seine anatomische Genauigkeit eignet sich das Herz-CT als ideale Planungsmethode vor den immer häufiger interventionell angehbaren Aorten-, Mitral- und Trikuspidalvitien. Hierbei können in einem «Funktions-CT» auch dynamische Strukturen wie der Klappenanulus oder angrenzende Strukturen während des gesamten Herzzyklus evaluiert werden, um so die geeignetste Methode des Klappenersatzes besser bestimmen zu können. Speziell bei diskordant schweren Aortenstenosen (low-flow low-gradient) ist eine Bestimmung des Calciumscores der Aortenklappe hilfreich, ob wirklich eine schwere Aortenstenose vorliegt (siehe ESC Guidelines 2017 Valvular Heart Disease) (11).
In Zeiten erhöhten Kostendrucks im Gesundheitssystem eignet sich das Koronar-CT als kosteneffizienter Gate-Keeper in der Abklärung von Patienten mit Verdacht auf KHK (bei dazu geeigneten Patienten) (vgl. NICE Guidelines 2016)(12).
Was sagen die Guidelines?
Die Anamnese und das Abschätzen der Vortest-Wahrscheinlichkeit stehen am Anfang jeder KHK – Abklärung und auch zur Wahl der zielführendsten bildgebenden Modalität für die Patienten. Die Abschätzung der Vortestwahrscheinlichkeit erfolgt z.B. mittels Tabellen, wie sie in den neuesten Guidelines des ESC publiziert ist (Tabelle 1; modifiziert nach (13)). Unter Hinzuziehen von kardiovaskulären Risikofaktoren, Ruhe- und Belastungs-EKG, linksventrikulärer Pumpfunktion oder aber auch der Höhe des Calciumscores kann die Bestimmung der klinischen Wahrscheinlichkeit für eine KHK weiter verbessert werden. Insgesamt sind die Vortestwahrscheinlichkeiten für eine KHK im Vergleich zu den vorherigen ESC Guidelines (2013 «Stable Coronary Artery disease») deutlich tiefer. Ansätze der «Artificial Intelligence» können helfen, die Vortestwahrscheinlichkeiten für eine KHK noch weiter zu verbessern (14).
Patienten mit einer intermediären Vortest-Wahrscheinlichkeit für eine KHK von 15 bis 50% können mittels Koronar-CT evaluiert werden. Wichtig ist, dass die Patienten hinsichtlich Atemanhaltemanövern mitarbeiten können und einen regelmässigen Herzrhythmus aufweisen. Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz (Clearance <30 ml/min) qualifizieren wegen der nötigen Kontrastmittelgabe nicht für eine CT-Koronarangiographie. Die abnehmende Aussagekraft und Spezifizität bei zunehmender Verkalkung in den Koronarien wurde bereits oben erwähnt.
Abgesehen werden sollte von einem ungeeigneten Einsatz des Herz-CTs (z.B. Massen-Screening) insbesondere bei asymptomatischen Patienten ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren. Zum einen kann dies wie bei jeder diagnostischen Untersuchung unnötige Folgeuntersuchungen nach sich ziehen. Zum anderen sei auch das Problem der «incidental findings» erwähnt, die oft eine fragliche klinische Relevanz haben, aber häufig zu Folgeuntersuchungen und nicht zuletzt Verunsicherung des Patienten führen.
Integrierte Beurteilung des Koronar-CT
Neben der Beurteilung der extrakardialen Befunde, die in den miterfassten Abschnitten des Körpers beachtet werden müssen (insbesondere Lungenrundherde) gibt es folgende Szenarien nach Durchführung des Koronar-CTs (Abb. 3):
Weder Koronarverkalkungen (Calciumscore = 0), noch nicht-kalzifizierte Plaques oder Stenosen: Ausschluss einer koronaren Herzkrankheit. Keine weiteren Massnahmen hinsichtlich Koronarien erforderlich.
Koronarverkalkung (Calciumscore > 0) und/oder nicht-kalzifizierte Plaques ohne Stenose (Veränderungen < 50% Stenosegrad): Ausschluss einer stenosierenden koronaren Herzkrankheit. Je nach Höhe des Calciumscores und Vorhandensein von Risikofaktoren Einleiten einer medikamentösen Therapie (dann im Prinzip schon sekundär-präventiv).
Situation mit unklarem Stenosegrad (50-75%): Je nach Anamnese und Lokalisation der Stenose weiterführende nicht-invasive Ischämiediagnostik versus direkt invasive Koronarangiographie neben Evaluation einer medikamentösen Therapie.
Hinweise für hämodynamisch relevante Stenosen (> 75%): Je nach Anamnese und Lokalisation der Stenose primär invasive Koronarangiographie oder nicht-invasive Ischämiediagnostik.
Das Herz-CT (Calciumscore/CT-Koronarangiographie) eignet sich gut zum Ausschluss einer koronaren Herzkrankheit bei Patienten mit einer intermediären Vortestwahrscheinlichkeit bis 50%.
Somit eignen sich Patienten für diese Untersuchungen bei denen wir vermuten, dass sie keine koronare Herzkrankheit haben, und wir dies «beweisen» müssen.
Das Koronar-CT liefert neben der Diagnostik wichtige prognostische Aussagen. Es kann Patienten im intermediären Bereich der Risikoscores (AGLA, Framingham, etc.) reklassifizieren und somit therapeutische Entscheide erleichtern.
Das Koronar-CT ist mit neuer verfügbarer Technik wenig strahlenbelastend, rasch durchführbar und für die Patienten wenig belastend.
Messages à retenir
La tomodensitométrie cardiaque (score calcique / angiographie coronarienne) est bien adaptée pour exclure la coronaropathie chez les patients présentant une probabilité intermédiaire de pré-test jusqu‘à 50 %.
Par conséquent, les patients que nous soupçonnons de ne pas être atteints d’une coronaropathie et où nous devons « prouver » ceci sont aptes pour ces examens.
La tomodensitomètre coronarien fournit des renseignements pronostiques importants en plus du diagnostic. Elle permet de reclasser les patients dans la fourchette intermédiaire des scores de risque (AGLA, Framingham, etc.) et donc de faciliter les décisions thérapeutiques.
La tomodensitométrie coronarienne avec la nouvelle technologie
disponible a une faible exposition aux rayonnements, elle est rapide à réaliser et faible exposition du patient.
1. Shaw LJ, Raggi P, Berman DS, Callister TQ. Coronary artery calcium as a measure of biologic age. Atherosclerosis 2005.
2. Iwasaki K, Matsumoto T, Aono H, Furukawa H, Samukawa M. Prevalence of non-calcified coronary plaque on 64-slice computed tomography in asymptomatic patients with zero and low coronary artery calcium. The Canadian journal of cardiology 2010;26:377-80.
3. Mittal TK, Pottle A, Nicol E, Barbir M, Ariff B, Mirsadraee S et al. Prevalence of obstructive coronary artery disease and prognosis in patients with stable symptoms and a zero-coronary calcium score. European heart journal cardiovascular Imaging 2017;18:922-9.
4. Shaw LJ, Giambrone AE, Blaha MJ, Knapper JT, Berman DS, Bellam N et al. Long-Term Prognosis After Coronary Artery Calcification Testing in Asymptomatic Patients: A Cohort Study. Annals of internal medicine 2015;163:14-21.
5. Nasir K, McClelland RL, Blumenthal RS, Goff DC, Jr., Hoffmann U, Psaty BM et al. Coronary artery calcium in relation to initiation and continuation of cardiovascular preventive medications: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Circulation Cardiovascular quality and outcomes 2010;3:228-35.
6. Mitchell JD, Fergestrom N, Gage BF, Paisley R, Moon P, Novak E et al. Impact of Statins on Cardiovascular Outcomes Following Coronary Artery Calcium Scoring. J Am Coll Cardiol 2018;72:3233-42.
7. Miedema MD, Duprez DA, Misialek JR, Blaha MJ, Nasir K, Silverman MG et al. Use of coronary artery calcium testing to guide aspirin utilization for primary prevention: estimates from the multi-ethnic study of atherosclerosis. Circulation Cardiovascular quality and outcomes 2014;7:453-60.
8. Budoff MJ, Dowe D, Jollis JG, Gitter M, Sutherland J, Halamert E et al. Diagnostic performance of 64-multidetector row coronary computed tomographic angiography for evaluation of coronary artery stenosis in individuals without known coronary artery disease: results from the prospective multicenter ACCURACY (Assessment by Coronary Computed Tomographic Angiography of Individuals Undergoing Invasive Coronary Angiography) trial. Journal of the American College of Cardiology 2008;52:1724-32.
9. Marwan M, Hausleiter J, Abbara S, Hoffmann U, Becker C, Ovrehus K et al. Multicenter Evaluation Of Coronary Dual-Source CT angiography in patients with intermediate Risk of Coronary Artery Stenoses (MEDIC): study design and rationale. Journal of cardiovascular computed tomography 2014;8:183-8.
10. Meijboom WB, Meijs MF, Schuijf JD, Cramer MJ, Mollet NR, van Mieghem CA et al. Diagnostic accuracy of 64-slice computed tomography coronary angiography: a prospective, multicenter, multivendor study. Journal of the American College of Cardiology 2008;52:2135-44.
11. Baumgartner H, Falk V, Bax JJ, De Bonis M, Hamm C, Holm PJ et al. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J 2017;38:2739-91.
12. Assessing and diagnosing suspected stable angina (NICE pathways). http://pathwaysniceorguk/pathways/chest-pain 2018.
13. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E, Funck-Brentano C, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2019 Aug 31; epub ahead of print
14. Zellweger MJ, Brinkert M, Bucher U, Tsirkin A, Ruff P, Pfisterer ME. A new memetic pattern based algorithm to diagnose/exclude coronary artery disease. Int J Cardiol 2014;174:184-6.
Die Thrombozytose stellt mit ihrem sehr breiten Ursachenspektrum aus zahlreichen reaktiven aber auch primär neoplastischen Erkrankungen eine ernst zu nehmende und stets abklärungsbedürftige Blutbildveränderung dar. Dieser Artikel legt den Fokus auf die ersten, weichenstellenden diagnostischen Schritte in der Abklärung einer Thrombozytose. Anhand des klinischen Kontextes sowie laboranalytischer Basisabklärungen sollen einerseits reaktive Ursachen identifiziert, andererseits Hinweise auf eine primäre Thrombozytose («red flags») erkannt werden, um den Patienten einer hämatologischen Abklärung zuzuführen.
Die Thrombozytose ist eine sehr häufige, typischerweise im Sinne eines Zufallsbefundes nachgewiesene Laborabnormität, stellt aber keine Diagnose dar. Sie wird bei gut einem Drittel der intensivpflichtigen Patienten und einem Fünftel der Traumapatienten verzeichnet (1, 2). Obwohl im ambulanten setting etwas weniger prävalent (3), hat sie als möglicher Hinweis auf ein zugrundeliegendes solides Malignom oder aber eine primär hämatologische Neoplasie einen hohen klinischen Stellenwert.
Unter einer Thrombozytose versteht man einen Thrombozytenwert, der den oberen Normwert übersteigt (4). Eine einheitliche numerische Definition hingegen existiert nicht, dies nicht zuletzt aufgrund unterschiedlicher Analysegeräte und ungenügender Validierung der Normwerte. In der Literatur findet sich häufig ein oberer Grenzwert von 450G/l (5, 6), wobei ein Wert unterhalb dieses cutoffs eine hämatologische Stammzellerkrankung nicht auszuschliessen vermag. Bei uns am Luzerner Kantonsspital kommt der obere Normwert mit 330G/l deutlich tiefer zu liegen. In Anbetracht dessen erachten wir anstelle einer strikten numerischen Grenze die Zusammenschau aus Thrombozytenwert und klinischem Kontext («red flags», siehe unten) als essentielle Grundlage für das Einleiten allfälliger weiterführender Abklärungen.
Häufige Ursachen der Thrombozytose
Sekundäre (reaktive) Thrombozytose
Die Differentialdiagnose der Thrombozytose beinhaltet primäre sowie sekundäre (reaktive) Ursachen, wobei die reaktiven Ursachen über alle Altersgruppen hinweg deutlich überwiegen. In einer Serie von 732 medizinischen und chirurgischen Patienten waren 88% der Thrombozytosen (Thrombozyten > 500G/l) reaktiver Natur (4), ähnlich auch in einer Serie von 91 Patienten, in welcher 70% der Thrombozytosen (Thrombozyten > 600G/l) einer sekundären Ursache zugeordnet werden konnten (7). Etwas erstaunlich lässt auch das Ausmass der Thrombozytose keine klaren Schlüsse auf deren Ätiologie zu, so liess sich in einer Serie von 280 hospitalisierten Patienten mit extremer Thrombozytose (Thrombozyten > 1000G/l) bei ebenfalls 82% ein ursächlich reaktiver Prozess eruieren (11).
Die häufigsten reaktiven Ursachen sind (4-7): Gewebetrauma inkl. vorausgehende Operationen, Infekte und (chronische) Entzündungen, Neoplasien, Eisenmangel und Hypo-/Asplenismus (siehe auch Tab. 1).
Bei den meisten Patienten sind klinische Zeichen einer der Thrombozytose zugrundeliegenden systemischen Erkrankung vorhanden. Jedoch können auch subklinische Erkrankungen eine reaktive Thrombozytose triggern, wobei an dieser Stelle insbesondere auf okkulte solide Neoplasien hingewiesen werden soll.
In einer gross angelegten prospektiven Kohortenstudie (Patienten der Grundversorgung > 40Jahre) musste bei 11.6% resp. 6.2% der Männer und Frauen mit Thrombozytose im nachfolgenden Jahr die Diagnose eines soliden Tumors gestellt werden (was einem positiv prädiktiven Wert vergleichbar demjenigen einer Hyperkalzämie entspricht). Insbesondere Lungen- und kolorektale Karzinome wurden bei Patienten mit Thrombozytose überproportional häufig diagnostiziert, wobei über ein Drittel dieser Fälle nebst der Thrombozytose keine anderweitig relevanten Symptome aufwies. Auch weitere Daten (10) legen nahe, dass die Thrombozytose ein nicht zu unterschätzender Risikomarker für eine (okkulte) Neoplasie darstellt. Darüber hinaus wird postuliert, dass die Thrombozytose nicht nur als reines Epiphenomen zu betrachten ist, sondern das Tumorwachstum per se fördert und z.B. beim Ovarialkarzinom einen prognostisch ungünstigen Risikofaktor darstellt (12).
Primäre Thrombozytose
Die häufigste Ursache einer primären Thrombozytose ist die Essentielle Thrombozythämie (ET), welche sich häufig als isolierte Thrombozytose manifestiert. Die ET gehört zu den myeloproliferativen Neoplasien (MPN), einer Gruppe von hämatologischen Stammzellerkrankungen, welche durch eine vermehrte Produktion reifer Blutzellen charakterisiert wird. Aus dieser Gruppe kann sowohl die Polyzythämia vera (PV, charakterisiert durch eine Polyglobulie), die rimäre Myelofibrose (PMF, charakterisiert durch Anämie, Splenomegalie und Nachweis unreifer Vorstufen im peripheren Blut [leukoerythroblastäres Blutbild]) wie auch die chronische myeloische Leukämie (CML, charakterisiert durch eine Leukozytose mit Linksverschiebung bis zum Blasten) ebenfalls mit einer Thrombozytose vergesellschaftet sein, meist liegen aber die zusätzlich charakteristischen diagnostischen Befunde der jeweiligen Erkrankung vor. Insbesondere bei älteren Patienten ist bei Nachweis einer Thrombozytose und gleichzeitiger Anämie (häufig makrozytär) differentialdiagnostisch an ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder aber ein overlap aus myelodysplastischem Syndrom und myeloproliferativer Neoplasie (ein sogenanntes MDS/MPN) zu denken, wobei der Blutausstrich wichtige diesbezügliche Hinweise liefert (dysplastische Veränderungen einer oder mehrerer Blutreihen sind häufig bereits im Blutausstrich zu sehen). Selten kann auch eine akute myeloische Leukämie mit einer Thrombozytose einhergehen. Die Ursachen der primären Thrombozytose sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Die familiären Thrombozytosen sind sehr seltene, hereditäre Erkrankungen, welche bei auffälliger Familienanamnese in Betracht gezogen werden.
Hinweise auf eine primäre Thrombozytose – «red flags»
Sowohl anhand des klinischen Kontexts wie auch begleitender Blutbildveränderungen lassen sich wichtige Hinweise auf eine primäre Thrombozytose identifizieren (hier «red flags» genannt, siehe Tab. 2). Diese werden im Folgenden etwas genauer beleuchtet:
Ein äusserst bedeutsamer klinischer Hinweis sind thromboembolische und hämorrhagische Ereignisse. Patienten mit einer MPN zeigen paradoxerweise sowohl ein deutlich erhöhtes Thrombose- wie auch Blutungsrisiko. Gemäss verschiedenen Studien liegt bei Erst-diagnose bei 19-39% der PV-, bei 7-26% der ET- und bei 7-22% der PMF-Patienten ein thromboembolisches Ereignis vor. Mit einem Anteil von ca. 2/3 überwiegen die arteriellen gegenüber den venösen Ereignissen, wobei überwiegend die grossen Gefässe betroffen sind (zerebrale, koronare und periphere Gefässe, Häufigkeit in absteigender Reihenfolge) (14). Auf der venösen Seite ist die atypische Lokalisation (abdominal [Budd-Chiari-Syndrom, Pfortaderthrombosen, Mesenterialvenenthrombosen], Sinusvenen) charakteristisch, so lassen sich ca. 40% aller abdominalen Thrombosen auf eine MPN zurückführen (15). Ebenfalls ist multiplen simultanen sowie rezidivierenden und unprovozierten thromboembolischen Ereignissen eine erhöhte Aufmerksamkeit zu schenken.
Das erhöhte Risiko für Hämorrhagien (Gesamt-inzidenz schwerer Blutungen gut 5%) (14) wird zumindest teilweise auf ein erworbenes von Willebrand Syndrom zurückgeführt, wobei von einem Thrombozytose-bedingten selektiven Verlust hämostatisch sehr aktiver hochmolekularer von Willebrand Moleküle ausgegangen wird (9, 15). Obwohl die Laborkonstellation eines erworbenen von Willebrand Syndromes ebenfalls bei reaktiver Thrombozytose verzeichnet werden kann, sind spontane Blutungen in diesem Kontext äusserst selten (9).
Im Weiteren stellen B-Symptomatik, vasomotorische Symptome wie flushing, Kopf- oder atypische Thoraxschmerzen, Erythromelalgie (schmerzhafte, häufig brennende Sensationen und Rötung der Akren), Pruritus sowie eine Splenomegalie (kann sich klinisch als abdominaler Dyskomfort manifestieren) weitere klinische «red flags» dar.
Zu den laboranalytischen Hinweisen zählen: Nachweis von Blasten, ein leukoerythroblastäres Blutbild (kernhaltige Erythrozyten und myeloische Vorstufen im peripheren Blut) sowie der Nachweis dysplastischer Veränderungen im Blutausstrich.
Diagnostisches Vorgehen in der hausärztlichen Praxis
Ein einfacher, auf die Grundversorgung ausgelegter Algorithmus zur laboranalytischen Basisabklärung einer Thrombozytose ist in Abbildung 1 dargestellt. In einem ersten Schritt soll zum einen ein Blutbild mit manueller Blutbilddifferenzierung und laboranalytischen Basisabklärungen (CRP, allenfalls BSG; Ferritin und allenfalls löslicher Transferrinrezeptor) veranlasst werden und zum anderen eine Erörterung des klinischen Kontextes (siehe Tab. 1 und 2) erfolgen. Aufgrund der Möglichkeit einer paraneoplastischen Genese sollte insbesondere bei älteren Patienten Wert auf eine sorgfältige Anamnese hinsichtlich gastrointestinaler oder pulmonaler Beschwerden, Noxen und eine Familienanamnese erfolgen. Zudem ist eine klinische Untersuchung unerlässlich (Splenomegalie? Erythromelalgie?). Bei Rauchern empfehlen wir in diesem setting überdies niederschwellig eine pulmonale Bildgebung und bei Patienten > 50 Jahre eine Screening-Kolonoskopie.
Nach Ausschluss einer Pseudothrombozytose (durch das Analysegerät fälschlicherweise als Thrombozyten erkannte Zellfragmente) erlauben diese einfachen Massnahmen auf der einen Seite die «red flags» zu erkennen und auf der anderen Seite ein breites Spektrum an Ursachen einer reaktiven Thrombozytose zu identifizieren.
Bei Vorliegen von «red flags» ist eine weiterführende hämatologische Abklärung an-gezeigt. Im Falle eines Blastennachweises im Blutbild sollte diese bald erfolgen.
Bei reaktiver Thrombozytose mit transientem Stimulus ist eine Blutbildverlaufskontrolle zur Bestätigung der Normalisierung der Thrombozytenzahl empfohlen.
Ergeben die Abklärungen weder einen Hinweis auf eine reaktive Thrombozytose noch liegen «red flags» vor, empfehlen wir eine Verlaufskontrolle nach 2-3 Monaten und bei Thrombozytosepersistenz ebenfalls eine hämatologische Abklärung.
Therapeutisches Management bei reaktiver Thrombozytose
Die Therapie einer reaktiven Thrombozytose besteht in erster Linie in der Behandlung der Grunderkrankung.
Im Gegensatz zur breiten Anwendung bei Patienten mit MPN ist der Einsatz von Aspirin bei reaktiver Thrombozytose sehr umstritten. Es gibt weder kontrollierte klinische Studien noch Beobachtungsstudien, welche den Nutzen von Aspirin in diesem Kontext belegen. Die Thrombozytose per se scheint das Thromboserisiko nicht relevant zu erhöhen, gleichzeitig vorhandene prothrombogene Faktoren beeinflussen das Thromboserisiko jedoch durchaus (8, 9).
In diesem Spannungsfeld empfehlen wir klar, von einem generellen Einsatz von Aspirin bei reaktiver Thrombozytose abzusehen. Ein allfälliger Behandlungsentscheid soll nur individualisiert unter Abwägung von Blutungs- und Thromboserisiko erfolgen.
Dr. med. Sabine Ruosch-Girsberger
Abteilung für Hämatologie
Luzerner Kantonsspital Luzern
6000 Luzern 16
sabine.ruosch@luks.ch
Dr. med. Axel Rüfer
Abteilung für Hämatologie
Luzerner Kantonsspital Luzern
6000 Luzern 16
Es bestehen keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag.
Die Thrombozytose hat ein sehr breites Ursachenspektrum, wobei die überwiegende Mehrheit (um 70-80%) reaktiver Genese ist
Eine Thrombozytose kann einziges Zeichen einer zugrundeliegenden soliden Neoplasie sein (Paraneoplasie), so dass jeder Patient einer diesbezüglichen klinischen Evaluation unterzogen werden soll
Klinischer Kontext und einfache laboranalytische Basisabklärungen (Blutbild mit Blutausstrich; CRP, allenfalls BSG; Ferritin, allenfalls löslicher Transferrinrezeptor) helfen in der Unterscheidung reaktive vs. primäre Thrombozytose
Bei Hinweisen auf eine primäre Thrombozytose («red flags») soll eine hämatologische Abklärung veranlasst werden
1. Banach M, et al. Etiology and clinical relevance of elevated platelet count in ICU patients: A retrospective analysis. Med Klin Intensivmed Notfmed. 2018 Mar;113(2):101-107
2. Valade N, et al. Thrombocytosis after Trauma: incidence, aetiology, and clinical significance. Br J Anaesth. 2005 Jan;94(1):18-23.
3. Bailey SE, et al. Clinical relevance of thrombocytosis in primary care: a prospective cohort stud of cancer incidence using English electronic medical records and cancer registry data. Br J Gen Pract. 2017 Jun;67(659):e405-e413.
4. Griesshammer M, et al. Aetiology and clinical significance of thrombocytosis: analysis of 732 patients with an elevated platelet count. J Intern Med. 1999 Mar;245(3):295-300
5. Schafer AI. Thrombocytosis. N Engl J Med 2004 Mar 18; 350(12):1211-1219
6. Harrison CN, et al. Guidelines for investigation and management of adults and children presenting with a thrombocytosis. Br J Haematol. 2010 May;149(3):352-75.
7. Tefferi A, et al. Plasma Interluekin-6 and C-reactive protein levels in reactive versus clonal thrombocytosis. Am J Med 1994; 97:374-378.
8. Alberio L. Do we need antiplatelet therapy in thrombocytosis? Pro. Diagnostic and pathophysiologic considerations for a treatment choice. Hamostaseologie. 2016 Nov 7;36(4):227-240
9. Scharf RE. Do we need antiplatelet therapy in thrombocytosis? Contra. Proposal for an individualized risk-adapted treatment. Hamostaseologie. 2016 Nov 7;36(4):241-260
10. Bailey SE, et al. How useful is thrombocytosis in predicting an underlying cancer in primary care? a systematic review. Fam Pract. 2017 Feb;34(1):4-10
11. Buss DH, et al. Occurrence, etiology, and clinical significance of extreme Thrombocytosis: a study of 280 cases. Am J Med 1994 Mar;96(3):247-253
12. Stone RL, et al. Paraneoplastic thrombocytosis in ovarian cancer. N Engl J Med. 2012 Feb 16;366(7):610-8
13. Arber DA, et al. The 2016 revision tot he World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016 May 19;127(20):2391-405.
14. Casini A, et al. Thrombotic complications of myeloproliferative neoplasms: risk assessment and risk-guided management. J Thromb Haemost. 2013 Jul;11(7):1215-27.
15. Kreher S, et al. Prophylaxis and management of venous thromboembolism in patients with myeloproliferative neoplasms: consensus statement of the Haemostasis Working Party of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO), the Austrian Society of Hematology and Oncology (ÖGHO) and Society of Thrombosis and Haemostasis Research (GTH e.V.). Ann Hematol (2014) 93:1953–1963.
In jeder medizinischen Disziplin können wir mit einer Thrombozytopenie konfrontiert werden. Dabei kann es sich um einen Zufallsbefund ohne Krankheitswert, aber auch um einen lebensbedrohlichen Notfall handeln. Dieser Artikel sollte bei der Einschätzung und Zuordnung von Thrombozytopenien helfen.
Der Normbereich für Thrombozyten weist mit 150 – 450 G/l eine hohe Streubreite auf. Frauen weisen durchschnittlich höhere Werte auf als Männer und Patienten mit schwarzer Hautfarbe höhere Werte als Weisse (1). Intraindividuell besteht hingegen eine höhere Konstanz (2). In der Schwangerschaft kommt es zu einem physiologischen Abfall der Thrombozyten bis zum Nadir am Geburtstermin. Mehrheitlich liegen die Werte dabei im unteren Normbereich, in ca. 10% der Schwangerschaften fallen die Thrombozyten unter 150 G/l. Gestations-Thrombozytopenien < 100 G/l sind selten und sollten Anlass zur weiteren Abklärung geben (3).
Wie äussert sich eine Thrombozytopenie?
Leitsymptom der Thrombozytopenie sind Haut- und Schleimhaut-
einblutungen (Petechien, Hämatome, Zahnfleischblutung, Menorrhagie, Epistaxis). Weichteil- und Gelenkeinblutungen sind in der Regel durch eine Verminderung der Gerinnungsfaktoren (z.B. Hämophilie, Antikoagulantien) bedingt. Eine Blutungsneigung ist bei sonst Gesunden ohne blutverdünnende Medikation erst bei Thrombozyten < 100 G/l zu erwarten. Bei Thrombozyten < 50 G/l kommt es zu verstärkten Blutungen bei Verletzungen und Operationen, Werte zwischen 10 und 30 G/l führen zu Petechien und Schleimhautblutungen. Bei Thrombozyten < 10 G/l können Spontanblutungen auftreten. Eine gestörte Thrombozytenbildung führt bei gleichem Thrombozytenwert zu einer stärkeren Blutungsneigung als ein gesteigerter Thrombozytenverbrauch oder ein Hypersplenismus (Tab. 1).
Welche Fragen führen weiter?
Anamnestisch ist die Einnahme von Medikamenten zu erheben, die eine Thrombozytopenie verursachen können. Nebst Heparin sind dies vor allem Antibiotika wie Sulfonamide, Penicilline, Cephalosporine, Vancomycin und Antiepileptika. Thrombozytopenien entwickeln sich hierbei innerhalb von 1-2 Wochen nach Einnahme (bei Vorexposition auch nach wenigen Stunden) und sollten sich innerhalb einer Woche nach Sistieren des Medikamentes erholen (4). Des Weiteren zu erfragen ist ein Alkoholkonsum, welcher ab Tagesmengen von 80 g/l direkt knochenmarktoxisch ist oder via Hepatopathie oder einen Hypersplenismus zu einer Thrombozytopenie führen kann. Eine HIV- oder Hepatitis C-Risikoexposition und Symptome, die auf einen viralen Infekt (z.B. EBV, Parvovirus, Varizellen) hindeuten, lassen eine infektiös bedingte Thrombozytopenie vermuten. B-Symptome (Gewichtsverlust, Nachtschweiss, Fieber) deuten auf ein zu Grunde liegendes Malignom hin. Im seltenen Fall einer Thromboseneigung muss an eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT), ein Antiphospholipidsyndrom, eine disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC), eine paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) oder aber eine thrombotische Mikroangiopathie (z.B. TTP/HUS) gedacht werden. Eine familiäre Blutungsneigung kann auf eine kongenitale Ursache (z.B. Bernard-Soulier-Syndrom) hinweisen, welche – wenn erst im Erwachsenenalter erfasst – meist als ITP fehlinterpretiert wird.
Welche Untersuchungen nehme ich vor?
In der Abbildung 1 ist eine Flowchart zur Abklärung einer Thrombozytopenie dargestellt. Petechien sind häufigstes klinisches Zeichen einer Thrombozytopenie, Hämatome können ebenfalls auftreten. Lymphadenopathien deuten auf eine hämatologische oder infektiologische Grunderkrankung hin, Hepato- und Splenomegalie können zusätzlich auf eine Hepatopathie hinweisen.
Labordiagnostisch sollte bei asymptomatischen Patienten mit isolierter Thrombozytopenie eine EDTA-Pseudothrombozytopenie ausgeschlossen werden. Hierbei handelt es sich um ein in vitro Phänomen, bei dem es im mit EDTA-antikoagulierten Blutröhrchen zur Bildung von Thrombozytenaggregaten kommt, die maschinell nicht erkannt werden. Passend dazu finden sich im Blutausstrich gruppierte Thrombozyten (Abb. 2.)
Dieses Phänomen wird in 0,1% der Blutproben beobachtet und ist klinisch bedeutungslos. Die Analyse in Heparin- oder Citratblut lässt die Pseudothrombozytopenie von der echten Thrombozytopenie unterscheiden. Das mikroskopische Blutbild liefert Hinweise für eine Mikroangiopathie (Fragmentozyten), eine Leukämie (Blasten), ein Lymphom, ein MDS (Dysplasien) oder eine hereditäre Thrombozytopenie (grosse Thrombozyten).
Kreatinin, LDH, CRP, Bilirubin, AST/ALT, ANA, HIV-, HCV- und EBV-Screening, INR, aPTT, Fibrinogen sollten je nach klinischem Kontext erhoben werden. Eine Knochenmarkuntersuchung kann weiterhelfen bei unklarer Ätiologie und bei Verdacht auf eine primäre hämatologische Erkrankung.
Bleibt eine isolierte Thrombozytopenie < 100 G/l trotz umfassender Untersuchung unklar, besteht der Verdacht auf eine primäre Immunthrombozytopenie (ITP). Diese wird verursacht durch eine Autoimmunreaktion gegen Thrombozyten und Megakaryozyten (5). Die ITP ist eine Ausschlussdiagnose, da dafür kein pathognomonischer Test existiert. Bei typischen Befunden kann eine Knochenmarkpunktion entfallen. Die Therapie richtet sich nach Ausprägung und Symptomatik und besteht in der Erstlinie aus Steroiden. Bei steroidrefraktären Fällen stehen Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten (Eltrombopag, Romiplostim), der CD20-Antikörper Rituximab und die Splenektomie zur Verfügung.
Wann ist unverzügliches Handeln geboten?
Die Mehrzahl der leichten, ambulant diagnostizierten Thrombozytopenien verlaufen gutartig und sind durch Infektionen oder Medikamentennebenwirkungen erklärt. In jedem Fall empfiehlt sich eine kurzfristige Nachkontrolle, um einen weiteren Abfall nicht zu verpassen. Notfälle sind – nebst Blutungen bei schwerer Thrombozytopenie – die thrombotische Mikroangiopathie (TTP-HUS), Leukämien, Lymphome und die Heparin-induzierten Thrombozytopenien (HIT). In diesen Fällen sollte umgehend ein Spezialist konsultiert werden.
Zu den thrombotischen Mikroangiopathien gehören das Hämolytisch-Urämische Syndrom (HUS), häufig nach blutiger Enteritis mit E. coli, und die Thrombotische Thrombozytopene Purpura (TTP). Diese Erkrankungen gehen oft mit einer Coombs-negativen hämolytischen Anämie (LDH und Bilirubin erhöht) und einer Niereninsuffizienz einher. Gelegentlich bestehen Fieber und neurologische Symptome (Verwirrtheit, fokale neurologische Ausfälle, Krampfanfälle). Da die Prognose unbehandelt infaust ist, sollte eine unverzügliche Zuweisung an ein Zentrumsspital erfolgen.
Tritt die Thrombozytopenie nach Exposition mit Heparin auf, ist die Wahrscheinlichkeit einer Heparin induzierten Thrombozytopenie (HIT) mit dem 4T-Score abzuschätzen (6). Bei mittlerer bis hoher Vortest-Wahrscheinlichkeit empfehlen wir die Kontaktaufnahme mit einem Hämatologen und die Bestimmung der HIT-Antikörper.
Bei einer lebensbedrohlichen Blutung im Rahmen einer ITP sind nebst Steroiden intravenöse Immunglobuline und Thrombozyten zu verabreichen.
Dr. med. Friederike Vetter
Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie
Universitätsspital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zürich
Dr. med. Anouk Widmer
Zentrum für Hämatologie und Onkologie
UniversitätsSpital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zürich
Die Autorinnen haben in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.
Thrombozytenwerte zeigen interindividuell eine starke Streubreite, sind intraindividuell jedoch relativ stabil
Ein Blutungsrisiko im Rahmen von Operationen ist bei Thrombozytenwerten < 50 G/l zu erwarten, bei einer Thrombozytopenie < 10 G/l besteht die Gefahr für Spontanblutungen
Bei isolierter Thrombozytopenie im ambulanten Setting sind Hepatopathien, MDS, virale Infekte und Medikamente häufige Ursachen
Besteht neben der Thrombozytopenie eine hämolytische Anämie und/ oder eine Niereninsuffizienz, muss an eine thrombotische Mikroangiopathie (TTP-HUS) gedacht und der Patient unverzüglich an ein Zentrumsspital zugewiesen werden
Bei Exposition mit Heparin sollte die Berechnung der Prätest-Wahrscheinlichkeit einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie mittels HIT-Score erfolgen und ein Hämostase-Experte kontaktiert werden.
1. Segal, J.B. and A.R. Moliterno, Platelet counts differ by sex, ethnicity, and age in the United States. Ann Epidemiol, 2006. 16(2): p. 123-30.
2. Buckley, M.F., et al., A novel approach to the assessment of variations in the human platelet count. Thromb Haemost, 2000. 83(3): p. 480-4.
3. Reese, J.A., et al., Platelet Counts during Pregnancy. N Engl J Med, 2018. 379(1): p. 32-43.
4. Rousan, T.A., et al., Recurrent acute thrombocytopenia in the hospitalized patient: sepsis, DIC, HIT, or antibiotic-induced thrombocytopenia. Am J Hematol, 2010. 85(1): p. 71-4.
5. Sukati, H., et al., Mapping helper T-cell epitopes on platelet membrane glycoprotein IIIa in chronic autoimmune thrombocytopenic purpura. Blood, 2007. 109(10): p. 4528-38.
6. Lo, G.K., et al., Evaluation of pretest clinical score (4 T’s) for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in two clinical settings. J Thromb Haemost, 2006. 4(4): p. 759-65.
Eine erhöhte Konzentration an Erythrozyten wird nicht selten als Zufallsbefund entdeckt. Die Abklärung des zugrunde liegenden Leidens stellt eine Herausforderung für den Kliniker dar. Entsprechend muss einerseits zwischen der relativen und der absoluten Erhöhung der Erythrozyten und anderseits zwischen reaktiv und maligne unterschieden werden. Die Anamnese zusammen mit der Labordiagnostik inkl. Bildgebung liefern entscheidende Hinweise, welche zu der korrekten Diagnose führen. Erst daraufhin können entsprechend die adäquaten therapeutischen Massnahmen eingeleitet werden.
Die Begriffe Polyzythämie (maligne), Polyglobulie (benigne, reaktiv) und Erythrozytose (beides) beziehen sich auf die Zunahme des Erythrozytenvolumens im Körper und spiegeln sich in der Praxis als Konzentrationszunahme der Blutwerte für Hämoglobin, Hämatokrit und v.a. Erythrozytenzahl wider. Hierfür müssen die Werte über dem physiologischen Normbereich für Alter und Geschlecht liegen. Für Erwachsene hat die WHO in 2017 (1) Grenzwerte definiert (Tab. 1.).
Abhängig von der zugrunde liegenden Ursache einer Erythrozytose müssen verschiedene Zustände voneinander abgegrenzt werden:
Eine relative Polyglobulie ist durch eine Hämokonzentration gekennzeichnet, die bei Abnahme des Plasmavolumens ohne Zunahme der Erythrozytenmasse auftreten kann. Die häufigsten Ursachen sind die Einnahme eines Diuretikums, Erbrechen, Durchfall, starkes Schwitzen, Polyurie, Hypoalbuminämie, und teils durch längeren Aufenthalt in grosser Höhe (> 2000 m). Dazu können eine arterielle Hypertonie und Nikotinabusus beitragen. Darunter wird das sogenannte Gaisböck-Syndrom oder stressbedingte Polyglobulie beschrieben, welches überwiegend bei Männern mit sitzender Lebensweise und regelmässig hochkalorischer Nahrungseinnahme auftritt. Das klinische Bild besteht aus leichter Adipositas, arterieller Hypertonie und reduziertem Plasmavolumen, ohne Splenomegalie. Oft sind Raucher betroffen und werden aufgrund der arteriellen Hypertonie mit Diuretika behandelt. Therapeutische Massnahmen, darunter ein Nikotinstopp führen nach einigen Tagen zu einer Abnahme des Hämatokrits um 4% (2).
Im Fall einer absoluten Erythrozytose ist die Erythrozytenmasse gesteigert, entweder aufgrund einer autonomen Erythropoese im Knochenmark (primäre Erythrozytose = Polyzythämie) oder einem erhöhten EPO-Spiegel oder anderen, die Erythropoese stimulierenden endogenen und exogenen Substanzen (sekundäre Erythrozytose = Polyglobulie).
Eine (primäre) Polyzythämie liegt vor, wenn die erythropoetische Stammzelle durch angeborene oder erworbene Mutationen verändert ist. Angeboren wie im Fall einer Chuvash Polyzythämie (VHL-Mutation), erworben, wie im Fall einer myeloproliferativen Neoplasie (JAK2V617F- oder JAK2 im Exon 12 Mutation). Tab. 2 gibt die WHO-Kriterien zur Diagnose der Polyzythämie Vera (PV) wieder.
Eine (sekundäre) Polyglobulie liegt vor, wenn v.a. der Erythropoetinspiegel (EPO) gesteigert ist. Die Gründe sind hierfür vielfältig: Hypoxie durch verschiedenste kardiopulmonale Erkrankungen, Aufenthalt in Höhen über 2 000 müM, chronische Kohlenmonoxyd-exposition (u.a. Raucher), Nieren-assoziierte Störungen oder autonome Produktion von EPO (Tumoren). Schliesslich können verschiedene gesundheitsgefährdende Schadstoffe an Arbeitsplätzen (z.B. Cyanid, Nitrite) oder Medikamente (Sulfonamide) zu Entstehung von Hämoglobinderivaten führen, welche die Sauerstoffbindung beeinträchtigen.
Auch gibt es angeborene Ursachen wie Mutationen des EPO-Rezeptors oder andere seltene Mutationen oder Defekte (u.a. kongenitales Methämoglobin, Hämoglobin mit erhöhter Sauerstoffaffinität, angeborene Herzfehler).
Anamnese und klinische Untersuchung
Nicht die Definition, sondern die Abklärung des zugrunden liegenden Leidens stellt eine Herausforderung für den Kliniker dar. Erst nachher können entsprechend die adäquaten therapeutischen Massnahmen eingeleitet werden. Bereits die Anamnese kann uns wegweisende Hinweise über die zugrundeliegende Erkrankung liefern. Die Einnahme eines Diuretikums, Erbrechen, Nikotinabusus, orthostatische Symptome können auf eine Volumen-Depletion hinweisen. Ebenso chronische Lungenerkrankungen, Dyspnoe mit Husten, Schlafapnoe, ausgeprägte Tagesmüdigkeit, Nierenerkrankungen in der Vorgeschichte oder bekannte chronische Herzerkrankung mit Zyanose sind wichtige Informationen. Relevant für die Diagnose ist natürlich auch die Anwendung von Medikamenten, wie z.B. EPO-stimulierende Substanzen insbesondere bei Athleten um die Leistungsperformance zu verbessern. Die Familienanamnese ist ebenfalls richtungshinweisend, wenn mehrere Familienmitglieder betroffen sind. In diesem Fall muss u.a. an eine Hämoglobinopathie mit erhöhter Sauerstoffaffinität gedacht werden. Erwähnenswert sind auch Symptome und klinische Anzeichen, welche auf einen myeloproliferativen Prozess hindeuten könnten, wie sie in Tab. 3 abgebildet sind.
Labor-diagnostische Abklärung
Häufig wird eine Erythrozytose als Zufallsbefund im Rahmen einer Untersuchung mittels Zählung der Erythrozytenkonzentration erfasst. Die Erhöhung der Erythrozytenzahl allein ist nicht ein Kriterium für eine Erhöhung der Erythrozytenmasse. Als Beispiel für eine Polyglobulie, welche häufig mit einer Anämie, Mikrozytose und Hypochromie assoziiert ist, sei als Beispiel eine Thalassämie erwähnt.
Auch die Bestimmung des Sauerstoffpartialdrucks, bei dem das Hämoglobin zu 50% gesättigt ist (p50), hat einen wichtigen Stellenwert in der Diagnostik einer Erythrozytose, um eine Hämoglobinopathie mit gestörter Sauerstoffaffinität ausschliessen zu können (3). Des Weiteren können andere Veränderungen des roten Blutbildes, wie Linksverschiebung, Veränderungen der Thrombozytenzahl, leukoerythroblastäres Blutbild mit Tränenformen der Erythrozyten auf eine myeloproliferative Neoplasie hinweisen. Weitere Abklärungen beinhalten ein Basislabor mit Serumelektrolyten, Nieren- und Leberparameter, EPO-Spiegel, Urinstatus. Bei dringendem Verdacht auf eine myeloproliferative Erkrankung ist die Untersuchung nach einer JAK2 Mutation unerlässlich.
Ein niedriger Erythropoetin-Spiegel ist spezifisch für das Vorliegen einer Polyzythämia Vera oder anderer myeloproliferativer Erkrankungen. Seltene Ursachen sind noch Mutationen der EPO-Rezeptoren und nicht selten Blut-Doping im Sinne von Autotransfusionen.
Bei dringendem Verdacht auf eine myeloproliferative Erkrankung muss die Untersuchung des Knochenmarks erwogen werden. Im Fall einer Polyzythämia Vera zeigt sich im Knochenmark eine Panmyelose mit gesteigerter trilineärer Hämopoese inkl. gesteigert abnormer Megakaryopoese mit grossen und hypersegmentierten Formen, die nesterförmig gelagert sind (Cluster) (1).
Weiter gilt eine Pulsoxymetrie als nicht invasives Verfahren zur Ermittlung des Verhaltens der arteriellen Sauerstoffsättigung, um eine Hypoxie als mögliche Ursache der Erythrozytose ausschliessen zu können. Wird eine Hypoxie als mögliche Ätiologie postuliert, ist der Ausschluss einer kardiovaskulär/pulmonaler Erkrankung oder eines obstruktiven Schlafapnoe-Syndroms (OSAS) unerlässlich. Bei anamnestischem Verdacht auf ein obstruktives Schlafapnoe-Syndrom, welches eine Prävalenz in der Bevölkerung von 2-4% (4) hat, ist eine weiterführende Diagnostik mittels respiratorischer Polygraphie und sogar Polysomnographie, welche als Goldstandard- Untersuchung gilt, angezeigt (5). Schliesslich kann eine erweiterte Blutgasanalyse Hb-Modifikationen wie CO-Hb, Met-Hb, Sulf-Hb ausschliessen oder belegen.
In einigen sehr seltenen Fällen ist die Messung der Erythrozytenmasse und des Plasmavolumens mittels radioaktivem Chrom-51 erforderlich, um eine Polyzythämie von einer Polyglobulie abzugrenzen. Dabei werden die Erythrozyten mit der radioaktiven Substanz Chrom-51 markiert, die Radioaktivität der Erythrozyten gemessen und daraus die Erythrozytenmasse berechnet. Diese Untersuchung ist nicht weit verbreitet und nur begrenzt etabliert (6).
Die Tumor-assoziierte Erythrozytose ist durch einen erhöhten EPO-Spiegel gekennzeichnet. Die zugrundeliegenden Ursachen sind Hepato- (ca. 25% der Fälle), Nierenzellkarzinome (in 1-5% der Fälle), Phaeochromozytome, Uterus-Leyomatosis (7) oder Hämangioblastome.
Andere seltene Ursachen einer Polyglobulie sind autologe Transfusionen, selbstverabreichte rekombinante EPO-Medikamente, Einnahme von Androgenen und Anabolika, welche die Sport-Performance der Athleten im Rahmen eines Dopings verbessern sollen.
Dr. med. Adriana Méndez
Institut für Labormedizin
Kantonsspital Aarau
Tellstrasse 25
5001 Aarau
adriana.mendez@ksa.ch
Prof. Dr. med. Andreas Huber
Private Universität im Fürstentum Liechtenstein
Dorfstrasse 24
FL-9495 Triesen
andreas.huber@ufl.li
Die Autoren haben in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.
Eine Erythrozytose wird als Erhöhung der Blutbildparameter Hämo-globin, Hämatokrit und v.a. Erythrozytenzahl festgehalten. Grenzwerte für Erwachsene nach Geschlecht wurden von der WHO 2017 definiert (Tab. 1) (1)
Meistens wird sie als Zufallsbefund im Rahmen eines Check-ups entdeckt
Für die Therapie ist die Abgrenzung zwischen primären und sekundären Erythrozytosen, will heissen Polyzythämie oder Polyglobulie, unerlässlich
Die Anamnese liefert meist richtungsweisende diagnostische Hinweise
Bei der Abklärung der Ätiologie einer Polyzythämie kann initial das Blutbild inkl. mikroskopischer Untersuchung des peripheren Blutes schon wichtige Hinweise (leukoerythroblastäres Blutbild, Tränenformen der Erythrozyten, Normoblasten, Linksverschiebung, etc.) liefern, welche zu einer myeloproliferativen Neoplasie passen können
Polyglobulien und Pseudoerythrozytosen (Hämokonzentration) sind viel häufiger, haben aber vielfältige Ursachen.
1. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, revised 4th edition, Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds), International Agency for Research on Cancer (IARC), Lyon 2017
2. Smith JR, et.al. Smokers‘ polycythemia. N Engl J Med. 1978 Jan 5;298(1):6-10.
3. Prchal JT, et.al. “Benign erythrocytosis“ and other familial and congenital polycythemias. Eur J Haematol. 1996 Oct;57(4):263-8.
4. Young T, et. al. The occurence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med 1993; 328:1230-1235.
5. American Sleep Disorders Association Standards of Practice Committee. Practice parameters for the indications for polysomnography and related procedures. Sleep 1997; 20:406-422.
6. Schmidt W, Prommer N. The optimised CO-rebreathing method: a new tool to determine total haemoglobin mass routinely. Eur J Appl Physiol. 2005 Dec;95(5-6):486-95.
7. Suzuki M, et.al. Erythropoietin synthesis by tumour tissues in a patient with uterine myoma and erythrocytosis. Br J Haematol. 2001 Apr;113(1):49-51.
