Depressionen, Ängste und das Krebsrisiko: Eine Meta-Analyse der Daten einzelner Teilnehmer

van Tuijl L.A. Depression, anxiety, and the risk of cancer: An individual participant data meta-analysis. Cancer First published: 07 August 2023, https://doi.org/10.1002/cncr.34853

Seit langem wird vermutet, dass Depressionen und Angstzustände mit einem erhöhten Krebsrisiko zusammenhängen. Trotz der umfangreichen Forschungsarbeiten sind die Ergebnisse nicht eindeutig. Um eine solidere Grundlage für die Untersuchung der Zusammenhänge zwischen Depressionen, Ängsten und der Häufigkeit verschiedener Krebsarten (Gesamtkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs, Prostatakrebs, Darmkrebs, alkoholbedingter Krebs und Krebs im Zusammenhang mit dem Rauchen) zu schaffen, wurden im Rahmen des Konsortiums Psychosocial Factors and Cancer Incidence (PSY-CA) Meta-Analysen der Daten einzelner Teilnehmer (IPD) durchgeführt.

Methoden

Das PSY-CA-Konsortium umfasst Daten aus 18 Kohorten mit Messungen von Depressionen oder Angstzuständen (bis zu N = 319.613; Krebsinzidenzen, 25.803; Personenjahre des Follow-up, 3.254.714). Sowohl die Symptome als auch die Diagnose von Depressionen und Ängsten wurden als Prädiktoren für das zukünftige Krebsrisiko untersucht. Es wurden zweistufige IPD-Meta-Analysen durchgeführt, zunächst unter Verwendung von Cox-Regressionsmodellen in jeder Kohorte (Stufe 1) und dann durch Aggregation der Ergebnisse in Meta-Analysen mit zufälligen Effekten (Stufe 2).

Ergebnisse

Es wurden keine Zusammenhänge zwischen Depressionen oder Angstzuständen und Krebs insgesamt, Brust-, Prostata-, Darmkrebs und alkoholbedingten Krebserkrankungen festgestellt. Depressionen und Angstzustände (Symptome und Diagnosen) wurden mit der Inzidenz von Lungenkrebs und rauchbedingten Krebserkrankungen in Verbindung gebracht (Hazard Ratios [HRs], 1,06-1,60). Diese Assoziationen wurden jedoch erheblich abgeschwächt, wenn zusätzlich bekannte Risikofaktoren wie Rauchen, Alkoholkonsum und Body-Mass-Index berücksichtigt wurden (HRs, 1,04-1,23).

Schlussfolgerung

Depressionen und Angstzustände stehen nicht in Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für die meisten Krebserkrankungen, mit Ausnahme von Lungenkrebs und rauchbedingten Krebserkrankungen. Diese Studie zeigt, dass wichtige Kovariaten wahrscheinlich den Zusammenhang zwischen Depressionen, Ängsten und Krebserkrankungen der Lunge und des Rauchens erklären.

Kommentar

Robuste Zahlen zu einer oft gestellten Frage. Auch ein gutes Beispiel dafür, dass Assoziationen keine Kausalzusammenhänge beweisen und dass die subjektive Erfahrung mit vielen depressiven Krebskranken meist Folge und nicht Ursache des Beobachteten ist. Zudem zeigt die Studie, dass ein Zusammenhang, wenn denn einer existiert, häufig durch Begleitfaktoren bedingt ist.

Leider werden diese Zusammenhänge in den Medien häufig bei der Berichterstattung vernachlässigt, nicht nur in der Medizin.

Erstlinienbehandlung mit Pembrolizumab + Chemotherapie versus Placebo + Chemotherapie bei persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs: Endgültige Ergebnisse zur Gesamtüberlebenszeit von KEYNOTE-826.

Monk BJ et al. First-Line Pembrolizumab + Chemotherapy Versus Placebo + Chemotherapy for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer: Final Overall Survival Results of KEYNOTE-826. DOI: 10.1200/JCO.23.00914 Journal of Clinical Oncology

Die doppelblinde Phase-III-Studie KEYNOTE-826 mit Pembrolizumab 200 mg oder Placebo einmal alle drei Wochen für bis zu 35 Zyklen plus platinbasierter Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab zeigte einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil Dieser Artikel berichtet über das Gesamtüberleben (OS), die in den Populationen PD-L1 combined positive score (CPS) ≥1, all-comer und CPS ≥10 getestet wurden. Die mediane Nachbeobachtungszeit der Studie beträgt 39,1 Monate (CI 32,1-46,5 Monate). In den Populationen PD-L1 CPS ≥1 (N = 548), All-Comer (N = 617) und CPS ≥10 (N = 317) betrug das mediane OS mit Pembrolizumab- gegenüber Placebo 28,6 Monate versus 16. 5 Monate (Hazard Ratio [HR] für Tod, 0,60 [95% CI, 0,49 bis 0,74]), 26,4versus 16,8 Monate (HR, 0,63 [95% CI, 0,52 bis 0,77]) und 29,6versus 17,4 Monate (HR, 0,58 [95% CI, 0,44 bis 0,78]). Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen des Grades ≥3 lag bei 82,4 % unter der Pembrolizumab-Chemotherapie und bei 75,4 % unter der Placebo-Chemotherapie. Diese Ergebnisse zeigen, dass Pembrolizumab plus Chemotherapie, mit oder ohne Bevacizumab, bei Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs weiterhin klinisch bedeutsame Verbesserungen des Überlebens bietet.

Kommentar

Nach mehreren Dekaden Stillstand bei den gynäkologischen Tumoren, auch beim fortgeschrittenen Zervixkarzinom, kommt hier positive Bewegung auf….Einmal mehr durch Pembrolizumab und interessanterweise weitgehend unabhängig vom PD-L1 Status. Die kombinierte Chemo-Immuntherapie war nur mit einem relativ kleinem Zuwachs an Toxizität verbunden. Neben den schon früher positiven Daten für PFS zeigt sich jetzt auch ein klarer Vorteil im Gesamtüberleben: practice changing.

Die Frage bleibt, wie, die es am meisten brauchen, die Frauen in den LMIC zu Pembrolizumab +/- Bevacizumab kommen. Eine grosse Verantwortung und Aufgabe für die Industrie und die Regulierer.

Risiko von hämatologischen Malignomen durch CT-Strahlenexposition bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen

Bosch de Basea Gomez, M. et al. Risk of hematological malignancies from CT radiation exposure in children, adolescents and young adults. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02620-0

Mehr als eine Million Kinder in Europa werden jährlich einer Computertomographie (CT) unterzogen. Obwohl die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung in mittlerer bis hoher Dosis ein anerkannter Risikofaktor für hämatologische Malignome ist, sind die Risiken bei CT-Untersuchungsdosen nach wie vor unklar. In einer multinationalen Kohorte (EPI-CT) von 948.174 Personen, die sich vor dem Alter von 22 Jahren in neun europäischen Ländern einer CT-Untersuchung unterzogen haben, wurde in einer kürzlich publizierten Studie nachverfolgt. Die Strahlendosen für das aktive Knochenmark wurden auf der Grundlage des gescannten Körperteils, der Patientenmerkmale, des Zeitraums und der abgeleiteten technischen Parameter der CT geschätzt. Die Autoren fanden einen Zusammenhang zwischen der kumulativen Dosis und dem Auftreten hämatologischer Malignome mit einem relativen Risiko von 1,96 (95% Konfidenzintervall 1,10 bis 3,12) pro 100 mGy (790 Fälle). Ähnliche Schätzungen wurden für lymphoide und myeloide Malignome ermittelt. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass von 10.000 Kindern, die heute untersucht werden (mittlere Dosis 8 mGy), 1 bis 2 Personen in den folgenden 12 Jahren ein hämatologisches Malignom entwickeln werden, das auf eine Strahlenexposition zurückzuführen ist. Die vorliegenden Ergebnisse untermauern die Belege für ein erhöhtes Krebsrisiko bei niedrigen Strahlungsdosen und unterstreichen die Notwendigkeit, pädiatrische CT-Untersuchungen weiterhin zu rechtfertigen und die Dosis zu optimieren.

Kommentar

Die Möglichkeit CTs durchzuführen ist ein medizinischer Segen, die Schwelle tief, der Gewinn an Information hoch, aber es hat auch seinen Preis:
Das beunruhigende an der Studie ist, dass die Beobachtungszeit der Fälle «nur» 7 Jahre beträgt und die jungen Erwachsenen noch viele Jahre dem erhöhten, möglicherweise wachsenden Risiko ausgesetzt sein werden trotz «low-dose» Technik.

Reale Ausgaben und Überlebenszeit nach CAR-T-Behandlung bei grosszelligem B-Zell-Lymphom in der Schweiz: eine retrospektive Studie anhand von Versicherungsdaten

Trottmann M, et al. Swiss Med Wkly. 2023;153:3441

Dass Myelodysplastische Neoplasien (MDS) und akute Myeloische Leukämien (AML) in gewissen Familien gehäuft vorkommen ist bekannt, eine kürzlich beschriebene Keimbahnmutation, welche einen Teil dieser Häufung erklärt, ist die DEAD box RNA helicase 41 gene (DDX41-GPV) Mutation. Dies wurde in einer grossen UK Populationsdatenbank mit über 450’000 Menschen untersucht um das Risiko von MDS und AML zu definieren. 452 unterschiedliche Keimbahn Varianten wurden in 3538 (1 in 129) Menschen gefunden. Pathogene Varianten wurden in 1 von 430 Menschen gefunden. Bei einem Follow-up von 13 Jahren wurde ein 12 fach erhöhtes Risiko für MDS und AML gefunden. Der Krankheitsbeginn war mit 71 Jahren relativ spät, häufiger bei Männern. Die biologischen Mechanismen sind nicht gut bekannt. Meist ist die Entwicklung zum MDS / AML mit der Acquisition einer zweiten Mutation und einem erhöhten MCV vergesellschaftet.

Klonale Hämatopoese war nicht häufiger, ebenso gab es keine Assoziation mit myeloproliferativen Neoplasien, lymphatischen Neoplasien, soliden Tumoren oder mit Autoimunerkrankungen. Das absolute Risiko ist 3.2% (5.5% bei Männern, 1.4% bei Frauen). Das Risiko war unterschiedlich je nach Typ der Mutation, höher bei trunkierenden und start-loss Mutationen. Diese Daten informieren über das Risiko von Menschen mit einer solchen Keimbahnmutation an einem MDS oder AML zu erkranken. Bedeutung haben diese Daten auch für die Auswahl von Spendern für Patienten mit einer solchen Keimbahnmutation.

Kommentar

Die Information, dass sogenannte sporadische Tumorerkrankungen z.T. auch eine genetische Prädisposition haben, ist nicht neu. Die Erforschung dieser Prädispositionen ist für die Betroffenen wichtig. Strategien, wie mit solchen Belastungen umzugehen ist, sind zu definieren.

CD19-gerichtete chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie bei Patienten mit gleichzeitigem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom und rheumatischen Autoimmunerkrankungen: eine Propensity-Score-Matching-Studie

Wang J et al. Bone Marrow Transplanation 2023;58:1223-1228

Diese observationelle Studie untersucht die Wirkung der CD19 gerichteten CAR-T Zell Therapie bei älteren Patienten mit diffusem grosszelligen B-Zell Lymphom (DLBCL). Die CD19 CAR-T Zellen sind gentechnisch veränderte autologe T-Lymphozyten mit einem T-Zell Rezeptor der das CD19 Antigen auf den B-Zellen erkennt. Die CAR-T zellulären Therapien sind in der Schweiz zugelassen ab der Zweitlinienbehandlung für diffus grosszellige B Zelllymphome. Ob diese Therapie auch bei älteren Patienten nützlich ist, ist wenig untersucht. 551 Patienten > 65 Jahre alt wurden auf Grund der Medicare Rechnungen zwischen 2018 -2020 eingeschlossen. CAR T Zellen wurde zu dieser Zeit ab der dritten Behandlungslinie angewendet, 19% 65 – 69 Jahre alt, 22% 70 – 74 Jahre alt, 13% ≥75 Jahre alt. Medianer Spitalaufenthalt war 21 Tage. Das EFS nach 1 Jahr war 34%, 43%, und 52% in den 3 Altersgruppen. Mediane Kosten waren $352 572 in den ersten 3 Monaten und unterschied sich nicht in den 3 Altersgruppen. Die Anwendung der CAR-T Technologie war in den 3 Altersgruppen unterschiedlich und wurde bei den älteren Patienten weniger häufig eingesetzt. Die Autoren kommen zum Schluss, dass auch bei etwas schlechteren Resultaten diese Technologie bei älteren Patienten ähnlich gut wirkt wie bei jüngeren Patienten.

Kommentar

Die CAR-T Zell Technologie verteuert die Behandlung von DLBCL Patienten erheblich. Der Einsatz ist auch bei älteren Patienten mit gutem Allgemeinzustand möglich. Die Therapieentscheidungen bleiben bei dieser Patientenpopulation aber komplex. Zwei Drittel der DLBCL Patienten ist > 65 Jahre alt, ein Drittel > 75 Jahre. Outcome Daten sind schwierig zu interpretieren, da mit progressivem Alter die Patienten, die für komplexe Therapien ausgewählt werden, wohl stärker selektioniert sind.

Praktische Erfahrungen mit der CAR-T-Zelltherapie bei älteren Patienten mit rezidiviertem/refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom.

Chihara D, et al. Blood (2023) 142 (12): 1047–1055.

In einer observationellen Studie hatten von 1363 Patienten mit einem B Zell Lymphom 58 (4.3%) gleichzeitig eine rheumatologische Autoimmunerkrankung. Die Gruppe der gleichzeitig vorliegenden Autoimmunerkrankungen war heterogen und schloss Lupus, Rheumatoide Arthritis, Sjoegren Syndrom, Polymyositis, ankylosierender Spondylitis, Psoriasis ein. Die CD19 CAR-T Zellen sind gentechnisch veränderte autologe T-Lymphozyten des Patienten mit einem T-Zell Rezeptor, der das CD19 Antigen auf den B-Zellen erkennt. Die CAR-T zellulären Therapien sind in der Schweiz zugelassen ab der Zweitlinienbehandlung für diffus grosszellige B Zelllymphome, aber auch für die akute B-lymphatische Leukämie, follikuläre und Mantelzelllymphome. Die Komplikationen der CAR-T Therapie war vergleichbar bei Patienten mit und ohne rheumatologische Autoimmunerkrankung. Das Überleben, die Rezidivrate der Lymphome unterschied sich nicht in den beiden Gruppen. Eine erhebliche Anzahl der Patienten rheumatologischer Autoimmunerkrankung erlebte ein Ansprechen der Entzündungszeichen, der Autoantikörper und benötigte weniger Steroide und andere gegen die Autoimmunität gerichtete Medikamente.

Kommentar

Patienten mit Lymphom und rheumatologischer Autoimmunerkrankung können mit CAR-T Therapien ohne erhöhte Risiken behandelt werden. Diese bemerkenswerten Ergebnisse, Patienten mit Autoimmunerkrankungen haben ein erhöhtes Lymphomrisiko und das Vorliegen beider Entitäten ist somit keine Ausnahme, führen zur Frage, ob die CD19 (B-Zell Marker) gerichtete CAR-T Technologie auch für schwere Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden können. Dies kann in Analogie zum Einsatz der autologen Stammzelltransplantation die für gewisse Formen der Autoimmunerkrankungen gesehen werden.

Immuneffektorzellen-assoziierte Hämatotoxizität: EHA/EBMT-Konsens zur Einstufung und Empfehlungen für bewährte Verfahren

Rejeski K et al. Blood 2023;142:865-877

CAR-T Zellen sind gentechnisch veränderte autologe T-Lymphozyten mit einem T-Zell Rezeptor der das CD19 oder das BCMA-Antigen erkennt. CAR-T zelluläre Therapien sind in der Schweiz zugelassen für Lymphome, die akute lymphatische Leukämie (CD19) sowie für Plasma Zell Myelome (BCMA). Die Toxizitäten sind gut bekannt und beschrieben, insbesondere das CRS (Zytokin Freisetzungssyndrom) sowie das ICANS (Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom). Weitere Toxizität schliessen die B-Zell Depletion mit notwendiger Immunglobulinsubstitution sowie hämatologische Ztopenien ein. Dieses Paper beschreibt, gradiert die hämatologischen Zytopenien (ICAHT) und schlägt Behandlungs-Algorithmen vor. Hämatologische Toxizitäten sind häufig nach CAR-T Behandlung, können langdauernd sein und zu infektiösen Komplikationen führen. Für die Gradierung wurde auf die Tiefe und die Dauer der Neutropenie zurückgegriffen (Tabelle), sowie auf den zweiphasigen Verlauf, früh in den ersten 30 Tagen und spät nach 30 Tage nach Behandlung hingewiesen. Risikofaktoren wurden im CAR-HEMATOTOX score zusammengefasst, welcher prätherapeutische Blut- und Entzündungswerte umfasst. Die Risikofaktoren schliessen die Grundkrankheit sowie die Krankheitslast, Vorbehandlungen, Knochenmarksbefall, Inflammation, immunologische und infektiöse Komplikationen mit ein. Zu diesen Toxizitäten gehört auch die CAR-T assoziierte Hämophagozytose. Behandlungsempfehlungen sind Transfusionen, Wachstumsfaktoren, prophylaktische Antiinfektiva und als Ultima Ratio eine Stammzelltransplantation.

Kommentar

ICAHT ist eine wichtig zu kennende Komplikation der CAR-T Zell Therapie. Prolongierte Zytopenien und Immunsuppression führen zu Problemen, die eine sorgfältige Nachbetreuung erfordern.