Adipositas ist weltweit zu einem relevanten Gesundheitsproblem geworden. Konservative Therapien, welche auf eine Verbesserung des Lebensstils abzielen, zeigen nur einen sehr begrenzten Erfolg. Die bariatrische Chirurgie ist deutlich effektiver, jedoch aufgrund ihrer Nebenwirkungen nur sehr adipösen Personen vorbehalten. Können Medikamente hier helfen? Dieser Artikel gibt eine Übersicht über den aktuellen Stand von Medikamenten zur Behandlung der Adipositas.

Adipositas entsteht durch eine über einen längeren Zeitraum anhaltende positive Energiebilanz, das heisst, der Köper nimmt mehr Energie auf als er verbraucht. Neben der körperlichen Aktivität ist dabei die Nahrungsaufnahme und somit das Essverhalten ein wesentlicher Faktor. Es gibt viele wissenschaftliche Belege dafür, dass der Körperenergiestatus und damit das Körpergewicht einer komplexen, neuroendokrinen Regulation unterliegen. Dabei geben viele periphere, hormonelle Signale wie z.B. das Adipokin Leptin aus dem Fettgewebe oder gastrointestinale Peptidhormone wie Ghrelin und Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) Rückmeldung an das Gehirn über den aktuellen und längerfristigen Energiestatus. Angriffspunkte dieser Signale im Gehirn sind der Hirnstamm sowie der Hypothalamus, welche durch ein Netzwerk von spezifischen Neuronen über die Freisetzung von orexigenen und anorexigenen Neuropeptiden sowie Neurotransmittern die homöostatische Regulation bewerkstelligen und Gefühle von Hunger und Sättigung steuern (Abb. 1). Ebenfalls integriert werden hier metabolische Signale wie Glukose oder freie Fettsäuren (FFS). In den letzten Jahren hat man zudem herausgefunden, dass die genannten peripheren Signale auch die neuronale Aktivität mesolimbischer Hirnstrukturen, so genannte Belohnungszentren, modulieren und dadurch die hedonische Regulation des Essverhaltens stark beeinflussen. Interessant ist, dass bei adipösen Personen viele funktionelle Veränderungen auf verschiedenen Ebenen dieses komplexen Regulationssystems nachweisbar sind. Vor diesem Hintergrund wundert es nicht, dass fast alle, der neuen Medikamente gegen Adipositas direkt oder indirekt einen zentralnervösen Angriffspunkt haben und durch eine Beeinflussung des Regulationssystems Hunger und Appetit reduzieren.

Adipositas-Medikamente – eine Geschichte der Hoffnungen und Enttäuschungen

In den letzten 30 Jahren sind viele Medikamente zur Gewichtsreduktion nach positiven Zulassungsstudien auf den Markt gekommen, um dann einige Jahre später aufgrund von Nebenwirkungen wieder zurückgezogen zu werden. Beispiele hierfür sind die Amphetamine Fenfluramin and Dexfluramin, welche durch vermehrte Freisetzung von Serotonin leider nicht nur den Appetit reduzieren, sondern auch die Entstehung von Herzklappenerkrankungen und pulmonale Hypertonie begünstigen. Nach dieser negativen Erfahrung Ende der 90er Jahre wurde 1999 Sibutramin (Reductil®), ein Serotonin und Noradrenalin Wiederaufnahmehemmer, von der europäischen Zulassungsbehörde (EMA) zur Gewichtsreduktion zugelassen, um dann 2010 aufgrund einer erhöhten Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen wieder zurückgezogen zu werden. Weiter ging es mit dem Endocannabinoid Rezeptor Blocker Rimonabant (Acomplia®), welcher 2006 von der EMA zugelassen wurde. Bereits 2008 zeigte sich, dass die Substanz, welche die neuronale Aktivität von Belohnungszentren beeinflusst, zu vermehrten Depressionen und Suiziden führt und somit vom Markt genommen werden musste.

Für neue Medikamente hohe Hürden zu nehmen

Vor dem Hintergrund dieser negativen Erfahrungen wurden die Hürden für eine Zulassung von Medikamenten gegen Adipositas von den verantwortlichen Behörden deutlich erhöht (1). So müssen die Medikamente eine Wirksamkeit von einem Gewichtsverlust von mindestens 5% nach einem Jahr aufweisen und es müssen grosse kardiovaskuläre Sicherheitsstudien durchgeführt werden. Bei serotoninergen Substanzen werden zudem, zumindest in Subkollektiven, Echokardiographien zur Detektion von Herzklappenvitien und pulmonalvenösen Druckerhöhungen gefordert und es wird in allen Studien gezielt nach psychiatrischen Komplikationen gesucht.
Offensichtlich gibt es deutliche Unterschiede in der Einschätzung des Nutzen/Risiko Verhältnisses bei einzelnen Substanzen zwischen der nordamerikanischen (FDA) und der europäischen (EMA) Zulassungsbehörde (2). So ist beispielsweise der spezifische Serotonin 2c Rezeptor Agonist Lorcaserin (Belviq®) in den USA zur Gewichtsreduktion zugelassen, während der Zulassungsantrag bei der EMA aufgrund von geringen Bewilligungschancen seitens der Herstellerfirma in 2013 zurückgezogen wurde.
Eine ähnliche Situation findet sich bei einem Kombinationspräparat bestehend aus Phentermin und Topiramat (Osymia®), welches in den USA zugelassen ist. Phentermin erhöht die Ausschüttung der Neurotransmitter Dopamin und Noradrenalin, während Topiramat den zentralnervösen AMPA Rezeptor blockiert. Letztere Substanz ist in Europa und in der Schweiz als Monotherapeutikum, auch in deutlich höheren Dosen, zur Behandlung von Epilepsie und Migräne zugelassen. Anträge des Herstellers auf Zulassung des Kombinationspräparats Phentermin/Topiramat zur Gewichtsreduktion sind aufgrund von primär psychiatrischen Nebenwirkungen von der EMA bereits zweimal (2012 und 2013) abgelehnt worden.
Anders verhält es sich mit einem Kombinationspräparat aus Naltrexon und Bupropion. Unter dem Handelsnamen Mysimba® ist das Präparat 2015 von der EMA zur Gewichtsreduktion bei Adipositas (ab einem BMI von 30 kg/m2) zugelassen worden. In den USA wird es unter dem Namen Contrave® vertrieben. In der Schweiz ist das Präparat bislang nicht verfügbar und nicht von der Swissmedic zugelassen. In Deutschland ist es seit 2018 auf dem Markt. Bupropion wird in der Schweiz als Monopräparat zur Rauchentwöhnung (Handelsname Zyban®) und als Antidepressivum (Handelsname Wellbutrin®) eingesetzt. Das Kombinationspräparat enthält in einer Tablette 7.2 mg Naltrexon und 78 mg Bupropion (als Reinsubstanz) und wird zu Beginn der Behandlung in der Dosierung, je nach Verträglichkeit, langsam von einer bis auf 4 Tabletten pro Tag gesteigert. Naltrexon ist ein Opioid Rezeptor Antagonist, während Bupropion als Dopamin und Noradrenalin Wiederaufnahme-Hemmer wirkt. Die Kombination beider Substanzen vermindert den Appetit, indem es im Nucleus arcuatus des Hypothalamus Proopiomelanocortin (POMC)-Neuronen stimuliert, die dann das anorexigene alpha-Melanozytenstimulierende Hormon (α-MSH) freisetzen. In einer grossen randomisierten Plazebo-kontrollierten Studie, welche 1 742 übergewichtige und adipöse Patienten einschloss, wurde gegenüber der Plazebogruppe über ein Jahr ein zusätzlicher Gewichtsverlust von knapp 5% des Ausgangsgewichts beobachtet (3). Als häufigste Nebenwirkungen wurde Übelkeit von etwa 30% der Patienten berichtet. Man darf gespannt sein, ob das Präparat auch auf den Schweizer Markt kommen wird und ob es sich ggf. in der Praxis bewähren wird. Aufgrund der fehlenden Kostenerstattung seitens der Krankenkassen scheint es in Deutschland bislang noch wenig eingesetzt zu werden, so dass die klinischen Erfahrungen sehr begrenzt sind.

Orlistat – immer noch da

Die einzige Substanz, welche sich seit mehr als 20 Jahren auf dem Markt hält, ist Orlistat. Als Lipase-Hemmer ist es das Einzige der genannten Medikamente, welches nicht am Gehirn angreift, sondern im Darm die Fettdigestion und -absorption hemmt. Die dadurch oft entstehende, unangenehme Steatorrhoe und der meist eher moderate gewichtsreduzierende Effekt von durchschnittlich etwa 4% des Ausgangsgewichts (im Vergleich zu einer Plazebo-Behandlung mit gleichartiger diätetischer Therapie) mag erklären, warum das Medikament nur relativ selten eingesetzt wird (4). Erwähnenswert ist jedoch, dass es ab einen BMI von 35 kg/m2 sowie bei Patienten mit Typ 2 Diabetes ab einem BMI von 28 kg/m2 auf Antrag von den Krankenkassen in der Schweiz für einen Zeitraum von maximal 2 Jahren finanziert wird. Voraussetzung für die 2-jährige Kostenübernahme ist gemäss Spezialitätenliste BAG (SL) jedoch, dass der erzielte Gewichtsverlust nach 6 Monaten mindestens 10% beträgt oder bei Patienten mit Diabetes mindestens 5 kg oder eine HbA1c Senkung um 0.5% erzielt wurde (5). Das Medikament wird mittlerweile von vielen Generikaherstellern angeboten und ist auch bei regulärer Einnahme von 3 Tabletten pro Tag (jeweils vor den Hauptmahlzeiten) mit Tagestherapiekosten von 2.85 SFr. recht günstig.

Liraglutid – schon da, aber noch nicht ganz

Liraglutid ist ein Peptid, welches dem körpereigenen Darmhormon GLP-1 sehr ähnlich ist und über eine agonistische Wirkung an dessen Rezeptor wirkt. Aufgrund seines positiven Einflusses auf den Glukosestoffwechsel ist das Medikament unter dem Handelsnamen Victoza® bereits seit fast 10 Jahren in der Schweiz bis zu einer Dosis von 1.8 mg pro Tag als s.c. Injektion zur Behandlung des Typ 2 Diabetes zugelassen. Daneben reduziert Liraglutid dosis-
abhängig das Körpergewicht (6-7), was primär auf seine Appetit-reduzierende Wirkung zurückgeführt wird. Nicht ganz klar ist, ob diese Wirkung allein über einen Einfluss auf afferente Fasern des N. vagus vermittelt wird oder das Peptid auch über die Blut-Hirn-Schranke gelangt und direkt zentralnervöse GLP-1 Rezeptoren stimuliert (8-9). Unabhängig davon haben funktionelle MRI Untersuchungen gezeigt, dass Liraglutid nach peripherer Applikation die neuronale Verarbeitung von visuellen Nahrungsreizen im Gehirn beeinflusst (9-10).
Unter dem Handelsnahmen Saxenda® ist Liraglutid in der Schweiz seit Ende 2016 bis zu einer Dosis von 3 mg pro Tag zur Behandlung der Adipositas zugelassen. Klinische Studien hatten zuvor gezeigt, dass Liraglutid auch bei übergewichtigen Patienten ohne Diabetes das Körpergewicht senkt, ohne dabei Hypoglykämien zu induzieren. Konkret zeigte eine randomisierte Plazebo-kontrollierte Studie, welche 3 731 übergewichtige Personen ohne Diabetes einschloss, dass Liraglutid bei einer maximalen Tagesdosis von 3.0 mg über ein Jahr das Körpergewicht um etwa 5.4% des Ausgangsgewichts mehr reduziert als eine Plazebo-Behandlung (11). Wie üblich erhielten beide Studiengruppen während der Studie eine begleitende Lebensstil-Beratung. Eine anschliessende Subgruppenstudie, welche 2 254 übergewichtige Personen mit Prädiabetes einschloss, zeigte, dass auch noch nach 3-jähriger Behandlung mit Liraglutid ein Gewichtsverlust von 4.3% gegenüber Plazebo nachweissbar war (12). Zudem wurde die Inzidenz von Diabetes um etwa 79% über diesen Zeitraum reduziert.
Gastrointestinale Nebenwirkungen wie insbesondere Übelkeit treten sehr häufig unter Liraglutid auf (40% vs. 15% im Plazebo-Arm während ein Jahr Behandlung), sind jedoch meist Dosis-abhängig und nur von passagerer Natur. Daher titriert man üblicherweise die Dosis in 0.6 mg Schritten pro Woche langsam bis auf maximal 3 mg auf. Gallenblasensteine (0.8% vs. 0.4%) mit damit assoziierten Komplikationen (0.5% vs. 0%) und Pankreatitiden (0.2% vs. 0%) treten unter Liraglutid zwar selten aber dennoch vermehrt auf (11). Zur kardiovaskulären Sicherheit von Liraglutid kann, bezogen auf die 3 mg Dosis, bislang noch keine definitive Aussage gemacht werden. Die grosse LEADER Studie, in welcher 9 340 Typ 2 Diabetes Patienten mit 1.8 mg Liraglutid oder Plazebo behandelt wurden, zeigte jedoch eine Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse um 13% sowie der kardiovaskulären Mortalität um 22% und der Gesamtmortalität von 15% unter der Liraglutid Therapie (13), was sehr ermutigend ist.
Obgleich von der Swissmedic zur Adipositasbehandlung zugelassen, wurde Liraglutid für diese Indikation bislang noch nicht in die SL aufgenommen. Daher wird z.Zt. eine Behandlung mit Saxenda® von der Grundversicherung nicht bezahlt. Ein Problem ist dabei, dass die Preisgestaltung des Präparats linear dosisabhängig ist und der Preis durch das sich auf dem Markt etablierte Präparat Victoza® zur Diabetestherapie, welches ebenfalls Liraglutid enthält, gesetzt und damit sehr teuer ist (Abb. 2).

Medikamente wirken nur so lange, wie man sie nimmt

Wie bei anderen chronischen metabolischen Erkrankungen, wie beispielsweise Diabetes, Hypertonie oder Dyslipidämie, wirken entsprechende Medikamente nur solange man sie einnimmt. So zeigen alle Studien zur pharmakologischen Adipositastherapie Substanz-unabhängig konsistent ein ähnliches Muster (Abb. 3). Eine Lebensstiloptimierung führt zu einer Gewichtsreduktion über 6-9 Monaten, danach kommt es zu einem Stillstand und langfristig meist zu einem Wiederanstieg des Gewichts. Die medikamentöse Behandlung bewirkt eine zusätzliche Gewichtsreduktion, welche sich ebenfalls innerhalb der ersten 6-9 Monate etabliert. Danach ist der Gewichtsreduktionseffekt meist erschöpft und das Medikament wird nur noch zum Erhalt des reduzierten Gewichtsniveaus weiter eingesetzt. Setzt man es hingegen ab, kommt es zügig zu einem Wiederanstieg des Gewichts; eine Beobachtung, welche eindrücklich die Effektivität des Regulationssystems und die Chronizität der Erkrankung Adipositas demonstriert. Dies impliziert eine medikamentöse Dauerbehandlung, was die Überprüfung der Sicherheit der verschiedenen Medikamente im Langzeitverlauf unabdingbar macht.

Es ist hinlänglich bekannt, dass Patienten mit Osteoporose ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Krankheiten aufweisen. Im folgenden Beitrag werden die Mechanismen und einige ausgewählten «Lifestyle»-abhängige Faktoren und ihre Effekte auf die «Vascular-Bone Axis» diskutiert.

Epidemiologie

Schon vor Jahren war festgestellt worden, dass PatientInnen mit osteoporotischen Frakturen der Lendenwirbelsäule (feststellbar in seitlichen Röntgenaufnahmen) gehäuft Verkalkungen der abdominalen Aorta aufweisen, was mit einem erhöhten Risiko für Myokardinfarkt und Hirnschlag assoziiert ist (1). Eine kürzlich publizierte grosse retrospektive Kohortenstudie aus Taiwan untersuchte 19 456 PatientInnen mit Osteoporose (80% Frauen) ohne koronare Herzkrankheit und verglich sie mit einer identischen Anzahl gleichaltriger und gleichgeschlechtlicher Kontrollpersonen. Die Inzidenz der koronaren Krankheit im Verlauf nach Einschluss in die Kohorten war bei Nicht-OsteoporotikerInnen mit 16.7/1000 Personenjahren signifikant geringer als die 23.5/1000 Patientenjahre bei PatientInnen mit Osteoporose (2). Eine neue systematische Meta-Analyse zur Klärung der Assoziation von verminderter Knochendichte und Arteriosklerose schloss alle Vergleichs- und Beobachtungsstudien bei über 18jährigen, welche technisch zuverlässigen Knochendichtemessungen unterzogen worden waren, bis Ende 2015 ein (3). Die Daten von 5850 Teilnehmern aus 7 Studien, welche für Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index, Hypertonie und andere vaskuläre Risikofaktoren korrigiert worden waren, ergaben eine rund 3fach erhöhte Inzidenz atherosklerotischer Gefässläsionen bei Individuen mit verminderter im Vergleich zu jenen mit normaler Knochendichte (3).

Die «Vascular-Bone Axis»

Abb. 1 erinnert daran, dass mannigfache Zelltypen mit den verschiedensten Funktionen im menschlichen Organismus aus einer gemeinsamen Stammzelle hervorgehen. Auf molekularer Ebene kommunizieren die ursprünglich aus der gleichen Stammzelle hervorgegangenen spezifischen Zellen miteinander. Im Falle von vaskulären Glattmuskelzellen und Osteoblasten ist diese Kommunikation unter dem Begriff «Vascular-Bone Axis» experimentell eingehend untersucht worden (4). Folgende Faktoren fördern im Rahmen eines sog. «phenotypic switch» die Umwandlung von Gefässglattmuskelzellen in Osteoblasten mit nachfolgender Präzipitation von Hydroxyapatit in Gefässwänden und konsekutiven Gefässverkalkungen (4):

• BMP (bone morphogenetic protein)
• Rank-L (Receptor Activator of NF-kB Ligand)
• Oxidativer Stress
• Inflammatorische Prozesse
• Chronische Niereninsuffizienz
• Östrogenmangel gAnstieg von Interleukin 6, Interleukin 1 und TNF-α

Dazu passend wurden klinisch folgende Faktoren identifiziert, welche sowohl bei beschleunigtem Knochenmassenverlust als auch kardiovaskulären Pathologien involviert sein können (4,5):

• Vermehrte inflammatorische Zytokine
• Mangel an Geschlechtshormonen
• Oxidierte Lipide
• Diabetes mellitus
• Chronische Niereninsuffizienz
• Calciumzufuhr
• Vitamin D und Vitamin K
• Früchtekonsum
• Statine und Bisphosphonate
  Die vorliegende Übersicht befasst sich mit einigen ausgewählten «Lifestyle»-abhängigen Faktoren und analysiert deren Effekte auf die «Vascular-Bone Axis».

Kalzium

Aus Knochengründen ist eine tägliche Kalziumzufuhr von 1000-1200 mg unbestritten (6). Wie steht es aber mit der Kalziumzufuhr in Bezug auf Gefässverkalkungen? Eine prospektive Studie in 6 US-Bundesstaaten und den Metropolitan Areas von Atlanta und Detroit schloss 219 000 Männer und 169 000 Frauen zwischen 50 und 71 Jahren ohne Karzinome, Herzkrankheiten, Hirnschlag, Diabetes und terminale chronische Niereninsuffizienz ein (7). Der Endpunkt kardiovaskulärer Tod während 3 549 364 Personenjahren Follow-up war nicht von der Menge zugeführten Kalziums bis zu 2500 mg/d aus natürlichen Quellen abhängig. Hingegen zeigte sich, dass die Zufuhr von 1 g und mehr Kalzium pro Tag als Supplemente bei Männern, nicht aber bei Frauen, das Risiko für kardialen und cerebrovaskulären Tod signifikant steigerte (7).
Die EPIC-Heidelberg-Studie mit rund 24 000 Teilnehmern im Alter von 35-64 Jahren ohne kardiovaskuläre Krankheiten wies für eine tägliche Kalziumzufuhr von im Mittel 820 mg aus natürlichen Quellen eine 31%-ige Risikoreduktion für Myokardinfarkt nach. Demgegenüber war dieses Risiko bei ausschliesslicher Einnahme von Kalzium als Supplemente um 139% gesteigert (8). Die Konklusion war, dass die Einnahme von grösseren Dosen von Supplementen während einigen Stunden zum Anstieg des Serumkalziumspiegels über den Normalbereich hinausführen könnte, was potentiell Arteriosklerose begünstigend wäre (8). Dieser vermutete passagère Anstieg des Serumkalziumspiegels über die Norm hinaus war, wie Abb. 2 zeigt, tatsächlich bereits viel früher in eigenen Studien nach Einnahme von 1 g Kalzium als Supplement mit einem Frühstück nachgewiesen worden (9).
Die neueste Meta-Analyse englischer Publikationen zum Thema Kalziumzufuhr und kardiovaskuläres Risiko umfasste 4 randomisierte, 1 Fallkontroll- und 26 prospektive Kohortenstudien zwischen 1966 und Mitte 2016, in denen die tägliche Kalziumzufuhr zwischen 200 und 2400 mg betrug (10). Die Hauptkonklusion nach Auswertung aller Daten war, dass in einer gesunden Allgemeinbevölkerung das kardiovaskuläre Risiko (in erster Linie koronare Herzkrankheit und Hirnschlag) nicht mit der Menge des täglich eingenommenen Kalziums (natürliche Quellen und/oder Supplemente) korreliert war (10).
Zusammenfassend kann somit gesagt werden, dass eine normale Kalziumzufuhr (1000-1200 mg/Tag) für das kardiovaskuläre Risiko ungefährlich ist. Bemerkenswert bleibt aber dennoch, dass unter Kalziumsupplementen in Einzeldosen von 1g oder mehr pro Tag in guten Studien ein signifikant erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, koronare Herzkrankheit inkl. Myokardinfarkt und kardialen Tod resultiert hat (7, 8, 11). Dies ist wahrscheinlich Folge der unter hochdosierten Kalziumsupplementen nachweisbaren passagèren Hyperkalzämien (siehe Abb. 2) mit möglichen konsekutiven Gefässverkalkungen.

Vitamin D

Die Rolle von Vitamin D im Knochenstoffwechsel ist bestens etabliert. Mit sinkenden Serumspiegeln von 25-OH-Vitamin D unterhalb 75 nmol/l (30 ng/ml) wird zunehmend die Parathormon Sekretion im Sinne eines sekundären Hyperparathyreoidismus stimuliert, was den Knochenabbau fördert (12,13). Zudem wird die von den Osteoblasten produzierte Knochenmatrix bei ungenügenden Vitamin-D-Reserven nicht ausreichend mineralisiert, und es kommt im Extremfall zur Osteomalazie (13). Eine neuere Erhebung in der Schweiz (14) wies nach, dass nur 25.3% der untersuchten 1309 Erwachsenen aus allen Landesteilen einen normalen 25-OH-Vitamin-Spiegel (> 75 nmol/l) aufwiesen; 36.5% hatten eine Vitamin-D-Insuffizienz (25-OH-D 50-75 nmol/l), und 38.2% hatten einen manifesten Mangel (25-OH-D < 50 nmol/l).1
Vielfach werden leider die sog. «nicht-klassischen» Funktionen von Vitamin D unterschätzt resp. verkannt. Dazu gehören nebst der Prävention von Autoimmun- und Tumorkrankheiten (13) die Suppression des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems und von inflammatorischen Zytokinen (Interleukin 6 und TNF) ebenso wie die Hemmung der Proliferation von Gefässglattmuskelzellen, alles Arteriosklerose-begünstigende Faktoren (15). Tierexperimentell beschleunigt eine Vitamin-D-arme Ernährung während 16 Wochen die Verkalkung von Aortenklappe und abgehender Aorta thoracica und stimuliert zudem die Transdifferenzierung von Gefässzellen in Osteoblasten-ähnliche Zellen, welche Knochematrixproteine produzieren und somit die Gefässverkalkungen induzieren (16).
Klinische Studien zeigen ein heterogenes Bild. Eine noch unveröffentlichte neue Meta-Analyse weist nach, dass Vitamin-D-Mangel (25-OH-D < 50 nmol/l) signifikant häufiger zu duplexsonografisch detektierbaren Carotisplaques führt, während Vitamin-D-Insuffizienz (25-OH-D 50-75 nmol/l) lediglich eine signifikant grössere Intima-Media-Dicke der Carotiden bewirkt (17). In der prospektiven deutschen ESTHER-Studie (Epidemiologische Studie zu Chancen der Verhütung, Früherkennung und optimierten THerapie chronischer ERkrankungen in der älteren Bevölkerung), in welche rund 10 000 Männer und Frauen zwischen 50 und 74 Jahren eingeschlossen worden waren, stieg die Gesamtmortalität mit abnehmenden 25-OH-Vitamin-D-Spiegeln unter 75 nmol/l progedient an, und ein manifester Vitamin-D-Mangel im Vergleich zu normalen 25-OH-D-Spiegeln war mit einer um 39% erhöhten kardiovaskulären Mortalität vergesellschaftet (18).
Ähnliche Beobachtungen in epidemiologischen und Kohorten-Studien wurden nicht nur für Myokardinfarkt, sondern auch für plötzlichen Herztod, cerebrovaskulären Insult und Herzinsuffizienz publiziert (zitiert in 19). Leider konnten all diese experimentellen und epidemiologischen Daten in Bezug auf einen möglichen kardiovaskulären Benefit einer Vitamin-D-Supplementierung bisher in prospektiv-randomisierten Untersuchungen nicht bestätigt werden, so dass zusätzliche grossangelegte prospektiv-randomisierte Studien gefordert werden (20).
Aufgrund der vorhandenen Evidenz ist es sicher richtig, bei fehlender resp. zu vermeidender Sonnenexposition (Hauttumoren !) mit regelmässigem Auftragen eines Sonnenschutzfaktors > 15 (13) eine Supplementierung mit Vitamin D in der Grössenordnung von 1000-2000 E pro Tag (auch als höhere wöchentliche oder 2-wöchentliche Dosen) durchzuführen, nicht zuletzt aus Knochengründen (6). Die Konzentration von 25-OH-Vitamin D im Serum sollte mindestens 75 nmol/l betragen (6).

Vitamin K

Der Mensch nimmt Vitamin K aus der Nahrung als Phyllochinon (Vitamin K1) und Menachinon (Vitamin K2) auf (21). Phyllochinon ist vor allem in grünen Blattgemüsen und Pflanzenöl enthalten, Menachinon in Fleischprodukten, Käse und Quark (21). Vitamin K ist essentiell für die Aktivierung von Vitamin-K-abhängigen Eiweissen, von denen mindestens 17 bekannt sind (21, 22). Als Co-Faktor des Enzyms γ-Glutamyl-Carboxylase ist Vitamin K für die Carboxylierung wichtiger Proteine wie Gerinnungsfaktoren, Osteocalcin und Matrix-GLA-Protein unerlässlich. Diese Proteine erlangen erst durch die Carboxylierung die Fähigkeit, Calcium-Ionen zu binden und damit ihre Funktion auszuüben. Für unsere Diskussion sind die in Abb. 3 dargestellten Proteine Matrix-Gla-Protein und Osteocalcin wichtig, welche in erster Linie unter Einfluss Vitamin K2, d.h. von Menachinon, carboxyliert werden. Das carboxylierte Matrix-GLA-Protein hemmt die Verkalkung von Gefässen, und carboxyliertes Osteocalcin fördert die Knochenneubildung.

Vitamin K und Gefässe
In einer prospektiven Populationsstudie (Rotterdam Study, 21) wurden zwischen 1990 und 1993 4807 Probanden ohne Anamnese von Myokardinfarkt eingeschlossen und bis 1. Januar 2000 regelmässig bezüglich Ernährungsgewohnheiten anhand von standardisierten Ernährungsfragebogen interviewt. Die Ernährungsfragebogen wurden im Hinblick auf eine Vielzahl von Nahrungskomponenten, u.a. Phyllochinon (Vit. K1) und Menachinon (Vit. K2), analysiert. Anvisierte Endpunkte während des Follow-up waren akute koronare Herzkrankheit, Gesamtmortalität und abdominale Aortensklerose, letztere gemessen anhand lateraler Röntgenaufnahmen der Lendenwirbelsäulenregion (21). In multivariat-korrigierten Analysen waren nach 7-10 Jahren Follow-up akute koronare Herzkrankheit, Gesamtmortalität und schwere Aortenkalzifikation signifikant invers mit der Menachinon-Einnahme korreliert, d.h. eine höhere Zufuhr von Menachinon (Vitamin K2) wirkte präventiv gegen Arteriosklerose und koronare Herzkrankheit. Umgekehrt war die Einnahme von Phyllochinon (Vitamin K1), obwohl dieses ca. 90% der gesamten Vitamin-K-Zufuhr ausmacht, mit keinem der untersuchten Endpunkte korreliert (21). Die Autoren der Studie folgerten deshalb, dass die in Käse enthaltenen Menachinon 8 und 9 einen kardiovaskulären Benefit ausüben und die in gewissen mediterranen Ländern mit hohem Käsekonsum beobachtete tiefere Prävalenz der koronaren Herzkrankheit erklären könnten (21).

Vitamin K und Knochen
Eine neuere doppeltblind-randomisierte Studie untersuchte 244 gesunde postmenopausale Frauen ohne Osteoporose zwischen 55 und 65 Jahren, welche keine Medikamente wie Vitamin K-Supplemente, Kortikosteroide, Bisphosphonate oder Hormonersatzpräparate einnehmen durften (22). Die Frauen wurden randomisiert in eine Plazebogruppe und eine Therapiegruppe, wobei die Therapie in der Gabe von 180 μg Menaquinon-7 täglich (gewonnen aus fermentierten Sojabohnen) in Kapselform bestand (22). Nach 3 Jahren Follow-up hatte die Therapiegruppe den Anteil an konjugiertem, knochenaktivem Serum-Osteocalcin signifikant gesteigert, und der mit zunehmendem Alter resultierende Knochenmassenverlust an Lendenwirbelsäule und Schenkelhals war unter Menachinon-7-Therapie signifikant geringer (22). Die Konklusion war, dass Menachinon-7 den altersbedingten «normalen» Knochenmassenverlust vermindern und antiosteoporotische Eigenschaften haben könnte (22).
Ähnliche Resultate hatte eine kleine koreanische Studie ergeben, wo 78 über 60-jährige Frauen ohne Vitamin-K-Supplemente, Hormonersatztherapie oder den Knochenmetabolismus irgendwie beeinflussende Medikamente eingeschlossen worden waren (23). Die Frauen wurden randomisiert in eine Gruppe mit täglich 2 x 315 mg Calciumcarbonat und 400 IE Vitamin D und in eine Gruppe mit gleichen Dosen von Calcium und Vitamin D plus 3 x 15 mg Vitamin K2 (Menatetrenon). Bereits nach 6 Monaten war vermindert carboxyliertes Osteocalcin im Serum der mit Vitamin K2 behandelten Gruppe signifikant geringer, und die Knochen-dichte am 3. Lendenwirbel hatte nur unter zusätzlichem Vitamin K2, nicht aber unter Calcium und Vitamin D allein zugenommen (23). Eine soeben präsentierte Schweizer Studie, in welcher allerdings Vitamin K-Metaboliten nicht gemessen worden waren, wies nach, dass bei postmenopausalen Frauen der Konsum fermentierter Milchprodukte (z. B. Joghurts und Frischkäse) unabhängig vom Kalzium- und Proteingehalt der Produkte im Verlauf von 3 Jahren signifikant mit einem verminderten Knochenmassenverlust assoziiert war (24). Dies könnte als Hinweis darauf gedeutet werden, dass die in diesen Produkten enthaltenen Mengen von Vitamin K2 möglicherweise die Carboxylierung von Osteocalcin steigern und damit den Knochenanbau begünstigen könnten.

Früchte respektive Alkali

Früchte und Gefässe
Zwei neuere Studien weisen signifikante Zusammenhänge zwischen Früchtekonsum und Arteriosklerose nach: in der «CAlcium Intake Fracture Outcome Study» (CAIFOS«) in West-Australien wurden 1052 Frauen über 70 Jahre im Rahmen einer Osteoporose-Präventionsstudie mittels validierter Ernährungsfragebogen zu ihrem alltäglichen Früchtekonsum befragt (25). Im Rahmen der Knochendichtemessungen wurde in seitlichen Aufnahmen der Lendenwirbelsäule die Kalzifikation der abdominalen Aorta quantifiziert und mit dem Früchtekonsum korreliert (25). Dabei zeigte sich, dass der Konsum von Äpfeln, nicht aber anderen Früchten, auch nach multivariater Korrektur für andere Faktoren signifikant mit einem verminderten Risiko für Arteriosklerose der abdominalen Aorta einherging: ein zusätzlicher halber Apfel pro Tag verringerte das Risiko der abdominalen Aortensklerose um 24% (25).
In der prospektiven China Kadoorie Biobank Kohortenstudie in 10 Regionen Chinas wurden total 512 891 Probanden zwischen 30 und 79 Jahren ohne kardiovaskuläre Krankheiten oder Antihypertensiva eingeschlossen (26). Über einen Follow-up von 3.2 Millionen Personenjahren zeigte sich eine signifikante inverse Korrelation zwischen den Risiken für kardiovaskulären Tod, akutes koronares Ereignis und Hirnschlag (ischämisch und hämorrhagisch) mit dem Früchtekonsum: je höher der Früchtekonsum, desto geringer das kardiovaskuläre Risiko. So verringerten sich bei täglichem Konsum von einer frischen Frucht die multivariat korrigierten Risiken für kardiovaskulären Tod um 40, für akutes Koronarereignis um 34, für ischämischen Hirninsult um 25 und für hämorrhagischen zerebralen Insult um 36 Prozent (26).
Da auch in den untersuchten chinesischen Regionen der Konsum frischer Früchte an erster Stelle aus Äpfeln bestand (26), scheint deren Bedeutung für die Gefässprotektion besonders gross zu sein. In beiden zitierten Studien wurde denn auch als mögliche Erklärung dieses Gefässbenefits von Äpfeln nicht einfach deren Vitamingehalt, sondern vor allem deren Reichtum an Oxidantien und Polyphenolen (Flavonoiden) genannt (25, 26). In der Tat scheint also das alte Sprichwort «An apple a day keeps the doctor away« aufgrund dieser neuen Forschungsergebnisse noch vermehrt an Bedeutung zu gewinnen!

Alkali und Knochen
Unsere eher Fleischprotein-reiche westliche Ernährung induziert eine geringgradige metabolische Azidose, welche zu vermehrter Knochenresorption führt (27). Die vermehrte Knochenresorption kann durch eine Alkali-Therapie mit Kalium-Bikarbonat reduziert werden (28). In einer eigenen Langzeitstudie zeigten wir zudem, dass der Knochenmassenverlust bei Osteopenie/Osteoporose und gleichzeitig vorhandener distaler renal-tubulärer Störung der Ansäuerung (verminderte H+-Ionensekretion) durch Gabe von Alkalipräparaten signifikant reduziert werden kann (29).
Und wie steht es mit «natürlichen« Basenlieferanten? Früchte und Gemüse sind alkalireiche Lebensmittel, welche deshalb ebenfalls eine knochenschützende Wirkung entfalten könnten. Eine jüngst publizierte Studie bei über 3000 chinesischen Männern und Frauen zwischen 40 und 75 Jahren wies in einer multivariat korrigierten Analyse tatsächlich nach, dass vermehrter Früchtekonsum mit zunehmenden Knochendichtewerten an LWS, gesamter Hüfte und Schenkelhals assoziiert war (30). Dies galt in erster Linie wiederum für Äpfel, aber auch Birnen, Pfirsiche, Ananas und Pflaumen. Der Konsum von Zitrusfrüchten, Litschis und Bananen war interessanterweise nur mit verbesserten Knochendichtewerten am Schenkelhals assoziiert (30). Hingegen war die vermehrte Zufuhr von Gemüse, ebenfalls alkalireiche Nahrungsmittel, in dieser Studie nicht mit verbesserten Knochendichtewerten korreliert (30).

Einfache Konsequenzen für Ernährung / Supplemente

Die praktischen Alltagstipps für Ernährung und Einnahme von Supplementen, welche sowohl der Arteriosklerose entgegenwirken als auch knochenschützend sind, zeigt Tab. 1. Diese Massnahmen können eine Grundlage bilden, Kalzium in die «richtigen Bahnen« zu lenken.

Die Meningitis beim Kind stellt ein gefährliches Krankheitsbild mit einer hohen Letalität dar. Es ist entscheidend, dass beim Erstkontakt in der Praxis die Verdachtsdiagnose gestellt und korrekt gehandelt wird. Dieser Artikel soll für solche Situationen eine Hilfestellung sein, nicht im Sinne einer Übersichtsarbeit, als vielmehr eines praktischen Leitfadens.

Fallvignette

Ein 3-jähriges Mädchen wird im November beim diensthabenden Hausarzt vorgestellt. Sie hat seit 3d Schnupfen, etwas Husten, Fieber bis 38.9 °C (tympanal), eine linkseitige Otalgie und zweimalig erbrochen. Ihre beiden Geschwister sind auch erkältet. Die persönliche Anamnese ist unauffällig. Es wurden nur die Basisimpfungen verabreicht. Ihr Allgemeinzustand ist leicht reduziert, sie ist weinerlich und anhänglich. Im Status fällt ein gerötetes Trommelfell links und ein leicht geröteter Rachen auf. Die Auskultation der Lunge (durch das T-Shirt, da die Patientin weint und sich wehrt) ist normal. Es wird die Verdachtsdiagnose einer Otitis media acuta links gestellt. Die Patientin wird mit fixer Analgesie und Empfehlung einer Verlaufskontrolle am Folgetag beim Kinderarzt, entlassen. Beim Verlassen der Praxis weigert sich das Mädchen zu gehen, sie wird von der Mutter herausgetragen. Zwei Stunden später zuhause erbricht sie mehrmals und krampft. Der Rettungsdienst wird avisiert. Auf der Notfallstation Kinderspital: GCS 13, AF 30/min, HF 160/min, Rekapillarisationszeit zentral 4sec, kühle Peripherie. Ein Meningismus fällt auf. Abnahme von Blutkulturen und Sepsislabor, Volumen- und Antibiotikagabe. Bei weiterer Verschlechterung Verlegung auf die Intensivstation, dort Intubation und Beatmung. Im Verlauf der nächsten Stunden Stabilisierung des Zustandes, keine weiteren Krampfanfälle. Bildgebung des ZNS unauffällig. Durchführung einer Lumbalpunktion. Liquorpleozytose. Die Mikrobiologie meldet Wachstum von Gram positiven Diplokokken aus der Blutkultur. Die Liquor PCR zeigt S. pneumoniae. Nach 3d kann das Mädchen auf die Normalstation verlegt werden.

Nach der Einleitung mit allgemeinen Informationen werden die wichtigsten Punkte aus Anamnese und Untersuchung in Abhängigkeit der verschiedenen Alterskategorien zusammengefasst. Weiter soll die Sepsis als möglicher Krankheitsverlauf in Erinnerung gerufen werden und zum Schluss auf die Prävention und damit die empfohlenen Impfungen eingegangen werden.

Einleitung

Eine bakterielle Meningitis im Kindesalter entsteht meistens durch Schleimhautinvasion der Bakterien nach Kolonisation des Nasopharynx. Im weiteren Verlauf kommt es zur hämatogenen Ausbreitung und schliesslich zur Invasion des ZNS durch Überwindung der Bluthirnschranke. Abhängig von der Immunitätslage und der Bakterienlast, kann es dabei auch zu einer Sepsis kommen. In der Pädiatrie wird die Sepsis als eine dysregulierte Immunantwort auf eine Infektion, die zu einer oder mehrerer Organdysfunktionen führt, definiert. Die Krankheitsbilder Sepsis und Meningitis können parallel ablaufen. Es gilt, beim Kind neben Meningitiszeichen auch aktiv nach Sepsiszeichen zu suchen, weil dies für das unmittelbare Management entscheidend sein kann.
Die für die akute eitrige Meningitis verantwortlichen Bakterien sind hauptsächlich S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae Typ b (Hib) und Gruppe B Streptokokken (GBS). Bei Neugeborenen und Säuglingen < 3 Monate sind Gruppe B Streptokokken, bei Säuglingen > 3 Monate bis zu 9-jährigen Kindern S. pneumoniae sowie N. meningitidis und bei Jugendlichen N. meningitidis die häufigsten Erreger. Der Häufigkeitsgipfel für bakterielle Meningitis liegt in den ersten beiden Lebensjahren. Meningokokken-Erkrankungen weisen einen 2. Häufigkeitsgipfel im Adoleszentenalter auf. Bei Säuglingen und Kleinkindern verursachen Pneumokokken die schwerste Form einer bakteriellen Meningitis. Komplikationsreiche Verläufe und neurologische Defektheilungen sind häufiger als bei einer Meningokokken- oder Hib-Meningitis. Die Pneumokokken-Meningitis weist die höchste Letalität unter den klassischen Meningitis-Erregern auf (1-3). In der Schweiz bei Kindern < 5 Jahren hat seit Einführung der Hib Impfung 1991 die Inzidenz invasiver Infektionen (inkl. Meningitiden) innert 21 Jahren von 44 auf 1.5 pro 100 000 dramatisch abgenommen. Die Einführung der Pneumokokken Konjugatimpfstoffe (PCV7 und PCV13 im Jahr 2005 resp. 2011) bewirkte eine Inzidenzreduktion innert 6 Jahren von 37 auf 9. Bei den invasiven Meningokokken-Infektionen sank diese nach Einführung der Konjugatimpfstoffe (MCV-C und MCV-ACWY im Jahr 2006 resp. 2011) innert 9 Jahren von 6.3 auf 3.9 bei Kindern < 5 Jahren resp. bei Jugendlichen von 2.3 auf 0.7. Nach wie vor sind aber in der Schweiz die Pneumokokken die häufigsten Erreger bakterieller Meningitiden bei Kindern > 1 Monat (4-6). In der Gesamtschau ist die aseptische oder virale Meningitis wesentlich häufiger (Inzidenz 70 pro 100 000 bei Säuglingen). Am häufigsten (80-90%) wird diese Form durch Enteroviren, gehäuft während der Sommer- und Herbstmonate, verursacht (7, 8).

Risikofaktoren für eine bakterielle Meningitis (9):

• Alter < 2 Jahren und Jugendliche
• Keine Impfung (Pneumokokken, Hib, Meningokokken)
• Asplenie, Immunschwäche (primär oder sekundär), systemische Grunderkrankung
• Kürzliche Infektionserkrankung (Atemwege oder Otitis media)
• Anatomische Fehlbildungen (HNO, ZNS)
• Cochleaimplantat
• Kürzlicher Kontakt mit Meningitispatienten (Schule, Kita, Hort)
• «Crowding» (Militärdienst, Auffangeinrichtungen)
• Reise in Meningokokken endemische Gebiete wie Sub-Sahara Afrika

Präsentation – was Eltern berichten oder erfragt werden muss

Die in Tabelle 1 sortierten Zeichen und Allgemeinzustandsveränderungen können sich langsam progredient über einige Tage, jedoch auch fulminant innert weniger Stunden, manifestieren. Kinder unter zwei Jahren stellen für die Evaluation eine grosse Herausforderung dar (1, 10, 11). Was die Eltern berichten (was ihnen aufgefallen ist, was ihnen Sorgen macht) hat bei diesen Patienten einen besonders hohen Stellenwert. Lassen Sie sich von Eltern leiten, wenn sie zum Beispiel sagen… ihr Säugling sei ungewöhnlich schläfrig, schreie anders, atme komisch oder stelle keinen Augenkontakt mehr her. Kinder mit akut eitriger Meningitis sind allgemein in einem schlechteren Allgemeinzustand als Kinder mit viraler Meningitis.

Status

Ängstliche Kleinkinder sollten, wenn immer möglich, nicht von den Eltern getrennt werden. Die primäre Untersuchung kann auch beim sitzenden oder liegenden Kind auf dem Schoss der Betreuungsperson erfolgen. Eine systematische Vorgehensweise und damit die rasche Evaluation eines kranken Kindes ist notwendig. Hilfreich bei der ersten Risikoeinschätzung ist die Beurteilung

• des Allgemeinzustands: Bewusstsein, Tonus, Augenkontakt, Interaktion, Kommunikation, Tröstbarkeit, Schmerzen
• der Atmung: Körperposition, Geräusche, Dyspnoezeichen, Atemfrequenz, Sättigung
• des Kreislaufs: Blässe, Zyanose, kühle Extremitäten, Rekapillarisationszeit, HerzfrequenzDanach muss ein genauer und umfassender Status durchgeführt werden. Das Kind soll für die Untersuchung IMMER völlig entkleidet und von Kopf bis Fuss untersucht werden. Im Status gilt es neben den neurologischen Zeichen (wie Irritabilität, Berührungsempfindlichkeit, Meningismus, fokale Ausfälle) auch Sepsiszeichen (Tab. 2) zu suchen, da diese bereits als Vorbote oder zeitgleich mit einer Meningitis auftreten können. Erwachsene reagieren im Rahmen einer Sepsis primär mit einem verminderten systemisch-vaskulären Widerstand (warmer Schock). Neugeborene und Kleinkinder dagegen haben in der Frühphase einer Sepsis häufig einen erhöhten vaskulären Widerstand (kalter Schock). Eine verlängerte Rekapillarisationszeit, kühle Extremitäten und eine Tachykardie sind die klassischen Zeichen eines frühen Schockzustands bei noch erhaltenem Blutdruck (kompensierter Schock). Im dekompensierten Zustand sind eine Bewusstseinseintrübung und eine beginnende arterielle Hypo-
  tonie typisch. Der Blutdruckabfall ist bei Kindern ein Spätzeichen und steht oft kurz vor dem vollständigen Kreislaufzusammenbruch (11,12). Das korrekte Messen des Blutdrucks beim Säugling und Kleinkind ist nicht immer einfach und muss in der Praxis nicht durchgeführt werden können.

Merke

Man sollte die Eltern ermutigen, sich mit dem Kind wieder vorzustellen, sollte es sich verschlechtern. Eine Verdachtsdiagnose ist nur die «beste Vermutung» und nie unfehlbar, solange sie nicht mit entsprechenden Befunden bestätigt werden konnte. Wenn die Symptome fortschreiten und der Verlauf nicht zur Verdachtsdiagnose passt, muss man dies erkennen und bereit sein, den Fall neu zu überdenken. Fehler passieren, wenn Ärzte auf ihre initiale Verdachtsdiagnose fixiert bleiben.

Management in der Praxis

Bei Verdacht auf eine eitrige Meningitis oder Sepsis (siehe Warnzeichen aus Tab. 1-3) sollte das Kind unverzüglich mit der Ambulanz in die nächste Kinderklinik geschickt werden. Das rasche Einleiten der Therapie (parenterales Antibiotikum und Volumen) rettet Leben. Bei Säuglingen < 3 Monaten in reduziertem Allgemeinzustand muss immer eine Zuweisung erfolgen. Durchführung von laborchemischen Abklärungen (z.B. Blutbild, CRP) sind nicht sinnvoll, da auch nicht wegweisend.
Bei Verdacht auf eine Meningitis aber gutem Allgemeinzustand und stabilen Kreislaufparametern, kann das Kind mit Privattransport verlegt werden. Durchführung von laborchemischen Abklärungen ist auch hier nicht sinnvoll. Eine Meningitis kann nur mittels Lumbalpunktion diagnostiziert werden. Falls eine sofortige Verlegung bei Verdacht auf eitrige Meningitis und/oder Sepsis nicht möglich sein sollte oder es zu Verzögerungen kommt, ist folgende Initialtherapie sinnvoll:

• Sauerstoffzufuhr
• Volumenbolus mit balancierter, kristalloider Lösung (z.B. Ringerfundin) 20 ml/kg aus der Hand
• Ceftriaxon (einmalig) als Kurzinfusion i.v. / i.m. Dosis: 100mg/kg KG (maximale Einzeldosis: 4g)

Prävention – Impfungen

Wie die Fallzahlen aus den vergangenen Jahren zeigen, lässt sich das Risiko, an einer Meningitis mit potentiell tödlichen Folgen oder neurologischen Langzeitschäden zu erkranken, durch eine korrekte Immunisierung deutlich senken. Die Impfungen, gemäss Tabelle 4 sind aktiv zu empfehlen.

Hämophilie A und B sind angeborene, X-chromosomal vererbte Erkrankungen, bei denen es zu einer Verminderung der Gerinnungsfaktoren VIII (Hämophilie A) bzw. IX (Hämophilie B) kommt. In diesem Artikel werden nach einem kurzen Überblick über die konventionelle Behandlung neue Therapieoptionen präsentiert, welche sowohl Verbesserungen in Bezug auf Faktor-Substitution wie auch Faktor-freie Behandlungsmöglichkeiten umfassen.

Hämophilien werden abhängig von der restlichen Faktoren-Aktivität in 3 Schweregrade unterteilt: schwer < 1%; mittelschwer 1-5%; mild 6-40% (1). Epidemiologisch treten sie weltweit auf. Die Inzidenz der Hämophilie A beträgt 1/5000 männliche Geburten (Prävalenz 1/12 000) und die der Hämophilie B 1/25 000 männliche Geburten (Prävalenz 1/19 000). Durch die verminderte Faktoren-Aktivität kommt es zu einer Blutungsneigung – neben akuten Blutungen sind hier auch die Folgen rezidivierender Gelenkblutungen, die zu schwerer Arthrose führen, relevant (1).
Erwähnenswert und abzugrenzen ist die Gruppe der sogenannten «erworbenen» Hämophilien (Autoimmunhämophilie), bei denen es zu einer Antikörper-Entwicklung und infolge dessen zu einer Verminderung der Gerinnungsfaktoren (am häufigsten Faktor VIII) kommt (Inzidenz 1:1 Mio. in der allgemeinen Bevölkerung).

«Konventionelle» Therapie der Hämophilie

Der Grundpfeiler der Hämophilie-Therapie besteht seit langem in der Substitution des jeweiligen Gerinnungsfaktors durch i.v. Injektion. Hierfür standen bisher plasmatische (aus menschlichem Plasma gewonnene) und rekombinante (synthetisierte) Präparate zur Verfügung. Bei der Auswahl müssen das Risiko einer möglichen Infektions-Übertragung (heute durch effiziente Pathogeninaktivierungsverfahren praktisch eliminiert) und das Risiko einer Immunisierung gegen das Präparat abgewogen werden. Bei der Therapie werden zwei Prinzipien unterschieden:

• die bedarfsweise Faktoren-Gabe («on-demand») bei Blutungen oder geplanten Eingriffen (alle Hämophilie-Formen) und
• die prophylaktische Faktoren-Gabe (regelmässig 2 x-3 x/Woche, schwere und z.T. mittelschwere Hämophilie).

Eine prophylaktische Therapie wird üblicherweise bereits in der frühen Kindheit nach der ersten relevanten Gelenkblutung (grosses Gelenk) initiiert mit dem Ziel, die basale Faktoren-Aktivität anzuheben (2). Mehrfach konnte gezeigt werden, dass eine konsequente Prophylaxe das Auftreten von Gelenkschädigungen verhindern kann (3,4). Die Halbwertzeit der in der Vergangenheit verfügbaren Faktoren-Präparate lag bei ca. 12h (Faktor VIII) bzw. ca. 20h (Faktor IX). Dadurch waren Injektionen 3 x /Woche (Faktor VIII) bzw. 2 x /Woche (Faktor IX) notwendig. Viele Hämophilie-Patienten lernen, die intravenöse Substitution selbstständig durchzuführen. Die häufigen Injektionen stellen jedoch für die Betroffenen und Ihre Familien eine z.T. erhebliche Belastung dar (2).

Neue Therapieoptionen

Nachdem die beschriebenen Therapie-Optionen seit Ende der 70er Jahre lange Zeit unverändert waren, haben letzte Entwicklungen grosse Bewegung in die Therapie-Möglichkeiten der Hämophilie gebracht. Hier sind insbesondere relevant:

• Präparate mit längerer Wirkdauer
• Neue Wirkmechanismen (Alternativen zu der Faktoren-Gabe)
• Neue Applikationsarten (subkutane Gabe)
• Gentherapie

Faktoren-Präparate mit längerer Halbwertzeit

Um die Injektions-Häufigkeit zu reduzieren und höhere basale Faktoren-Spiegel zu erreichen, haben verschiedene Hersteller Präparate mit einer verlängerten Halbwertzeit entwickelt. Dies wurde durch verschiedenartige Modifikationen des Faktor VIII-Moleküls erreicht (5):

• Pegylierung: Konjugation mit Polyethylenglycol (PEG) als Schutz vor Abbau und Verminderung der renalen Ausscheidung
• Fusionsmoleküle: Kopplung des Gerinnungsfaktors an ein Molekül mit längerer Halbwertzeit (Albumin oder IgG-Fc-Protein).

Derzeit sind in der Schweiz fünf Faktoren-Präparate mit verlängerter Halbwertzeit verfügbar, zwei weitere befinden sich im Zulassungsverfahren (Tab. 1).
Diese Modifikationen haben für Faktor VIII eine Verlängerung der Halbwertzeit (HWZ) auf das ca. 1,5 fache (d.h. ca. 18h) erreichen können. Die Injektionsfrequenz in der prophylaktischen Therapie konnte dadurch je nach Situation auf 2 x /Woche reduziert werden. Faktor VIII wird physiologisch an das Von Willebrand-Molekül gebunden transportiert und ist damit von dessen HWZ abhängig. Dieser Umstand erschwert eine weitere Verlängerung der Wirkdauer (6).
Für Faktor IX konnte eine wesentlich deutlichere HWZ-Verlängerung auf 80 – 100h (d.h. das 5 fache) erreicht werden. Die Injektionsfrequenz liess sich auf 1 x alle 1-2 Woche reduzieren – mit Faktor IX-Talspiegeln von > 3%. Die Verbesserung der Hämophilie B-Behandlung durch diese therapeutische Option ist immens.
Durch die umfangreichere Modifikation der Faktorenmoleküle besteht die Sorge, dass die Immunogenität und damit das Risiko einer Antikörper-Entstehung («Inhibitor») zunimmt. Die bisherigen – limitierten – Erfahrungen konnten dies erfreulicherweise nicht bestätigen (5).

Neue Wirkmechanismen / «non-factor-replacement»

Neben der Modifikation der Gerinnungsfaktoren VIII und IX wurden alternative Ansätze zur Beeinflussung und Verbesserung der Hämostase verfolgt. Diese Ansätze werden als «non-factor-replacement» bezeichnet. Sie stellen eine grosse therapeutische Hoffnung dar bei Patienten, die einen Antikörper gegen Faktor VIII oder IX entwickelt haben (im Rahmen der Faktoren-Substitution bei Hämophilie A oder B oder einer «erworbenen» Hämophilie). Zudem besteht die Möglichkeit einer subkutanen Applikation. Die derzeit entwickelten Medikamente sind:

• Bispezifische Antikörper: Emicizumab (Hemlibra®) ist ein bispezifischer, rekombinant hergestellter IgG-Antikörper, der – vereinfacht – in der plasmatischen Gerinnung die Funktion von Faktor VIII ersetzt, indem er aktivierten Faktor IX und Faktor X zusammenführt und dadurch Faktor X aktivieren kann. Emicizumab kann daher auch bei Faktor VIII-Inhibitoren eingesetzt werden. Der Antikörper wird s.c. verabreicht und hat eine Halbwertzeit von 4-5 Wochen, die Gabe erfolgt 1 x / Woche oder 1 x alle zwei Wochen. Eine «Normalisierung» der Gerinnung bei der schweren Hämophilie A wird formal nicht erreicht, jedoch war der Rückgang der Blutungsereignisse bei Patienten mit oder ohne Inhibitor in Phase III-Studien relevant gross (79-87% resp. 95-96%). Vorsicht ist bei dem gleichzeitigen Verabreichen von anderen plasmatischen Gerinnungsprodukten geboten, welche zum Teil aktivierte Faktorenmoleküle beinhalten (FEIBA factor eight bypassing agents). Unter deren kombinierter Wirkung traten Thromboembolien und thrombotische Mikroangiopathien auf. Emicizumab hat die Zulassung in der EU erhalten, in der Schweiz ist das Produkt von der Swissmedic zugelassen für die Hemmkörperhämophilie; das Zulassungsverfahren für die Hämophilie ohne Hemmkörper ist auch aktiviert (7, 8).
• Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI)-Antikörper (z.B. Concizumab): In Entwicklung befinden sich verschiedene monoklonale Antikörper, die den TFPI blockieren und somit zu einer verbesserten Aktivierung des Tissue Factors (TF) führen (Blockade des negativen Feedback-Mechanismus). TF und Faktor VIIa aktivieren Faktor X zu Faktor Xa und gleichen so einen FVIII- oder FIX-Mangel teilweise aus. Concizumab ist in einer Phase I-Studie untersucht worden, eine Phase II-Studie ist derzeit aktiv (9); zwei weitere Anti-TFPI monoklonale Antikörper (Marstacimab und BAY-109) sind aktuell in Entwicklung.

• Antithrombin-Verminderung mittels siRNA (Fitusiran): Antithrombin hemmt Thrombin (FIIa), welches für die Thrombusbildung verantwortlich ist. Ein Antithrombinmangel führt daher zu einer potentiellen Gerinnungsaktivierung. Es besteht die Hoffnung, hierdurch den Faktoren Mangel der Hämophilie A und B «auszugleichen». «Antithrombin small interfering RNA» (siRNA) soll die Antithrombin-Bildung durch Blockierung der Antithrombin mRNA in den Hepatozyten reduzieren. Die Substanz Fitusiran wird s.c. einmal monatlich appliziert und konnte bei Hämophilie-Patienten den Antithrombin-Spiegel um bis zu 88% senken. Die Gerinnungsteste in dieser Konstellation zeigten einen deutlichen Anstieg der Thrombinbildung. Derzeit befindet sich das Produkt in Phase III-Studien (ATLAS Trial) (10).
• Prokoagulatorische Moleküle: In experimenteller Entwicklung befinden sich weitere Konzepte, wie ein Protein C-Inhibitor oder prokoagulatorisch wirkende monoklonale Antikörper gegen Faktor IXa oder Faktor X.

Gentherapie

Mit den Fortschritten der Gentherapie der letzten Jahre besteht seit langem auch die Hoffnung, Hämophilie A und B heilen zu können (11).

Prinzip: Das Therapieprinzip beruht aktuell auf dem Transfer eines funktionierenden F8- oder F9-Gens oder Genteiles in die Hepatozyten der Person mit Hämophilie. Der Transfer erfolgt via virale Vektoren, am besten haben sich dafür aktuell die «gutted» Adenoviren bezüglich Effizienz und Nebenwirkungen bewährt. Das transferierte Genom der Vektoren (F8- oder F9-Gen) nutzt die Umgebung der Hepatozyten aus, um FVIII- oder FIX-Moleküle zu produzieren ohne sich ins Genom der Hostzelle zu integrieren. Die Herausforderung besteht im Erreichen eines adäquaten FVIII- oder FIX-Spiegels (z.B. > 2%) über längere Zeit. Die Transformation der Hämophilie von der schweren (FVIII < 1%) in die mittelschwere oder milde Form (FVIII 2-4% oder höher) würde die Lösung des klinischen Problems bedeuten.

Vektoren und Ergebnisse: Erfolgreiche Studien wurden mit dem Transfer des F9-Gens und mit einem an der Länge reduzierten F8-Gen durchgeführt. In beiden Ansätzen haben die Patienten Faktorenspiegel von 10-50% über längere Zeit (aktuell 2-4 Jahre nach Beginn der Studien) erreicht. Es ist noch unbekannt wie haltbar diese Intervention bleiben kann (11).
Nebenwirkungen: Als häufige Nebenwirkungen wurden eine – meist transiente – Hepatitis beobachtet, welche gut auf Steroid-Therapie anspricht. Unsicher ist derzeit, wie lange die Gen-Expression anhält, zudem sind langfristige, derzeit unbekannte, Folgen der Vektor-Integration in die Hepatozyten unklar (11).