Das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS) ist die häufigste Hormonerkrankung bei Frauen im reproduktiven Alter. Schätzungen zufolge sind 10-13% betroffen (1). Die Dunkelziffer ist womöglich deutlich höher, da ein Teil der Erkrankten weiterhin nicht adäquat diagnostiziert und therapiert ist. Dieser Artikel soll als Leitfaden für die Diagnostik, Beratung und Therapie bei PCOS dienen. Grundlage bildet die neuste ESHRE Guideline 2023 (1).

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common hormonal disorder in women of reproductive age. About 10-13% are affected (1). The number of unreported cases may be higher, as some of those affected are still not diagnosed and treated. This article is intended to serve as a guide for the diagnosis, counseling and treatment of PCOS. It is based on the latest ESHRE Guideline 2023 (1).
Key words: PCOS, Health relevance, Rotterdam criteria, individualised therapy

Einfluss auf die Gesundheit

Das PCOS kann mit erheblichen gesundheitlichen Folgen einhergehen und die Lebensqualität einschränken. Psychische Komorbiditäten wie Depressionen, Angst- und Essstörungen werden oft unterschätzt. Unabhängig vom BMI besteht ein erhöhtes Risiko für eine arterielle Hypertonie. 95% der adipösen, aber auch 75% der schlanken Betroffenen zeigen eine Glukosestoffwechselstörung. Eine Dyslipidämie ist ebenso mit einem PCOS assoziiert (2). Durch die chronische Anovulation und hormonelle Dysbalance, oft kombiniert mit einem metabolischen Syndrom, steigt das Risiko für ein Endometriumkarzinom. Auch scheint das Risiko für Ovarialkarzinome erhöht zu sein (3, 4). PCOS ist eine häufige Sterilitätsursache und wird mit einer erhöhten Abortrate assoziiert, wobei insbesondere metabolische Faktoren ursächlich zu sein scheinen (5). Studien zeigen, dass Betroffene verglichen mit gesunden Frauen kumulativ eine ähnlich hohe Wahrscheinlichkeit haben, ein Kind zu gebären. Sie brauchen tendenziell länger für die Geburt ihres ersten Kindes und haben gesamthaft weniger Kinder. Eine frühe Diagnosestellung und Aufklärung scheinen die Chancen auf ein Kind zu erhöhen (6). Das PCOS Zentrum USZ verfolgt das Ziel, die Sensibilität für das Krankheitsbild zu steigern und eine ganzheitliche Betreuung anzubieten.

Diagnostik

Das PCOS wird anhand der Rotterdam-Kriterien diagnostiziert (7). Vorausgesetzt andere Ursachen sind ausgeschlossen, darf beim Vorliegen von mindestens 2 der folgenden 3 Kriterien die PCOS-Diagnose gestellt werden:

1. Zyklusstörungen

Unregelmässige Menstruationszyklen gelten als klinisches Leitsymptom beim PCOS. Sind mindestens 3 Jahre nach der Menarche vergangen und liegt eine Poly- (< 21 Tage), Oligo- (> 35 Tage oder < 8 Zyklen/Jahr) oder Amenorrhoe (> 90 Tage) vor, ist das Rotterdam-Kriterium erfüllt. Die diagnostisch schwierigste Phase stellt die Pubertät dar. 95% der Adoleszentinnen haben innerhalb von 3 Jahren nach der Menarche regelmässige Zyklen, die restlichen 5% erst innerhalb von 5 Jahren (8). Die Guideline beschreibt Zyklusstörungen im ersten Jahr nach der Menarche als normal im Rahmen der Pubertätsentwicklung. Sofern die Menarche ≥ 1 und ≤ 3 Jahre zurückliegt, ist das Rotterdam-Kriterium der Zyklusstörungen beim Vorliegen einer Poly- (< 21 Tage), Oligo- (> 45 Tage) oder primären Amenorrhoe (keine Menarche bis zum 15. Lebensjahr oder > 3 Jahre nach der Thelarche) erfüllt.

2. Polyzystische Ovarien, Anti-Müller-Hormon (AMH)

Namensgebend für das PCOS ist eine polyzystische Ovarmorphologie (PCOM) (Abb. 1). Die Ovarienbeurteilung sollte frühzyklisch (2.-5. Zyklustag) und ohne Nachweis eines dominanten Follikels, Corpus luteums oder einer Zyste erfolgen. Es muss zwischen dem transvaginalen und transabdominalen Ultraschall unterschieden werden (Tab. 1). Eine PCOM kommt bei Adoleszentinnen sehr häufig vor (9), sodass polyzystische Ovarien frühestens 8 Jahre nach der Menarche diagnostiziert werden dürfen. Bei Adoleszentinnen mit Zyklusstörungen und Hyperandrogenismus darf ohne Ultraschall und nach Ausschluss anderer Ursachen ein PCOS diagnostiziert werden.
Neu gilt auch ein hoher Serum AMH-Wert als Diagnosekriterium für eine PCOM (1). Die Guideline nennt keinen Grenzwert. Folgende Faktoren haben einen Einfluss auf den AMH Wert und sollten bei der Interpretation beachtet werden: Ein hoher BMI kann den Wert erniedrigen, ebenso eine Messung unter hormonellen Kontrazeptiva oder periovulatorisch. Ein hoher AMH Wert ist bei Adoleszentinnen und jungen Erwachsenen zu erwarten (Peak: 20.-25. Lebensjahr) (10). Das Kriterium sollte nur bei Erwachsenen angewendet werden und dient nicht als «Single-Test». Vielmehr sollte der Wert in der Gesamtschau der Befunde bewertet werden.

3. Hyperandrogenismus (klinisch oder laborchemisch)

Es kann entweder ein klinischer oder ein biochemischer Hyper-androgenismus vorliegen. Bei PCOS-Verdacht sollte eine körperliche Untersuchung mit Augenmerk auf einen Hirsutismus, Akne und Alopezie erfolgen. Klinische Androgenisierungszeichen können die Lebensqualität betroffener Frauen deutlich reduzieren (11). Oft erfolgten bereits kosmetische Interventionen (Laser, Rasur, etc.), die die Aussagekraft der körperlichen Untersuchung einschränken. Da Akne bei Adoleszentinnen häufig vorkommt, zählt nur eine schwere Akne oder ein Hirsutismus. Zur Hirsutismusdiagnostik soll der modifizierte Ferriman-Gallwey-Score (mFG) (Abb. 2) angewendet werden. Nur terminales, pigmentiertes Haar mit einem unbehandelten Wachstum > 5 mm zählt. Ein Hirsutismus liegt bei einem mFG ≥ 4-6 Punkten vor. Die Ethnizität der Patientin ist bei der Interpretation zu berücksichtigen.

Eine Hyperandrogenämie kann durch eine frühzyklische Blutentnahme (2.-5. Zyklustag) diagnostiziert werden. Das Gesamttestosteron und Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG) sollten bestimmt werden. Hieraus kann der freie Androgenindex (FAI) berechnet werden. Auch eine Bestimmung von Androstendion, DHEA-S und insbesondere 17-OH-Progesteron zum Ausschluss eines late-onset AGS sollten erfolgen. Da unter hormonalen Kontrazeptiva die Androgen-spiegel durch eine Erhöhung des SHBG falsch zu niedrig gemessen werden können, sollten diese mindestens 3 Monate vor der Hormondiagnostik abgesetzt werden.

Weitere Diagnostik

Bei allen Betroffenen sollten jährliche Gewichts- und Blutdruckkon-trollen erfolgen. Auch ist unabhängig vom Alter und BMI eine Lipidkontrolle (Cholesterin gesamt, LDL- und HDL-Cholesterin, Triglyzeride) sowie eine Abklärung auf Glukosestoffwechselstörungen bei Diagnosestellung indiziert. Das Diabetesscreening sollte alle 1 bis 3 Jahre wiederholt werden, falls möglich immer mittels 75g oGTT. Alternativ kann im Wissen einer reduzierten Aussagekraft die Nüchternglukose und/oder der HbA1c Wert bestimmt werden. Auch präkonzeptionell sollte ein oGTT erfolgen. Der Lipidstatus wird abhängig vom Resultat sowie anderer kardiovaskulärer Risikofaktoren verlaufskontrolliert.

Therapie

So unterschiedlich die Symptome der Betroffenen sind, so individuell sollte das Therapiekonzept sein. Ein Ziel des PCOS Zentrums USZ ist es, mit einem interdisziplinären Team aus Reproduktions-Endokrinologen, Adipositasspezialisten, Dermatologen, Sportmedizinern und Psychiatern/Psychologen einen auf jede Patientin abgestimmten Behandlungspfad zu definieren.

Lifestyle-Management

Die Basis der Therapie bildet eine gesunde Lebensführung mit körperlicher Bewegung und ausgewogener Ernährung. Es werden keine Empfehlungen hinsichtlich eines speziellen Diättypen oder Sportart ausgesprochen. Vor allem bei adipösen Betroffenen kann eine Gewichtsreduktion sich positiv auf den Zyklus, die Fertilität und erhöhte Androgenspiegel auswirken. Der Insulinspiegel und das kardiovaskuläre Risiko sinken signifikant (2).

Kombinierte orale Kontrazeptiva (COC)

Bei Hyperandrogenismus und/oder Zyklusstörungen ohne Kinderwunsch stellen COC nach Ausschluss von Risikofaktoren ein Mittel der Wahl dar. Hierbei werden keine spezifischen Präparate empfohlen. Aufgrund des erhöhten Thromboembolierisikos sollten antiandrogene Pillen mit Cyproteronacetat/Ethinylestradiol (z.B. Diane 35®) nicht als Erstlinientherapie eingesetzt werden (12). Positive Effekte auf Androgenisierungszeichen (u.a. Hirsutismus) sind meist frühestens nach 6 Monaten zu erwarten.

Metformin

Das orale Antidiabetikum kann die Zykluslängen, die Häufigkeit von Ovulationen als auch die klinische Schwangerschaftsrate verbessern (13). Betroffene mit einem BMI > 25 kg/m2 scheinen besonders zu profitieren. Es handelt sich um einen off-label use. Um häufige zu Beginn der Therapie und oft im Verlauf selbstlimitierende gastrointestinale Nebenwirkungen vorzubeugen, sollte die Dosierung langsam gesteigert werden. Die Startdosis beträgt 500mg/Tag und sollte wöchentlich bis 2.5g/Tag (Erwachsene) bzw. 2g/Tag (Jugendliche) gesteigert werden. Eine Metformintherapie kann mit einem erniedrigten Vitamin B12 Spiegel einhergehen, sodass bei langfristiger Einnahme entsprechende Kontrollen indiziert sind.

Inositol

Inositol wirkt als natürlicher Insulinsensitizer und ist an der Regulation der Androgensynthese im Ovar beteiligt. Die Studienlage ist spärlich, sodass eine Gabe auf individueller Präferenz erfolgen sollte. Metformin sollte bevorzugt eingesetzt werden.

Gestagene

Um Risiken wie Endometriumhyperplasien/-karzinome zu minimieren, sollte bei einer Oligo-/Amenorrhoe spätestens nach 3 Monaten eine Periodeninduktion erfolgen (14). Ist eine kombinierte Pille nicht gewünscht oder führten Metformin bzw. Inositol nicht zur Zyklusregulation, können Gestagenpräparate eingesetzt werden. Bei Wunsch der Patientin nach einem regelmässigen Zyklus, können diese auch monatlich verabreicht werden.

Antiandrogene

Führten kosmetische Therapien (z.B. Laser) und/oder COC für mindestens 6 Monate nicht zu einer Reduktion kutaner Androgenisierungszeichen (v.a. Hirsutismus), können in Kombination mit einer sicheren Verhütung Antiandrogene in Betracht gezogen werden. Die Studienlage ist allerdings eingeschränkt. Therapieoptionen sind Spironolacton (25-100mg/Tag) oder Cyproteronacetat (≥10mg). Bei Finasterid, Flutamid und Bicalutamid muss das Risiko einer Lebertoxizität beachtet werden.

Therapien bei Kinderwunsch

Aromatase-Inhibitoren

Letrozol gilt als first-line Therapie zur Ovulationsinduktion bei infertilen Frauen mit PCOS, sofern keine weiteren Sterilitätsursachen des Paares vorliegen. Mehrere Studien haben gegenüber Clomiphenzitrat die höhere Wirksamkeit und bessere Lebendgeburtenraten gezeigt; insbesondere bei übergewichtigen Frauen (15). Es handelt sich um eine off-label Anwendung. Die Dosierung beträgt 2,5-7,5mg/Tag vom 5.-9. Zyklustag. Regelmässige Ultraschallkontrollen sind indiziert und die Ovulation muss bei einem Leitfollikel (≥ 18 mm) und gutem Endometrium (≥ 7 mm, Bilayer) induziert werden. Die Anwendung von Letrozol gilt als sicher und es bestehen keine Unterschiede hinsichtlich Teratogenität verglichen mit Clomiphenzitrat oder natürlicher Konzeption.

Gonadotropine

Diese gelten als second-line Therapie zur Ovulationsinduktion bei Frauen mit PCOS ohne weitere Sterilitätsursachen des Paares und wo Aromataseinhibitoren nicht zum Erfolg führten. Es sollte ein low-dose step up Protokoll gewählt werden, sprich der Beginn mit einer möglichst niedrigen Dosierung. Die Effektivität verschiedener Präparate scheint sich nicht zu unterscheiden. Die Behandlung erfordert ein hohes Mass an fachlicher Expertise. Es müssen regelmässige Follikulometrien stattfinden. Die Präparate sind teuer und werden nach entsprechender Kostengutsprache von den Krankenkassen übernommen.

Assistierte Reproduktionsmedizin

Eine IVF/ICSI sollte nur durchgeführt werden, sofern die first- und second line Therapien nicht zum Ziel führten. Das erhöhte Risiko für ein ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS) kann durch die Anwendung eines Antagonistenprotokolls sowie einem «freeze all» reduziert werden. Hierbei werden alle Embryonen nach der Befruchtung zunächst eingefroren und zu einem späteren Zeitpunkt transferiert.

«Ovarian drilling»

Bei dieser «Ovarstichelung» wird meist laparoskopisch die Kapsel der Ovarien entweder mit Strom oder Laser «durchlöchert». Betroffene zeigen postoperativ häufig regelmässigere Menstruationszyklen, niedrigere Androgenspiegel, weniger Akne und Hirsutismus sowie bessere Schwangerschaftschancen (16). Die Methode wird als second-line Therapie bei anovulatorischen Frauen mit PCOS und Kinderwunsch, sofern eine monofollikuläre Stimulation missglückte und keine weiteren Sterilitätsfaktoren vorliegen, empfohlen. Aufgrund der Invasivität und fehlenden Standardisierung des operativen Eingriffes sowie Risiken einer sekundären Ovarialinsuffizienz bzw. Adhäsionen wird die Indikation zurückhaltend gestellt.

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Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung bei Frauen und nimmt mit zunehmendem Alter deutlich zu. Die Entwicklung der onkologischen Behandlungen hat zu einem Rückgang der Brustkrebssterblichkeit geführt. Dennoch ist die Betreuung der Patientinnen ≥ 80 Jahren wenig kodifiziert und beinhaltet keine klare Definition der Behandlungsziele sowie der potenziellen Auswirkungen auf die Funktionalität und Lebensqualität. Die auf den verfügbaren Daten basierenden Therapieempfehlungen sollten die Lebenserwartung der Patientin, ihre Ziele und die geriatrische Beurteilung einbeziehen. Dieser Artikel fasst die aktuelle Literatur und die Anpassungen zusammen, die bei Patientinnen ≥ 80 Jahre mit frühem oder metastasierendem Brustkrebs möglich sind.

Breast cancer is the most common cancer in women and increases considerably with age. Developments in oncological treatments have led to a reduction in breast cancer mortality. However, for patients ≥ 80 years, there are few treatment guidelines, that is why it is important to clearly define the objectives of the treatment as well as its potential effects on functionality and quality of life. Treatment recommendations based on available data must take into account the patient’s life expectancy, goals and geriatric assessment. This article summarizes the current literature and possible adaptations in patients ≥ 80 years with early or metastatic breast cancer.
Key words: oncogeriatrics, elderly patients and breast cancer, localised breast cancer, metastatic breast cancer

Das Medianalter bei der Diagnose von Brustkrebs liegt in der Schweiz bei 64 Jahren; 36% der Patientinnen sind 70 Jahre und älter, 15% 80 Jahre und älter. Die spezifische 5-Jahres-Überlebensrate steigt seit Jahren an und liegt bei 88% (1) für alle Stadien. Im Jahr 2022 betrug die Lebenserwartung einer 80-jährigen Frau 10,4 Jahre (2). Diese sehr alten Patientinnen sind in den Studien nicht vertreten, die, von Ausnahmen abgesehen, Folgendes umfassen: Patientinnen in gutem Allgemeinzustand, ohne Organdysfunktion mit einen Leistungsstatus nach WHO 0 oder 1, d. h. normale Aktivität oder eingeschränkt für wichtige körperliche Aktivitäten, aber Patientin ambulant und in der Lage, leichte Arbeit zu verrichten. Es besteht also eine gewisse Unsicherheit über die Wirksamkeit und Toxizität von onkologischen Behandlungen bei dieser Bevölkerungsgruppe, die zudem eine hohe Prävalenz von Komorbiditäten und Polymedikation aufweist. Die Internationale Gesellschaft für geriatrische Onkologie (SIOG) hat Empfehlungen für die ältere Bevölkerung herausgegeben (3).

Geriatrisches Assessment

Die gute Praxis empfiehlt ein geriatrisches Assessment für alle älteren Krebspatienten ≥70 Jahre (3). In der Routine können anhand des G8-Screening-Scores Patientinnen identifiziert werden, die ein umfassenderes geriatrisches Assessment benötigen (4). Mehrere randomisierte Studien haben gezeigt, dass eine Anpassung der Behandlung die Toxizität von Behandlungen reduziert, die Anzahl der Behandlungen verringert und die Krankenhausaufenthalte und die Lebensqualität verbessert werden, während gleichzeitig das Überleben präserviert wird (5,6). Eine Bewertung der Lebens-erwartung mithilfe von Tools, in evidenzbasierten und in ePrognosis aufgelisteten Verfahren sollte durchgeführt werden.

Lokalisierter Brustkrebs

Wenn die Lebenserwartung <10 Jahre beträgt, ist das Mammographie-Screening sinnlos, da eine Reduzierung der Brustkrebssterblichkeit unwahrscheinlich ist (7). Die Standardbehandlung ist in der Tabelle 1 zusammengefasst. Die Wahl der Therapie hängt in erster Linie ab vom Stadium TNM und dem histologischen Phänotyp (Tabelle 2). Etwa 90% der Patientinnen im Alter von ≥ 80 Jahren weisen RH+ HER2- Tumoren auf (8).

Chirurgische Behandlung der Brust

Angesichts des fehlenden Unterschieds beim Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zur Mastektomie, ist die brusterhaltende Chirurgie (BCS) mit Strahlentherapie der Goldstandard geworden (9). Eine Hormontherapie ohne Operation sollte die Ausnahme bleiben, da sie eine schlechtere lokale Kontrolle beinhaltet, die manchmal einen chirurgischen Eingriff erforderlich macht (10), sowie die Tatsache, dass in einer neueren Studie ein schlechteres OS nach 5 Jahren bei Frauen im Alter von 80 Jahren und älter mit RH+ Krebs festgestellt wurde (11).

Axilläre chirurgische Behandlung

Die Phase-III-Studie NSABP-32, fand keinen Unterschied im Überleben oder der lokoregionären Kontrolle bei Patientinnen mit RH+ Brustkrebs ohne klinischen Befall der Axilla, die mit der Technik des Lymphknotenschnitts des Sentinel-Lymphknoten (GS) versus die axilläre Ausräumung behandelt wurden, was GS zur Referenz für diese Patientinnen macht (12). Diese Praxis verringert die Komplikationen der klassischen Dissektion (Schmerzen, Taubheitsgefühl, Schwellung, etc. und eine Einschränkung der Armbewegung). Seit 2016 wird in einigen Leitlinien empfohlen, von einer routinemässigen Anwendung der GS-Biopsie bei Frauen im Alter von ≥70 Jahren mit RH+, HER2- Krebs, <2cm, vom Grad 1 oder 2 abzusehen (13). Vor kurzem hat die SOUND-Studie (N=1405, 36%>65 Jahre) keinen Unterschied beim krankheitsfreien Überleben von Frauen ohne Fernerkrankungen mit <2cm, RH+, HER- Brustkrebs gezeigt (14).

Postoperative Strahlentherapie

Die postoperative Strahlentherapie (RT) reduziert das lokoregionale Rezidiv und senkt bei N+ Patientinnen die Mortalität durch Brustkrebs (15). Die Indikation bei älteren Patientinnen sollte nach einer Risikostratifizierung beurteilt werden (16). Zwei randomisierte Studien, haben gezeigt, dass die RT nach CCS das Gesamt- oder brustkrebsspezifische Überleben bei Patientinnen im Alter von ≥ 70 Jahren mit RH+ Brustkrebs, die eine Hormontherapie mit Tamoxifen (Tam) erhielten, nicht verbessert (17,18). In diesen beiden Studien war die Rate des lokoregionalen Rezidivs ohne Strahlentherapie höher (10% Tam vs. 2% Tam+RT nach 10 Jahren (17) und 4,1% Tam vs. 1,3% Tam+RT nach 5 Jahren (18)). Allerdings zeigte die prospektive Kohortenstudie LUMINA (Alter Median 67,1 Jahre), dass Lokalrezidive nach 5 Jahren gering waren (2,3 %), obwohl bei postmenopausalen Frauen (8 % ≥ 75 und 3% ≥ 80) mit Niedrigrisikokrebs (Luminal A, Grad 1 oder 2, T1N0), die mit CCS und Hormontherapie behandelt wurden, keine RT durchgeführt wurde (19). Die Strahlentherapie der gesamten Brust wird daher immer noch empfohlen nach CCS, aber bei Krebs mit niedrigem Risiko ist es bei Patientinnen mit begrenzter Lebenserwartung sinnvoll, auf eine Bestrahlung zu verzichten.

Neoadjuvante/adjuvante Chemotherapie

Präoperativ waren nur 6,3% der 8949 eingeschlossenen Patientinnen in 8 randomisierten Studien 65 Jahre oder älter und keine über 80 Jahre alt (20). Die Erfahrung eines Referenzzentrums zeigt, dass höhere Toxizitäten zur Reduktion oder zum vorzeitigen Abbruch der Behandlung bei 78% versus 57% (p < 0,001) der 74 Patientinnen im Alter von 71 bis 76 Jahren führten (21). Die Indikation für eine solche Behandlung sollte nur bei hoch selektierten Patientinnen in Betracht gezogen werden, bei erhöhtem Rezidivrisiko, auf der Grundlage von Scores (22) oder bei RH-Karzinomen, bei denen die meisten Rückfälle innerhalb von 5 Jahren auftreten. Wie bei der neoadjuvanten Chemotherapie sind die Standardschemata, die in dieser Altersgruppe vorgeschlagen werden können, die folgenden: 4 Zyklen Docetaxel und Cyclophosphamid (TC), 4 Zyklen Doxorubicin – Cyclophosphamid, oder 6 Zyklen Cyclophosphamid, Methotrexat und Fluorouracil (CMF). Insbesondere wöchentliches Paclitaxel kann mit der Anti-HER2-Therapie kombiniert werden und auch bei schwächeren Patientinnen eingesetzt werden (22).

Anti- HER2-Behandlungen

Bei HER2+-Krebs sollte eine Anti-HER2-Therapie mit Trastuzumab unabhängig vom Alter eingeführt werden, obwohl ältere Patientinnen ≥60 Jahre in der HERA-Studie mit 16% unterrepräsentiert waren (23), und eine erhöhte kardiale Toxizität aufwiesen, was die Notwendigkeit von Behandlungsunterbrechungen in fast 40% der Fälle (24) bedeutete. Die SIOG empfiehlt eine adjuvante Chemotherapie (Docetaxel oder Paclitaxel wöchentlich) in Kombination mit 1 Jahr Trastuzumab. Angesichts des erhöhten Risikos für Toxizität, insbesondere im Verdauungstrakt, sollte die Kombination mit Pertuzumab nur gesunden Patientinnen vorbehalten sein (22). Eine Behandlung mit kürzerer Behandlungsdauer (6 Monate) kann für schwächere Patientinnen mit einem kardiologischen Risiko in Betracht gezogen werden (25, 26). Die Phase-III-Studie Short-HER zeigt ein vergleichbares krankheitsfreies Überleben und Gesamtüberleben mit 9 Wochen Trastuzumab versus 1 Jahr bei niedrigem Risiko (N0) und intermediärem Risiko (weniger als 4 befallene Lymphknoten) (27). Die Anwendung von Trastuzumab allein, ohne Chemotherapie, kann bei besonders anfälligen Patientinnen ebenfalls in Betracht gezogen werden (28).

Trastuzumab Emtansine (T-DM1) als adjuvante Therapie bei einer Erkrankung mit Resttumor reduziert das Risiko von Rückfällen und Tod nach neoadjuvanter Trastuzumab-basierter Behandlung im Vergleich zu Trastuzumab adjuvant. Toxizitäten wie Neuropathie und Pneumopathie stellen das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei älteren Patientinnen in Frage (29).

Hormontherapie

Die Wirksamkeit der endokrinen Therapie ist altersunabhängig und die Wahl der Behandlung hängt vom geschätzten Rezidivrisiko, den Komorbiditäten der Patientin und den erwarteten Nebenwirkungen der endokrinen Therapie, darunter Osteoporose und Muskelschmerzen, der Skelettmuskulatur (Aromatasehemmer (AI)) oder dem Risiko von Thromboembolien und Endometriumkarzinom (Tam) (30) ab. Die IA sind dem Tam in Bezug auf das Risiko eines erneuten Auftretens des Brustkrebses und der Mortalität überlegen und sollten bevorzugt werden. Die Nicht-einhaltung der endokrinen Therapie in jedem Alter ein grosses Problem und scheint bei den 80-Jährigen und Älteren (n=100) mit 52% gegenüber 24,2% in der Gesamtbevölkerung (n=1192) zuzunehmen (31). In einer Studie mit 437 Patientinnen im Alter von ≥ 60 Jahren, weigerten sich die Patientinnen im Alter von ≥ 80 Jahren (n=79) häufiger, mit der Hormontherapie zu beginnen. (13,0 Prozent gegenüber 4,5 Prozent, P = 0,01) (32). Dieses Problem sollte angesprochen werden, bevor man sich bei einer lokalisierten Erkrankung gegen eine Operation entscheidet.

Behandlung von metastasierendem Krebs

Die Behandlung jeder Patientin mit metastasierendem Brustkrebs, unabhängig von ihrem Alter, ist nicht kurativ und zielt darauf ab, den Krebs zu kontrollieren und die Lebensqualität zu erhalten. Wir beschränken uns auf die ersten Behandlungslinien (Tabelle 2).

Je höher die RH-Expression, desto wahrscheinlicher ist es, dass der Krebs auf eine Hormonbehandlung anspricht, die dann die erste Wahl darstellt. Wenn eine Bedrohung der Organfunktion eine schnelle Tumorreaktion voraussetzt, kann eine Chemotherapie in Betracht gezogen werden. Die Inhibitoren der Cyclin-abhängigen Kinase 4/6 (CDK4/6) (Ribociclib, Abemaciclib, Palbociclib) in Kombination mit einem IA oder Fulvestrant (Antiöstrogen) verbessern die Ansprechrate und das progressionsfreie Überleben (PFS) (33). Ein besseres Gesamtüberleben wird in der 2. Linie erhalten. In der Erstlinie hat bislang nur Ribociclib plus Letrozol einen Vorteil beim OS auch bei den ≥ 75-Jährigen nachgewiesen (median 63,9 Monate vs. 51,4 Monate mit Letrozol plus Placebo) (34). Die Wirksamkeit von CDK4/6-Inhibitoren scheint altersunabhängig zu sein (198 Patientinnen ≥75 Jahre, d. h. 10,8% der eingeschlossenen Population), zum Preis erhöhter Toxizitäten (88,8% Grad 3-4 bei ≥ 75 Jahren versus 73,4% bei <75 Jahren), was Dosisänderungen oder sogar den Abbruch der Behandlung erforderlich machte (33). Zum Zeitpunkt der Progression wird ein Wechsel der endokrinen Therapie (von IA zu Fulvestrant, von Fulvestrant zu IA) vorgeschlagen. Die Fortsetzung der Behandlung mit dem CDK4/6-Inhibitor wird weiterhin diskutiert (35), doch sollte diese begonnen werden, wenn sie nicht bereits vorher eingeführt wurde, in Anbetracht des erwarteten Nutzens für das OS (36). Bei Resistenz gegen eine Hormontherapie, können andere Therapien diskutiert werden (Chemo, zielgerichtete Therapien (37)).

HER2+-Krebs

Bei Patientinnen mit HER2+-Krebs wird die Anti-HER2-Therapie mit Trastuzumab in Kombination mit Pertuzumab und wöchentlichem Paclitaxel als Erstlinientherapie empfohlen (38). Für Patientinnen, die nicht für Taxane in Frage kommen oder die ein Schema wünschen, das weniger toxisch ist (wenig oder keine Alopezie oder Komplikationen im Verdauungstrakt, Infektionen und Neuropathie), können Vinorelbin oder Capecitabine Alternativen sein (22,39,40). Bei sehr fragilen Patientinnen kann Trastuzumab +/- Pertuzumab allein oder in Kombination mit einer Hormontherapie bei RH+ in Betracht gezogen werden (41,42). Nach der Erstlinientherapie mit Trastuzumab ist der konjugierte Antikörper Trastuzumab-Deruxtecan (T-dxd) mit einem besseren OS im Vergleich zu T-DM1 (OS nach 24 Monaten 77,4% vs. 69,9%) assoziiert (43). Bei Patientinnen im Alter von ≥ 65 Jahren wurde eine Zunahme der Toxizitäten (Verdauung und Hämatologie) beobachtet, die in 25,4% der Fälle zum Abbruch der Behandlung führten, verglichen mit 18,7% bei den jüngeren Patientinnen. Das Risiko einer Lungenerkrankung ist auch höher (17,5% gegenüber 11,8%) (44). Die Anwendung dieser Behandlung muss daher bei älteren Patientinnen sehr vorsichtig sein. T-DM1 könnte bei Unverträglichkeit eingesetzt werden (45).

Triple-negative (TN) oder hormonresistente Krebserkrankungen

Eine Chemotherapie kann Patientinnen mit TN-metastasiertem Krebs oder bei RH+ Krebs, der gegen eine endokrine Therapie resistent ist oder deren Krankheit schnell fortschreitet oder die Funktion von Organen bedroht, vorgeschlagen werden. Eine Monochemotherapie ist vorzuziehen, wegen des höheren Risikos von Nebenwirkungen (22). Die Wahl basiert auf dem Nebenwirkungsprofil, Komorbiditäten und den Wünschen der Patientin. Die Hinzufügung eines Checkpoint-Inhibitors (CPI) zur Erstlinien-Chemotherapie verbessert bei PDL1-exprimierenden TN-Tumoren das OS um etwa 7 Monate (medianes Alter 55 Jahre, 23% ≥ 65 Jahre (46); (medianes Alter 53 Jahre, 21% > 65 Jahre (47)). Die Verwendung dieser neuen Therapien müssen bei älteren Patientinnen mit der grössten Vorsicht angewendet werden. Die schlechte Prognose von TN-Tumoren mit dem Einsatz von Chemo allein, wird auch verbessert in der 2. Linie durch den Antikörper Sacituzumab, gegen Trop2 konjugiert mit Govitecan (einem Topoisomerase-Inhibitor), mit einem medianen Überleben von 12,1 versus 6,7 Monaten (medianes Alter 54 Jahre, (29-82) (48)). Diese neuen Therapien sollten bei älteren Patientinnen mit grösster Vorsicht eingesetzt werden.

Schlussfolgerung

Brustkrebspatientinnen im Alter von ≥80 Jahren stellen einen wachsenden Anteil der Bevölkerung dar. Die therapeutischen Entscheidungen sollten auf der Lebenserwartung, den Vorteilen der potenziellen Behandlung, den Wünschen der Patientin und den potenziellen Nebenwirkungen der Behandlung beruhen. Eine enge Zusammenarbeit zwischen Onkologen und Geriatern ist von entscheidender Bedeutung, um ein Gleichgewicht zwischen den Zielen der onkologischen Behandlung und der Erhaltung der Lebensqualität der Patienten zu erreichen.

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Man muss die Anatomie profund kennen und interpretieren, wenn man die Pathologien des Beckenbodens verstehen und denselben chirurgisch rekonstruieren will. Wir wollen hier die Anatomie des Beckenbodens aus urogynäkologischer Sicht in 2 Teilen in insgesamt 10 Tableaus besprechen.

You need to know and interpret the anatomy in depth if you want to understand the pathologies of the pelvic floor and reconstruct it surgically. Here we will discuss the anatomy of the pelvic floor from an urogynecological perspective in 10 pictures.
Key Words: Pathologies of the pelvic floor, anatomy of the pelvic floor, urogynecological perspective

Erstes Tableau:
muskuläre Auskleidung des kleinen Beckens und m. levator ani

Das kleine Becken ist ventral vom m. obturatorius internus (I) ausge-kleidet, dorsal vom m. piriformis (II) und vom m. coccygeus (rot) (III), (welcher mit dem ligamentum sacrospinale eine Einheit bildet und dieses von innen bedeckt). Der m. levator ani (violett) (IV) ist topfförmig und vereinigt sich mittig dorsal mit der Gegenseite, während er gegen ventral eine Lücke offenlässt: den hiatus genitalis (V). Der Hiatus kann durch Levatorabrisse oder Überdehnung erweitert sein. Der vergrösserte Hiatus gilt als Mutterläsion des Genitaldeszensus. Der Levator inseriert an der Hinterwand des os pubis aber vor allem an einer strangförmigen Faszien-Verdickung der Muskelfaszie des m. obturatorius internus, dem arcus tendineus levator ani (VI). Eine strangförmige Verdickung in der Muskelfaszie des Levators wiederum wird als arcus tendineus fascia pelvis (VII) bezeichnet, welche dem Ansatz der endopelvinen Faszie am Levatormuskel entspricht. Darum ist es verständlich, dass vermittelt über den m. obturatorius internus durch Wechsel der Beinstellung die Spannung im kleinen Becken beeinflusst werden kann: Durch Innenrotation und Adduktion erhöht sich die Spannung («zurückhalten»), durch Aussenrotation, Flexion und Abduktion entspannt der Beckenboden (gebären). Ebenso ist es verständlich, dass diese ausgeklügelte Aufhängung, vergleichbar mit derer einer Hängebrücke, mit keiner unseren Operationen in den Ursprungs­zustand zurückversetzt werden kann, so sie einmal zerstört ist. Insofern sind alle unsere Deszensusoperationen Hilfsrekonstruktionen. Alleine schon fehlt uns die Operation, um die Mutterläsion, den Levatorabriss, nach der Geburt zu korrigieren.
Das diaphragma urogenitale ist in diesem Tableau nur im Sagittalschnitt unten rechts mit seinem Ansatz am unteren Schambeinast ersichtlich (VIII). Wie man sich die Einteilung des m. levator ani herleitet, ist für die hiesigen Überlegungen nicht entscheidend, oben links ein modernes Konzept aus der Gruppe von DeLancey.

Zweites Tableau:
diaphragma urogenitale, äussere Beckenboden­muskulatur und Perinealkeil (perineal body (PB))

Das diaphragma urogenitale (I) ergänzt den m. levator (II) beim Abschluss des kleinen Beckens nach kaudal und verschliesst dieses zusätzlich dachziegelartig gegen ventral. Im Englischen wird das diaphragma urogenitale als «perineal membrane» bezeichnet, was berücksichtigt – weil vor allem die kaudale Muskelfaszie prominent und der Muskel (m. transversus perinei profundus) wenig ausgeprägt –, dass das Diaphragma vor allem bindegewebig ist. Gegen dorsal wird das Diaphragma durch die mm. perinei profundi superficiales (III) abgeschlossen, seitlich spannt es sich zwischen den unteren Schambeinästen aus. Gegen dorsal ist das Diaphragma zweidimensional und wird gegen ventral zu einer dreidimensionalen Struktur, weil es den Rhab­domyosphinkter (IV) der Urethra aufnimmt.

Die vordere Kolporrhaphie wird teilweise auch als Diaphragmaplastik bezeichnet, was zum Teil richtig ist: Mit dem unteren Drittel durchbricht die Vagina ja das Diaphragma. Wenn im ventralen Bereich nach Durchführen einer vorderen Kolpotomie das Gewebe gerafft wird, ist es Gewebe des Diaphragmas. Die Schwellkörper (V) (hellviolett) sind an der Unterseite des Diaphragmas anhaftend und werden von den äusseren Beckenbodenmuskeln (dunkelblau) umhüllt.

Die mm. ischiocavernosi (VI) umhüllen die crus clitorides. Die mm. bulbospongiosi (VII) werden auch als uretherovaginaler Sphinkter bezeichnet, umhüllen die bulbi (corpus cavernosi) und die Bartholindrüse und vereinigen sich zentral im Perinealkeil mit dem m. sphincter ani externus (VIII) dorsal und den mm. transversi perinei superficiales (III) lateral.

Diese zentrale Fusion der äusseren Beckenbodenmuskeln erschwert es manchmal, eine Sphinkterriss (OASI) von einem DRII zu unterscheiden. Die fehlende Rekonstruktion eines DR II kann zu einer klaffenden Vulva führen. Die Perineoplastik gehört zur Rekonstruktion des hinteren Kompartiments und die Wiedervereinigung des mm. bulbo-spongiosi rekonstruiert einen muskulären Damm. Der Perinealkeil (PB: perineal body) (IX) ist eine zentrale stabilisierende Struktur im Beckenboden, welche circa 3 cm lang ist und sich circa 3 cm in die Tiefe des spatium rectovaginale ausdehnt und das septum rectovaginale aufnimmt (so es ein solches gibt, was immer noch Gegenstand von wissenschaftlichen Diskussionen ist). Da der Perinealkeil von dorsal, von ventral und von lateral bindegewebige und muskuläre Strukturen aufnimmt und sich gegen kranial verjüngt wird er auch gerne mit einem Kiefernzapfen (pine cone) verglichen.

Drittes Tableau:
Konzept endopelvine Faszie und vorderes Kompartiment, levels of vaginal support, Parametrien

Die endopelvine Faszie (auch pubozervikale Faszie) (I) beschreibt die bindegewebige Haltestruktur, welche sich von ventral kaudal nach dorsal kranial im kleinen Becken ausdehnt und die Verbindung zwischen Vagina und seitlicher Beckenwand garantiert. DeLancey unterteilt den «vaginal support» didaktisch in 3 levels:
Level I entspricht dem Apex also der Zervix und dem oberen Drittel der Vagina, welcher durch die Parametrien (ligg. cardinalia (II) und ligg. sacrouterina (III)) nach dorsal kranial gehalten werden. Die Zugrichtung wird am besten im Sagittalschnitt an der stehenden Frau erkennbar (oben rechts).

Die Parametrien entsprechen der kranialen Fortsetzung der endopelvinen Faszie. Am häufigsten findet man eine Senkung des vorderen Kompartiments (Cystocele) in Kombination mit einer Senkung der Apex. Der Apex muss in der Regel bei einer Prolapschirurgie mit angehoben werden, um eine suffiziente Korrektur zu erhalten. Für die Korrektur des Apex haben wir glücklicherweise viele effektive Operationen, sowohl von vaginal (z.B. sacrospinale Fixation (Richter)) wie auch laparoskopisch (z.B. Sacrozervikopexie).

Der Level II entspricht der seitlichen Fixation der Vagina an der Beckenwand beziehungsweise eben der Fixation der endopelvinen Faszie am arcus tendineus fascia pelvis (IV) beziehungsweise eben am m. levator ani (V). Das wird am besten im Koronarschnitt in der Mitte oben im Tableau deutlich.

Die Blase hat keine eigene Aufhängung, sondern ruht auf der endopelvinen Faszie. Ein- und Ausrisse der endopelvinen Faszie sind Erklärungsmodelle für die verschiedenen Zystozelenformen: Traktionszystozelen bei lateralen Abrissen, Pulsationscystocelen bei zentralen Einrissen der endopelvinen Faszie. Bei der vorderen Kolporrhaphie rafft man im mittleren Anteil der Vagina die endopelvine Faszie. Die vordere Raffung korrigiert demzufolge die Pulsationscystocele.

Level III entspricht der kaudalen ventralen Fixation des untersten Vaginaldrittel. Anatomische Strukturen, welche dem level III zugeordnet werden, sind: diaphragma urogenitale, distale Anteile der endopelvinen Faszie und des arcus tendineus fascia pelvis, Perinealkeil, mediale und kaudaler Anteile des m. levator ani (m. puboviszeralis).

Viertes Tableau:
Urethra, pubourethrale Ligamente

Will man sich um die Anatomie kümmern, welche die Urinkontinenz vermittelt, kann man sich auf wenig Einfaches beschränken.
Im Sagittalschnitt postuliert man pubourethrale Bänder (I), welche für die mittlere Urethra ein Hypomochlion herstellen und damit das Absinken der Urethra beim plötzlichen Anstieg des intraabdominalen Druckes verhindern: Bilder unten rechts. Sind die pubourethralen Ligamente nicht intakt, sinkt der uretherovesikale Übergang beim intraabdominalen Druckanstieg nach unten hinten weg, der uretherovesikale Winkel (β-Winkel) öffnet sich, die Urethra zeigt ein funneling: Die Patientin erlebt eine Belastungsinkontinenz. Suburethrale (retropubische) Bänder rekonstruieren die pubourethralen Ligamente. Während wir bei der Dezensuschirurgie eher unnatürliche Fixationspunkte brauchen, rekonstruieren wir mit den retropubischen Bänder exakt die defekte Anatomie. Anatomisch entsprechen die «pubourethralen Bänder» dem kaudalen ventralen Anteil der endopelvinen Faszie (II) beziehungsweise der arci tendinei fascia pelvis (III).Daneben gibt es noch weitere Kontinenzstrukturen, die allerdings keinen Impact auf die chirurgische Rekonstruktion haben:Der glatte Sphinkter der Urethra (IV) ist eine Fortsetzung der Blasenmuskulatur und wird sympathisch innerviert. In der Schweiz haben wir kein Medikament, welches den glatten Sphinkter tonisiert, wohl aber Medikamente die relaxieren: α-1-Rezeptor-Blocker kann man anwenden, um den infravesikalen Widerstand zu senken, zugelassen bei Mann bei Resturin aber auch anwendbar bei der Frau. Der Rhabdomyoshinkter der Urethra (V) ist dreiteilig (m. sphinkter urethrae, m. compressor urethrae, m. uretherovaginalis) und im diaphragma urogenitale (VI) integriert. Die motorische Innervation ausgehend vom Onuf`schen Kern (S2, S3, S4) kann man mit SNRI verstärken. Das kann man therapeutisch nutzen (D: Duloxetin) oder muss man als unerwünschte Nebenwirkung von Psychopharmaka beachten.

Fünftes Tableau:
hinteres Kompartiment, Konzept rektovaginale Faszie

Für das hintere Kompartiment kann man ein ähnliches Konzept wie für das vordere Kompartiment denken: Die rektovaginale Faszie (I): eine durchgehende bindegewebige Struktur, die den perineal body (II) kaudal mit dem perizervikalen Ring (III) kranial verbindet und die Vagina seitlich über einen arcus tendineus fascia rectovaginalis (IV) an der Beckenwand an den m. levator ani (V) verankert. Analog zum vorderen Kompartiment mit der endopelvinen Faszie liessen sich so die verschieden Rectocelen durch Defekte in ebendieser rektovaginalen Faszie erklären (Skizze rechts unten). Es gab Operationen, die auf ebendiesem anatomischen Konzept beruhten: side specific rectocele repair.
Ob es eine solche durchgehende Struktur wirklich gibt oder ob sich der Perinealkeil nicht einfach im spatium rectovaginale verläuft, darüber lässt sich immer noch trefflich streiten (Skizze unten links). Wenn man die Querschnitte der Vagina (zum Beispiel im MRI) von kranial nach kaudal durchblättert (Skizze links) wird man im oberen und mittleren Drittel U-förmige Querschnitte antreffen, kaudal einen H-förmigen. Im untersten Drittel scheint die Vagina also sowohl über einen arcus tendineus fascia pelvis (VI) als auch über einen arcus tendineus fascia rectovaginalis am Levatormuskel (IV) fixiert. Im unteren Drittel der Vagina stimmt mal das Konzept der rektovaginalen Faszie. Dem kann man auch beim Operieren Rechnung tragen: Eine tiefe vordere Rectocele korrigiert man, indem man den distalen Anteil der rektovaginalen Faszie rafft (hintere Kolporrhaphie) und die rekonstruierte Faszie an den rekonstruierten Perinealkeil verankert.

Histologisch (Mitte oben) gibt es im Übrigen keine durchgehende rektovaginale Faszie. Vielmehr verdichtet sich das Bindegewebe des Spatiums von kranial nach kaudal (im Bild von rechts nach links).

Zeichnungen: Daniel Passweg

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