Über ein Jahrhundert galt das Paradigma, dass der Fet in einer sterilen Umgebung heranwächst und erst durch die Geburt sein Mikrobiom erhält und bildet. Neue Forschungen stellen diese Hypothese in Frage und postulieren eine «in utero-Kolonisation». Sollten diese Erkenntnisse zutreffen, hätte dies einen grossen Einfluss auf das Verständnis der fetomaternalen Einheit.

Henri Tissier hat 1899 als Erster das Bifidus Bakterium isoliert. Der französische Pädiater arbeitete am Pasteur-Institut in Paris und untersuchte Stuhlproben von Säuglingen. Dabei stellte er einen Unterschied zwischen gestillten und nicht gestillten Kindern fest. Die Stuhlproben der gestillten Kinder zeigten eine Dominanz von Bifidusbakterien, ein Bakterium, dem gute Eigenschaften zugesprochen wurden. Heute wissen wir, dass eben diese Bakterien einen positiven Einfluss auf unsere Darmflora haben und als Therapeutikum eingesetzt werden.
Gemäss Henri Tissier wächst der Fet in einer sterilen Umgebung auf und wird erst durch die Geburt und das Stillen mit Bakterien besiedelt. Lange Zeit herrschte die Meinung, dass jedes Bakterium, das in utero nachgewiesen wurde, pathogen sei. Die Forschung der folgenden Jahre konzentrierte sich dann auch darauf und schnell war der Zusammenhang zwischen Infektionen und Aborten oder Frühgeburten klar (1). Über ein Jahrhundert behauptete sich dieses Dogma des «sterile womb». Bei dieser Theorie stellt die feto-maternale Einheit ein steriles System dar: Plazenta, Fruchtwasser und fetaler Darm sind «keimfrei». Die ersten Mikroben werden erst durch die Geburt akquiriert und später wird das kindliche Mikrobiom durch das Stillen weiter angereichert.
Wird das Kind vaginal geboren, so handelt es sich um die mütterlichen Bakterien der Vagina und des Darmes; wird es per Sectio geboren, so wird es vor allem von Hautkeimen der Mutter und Bakterien der Spitalumgebung besiedelt (2-4).

Die Rolle der «Sooners»

Aber ist das wirklich so? Oder gibt es sogenannte «Sooners»? So nannte man die europäischen Siedler, die im 19. Jahrhundert das Gebiet Oklahoma bevölkert haben, bevor das Land offiziell freigegeben wurde. Es entstand die Hypothese der «in utero Kolonisation». Dabei beginnt die Kolonisierung lange vor der Geburt. Die mütterlichen Keime gelangen via Plazenta und Fruchtwasser zum Feten. In vielen Studien konnten dank neuer Techniken mit der Möglichkeit der DNA Sequenzierung, Bakterien in der Plazenta, im Fruchtwasser und im Mekonium nachgewiesen werden. Es handelte sich um kommensale Bakterien, nicht um pathogene Keime (5).
Das feto-maternale System bildet eine symbiotische Einheit, bei der Mutter und Kind in Abhängigkeit voneinander dafür sorgen, dass die Schwangerschaft intakt bleibt und sich das Kind normal entwickeln kann. Nun kommt aber das mütterliche Mikrobiom dazu. Es bildet wiederum mit der Mutter eine eigene symbiotische Kommune, das sogenannte Holobiont, zusammengesetzt aus verschiedenen Spezies, die meisten davon sind Bakterien. Diese metabolisieren Nährstoffe, und somit ist das Blut, das den Feten erreicht, durch diese Mikroben verändert worden (30-35% der Metaboliten im mütterlichen Blut sind bakteriellen Ursprungs). Wenn das Gefüge aus dieser Sicht betrachtet wird, also Holobiont (Mutter und ihr Mikrobiom) und Fet, so ist es fast nicht vorstellbar, dass keine Interaktion zwischen dem mütterlichen Mikrobiom und dem Feten stattfindet. Und da Mikrobiota ein wichtiger Stimulus für die Entwicklung des Immunsystems sind, würde gemäss dieser Vorstellung die Immunoprogrammierung deutlich früher beginnen als bisher angenommen.
Mit der Geburt beginnt für den Feten ein Prozess: die Symbiose zu verlassen und eine neue, eigene zu bilden. Nach der Geburt wird dann das kindliche Mikrobiom weiter ausgebildet, zum Beispiel durch den Einfluss der Ernährung. Das Zusammenspiel zwischen Mensch und seinen Mikrobiom geht also weiter, d.h. es bleibt immer eine Abhängigkeit, oder anders gesagt: man ist immer ein Holobiont (5).
Dass der Geburtsmechanismus eine entscheidende Rolle bei der Bildung des kindlichen Mikrobioms spielt, ist unbestritten. Vaginal geborene Kinder zeigen eine Dominanz von Lactobacillen und Prevotella spec, also analog der mütterlichen Vagina und des Darmes. Bei Kindern, die via Sectio entbunden werden, dominieren Staphylokokken, Corynebakterien und Propionbakterien vor, analog zu Hautkeimen, oralen Bakterien und Bakterien aus der Spitalumgebung. In vielen Studien wurde dieser Unterschied nachgewiesen. Sectio-geborene Kinder haben deutlich weniger Diversität in ihrem Mikrobiom, und es dauert ca. ein Jahr, bis sie dieses Defizit aufgeholt haben (2). Ein Konzept, diese Situation zu verbessern ist das vaginal seeding. Dabei wird eine zuvor in die Scheide gelegte Gaze postpartal über Mund und Nase des Neugeborenen gewischt. Aufgrund der Datenlage wird von diesem Prozedere aber ausserhalb von Studien abgeraten (6, 7).

Was stellt die Mutter zur Verfügung?

Koren et al. haben Stuhlproben von Schwangeren untersucht (8). Dabei wurde ein Unterschied im Mikrobiom zwischen dem ersten und dritten Trimester deutlich. Im dritten Trimenon beobachtete man eine relative Häufung von Proteo- und Actinobakterien. Im Mäuseexperiment wurden die verschiedenen Stuhlproben auf sterile Mäuse übertragen. Mäuse, die Stuhl von Schwangeren im 3. Trimenon erhielten, entwickelten ein metabolisches Syndrom (Adipositas und Insulinresistenz), also eine Stoffwechsellage, die in der Schwangerschaft grundsätzlich für das Wachstum des Feten sinnvoll ist und auf die Laktation vorbereitet. Eine andere Forschungsgruppe um Jimenez stellte die Hypothese auf, dass das maternale Darmmikrobiom auf den Feten übertragen würde (9). Sie konnte dies anhand eines Mäusemodells auch bestätigen. Schwangere Mäuse wurden mit genetisch markiertem Enterococcus faecium gefüttert und dann via Sectio entbunden. Bei den Nachkommen konnte im Mekonium E. faecium mit dem genetischen Label nachgewiesen werden, hingegen gab es in der Kontrollgruppe keinen Nachweis. Damit bewiesen Jimenez et al. dass von der Mutter oral aufgenommene Bakterien in den fetalen Darm aufgenommen werden können. Doch wie gelangen diese «Sooners» dorthin und wo ist ihr Ursprungsort? Dieser Frage ist die Gruppe um Aagard et al. nachgegangen (10). Sie untersuchten 320 humane Plazenten und haben diese mit anderen Körperregionen (Mund-Nase-Rachenraum, Vagina und Darm) verglichen. Dabei haben die Forschenden die grösste Ähnlichkeit der Mikrobiome zwischen dem Mikrobiom der Plazenta und dem der Mundschleimhaut (Rachen, Speichel, Zahnfleisch) beobachten können (Abb. 1A). Das Vorkommen der einzelnen Bakterienstämme der sieben Körperregionen wurde untersucht und auch die relative Prävalenz gemessen. Wie in Abbildung 1 B zu sehen, ist der Stamm der Proteobakterien (Art: E.coli) in der Plazenta am meisten vertreten. Nach wie vor ist aber der Weg der Bakterien von der Mundschleimhaut zum Feten nicht vollständig geklärt. Klar ist, dass die dendritischen Zellen dabei eine Schlüsselrolle spielen. Am Beispiel des Darmes lässt sich folgender Weg vorstellen (man stellt sich einen analogen Weg beim oralen Ursprungsort vor). Die dendritischen Zellen nehmen die Bakterien aus dem intestinalen Lumen auf, transportieren sie durch das Darmepithel und dann via intestinale Lymphbahnen zu den mesenterialen Lymphknoten. Dort werden die Bakterien den Lymphozyten präsentiert und gelangen so in die Blutbahn und schliesslich zur Plazenta. Dort existiert eine lymphoide Region, die in der Lage ist, dendritische Zellen zu empfangen. Im Tierexperiment konnte eine gesteigerte Aktivität eben dieser Region beobachtet werden. Der Fet nimmt schliesslich die Bakterien via Plazenta auf, verdaut sie und scheidet sie im Mekonium aus (3, 11). Collado et al. haben Mekoniumproben untersucht und dabei Ähnlichkeiten mit dem Mikrobiom von Fruchtwasser und Plazenta feststellen können (12). Eine andere Studie sah in diesem Zusammenhang eine Möglichkeit zur Prävention. Sie untersuchten Stuhl-Mikrobiom von Schwangeren und verglichen dieses mit der mütterlichen Gewichtszunahme während der Schwangerschaft. Dabei wurde eine Assoziation zwischen mütterlichem Mikrobiom und Gewichtszunahme beobachtet. Somit wäre eine Modifikation des Mikrobioms ein möglicher Ansatzpunkt zur Prävention von Adipositas (3, 13).

Die Hypothese der in utero Kolonisation

Wenn wir also diese neue Hypothese, die in utero Kolonisation ernst nehmen und davon ausgehen, dass die Besiedelung des Feten lange vor der Geburt stattfindet, indem die Mutter dem Feten ihr Mikrobiom überträgt, verabschieden wir uns vom Paradigma des «sterilen Bauches», welches über ein Jahrhundert vorherrschend war. Dies hätte eine grosse Auswirkung auf das Verständnis der fetomaternalen Einheit, auf die Entwicklung des Immunsystems und die Evolution im Allgemeinen. Liest man die vielen Studien, die eben diese Zusammenhänge beobachtet haben, so erscheint einem das auch plausibel (Abb. 2). Doch es gibt auch kritische Stimmen. In einer Übersichtsarbeit von Maria Perez wurden beide Hypothesen unter die Lupe genommen. Das abschliessende Urteil war ernüchternd: Die Evidenz für eine in utero Kolonisation sei sehr schwach. Bei allen Arbeiten konnten lediglich sehr niedrige Raten an bakterieller DNA nachgewiesen werden, nirgends gab es eine positive bakteriologische Kultur und somit kein Nachweis von «lebenden» Mikroben. Bei fehlenden Kontrollgruppen sei eine Kontamination nicht vollständig ausgeschlossen. Diese falsch positiven Resultate seien gerade bei niedriger Biomasse wahrscheinlich, wie das bei der Plazenta vorliegt (Abb. 3). Der angenommene Weg der Bakterien via Plazenta sei aufgrund der Anatomie nicht möglich, da die Plazentaschranke kommensale Bakterien nicht passieren lassen würde. Zudem macht sich die Autorin Gedanken, dass durch die neuen Erkenntnisse der Geburtsmodus an Wichtigkeit verlieren und somit in den Hintergrund rücken würde (14).
Sterile womb oder in utero-Kolonisation? Die Frage ist nach wie vor nicht vollends beantwortet. Die Studien und Tierexperimente zeigen zwar mögliche Wege und bieten Erklärungen für eine präpartale Kolonisation. Aber auch die Kritikpunkte gilt es zu beachten, auch sie scheinen plausibel. Das Thema bleibt spannend und es sind sicher noch weitere Untersuchungen notwendig, damit wir definitiv wissen, ob wir in utero «Sooners» bewirten oder nicht.

Es gibt Menschen deren Geschlechtsidentität nicht mit dem biologischen Ursprungsgeschlecht übereinstimmt, es besteht eine Inkongruenz, die zu einem erheblichen Leiden führen kann, zur Geschlechtsdysphorie. Sowohl die Geschlechtsinkongruenz als auch die Geschlechtsdysphorie kann mit einer Hormontherapie behandelt werden.

Die Hormontherapie führt im besten Fall zur äusserlichen und inneren Angleichung an das gefühlte, erlebte Geschlecht.

Prinzip der geschlechtsangleichenden Hormontherapie

Die Produktion der Sexualhormone Estradiol, Testosteron und Progesteron wird bei allen Geschlechtern v.a. über die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse reguliert. Durch die Gabe von synthetisch hergestellten Sexualhormonen wird die Eigenproduktion der Hormone in den Gonaden über den Feedback-Mechanismus reduziert. Das Wirkprinzip entspricht dem der hormonellen Kontrazeption. Die Suppression der Gonaden ist abhängig vom Einsatz des Sexualhormons und von der Dosierung. Das zugeführte Hormon führt dann zur Virilisierung bei angeborener weiblicher Biologie (Transmann, Frau-zu-Mann bzw. FzM) und Feminisierung bei angeborener männlicher Biologie (Transfrau, Mann-zu-Frau bzw. MzF).
Grundsätzlich können auch GnRH-Analoga eingesetzt werden plus Zugabe des gewünschten Hormons. Diese Therapie ist aber sehr teuer und deswegen im Erwachsenenbereich nicht üblich (1).

Virilisierende Hormontherapie

Bei Frau-zu-Mann-Transidentität und Wunsch nach Vermännlichung wird Testosteron gegeben. In der Schweiz steht Testosteron in Form von Injektionen und Gelen zur Verfügung (Tab. 1). Die orale Form ist in der Behandlung heute obsolet, da dies zu starken Schwankungen der Serumkonzentrationen führen kann und die Leber durch den First-Pass-Effekt unnötig belastet würde. Mit den üblichen Dosierungen, wie bei der Behandlung des Hypogonadismus bei Männern (2) erreicht man der männlichen Norm entsprechende Testosteronspiegel. Testostoren ist quasi das dominante Sexualhormon und genügt meist allein, um auf hypophysärer Ebene via negativem feedback Mechanismus zu blockieren und damit die Ovarfunktion zu supprimieren. Ausdruck dafür ist das Sistieren des Menstruationszyklus, was meist in den ersten Wochen bis Monaten passiert. Falls die Blutungen weiter bestehen, kann ein Gestagen dazu gegeben werden, wie z.B. Prodafem, Primolut N, oder ein GnRH-Analogon. Innerhalb kurzer Zeit kommt es zur Virilisierung. Die Muskelmasse nimmt zu, der Fettanteil im Körper ab. Körper- und Gesichtsbehaarung beginnen zu wachsen, es kommt zur verstärkten Seborrhoe. Durch die Verdickung und Vergrösserung der Stimmlippen kommt es zum Stimmbruch, die Stimme wird deutlich tiefer. Auch die Klitoris vergrössert sich unter der Testosterontherapie (Tab. 2).

Kardiovaskuläre Auswirkungen

Die wenigen Studien, mit eher kleinen Fallzahlen, die kardiovaskuläre Risiko-Parameter wie Blutdruck, Lipidprofil und BMI untersucht haben, zeigen teils widersprüchliche Ergebnisse. So gab es eine Studie vor und nach Testosterontherapie, die einen Abfall, eine weitere, die einen Anstieg, eine dritte die keine Änderung der Blutdruckwerte feststellte. Obwohl teils signifikant, waren die Veränderungen klinisch irrelevant, da die Werte im normotonen Bereich lagen (3, 5, 18).

Lipidprofil

Konstant sind die Veränderungen im Lipidprofil. Die Triglyceride steigen an, das HDL-Cholesterin nimmt ab, das LDL-Cholesterin und das Gesamtcholersterin bleiben im Wesentlichen gleich (3-5). In den wenigen Langzeit-Erhebungen zur Mortalität und Morbidität ergibt sich daraus kein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko (6-8).

Sonstige Nebenwirkungen

Unangenehme Nebenwirkungen sind die häufig vorkommende Akne und die gelegentliche Alopezie. Selten kommt es zu einer therapiebedürftigen Polyglobulie.

Feminisierende Hormontherapie

Die Feminisierung eines testosterongeprägten Körpers ist deutlich schwieriger. Bei Mann-zu-Frau-Transidentität und Wunsch nach Verweiblichung ist die Gabe von alleine Östrogenen meist nicht ausreichend. Estradiolpräparate, die als Tabletten, Gel und Patch zur Verfügung stehen blockieren auf Hypophysenebene ungenügend, so dass ein artefizielles Gestagen dazugegeben wird (Tab. 3). Es bietet sich an, dafür das seit langem bekannte Cyproteronacetat zu verwenden, welches als Einzelsubstanz zur Verfügung steht, das Androcur®. Androcur in einer Dosierung von 10-50 mg/ Tag bewirkt eine Suppression der Gonadotropinsekretion und daraus folgend eine Abnahme der Spermienproduktion und des Testosteronspiegels. Ausserdem hat es peripher eine direkte antiandrogene Wirkung und vermindert das Körperhaarwachstum. Der Bartwuchs wird nicht wesentlich beeinflusst, so dass meist eine Bart-Laserepilation notwendig ist. Die einsetzende Feminisierung bedeutet eine Umverteilung des Fettgewebes und Abnahme der Muskelmasse. Haare und Haut werden feiner, es kommt zum Brustwachstum. (Tab. 4). In den USA wird als «Antiandrogen» Spironolacton verwendet, da Androcur® von der FDA nicht zugelassen ist. Spironolacton, ein Aldosteron-Rezeptorantagonist, wird als Kalium sparendes Diuretikum zur Blutdrucksenkung eingesetzt. Es hemmt die Testosteronsynthese in Hoden und Nebenniere und verhindert die Anbindung der Androgene am Rezeptor.

Kardiovaskuläre Auswirkungen

Venöse Ereignisse: Bei der feminisierenden Hormontherapie stehen durch die Östrogene bedingt thromboembolische Ereignisse im Vordergrund. Man kann davon ausgehen, dass die häufigen Thrombosen und Lungenembolien bei Transfrauen in der Vergangenheit durch das Ethinylestradiol verursacht wurden, welches in einer Dosierung von 100 mcg / Tag verabreicht wurde. Seit nur noch natürliche Östrogene eingesetzt werden, Estradiol oder Estradiolvalerat, sind die thromboembolischen Ereignisse deutlich zurückgegangen. Das zeigen Daten einer retrospektiven Studie von 1989 aus Holland im Vergleich mit einer Follow-up Analyse von 1997 und Daten aus den letzten Jahren, seit das Ethinylestradiol in der feminisierenden Hormontherapie obsolet ist (10, 11, 16, 17). Das thromboembolische Risiko kann durch die transdermale Gabe per Gel oder Patch weiter reduziert werden, was bei Transfrauen die älter als 40 Jahre sind, auch dringend zu empfehlen ist (12, 15, 20).
Arterielle Ereignisse: Östrogene haben einen günstigen Einfluss auf das Lipidprofil, das LDL-Cholesterin sinkt, das HDL-Cholesterin steigt an. Die Glucosetoleranz wird durch Östrogene verbessert. Des Weiteren haben sie einen direkten günstigen Einfluss auf die Endothelfunktion der Gefässe, einschliesslich der Koronararterien durch ihre antioxidative und gefässdilatierende Wirkung (9). Ein kardioprotektiver Effekt durch die Östrogene ist aber in Kollektiven von Transfrauen nicht ersichtlich. In neueren Erhebungen scheint das Risiko für zerebrovaskuläre Insulte erhöht. Herzinfarkte traten häufiger auf als in einem vergleichbaren Kollektiv von Frauen aber gleichhäufig wie bei Männern (8, 16, 17).
Unter der feminisierenden Hormontherapie kommt es zur Gewichtszunahme, das HDL-Cholesterin aber auch die Triglyceride steigen an. In einer Studie mit allerdings kleinem Kollektiv hat man einen Anstieg des Blutdrucks festgestellt, der aber klinisch nicht relevant war (19).

Sonstige Nebenwirkungen

Unter der feminisierenden Hormontherapie kommt es häufig zur Hyperprolaktinämie, Prolaktinome sind selten.

Schlussfolgerungen

Die geschlechtsangleichende Hormontherapie ist eine weitgehend sichere Therapie (6-8, 23, 24). In einer retrospektiven Studie aus Holland von 2011, mit über 1000 Transpersonen, 816 Transfrauen und 293 Transmännern, unter geschlechtsangleichender Hormontherapie liegt die Mortalität korrigiert nach Geschlecht und Alter, nicht höher als bei der übrigen holländischen Bevölkerung (6).
In den bisherigen Erhebungen war das kardiovaskuläre Risiko für Transmänner durch die Testosterontherapie nicht erhöht. Das erhöhte kardiovaskuläre Risiko bei Transfrauen ergibt sich durch den Einsatz der Östrogene. Vor Beginn der feminisierenden Hormontherapie ist eigen- und familienanamnestisch das Thromboserisiko abzuklären. Eine Aufklärung zum Thromboserisiko wie in der menopausalen Hormontherapie oder der Kontrazeption mit kombinierten Pillen ist obligat. Obwohl eine vorausgegangene Thrombose oder Embolie grundsätzlich als absolute Kontraindikation gilt, ist in Einzelfällen eine Dauerantikoagulation angezeigt, wodurch nach Abwägen der Risiken eine Hormontherapie möglich wird.
Die Datenlage zu Transmenschen ist dünn und teils widersprüchlich, es zeigt sich aber, dass die metabolischen Veränderungen und die Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System durch die geschlechtsangleichende Hormontherapie eher gering sind (21, 22).
Das Thromboembolierisiko der Östrogene kann und sollte durch die transdermale Gabe minimiert werden.
Im ersten Jahr der Transition sind 3 monatliche klinische Kontrollen üblich, mit Kontrolle der Laborwerte: Blutbild, Leberwerte und bei über 35 Jährigen Blutfette und Glucose, sowie Gewicht und Blutdruck. Danach einmal jährlich, auch zur Evaluation neu aufgetretener Krankheiten oder kardiovaskulärer Risiken, die letztendlich bei allen Geschlechtern mit dem Alter steigen.