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Von der Präzision im Grossen und im Kleinen

Es vergeht keine Woche, in der nicht Durchbrüche in der Krebsmedizin in der Laienpresse verkündet werden. So erschienen im vergangenen September wohlklingende Titel wie «Neue Wunderpille vernichtet 70 Krebsarten», oder auch ganz hübsch «Durchbruch bei der Forschung: Forscherin entschlüsselt Rätsel der Therapieresistenz».

Offenbar bedient hier der journalistische Impetus die sich nach Erlösung sehnende Seele. Auffallend ist, dass die starken Worte ausschliesslich im Zusammenhang mit Errungenschaften der molekularen Präzisionsmedizin gewählt werden. In der Tat ist der Erkenntniszuwachs in der Tumorbiologie der letzten Jahre enorm, dies ist mitunter den immer tiefer greifenden Omics-Analyseverfahren zuzuschreiben, die von der Gewebeanalyse längst auf die Einzelzell-Ebene übergegriffen haben – immer mit dem Enthusiasmus verbunden, dass durch das tiefe Eintauchen in die molekularen Zusammenhänge auch selbstredend der Schlüssel für den Sieg über die Geissel Krebs gefunden wird. Soweit so gut – wenn da nicht die riesige Lücke wäre zwischen dem explodierenden Wissen und den ableitbaren therapeutischen Konsequenzen. Nicht dass keine Einzel-Erfolge zu verbuchen wären; nur müssen noch viel zu häufig die durch die Medien angestachelten Hoffnungen unserer Patientinnen und Pa­tienten enttäuscht werden, begleitet von etwas dürren Erklärungen im Nebel von Tumorheterogenität, Resistenzentwicklung oder noch fehlendem Schlüssel für die vorliegende individuelle Situation.

Da haben es die Radio-Onkologinnen und Radio-Onkologen einfacher. Die Errungenschaften eines individuelleren Zugangs werden hier weniger im molekularen, als vielmehr im anatomischen Bereich greifbar. Die Einsicht, dass sich Strukturen eines lebendigen Organismus konstant ändern mit Konsequenzen für eine personalisierte Bestrahlung, lässt sich gut vermitteln: Dass sich Magen, Blase und Darm füllen und leeren und ihre Position ändern, wird sofort verstanden. Mehr Überraschung erntet man, wenn von der täglichen lateralen Verschiebung des Ösophagus mit Folgen für die aktinische Lungenbelastung berichtet wird. Hingegen ist das Erfassen der anatomischen Konsequenzen von Atem- und Herzbewegung wiederum ein intellektueller Selbstläufer. Die technologische Bewältigung der sich daraus ergebenden Konsequenzen hat in den letzten Jahren grosse Fortschritte gemacht. Wenn es gelingt, Bestrahlungspläne auf die individuelle und täglich sich ändernde Anatomie anzupassen, kann mitunter viel Dosis in gesundem Gewebe eingespart werden. Die dazu entwickelten Techniken nennen sich «bildgeführte Radiotherapie» und «adaptive Radiotherapie» – letztere war als Haupt-Thema des anfangs September in Bern durchgeführten Kongresses der Scientific Association of Swiss Radiation Oncology SASRO gesetzt. 600 Teilnehmende aus allen Berufsgruppen und der Industrie beteiligten sich am regen Wissensaustausch. Das Wort «Präzision» fiel dabei tausendfach – nicht primär im Kontext der grossen Vision einer massgeschneiderten medikamentösen oder zellulären Intervention, dafür hinsichtlich kleiner Schritte zur weiteren Verbesserung der Bestrahlungsergebnisse dank Technologie.

Prof. Dr. Daniel M. Aebersold

Prof. Dr. med. Daniel M. Aebersold

Inselspital
Universitätsspital Bern
Universitätsklinik für Radio-Onkologie
Freiburgstrasse
3010 Bern

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Prädiktive Biomarker-Testung bei fortgeschrittenem Magenkarzinom

Zielgerichtete und Immuntherapien werden zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierten Magenkarzinoms eingesetzt. Der Einsatz dieser Therapiekonzepte erfordert die Analyse von prädiktiven Biomarkern an Tumorzellen. Im folgenden Beitrag werden aktuelle Entwicklungen bei klinisch relevanten prädiktiven Biomarkern des Magenkarzinoms dargestellt.

Targeted and immune therapies are used for the treatment of locally advanced unresectable or metastatic gastric cancer. These treatment concepts require the analysis of tumor-based predictive biomarkers. This report describes recent developments regarding clinically relevant predictive biomarkers in gastric cancer.
Key Words: Gastric cancer; targeted therapy; immune checkpoint inhibitor; biomarker

Einleitung

Magenkarzinome werden häufig erst in einem fortgeschrittenen Erkrankungsstadium diagnostiziert. Im Gegensatz zu Frühkarzinomen ist die Prognose schlecht (1). Die histologische Typisierung des Magenkarzinoms erfolgt gemäss der WHO-Klassifikation (2019) oder der Laurén-Klassifikation. Mehrheitlich handelt es sich um Adenokarzinome. Eine molekulare Klassifikation des Magenkarzinoms unterscheidet vier Subtypen des Magenkarzinoms mit unterschiedlichen genetischen, pathologischen und klinischen Merkmalen: Epstein-Barr-Virus (EBV)-positive Karzinome, Mikrosatelliten-instabile (MSI) Karzinome, genomisch stabile (GS) Karzinome, und Karzinome mit chromosomaler Instabilität (CIN) (2). EBV-positive Karzinome sind mit der günstigsten, GS-Karzinome mit der schlechtesten Prognose verbunden (3).

Bei Magenkarzinomen im lokal fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierten Stadium ist eine medikamentöse Systemtherapie mit palliativer Zielsetzung indiziert (4). Als Erstlinienbehandlung wird eine Platin-/Fluoropyrimidin-haltige Kombinationstherapie eingesetzt. Diese kann durch zielgerichtete und/oder immunonkologische Therapien ergänzt werden, falls prädiktive Biomarkertestungen positiv ausfallen. Aktuelle Guidelines von Fachgesellschaften (ESMO, NCCN, ASCO) empfehlen bei Magenkarzinom die Testung der Biomarker HER2, PD-L1 und Mismatchreparatur-Defizienz (4-6) (Tabelle 1). Aktuelle Studienergebnisse lassen erwarten, dass diese Liste zukünftig durch Claudin 18.2 (CLDN18.2) ergänzt wird.

HER2

Ungefähr 15-20% der metastasierten Magenkarzinome sind positiv für den Wachstumsfaktorrezeptor HER2 (ERBB2) (5). In der ToGA-Studie verlängerte der HER2-gerichtete Antikörper Trastuzumab (in Kombination mit Standardchemotherapie) das progressionsfreie und das Gesamtüberleben bei Patienten mit HER2-positivem Magenkarzinom (7). Daher empfehlen aktuelle Guidelines, die Erstlinienchemotherapie des HER2-positiven Magenkarzinoms mit Trastuzumab zu ergänzen (4-6).

Eine ASCO/CAP Guideline beschreibt einen Algorithmus und Beurteilungskriterien für die HER2-Testung bei Magenkarzinom (8). HER2-positive Karzinome sind charakterisiert durch eine Überexpression des HER2-Proteins oder eine HER2-Genamplifikation. Die HER2-Proteinexpression wird mittels Immunhistochemie (IHC) untersucht und das Färbeergebnis einer von vier semiquantitativen Kategorien zugeordnet (HER2 IHC-Score 0, 1+, 2+, oder 3+). Der HER2 IHC-Score wird anhand der Intensität der membranständigen HER2-Immunreaktivität und der Anzahl der positiven Karzinomzellen ermittelt. Ein HER2 IHC-Score 3+ in ≥ 10% der Tumorzellen gilt als positiv für eine HER2-Überexpression (Abb.1). Zum Nachweis einer HER2-Genamplifikation wird die In-situ-Hybridisierung (ISH) eingesetzt, bei der die Anzahl der HER2-Genkopien in den Tumorzellen bestimmt und in Beziehung zur Chromosom 17-Zahl (CEP17) gesetzt wird. Eine HER2/CEP17 Ratio ≥2 wird als positiv für eine HER2-Genamplifikation bewertet. Häufig findet sich eine intratumorale Heterogenität des HER2-Status der Magenkarzinomzellen, so dass der endoskopischen Entnahme von repräsentativem Probenmaterial für die histopathologische Diagnostik grosse Bedeutung zukommt. Es wird die Entnahme bzw. Analyse von mindestens fünf, besser sechs bis acht Biopsieproben mit Karzinomzellen empfohlen (8).

Zur Zweitlinienbehandlung des HER2-postiven Magenkarzinoms steht in der Europäischen Union (EU) seit Anfang 2023 Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) als Monotherapie zur Verfügung. T-DXd ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das aus dem HER2-gerichteten Antikörper Trastuzumab, einem spaltbaren Linker, und dem zytotoxischen Topoisomerase-I-Inhibitor Deruxtecan (DXd) besteht. T-DXd bindet über seine Antikörper-Komponente selektiv an den HER2-Rezeptor auf der Oberfläche einer Tumorzelle. Nach Aufnahme in die Zelle wird Deruxtecan abgespalten und induziert den Zelltod. In der randomisierten DESTINY-Gastric01 Studie verlängerte T-DXd bei Patienten aus Ostasien das Gesamtüberleben im Vergleich zu Chemotherapie bei HER2-positivem Magenkarzinom (9). Die Wirksamkeit von T-DXd wurde kürzlich in der einarmigen DESTINY-Gastric02 Studie mit Patienten aus den USA und Europa bestätigt (10).

In DESTINY-Gastric01 wurde auch ein objektives Ansprechen in einer kleinen exploratorischen Kohorte von Magenkarzinomen mit einem sogenannten «HER2 Low» Status (IHC-Score 1+ oder HER2 IHC-Score 2+/ISH negativ) beobachtet (11). Aktuell werden Karzinome mit einem HER2 IHC-Score 1+ bzw. Karzinome mit einem HER2 IHC-Score 2+ und negativer HER2-Genamplifikation (ISH negativ) als HER2-negativ beurteilt. Aufgrund der Ergebnisse der DESTINY-Gastric01 Studie zeichnet sich ab, dass in Zukunft eine dichotome Kategorisierung des HER2-Status als positiv und negativ nicht mehr ausreicht, sondern «HER2 Low» als zusätzliche Kategorie eingeführt werden sollte.

PD-L1

PD-L1 bildet zusammen mit seinem Rezeptor PD-1 einen Immuncheckpoint, dessen hemmende Wirkung durch gegen PD-1 oder PD-L1 gerichtete therapeutische Antikörper aufgehoben werden kann. Als Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem Magenkarzinom wurden bisher vor allem die PD-1 Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab untersucht: bei HER2-negativem Magenkarzinom in Kombination mit Chemotherapie (CheckMate-649, ATTRACTION-4, KEYNOTE-062, KEYNOTE-859), bei HER2-positivem Magenkarzinom in Kombination mit einer HER2-gerichteten Therapie (Trastuzumab) und Chemotherapie (KEYNOTE-811) (12-15). Die Studienergebnisse deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit von PD-1 Inhibitoren mit dem PD-L1 Status des Tumors assoziiert ist.

Bei Magenkarzinom empfehlen aktuelle Guidelines den Combined Positive Score (CPS) für die Beurteilung des PD-L1 Status (4-6). Der CPS berücksichtigt die PD-L1 Expression von Tumorzellen und tumorassoziierten Immunzellen (Makrophagen, Lymphozyten, dendritische Zellen). Bei Tumorzellen gilt eine membranständige Anfärbung unabhängig von der Intensität als positiv, bei Immunzellen nur eine zytoplasmatische Anfärbung. Zur Bestimmung des CPS wird die Summe der PD-L1 positiven Zellen durch die Anzahl der Tumorzellen in mehreren Gesichtsfeldern dividiert und der Quotient mit 100 multipliziert. Es entsteht ein dimensionsloser Wert, der dem CPS entspricht. Der CPS wurde initial für den PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (22C3) Assay entwickelt und validiert, danach auch für den PD-L1 IHC 28-8 pharmDx (28-8) Assay eingesetzt (u.a. in der CheckMate-649 Studie). Bei beiden Tests handelt es sich um geschlossene Reagenzien-Systeme, die nur auf der Geräteplattform (Dako Autostainer Link48) des Kitherstellers eingesetzt werden können. In zwei Vergleichsstudien wurde eine hohe Konkordanz der 22C3 und 28-8 Testergebnisse für verschiedene CPS-Schwellenwerte (1, 5, 10, 50) beobachtet (16, 17).

Die Ergebnisse der Studien Checkmate-649 und KEYNOTE-859 deuten darauf hin, dass PD-L1 CPS ≥5 und CPS ≥10 klinisch relevante Schwellenwerte bei Magenkarzinom sind (12). CheckMate-649 untersuchte Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (CAPOX oder FOLFOX) als Erstlinienbehandlung bei HER2-negativem Magenkarzinom (12). Im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie verlängerte die Nivolumab/Chemotherapie Kombination das progressionsfreie und das Gesamtüberleben vor allem in der Subgruppe der Patienten mit einem PD-L1 CPS ≥5. In KEYNOTE-859 verbesserte Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie das Gesamtüberleben bei allen Studienpatienten, vor allem aber in der Subgruppe mit einem PD-L1 CPS ≥10 (18). Dies ist in Übereinstimmung mit Ergebnissen einer retrospektiven Analyse zur prädiktiven Signifikanz des CPS in den Pa­tientenkohorten der KEYNOTE-59, -61 und -62 Studien (19).

In der Routinediagnostik der meisten Pathologie-Institute werden aus praktischen Gründen auch andere Testverfahren als die 22C3 und 28-8 Assays zu Bestimmung des PD-L1 Status eingesetzt, auch wenn keine formale Vergleichsstudien verfügbar sind. Dieses Vorgehen erfordert eine Methodenvalidierung vor Ort und eine regelmässige externe Qualitätssicherung durch Ringversuchteilnahmen.

Mismatchreparatur-Defizienz

Als Mismatchreparatur-Defizienz (MMRd) wird der Ausfall eines zellulären Reparaturmechanismus bezeichnet, der fehlerhaft eingebaute Basen im Genom beseitigt, die bei der Replikation und Schädigung von Zell-DNA entstehen können. Das Vorliegen einer MMRd definiert einen molekularen Subtyp des Magenkarzinoms mit charakteristischen pathologischen und klinischen Merkmalen (2). Eine MMRd liegt bei 7-23% der Magenkarzinome vor und ist meistens (>90%) auf einen Expressionsverlust des MMR-Proteins MLH1 in den Karzinomzellen zurückzuführen (20). Der MLH1-Verlust wird in der Regel durch eine Promoterhypermethylierung des MLH1-Gens verursacht und führt zu einer hochgradigen Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) im Tumorzellgenom.

KEYNOTE-158 untersuchte die Wirksamkeit einer Pembrolizumab-Monotherapie als Zweitlinientherapie bei 27 Tumortypen mit MMRd oder MSI-H (21, 22). Bei den wenigen Magenkarzinompatienten in der Studienkohorte wurde eine hohe objektive Ansprechrate von rund 46% beobachtet. Auch post hoc Analysen von Studien, in denen Immuncheckpoint-Inhibitoren (Pembrolizumab, Nivolumab, Avelumab) allein oder in Kombination mit Chemotherapie bei Magenkarzinom untersucht wurden, deuten auf eine prädiktive Signifikanz des MMRd/MSI-H Status (23, 24).

Aktuelle Guidelines (ESMO, CAP) empfehlen Immunfärbungen für MMR-Proteine und/oder die Mikrosatellitenanalyse mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) in Hinblick auf eine Immuncheckpoint-Inhibitortherapie (25, 26). Eine aktuelle Studie zeigte an einer grossen Magenkarzinom-Kohorte eine hohe Konkordanz der mittels Mikrosatellitenanalyse oder Immunfärbung für MMR-Proteine erhaltenen Testergebnisse (27).
Die immunhistochemische Analyse auf MMRd sollte die vier MMR-Proteine MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2 umfassen. Die meisten Magenkarzinome mit MMRd zeigen einen nukleären Expressionsverlust von MLH1 und/oder PMS2, selten einen Ausfall von MSH2 und/oder MSH6. Bei MLH1-Expressionsverlust kann ergänzend der Methylierungsstatus des MLH1-Genpromotors untersucht werden.

Bei MMRd verändert sich die Länge der Mikrosatelliten im Tumorzellgenom. Mikrosatelliten mit Längenveränderungen werden als instabil bezeichnet. Meistens liegt eine Verkürzung (Deletion) um 4-12 Basen vor. Die Länge eines Mikrosatelliten kann durch selektive Amplifikation mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und nachfolgender Längenanalyse des PCR-Produkts (meistens mittels Kapillarelektrophorese) ermittelt werden. In der klinischen Diagnostik werden zur MMRd-Testung mindestens fünf Mikrosatelliten analysiert. Das NCI-Referenzpanel (Bethesda Panel) umfasst zwei Mononukleotid-Mikrosatelliten (BAT-25, BAT-26) und drei Dinukleotid-Mikrosatelliten (D2S123, D5S346, D7S250). Andere Panel zur MSI-Analyse verwenden ausschliesslich (quasi-)monomorphe Mononukleotid-Marker (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24, MONO-27; OncoMate™ MSI Dx Analysis System; Promega) und/oder eine grössere Anzahl von Markern (7 Loci, IdyllaTM MSI Assay; 8 Loci, EasyPGX ready MSI Kit). Mononukleotid-Marker zeigen eine grössere Spezifität und Sensitivität als Dinukleotid-Marker für Längenveränderungen bei Vorliegen einer MMRd. Eine MSI-H liegt vor, wenn mehr als 30% der untersuchten Mikrosatelliten eine Instabilität aufweisen.

Claudin 18.2

Claudin 18.2 (CLDN18.2) wird in den Schlussleisten der normalen Magenschleimhaut exprimiert und ist dort an der Regulation von Epithelzellpolarität und Schleimhautpermeabilität beteiligt. Bei einem Teil der Magenkarzinome findet sich CLDN18.2 auf der Oberfläche der Karzinomzellen (Abb. 2).

Zolbetuximab ist ein therapeutischer Antikörper, der an CLDN18.2 bindet und eine antikörperabhängige zell- und komplementvermittelte Zytotoxizität auslöst. In der SPOTLIGHT Studie führte Zolbetuximab in Kombination mit Chemotherapie (mFOLFOX6) zu einer signifikanten Verlängerung von progressionsfreiem und Gesamtüberleben bei Patienten mit CLDN18.2-positivem, HER2-negativem Magenkarzinom (28). Die Wirksamkeit von Zolbetuximab wurde in der GLOW-Studie auch in Kombination mit einer Capecitabin/Oxaliplatin Chemotherapie (CAPOX) bestätigt (29).

Der CLDN18.2 Status eines Magenkarzinoms wird mittels Immunhistochemie analysiert. In den Studien SPOTLIGHT und GLOW wurde der Ventana CLDN18 IVD (43-14A) Assay verwendet. Der Antikörper-Klon 43-14A erkennt mehrere CLDN18.2 Isoformen. Da Magenkarzinome nur die CLDN18.2 Isoform exprimieren, kann ein positives 43-14A Färbeergebnis mit einer CLDN18.2 Expression gleichgesetzt werden. CLDN18.2 Positivität wurde in SPOTLIGHT und GLOW als mässige bis starke CLDN18.2 Membranfärbung (komplett, basolateral, oder lateral) in ≥75% der Karzinomzellen definiert. Eine solche CLDN18.2 Positivität liegt bei 24-43% der Magenkarzinome vor (28-30). Aufgrund der positiven Studienergebnisse ist damit zu rechnen, dass sich CLDN18.2 als neuer prädiktiver Biomarker bei Magenkarzinom etablieren wird.

Ausblick

Neue zielgerichtete Wirkstoffe und Therapieformen zur Behandlung des Magenkarzinoms sind in klinischer Erprobung (unter anderem Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, bispezifische Antikörper, CAR-T-Zellen). So zeigte der FGFR2b-gerichtete therapeutische Antikörper Bemarituzumab Wirksamkeit bei Patienten mit FGFR2b-positivem Magenkarzinom (FIGHT Studie) (31). Es ist daher damit zu rechnen, dass sich die Anzahl der bei Magenkarzinom klinisch relevanten Biomarker in Zukunft vergrössern wird.

Biomarkertestungen an zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) könn­ten zukünftig Analysen an Tumorgewebe ergänzen oder teil­weise ersetzen. ctDNA wird von Tumorzellen in das Blut abgegeben. In der GOZILA Studie konnte an ctDNA von Magenkarzinompatienten eine Testung auf Mikrosatelliteninstabilität und HER2-Amplifikation unter anderem mit hoher Konkordanz zu gepaarten Tumor­gewebsproben durchgeführt werden (32). Allerdings ist der klinische Nutzen von ctDNA Testungen begrenzt, da HER2, PD-L1 und CLDN18.2 Proteinexpressionsanalyen an dieser Art von Probenmaterial nicht durgeführt werden können.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Prof. Dr. med. Wolfram Jochum

Institut für Pathologie
Kantonsspital St. Gallen
9007 St. Gallen

wolfram.jochum@kssg.ch

Der Autor und die Autorin haben keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Prädiktive Biomarker-Testungen bei Magenkarzinom dienen vor allem der Vorhersage eines Ansprechens auf HER2-gerichtete Therapien und Immuncheckpoint-Inhibitoren.
◆ HER2, PD-L1 und Mismatchreparatur-Defizienz/Mikrosatelliten-Instabilität sind Biomarker, die bei jedem Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom bestimmt werden sollten.
◆ Zur Biomarker-Testung werden vor allem Immunhistochemie (HER2, PD-L1, Mismatchreparatur-Proteine), In situ-Hybridisierung (HER2) und Polymerase-Kettenreaktion (Mikrosatelliten-Analyse) eingesetzt.
◆ Claudin 18.2 ist ein neuer Biomarker, der vermutlich in naher Zukunft die klinische Routinediagnostik bei fortgeschrittenem Magenkarzinom erweitern wird.

1. Smyth EC, Nilsson M, Grabsch HI, van Grieken NC, Lordick F. Gastric cancer. Lancet. 2020;396(10251):635-48.
2. Cancer Genome Atlas Research N. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014;513(7517):202-9.
3. Sohn BH, Hwang JE, Jang HJ, Lee HS, Oh SC, Shim JJ, et al. Clinical Significance of Four Molecular Subtypes of Gastric Cancer Identified by The Cancer Genome Atlas Project. Clin Cancer Res. 2017;23(15):4441-9.
4. Lordick F, Carneiro F, Cascinu S, Fleitas T, Haustermans K, Piessen G, et al. Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022;33(10):1005-20.
5. Ajani JA, D’Amico TA, Bentrem DJ, Chao J, Cooke D, Corvera C, et al. Gastric Cancer, Version 2.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(2):167-92.
6. Shah MA, Kennedy EB, Alarcon-Rozas AE, Alcindor T, Bartley AN, Malowany AB, et al. Immunotherapy and Targeted Therapy for Advanced Gastroesophageal Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2023;41(7):1470-91.
7. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-97.
8. Bartley AN, Washington MK, Colasacco C, Ventura CB, Ismaila N, Benson AB, 3rd, et al. HER2 Testing and Clinical Decision Making in Gastroesophageal Adenocarcinoma: Guideline From the College of American Pathologists, American Society for Clinical Pathology, and the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol. 2017;35(4):446-64.
9. Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, Sugimoto N, Ryu MH, Sakai D, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020;382(25):2419-30.
10. Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, Chau I, Park H, Siena S, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023.
11. Yamaguchi K, Bang YJ, Iwasa S, Sugimoto N, Ryu MH, Sakai D, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Anti-Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Treatment-Naive Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Low Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: Exploratory Cohort Results in a Phase II Trial. J Clin Oncol. 2023;41(4):816-25.
12. Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, Garrido M, Salman P, Shen L, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10294):27-40.
13. Kang YK, Chen LT, Ryu MH, Oh DY, Oh SC, Chung HC, et al. Nivolumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in patients with HER2-negative, untreated, unresectable advanced or recurrent gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ATTRACTION-4): a randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(2):234-47.
14. Shitara K, Van Cutsem E, Bang YJ, Fuchs C, Wyrwicz L, Lee KW, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer: The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(10):1571-80.
15. Janjigian YY, Kawazoe A, Yanez P, Li N, Lonardi S, Kolesnik O, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer. Nature. 2021;600(7890):727-30.
16. Ahn S, Kim KM. PD-L1 expression in gastric cancer: interchangeability of 22C3 and 28-8 pharmDx assays for responses to immunotherapy. Mod Pathol. 2021;34(9):1719-27.
17. Narita Y, Sasaki E, Masuishi T, Taniguchi H, Kadowaki S, Ito S, et al. PD-L1 immunohistochemistry comparison of 22C3 and 28-8 assays for gastric cancer. J Gastrointest Oncol. 2021;12(6):2696-705.
18. Rha SY, Wyrwicz L, Weber PEY, Bai Y, Ryu M-H, Lee J, et al. KEYNOTE-859 study of pembrolizumab plus chemotherapy for advanced HER2-negative gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: Outcomes in the protocol-specified PD-L1–selected populations. Journal of Clinical Oncology. 2023;41(16_suppl):4014.
19. Wainberg ZA, Fuchs CS, Tabernero J, Shitara K, Muro K, Van Cutsem E, et al. Efficacy of Pembrolizumab Monotherapy for Advanced Gastric/Gastroesophageal Junction Cancer with Programmed Death Ligand 1 Combined Positive Score >/=10. Clin Cancer Res. 2021;27(7):1923-31.
20. Bevilacqua RA, Simpson AJ. Methylation of the hMLH1 promoter but no hMLH1 mutations in sporadic gastric carcinomas with high-level microsatellite instability. Int J Cancer. 2000;87(2):200-3.
21. Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, Di Giacomo AM, De Jesus-Acosta A, Delord JP, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2020;38(1):1-10.
22. Maio M, Ascierto PA, Manzyuk L, Motola-Kuba D, Penel N, Cassier PA, et al. Pembrolizumab in microsatellite instability high or mismatch repair deficient cancers: updated analysis from the phase II KEYNOTE-158 study. Ann Oncol. 2022;33(9):929-38.
23. Chao J, Fuchs CS, Shitara K, Tabernero J, Muro K, Van Cutsem E, et al. Assessment of Pembrolizumab Therapy for the Treatment of Microsatellite Instability-High Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer Among Patients in the KEYNOTE-059, KEYNOTE-061, and KEYNOTE-062 Clinical Trials. JAMA Oncol. 2021;7(6):895-902.
24. Pietrantonio F, Randon G, Di Bartolomeo M, Luciani A, Chao J, Smyth EC, et al. Predictive role of microsatellite instability for PD-1 blockade in patients with advanced gastric cancer: a meta-analysis of randomized clinical trials. ESMO Open. 2021;6(1):100036.
25. Bartley AN, Mills AM, Konnick E, Overman M, Ventura CB, Souter L, et al. Mismatch Repair and Microsatellite Instability Testing for Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: Guideline From the College of American Pathologists in Collaboration With the Association for Molecular Pathology and Fight Colorectal Cancer. Arch Pathol Lab Med. 2022;146(10):1194-210.
26. Luchini C, Bibeau F, Ligtenberg MJL, Singh N, Nottegar A, Bosse T, et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach. Ann Oncol. 2019;30(8):1232-43.
27. Park Y, Nam SK, Seo SH, Park KU, Oh HJ, Park YS, et al. Comprehensive Study of Microsatellite Instability Testing and Its Comparison With Immunohistochemistry in Gastric Cancers. J Gastric Cancer. 2023;23(2):264-74.
28. Shitara K, Lordick F, Bang YJ, Enzinger P, Ilson D, Shah MA, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023.
29. Shah MA, Shitara K, Ajani JA, Bang YJ, Enzinger P, Ilson D, et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med. 2023;29(8):2133-41.
30. Kubota Y, Kawazoe A, Mishima S, Nakamura Y, Kotani D, Kuboki Y, et al. Comprehensive clinical and molecular characterization of claudin 18.2 expression in advanced gastric or gastroesophageal junction cancer. ESMO Open. 2023;8(1):100762.
31. Wainberg ZA, Enzinger PC, Kang YK, Qin S, Yamaguchi K, Kim IH, et al. Bemarituzumab in patients with FGFR2b-selected gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FIGHT): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet Oncol. 2022.
32. Nakamura Y, Taniguchi H, Ikeda M, Bando H, Kato K, Morizane C, et al. Clinical utility of circulating tumor DNA sequencing in advanced gastrointestinal cancer: SCRUM-Japan GI-SCREEN and GOZILA studies. Nat Med. 2020;26(12):1859-64.

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Ausgewählte Studien zu soliden Tumoren

Qualität der Ernährung und Wiederauftreten und Überleben von Brustkrebs: Die Pathways-Studie

Ergas IJ et al. Diet Quality and Breast Cancer Recurrence and Survival: The Pathways Study JNCI Cancer Spectr 2021 Mar 2;5(2):pkab019. doi: 10.1093/jncics/pkab019. eCollection 2021 Apr.

Frühere Forschungsarbeiten deuten auf einen Zusammenhang zwischen der allgemeinen Qualität der Ernährung und der Überlebensrate bei Brustkrebs hin, obwohl nur wenige Studien über dieses Thema berichtet haben. In der Studie Pathways (1)wurde untersucht, ob vier Indizes für die Qualität der Ernährung, die mit den Empfehlungen für eine gesunde Ernährung zum Zeitpunkt der Brustkrebsdiagnose übereinstimmen, mit dem Risiko eines Rezidivs sowie der ursachenspezifischen und der Gesamtmortalität in Zusammenhang stehen.

Methoden

Insgesamt wurden 3660 Frauen mit invasivem Brustkrebs in die Studie aufgenommen. Die Ernährung wurde durchschnittlich 2,3 Monate (Spanne = 0,7-18,7) nach der Diagnose beurteilt, woraus vier Indizes für die Qualität der Ernährung abgeleitet wurden: die Richtlinien der American Cancer Society (ACS), der alternative Mediterranean Diet Index (aMED), der Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) und der Healthy Eating Index (HEI) von 2015. Über 40 888 Personenjahre der Nachbeobachtung, 461 Brustkrebsrezidive und 655 Todesfälle wurden ermittelt. Mit Hilfe von Cox-Modellen wurden Gefährdungsquotienten (HR) und 95 %-Konfidenzintervalle (CIs) geschätzt.

Ergebnisse

Bereinigte Vergleiche zwischen extremen Quintilen zeigten, dass alle 4 Ernährungsqualitätsindizes umgekehrt mit der Gesamtmortalität assoziiert waren, was auf ein um 21 % bis 27 % geringeres Risiko hindeutet (ACS HR = 0,73, 95 % CI = 0,56 bis 0,95; aMED HR = 0,79, 95 % CI = 0,61 bis 1,03; DASH HR = 0,76, 95 % CI = 0,58 bis 1,00; HEI HR = 0,77, 95 % CI = 0,60 bis 1,01). Ähnliche Muster wurden für die Sterblichkeit bei Nicht-Brustkrebs festgestellt (ACS HR = 0,69, 95% CI = 0,48 bis 0,98; aMED HR = 0,73, 95% CI = 0,50 bis 1,05; DASH HR = 0,55, 95% CI = 0,38 bis 0,79; HEI HR = 0,67, 95% CI = 0,48 bis 0,94). Keiner der Ernährungsqualitätsindizes war mit dem Wiederauftreten oder der brustkrebsspezifischen Mortalität verbunden.

Schlussfolgerung

Verzehrmuster, die mit den Qualitätsindizes der Ernährung übereinstimmen und den Empfehlungen für eine gesunde Ernährung entsprechen, können für Frauen mit Brustkrebs von Vorteil sein.

Kommentar

Das ist recht beruhigend, wenn man Patientinnen auf ihre häufig gestellte Frage beraten muss. Die Studie kommt von einer Kohorte von Kaiser Permanente Northern California. Auch eine Studie zur Ernährung kommt von dort mit dem Resultat, dass Empfehlungen für haelthy food diet z.B. mediterran identisch seien wie für die nicht-Brustkrebserkrankten.

Mirvetuximab soravtansine-gynx bei FRα-positivem, platinresistentem Eierstockkrebs

Delawarin A et al. FDA Approval Summary: Mirvetuximab soravtansine-gynx for FRα-positive, Platinum-Resistant Ovarian Cancer. Clin Cancer Res 2023 May 22; CCR-23-0991. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-0991. Online ahead of print.

Am 14. November 2022 erteilte die US-Arzneimittelbehörde FDA eine beschleunigte Zulassung für Mirvetuximab Soravtansin-Gynx zur Behandlung erwachsener Patienten mit Folatrezeptor-α (FRα)-positivem, platinresistentem epithelialem Eierstock-, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs, die zuvor ein bis drei systemische Therapien erhalten haben. Der VENTANA FOLR1 (FOLR-2.1) RxDx Assay wurde als Begleitdiagnostikum zur Auswahl von Patienten für diese Indikation zugelassen. Die Zulassung basierte auf der Studie 0417 (SORAYA, NCT04296890), einer einarmigen, multizentrischen Studie (1).

Bei 104 Patientinnen mit messbarer Erkrankung, die Mirvetuximab Soravtansin-gynx erhielten, betrug die Gesamtansprechrate 31,7 % (95 % KI: 22,9, 41,6) mit einer medianen Dauer des Ansprechens von 6,9 Monaten (95 % KI: 5,6, 9,7). Die Augentoxizität wurde als Warnhinweis in die US-Verschreibungsinformationen (USPI) aufgenommen, um die Leistungserbringer auf das Risiko der Entwicklung einer schweren Augentoxizität einschliesslich Sehstörungen und Hornhauterkrankungen hinzuweisen. Pneumonitis und periphere Neuropathie waren weitere wichtige Sicherheitsrisiken, die als Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen in die USPI aufgenommen wurden.

Dies ist die erste Zulassung einer zielgerichteten Therapie für FRα-positiven, platinresistenten Eierstockkrebs und das erste Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das für Eierstockkrebs zugelassen wurde. Der Artikel (Quelle) fasste die günstige Nutzen-Risiko-Bewertung zusammen, die zur FDA-Zulassung von Miretuximab Soravtansin-Gynx führte.

Kommentar

Eine bedeutende Neuzulassung und eine Innovation bei platinrefraktärem Ovarialkarzinom trotz Toxizität – nach jahrzehntelangem therapeutischem Stillstand für diese Patientinnen. Nebenwirkungen müssen beachtet und gut gehandhabt werden.

Alkoholkonsum und Prognose und Überleben bei Überlebenden von Brustkrebs: Die Pathways-Studie

Kwan ML et al. Alcohol consumption and prognosis and survival in breast cancer survivors: The Pathways Study. Cancer First published: 09 August 2023. https://doi.org/10.1002/cncr.34972

Die Auswirkungen des Alkoholkonsums auf die Prognose von Brustkrebs (BC) sind nach wie vor unklar. Die Pathways-Studie untersuchte den Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und Brustkrebs (1).

Methoden

Die Autoren untersuchten den kurzfristigen Alkoholkonsum im Zusammenhang mit dem Wiederauftreten und der Sterblichkeit bei 3659 Frauen, bei denen zwischen 2003 und 2015 im Rahmen der Pathways-Studie Brustkrebs im Stadium I-IV diagnostiziert worden war. Der Alkoholkonsum in den letzten 6 Monaten wurde bei Eintritt in die Kohorte (durchschnittlich 2 Monate nach der Diagnose) und 6 Monate später anhand eines Fragebogens zur Häufigkeit der Nahrungsaufnahme erfasst. Endpunkte der Studie waren das Wiederauftreten und der Tod durch BC, kardiovaskuläre Erkrankungen und alle Ursachen. Hazard Ratios (HRs) und 95% Konfidenzintervalle (CIs) wurden mit Hilfe von multivariablen Cox-Proportional-Hazards-Modellen geschätzt.

Ergebnisse

Während einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 11,2 Jahren traten 524 Rezidive und 834 Todesfälle (369 BC-spezifisch und 314 kardiovaskulär bedingt) auf. Im Vergleich zu den Nichttrinkern (36,9 %) waren die Trinker häufiger jünger, gebildeter und aktuelle oder ehemalige Raucher. Insgesamt wurde der Alkoholkonsum nicht mit dem Wiederauftreten oder der Sterblichkeit in Verbindung gebracht. Allerdings hatten Frauen mit einem höheren Body-Mass-Index (BMI ≥ 30 kg/m2) mit zunehmendem Alkoholkonsum ein geringeres Risiko für die Gesamtsterblichkeit, sowohl bei gelegentlichem (HR, 0,71; 95% CI, 0,54-0,94) als auch bei regelmässigem Alkoholkonsum (HR, 0,77; 95% CI, 0,56-1,08) um den Zeitpunkt der Diagnose herum sowie 6 Monate später, und zwar in einer Dosis-Wirkungsbeziehung (p < .05). Frauen mit einem niedrigeren BMI (<30 kg/m2) hatten kein höheres Sterberisiko, aber ein möglicherweise höheres, jedoch nicht signifikantes Risiko für ein Wiederauftreten der Krankheit bei gelegentlichem (HR, 1,29; 95% CI, 0,97-1,71) und regelmässigem (HR, 1,19; 95% CI, 0,88-1,62) Trinken.

Schlussfolgerung

Alkoholkonsum zum Zeitpunkt der BC-Diagnose und bis zu 6 Monate danach war bei fettleibigen Frauen mit einem geringeren Risiko für die Gesamtmortalität verbunden.

Kommentar

Wo bleiben die Auswertungen unserer Krankenkassen(-verbände), die nur selten solche Untersuchungen machen und auf einem grossen Datenfriedhof sitzen? Unterstützt wurden die Studien in den USA unter anderem von der öffentlichen Hand.

Prof. Dr. med. Beat Thürlimann

Brustzentrum, Kantonsspital St. Gallen
Rorschacher Strasse 95
9007 St.Gallen

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Ausgewählte Studien aus der Hämato-Onkologie

The cancer premium – explaining differences in prices for cancer vs non-cancer drugs with efficacy and epidemiological endpoints in the US, Germany, and Switzerland: a cross sectional study

Serra-Burriel M, Perényi G, Laube Y, Mitchell AP, Vokinger KN.
EClinicalMedicine. 2023 Jul 13;61:102087. doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102087. eCollection 2023 Jul. PMID: 37521033

In dieser Studie untersucht die Arbeitsgruppe von K. Vokinger von der Universität Zürich die “Cancer Premium” d.h. die zusätzlichen Kosten, die neue Krebsmedikamente verursachen, im Vergleich zu neuen Medikamenten, die nicht für Krebserkrankungen indiziert sind. Dies geht von der Hypothese aus, dass die Industrie für Krebserkrankungen zusätzliche Preisaufschläge vornimmt. Zu diesem Zweck untersuchten sie Neuregistrationen in den USA, Deutschland und in der Schweiz 2011-2020.

Die Untersuchung analysiert, ob nach Korrektur in Regressionsanalysen für Inzidenz, Prävalenz und Mortalität einer Erkrankung, die Wirksamkeit, die einer Substanz zugeschrieben wird, unterschiedliche Preise für Krebs- und Nicht-Krebserkrankungen berechnet werden.

181 Medikamente wurden in die Studie aufgenommen, 68 für Krebserkrankungen. Eine negative Korrelation zwischen Inzidenz/Prävalenz und Preis wurde gefunden, d.h. je seltener die Erkrankung, desto höher der Preis und eine positive Korrelation zwischen Mortalität und Preis, d.h. je tödlicher eine Erkrankung, desto höher der Preis. Soweit wie erwartet. Ebenso fanden die Autoren eine Korrelation zwischen Wirksamkeit und Preis. Nach Korrektur für diese Faktoren waren Krebsmedikamente circa dreimal teurer als Nicht-Krebsmedikamente. Der errechnete Aufpreis betrug in den USA 74,412 USD, in Deutschland 37,770 USD und in der Schweiz 32,801 (siehe Graphik, «Cancer Premium»). Durch das Regressionsmodell wurde 72% der Variabilität erklärt.

Die Autoren kommen zum Schluss, dass für Krebserkrankungen bei neu eingeführten Medikamenten korrigiert für Wirksamkeit, Häufigkeit und Mortalität der Erkrankung in den USA in Deutschland und in der Schweiz ein Aufpreis zu zahlen ist. Von Interesse: Dieser Aufpreis ist in den USA deutlich höher als in Deutschland und in der Schweiz. Die Mechanismen der Preisverhandlungen sind in den Ländern unterschiedlich.

Kommentar

Drug Pricing ist für Kliniker ein Buch mit sieben Siegeln. Es ist erstaunlich, dass mit solchen Kohorten Studien Licht ins Dunkel gebracht werden kann.

Mezigdomide plus Dexamethasone in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma

Richardson PG, Trudel S, Popat R, Mateos MV, Vangsted AJ, Ramasamy K, et al. N Engl J Med. 2023 Sep 14;389(11):1009-1022.

Patienten mit Plasmazellmyelom werden mehrfach behandelt, und Therapien in fortgeschrittener Erkrankung sind wichtige Neuentwicklungen. Der Cereblon E3 Ubiquitin Ligase Modulator Mezigdomid, eine Substanz mit neuen Wirkmechanismus, hat starke antiproliferative und tumorizide Wirkung in präklinischen Modellen, auch wenn die Zellen resistent auf Immunmodulatoren wie Lenalidomid / Pomalidomid sind.

Dies ist eine Phase-1-2-Studie: Patienten erhielten orales Mezigdomid kombiniert mit Dexamethason zur Behandlung von rezidiviertem und oder refraktärem Plasmazellmyelom. In einer Phase-1-Dosis-Eskalations-Kohorte wurde Sicherheit und Pharmakokinetik evaluiert. In der Phase-2-Studie wurde die in der Phase 1 etablierte Dosis weitergeführt.

In der Phase 1 wurden 77 Patienten eingeschlossen. Dosislimitierende Toxizität waren Neutropenie und neutropenes Fieber. Die weiteruntersuchte Dosis von Mezigdomid war 1,0 mg oral qd zusammen mit Dexamethason für 21 Tage mit einer Woche Pause, Zykluswiederholung alle 28 Tage. In der Phase 2 wurden 101 Patienten eingeschlossen. Diese Patienten waren tripel-refraktär (Imid, Proteasom Inhibitor, CD38 Antikörper). Neutropenie wurde in 77% der Patienten Infektionen in 65% beobachtet. Ein Ansprechen PR oder besser wurde bei 41 (31-51) % gesehen mit einer mittleren Dauer von 7.6 Monaten mit einem mittleren PFS von 4.4 Monaten (95% CI, 3.0 – 5.5).

Die Autoren beurteilten das Ansprechen als vielversprechend angesichts der schwer vorbehandelten Patienten.

Kommentar

Cereblon E3 Ubiquitin Ligase Modulatoren sind eine neue Substanzklasse in der Behandlung des Plasmazellmyeloms. Die bisher beobachtete Ansprechrage darf als bescheiden beschrieben werden. Zu diesem Zeitpunkt sind natürlich noch viele Fragen offen. Behandlungsstrategien beim Plasmazellmyelom beinhalten 3er- und 4er-Kombinationen und die neuen Immuntherapien. Die Zukunft wird zeigen, wie Cereblon E3 Ubiquitin Ligase Modulatoren da hineinpassen.

Results from a phase I/II trial of cusatuzumab combined with azacitidine in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia who are ineligible for intensive chemotherapy.

Pabst T, Vey N, Adès L, Bacher U, Bargetzi M, Fung S, Gaidano et al.
Haematologica. 2023 Jul 1;108(7):1793-1802. doi: 10.3324/haematol.2022.281563. PMID: 36779592

In einer Arbeit aus dem Inselspital wird Cusatuzumab, ein hochaffiner monoklonaler anti-CD70 Antikörper, bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) untersucht. CD70 ist ein Tumornekrose Faktor Ligand und ist auf AML Blasten und Leukämiestammzellen exprimiert. Die Blockade der CD70/CD27 Bindung blockiert die Proliferation von Leukämiestammzellen. Hypomethylierende Substanzen wie Azacytidine erhöhen die CD70 Expression auf Leukämiestammzellen und könnten so synergistisch zu einer CD70 Blockade wirken.

Diese Phase-I/II-Studie untersuchte Cusatuzumab in Kombination mit Azacytidine bei neu diagnostizierten AML Patienten, die für eine intensive Chemotherapie nicht in Frage kommen.

Patienten erhielten eine einzelne Cusatuzumab Dosis (1, 3, 10, or 20 mg/kg) in 4 Dosisniveaus 14 Tage zu Beginn der Kombinationstherapie und dann an den Tage 3 und 17 in Kombination mit Azacytidine in der Standarddosierung.

Die in der Phase I gewählte Dosis war 10 mg/kg, und diese wurde in der Phase II weiter untersucht. 38 Patienten wurden eingeschlossen, 12 in der Phase I und 26 in der Phase II.

Ein Ansprechen, d.h. partielle Remission oder besser, wurde bei 19/38 Patienten beobachtet, einschliesslich bei 8/26 in der Phase II der Studie. In 14/38 Patienten wurde eine komplette Remission erreicht. Die mediane Ansprechdauer war 4,5 Monate und das mediane Gesamtüberleben 11,5 Monate. Die häufigste Nebenwirkungen waren Infektionen (84%) und Hämatootxizität (79%).

Die Autoren schliessen, dass die Kombination Cusatuzumab plus Azacyitine gut verträglich und wirksam ist. Weiterführende Studien sollen Cusatuzumab in Kombination mit Azacytidine und Venetoclax (ein neuer Standard bei Patienten mit AML, die für intensive Chemotherapien nicht in Frage kommen) untersuchen.

Kommentar

Das Konzept der CD70-Blockade ist bestechend, die Wirksamkeit in dieser Studie nicht überragend, die Frage ist, ob mit Azacyitidne alleine eine ähnlich gute Wirkung hätte erzielt werden können. Weitere Studien sind sicher vonnöten.

Prof. Dr. med. Jakob Passweg

Klinik für Hämatologie
Hämatologische Diagnostik Labormedizin
Universitätsspital Basel und Blutspendezentrum beider Basel SRK
Petersgraben 4
4031 Basel

jakob.passweg@usb.ch

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SWISSMEDIC INFO

Public Summary SwissPAR vom 30.06.2023

Lunsumio® (Wirkstoff: Mosunetuzumab)

Befristete Zulassung in der Schweiz: 09.02.2023 Arzneimittel (Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) zur Behandlung von Erwachsenen mit rezidivierendem oder refraktärem follikulärem Lymphom (r/r FL)

Über das Arzneimittel

Das Arzneimittel Lunsumio mit dem Wirkstoff Mosunetuzumab wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit rezidiviertem (wiederkehrendem) oder refraktärem1 follikulärem Lymphom (r/r FL).

Die Patientinnen und Patienten hatten vorgängig schon mindestens zwei systemische2 Therapielinien durchlaufen, auf die sie nicht angesprochen hatten//die nicht erfolgreich waren.

Das r/r FL ist ein bösartiger Tumor, welcher vor allem jene Körperregionen befällt, in denen ein hoher Anteil an lymphatischem Gewebe3 vorhanden ist.

Da es sich bei r/r FL um eine seltene und lebensbedrohende Krankheit handelt, wurde Lunsumio als «Orphan Drug» zugelassen. Mit «Orphan Drug» werden wichtige Arzneimittel für seltene Krankheiten bezeichnet.

Lunsumio wurde gemäss Artikel 13 des Heilmittelgesetzes (HMG) zugelassen. Das bedeutet, dass das Arzneimittel bereits in einem anderen Land mit vergleichbarer Arzneimittelkontrolle zugelassen ist. In diesem Fall berücksichtigt Swissmedic die Ergebnisse der von der ausländischen Arzneimittelbehörde durchgeführten Prüfungen, sofern bestimmte Anforderungen erfüllt sind. Es geht um Prüfungen zur Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels und inwieweit die Ergebnisse für die Schweiz übernommen werden können.

Die Berücksichtigung der Ergebnisse ausländischer Zulassungsverfahren soll dazu beitragen, dass im Ausland bereits zugelassene Arzneimittel den Patientinnen und Patienten in der Schweiz möglichst rasch zur Verfügung stehen.

Für die Zulassung von Lunsumio in der Schweiz hat Swissmedic Teile der Begutachtung für den Zulassungsentscheid von der europäischen Behörde (EMA) übernommen. Somit verweist Swissmedic im SwissPAR (Swiss Public Assessment Report) und im daraus gewonnenen Public Summary SwissPAR ergänzend auf den Assessment Report sowie auf den Kurzbericht der Referenzbehörde: (www.ema.europa.eu)

Wirkung

Bei einem follikulären Lymphom vermehren sich bösartig veränderte B-Zellen unkontrolliert. Mosunetuzumab ist ein Antikörper (ein immunologisch wirksames Protein), das sowohl an die Tumorzelle über die Bindung an den CD20 Rezeptor (Bindungsstelle) auf den B-Zellen, als auch an den CD3 Rezeptor auf den T-Zellen (Zellen des Immunsystems) bindet. Dadurch bringt Mosunetuzumab die Tumorzellen mit den T-Zellen zusammen. Dies wiederum aktiviert die T-Zellen, die dann die B-Zielzellen abtöten können.

Anwendung

Lunsumio mit dem Wirkstoff Mosunetuzumab ist rezeptpflichtig und als Durchstechflasche mit 1 mg Wirkstoff in 1 ml oder 30 mg Wirkstoff in 30 ml erhältlich.

Lunsumio wird in die Venen verabreicht. Die Dosierung wird schrittweise angepasst. Ein Behandlungszyklus dauert 21 Tage. Lunsumio sollte während 8 Zyklen angewendet werden.

Die Behandlung mit Lunsumio wird durch eine medizinische Fachperson, die über Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien hat, eingeleitet und überwacht. Die Therapie hat in einer Umgebung mit angemessener medizinischer Unterstützung zur Behandlung möglicher schwerer Reaktionen zu erfolgen. Zu Beginn der Therapie und bei Bedarf auch im späteren Verlauf der Behandlung ist eine stationäre Überwachung notwendig.
Vor der Behandlung mit Lunsumio wird eine Vorbehandlung (Prämedikation) durchgeführt um das Risiko von diesen schweren Reaktionen zu vermindern.

Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Lunsumio bei Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom wurde anhand der zulassungsrelevanten Studie GO29781 beurteilt. Die Patientinnen und Patienten hatten vorgängig schon mindestens zwei systemische Therapielinien erhalten, inklusive eines weiteren monoklonalen Antikörpers, der an den CD-20-Rezeptor der B-Zellen bindet, sowie einem weiteren Arzneimittel, das sich vornehmlichen gegen die Erbsubstanz von Zellen richtet.

Bei der zwischenzeitlichen Auswertung haben 80% der Patientinnen und Patienten auf die Therapie angesprochen (objektive Ansprechrate) und bei 60% war die Krankheit nicht mehr nachweisbar (komplette Remission).

Vorsichtsmassnahmen, unerwünschte Wirkungen & Risiken

Lunsumio darf bei einer Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe nicht angewendet werden.

Lunsumio kann schwerwiegende oder lebensbedrohliche Reakti­o­nen wie dem Zytokinfreisetzungssyndrom (ZNS4) und neuro­lo­gi­sche Toxizitäten inklusive Immuneffektorzell-assoziiertes Neuro­toxi­zität­syndrom (ICANS)5 verursachen.

Alle Vorsichtsmassnahmen, Risiken und weitere mögliche unerwünschte Wirkungen sind in der Fachinformation aufgeführt.

Begründung des Zulassungsentscheids

Das r/r follikuläre Lymphom ist mit den derzeit verfügbaren Therapien eine unheilbare Krankheit. Bei Patientinnen und Patienten mit r/r FL, die bereits zwei vorgängige Therapielinien hatten, besteht ein hoher Bedarf an neuen Therapien mit akzeptablen Nebenwirkungen.

Die Wirksamkeit von Lunsumio bei Patientinnen und Patienten, die vorgängig schon mindestens 2 systemische Therapielinien erhalten haben, ist aufgrund der kompletten Remissionsrate (60%) vielversprechend. Es sind jedoch noch weitere Daten, auch zu weiteren Parametern erforderlich, um die Ergebnisse zu bestätigen. Um den Nutzen zu bestätigen, wird zurzeit eine weitere Studie durchgeführt.

Das Arzneimittel Lunsumio wurde deshalb in der Schweiz befristet zugelassen (Art. 9a HMG), da zum Zeitpunkt der Zulassung noch nicht alle klinischen Studien vorliegen oder abgeschlossen waren. Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Einreichung der von Swissmedic verlangten Daten gebunden. Nach Erfüllung dieser Zulassungsauflagen kann die befristete Zulassung bei positiver Nutzen-Risiko-Beurteilung der Resultate in eine ordentliche Zulassung umgewandelt werden.

Weitere Informationen zum Arzneimittel

Information für medizinisches Fachpersonal: Fachinformation Lunsumio® auf www.swissmedicinfo.ch
Weitere Fragen beantworten Gesundheitsfachpersonen.
1. Refraktär: Refraktär bedeutet in Bezug auf die Krebserkrankung, dass der Krebs gegenüber der Behandlung resistent ist und sich die Erkrankung trotz Behandlung nicht zurückbildet und sogar weiter fortschreiten kann.
2. Systemische Therapie: Im Gegensatz zu einer lokalen Therapie (Behandlung am Ort der Erkrankung) wird bei der systemischen Therapie die Behandlung des gesamten Körpers zur Bekämpfung der Erkrankung eingeschlossen.
3. Lymphatisches Gewebe: Im lymphatischen Gewebe (wie z.B. der Milz, den Lymphknoten oder auch dem Knochenmark) differenzieren und vermehren sich die Lymphozyten, die eine Untergruppe der Leukozyten (weissen Blutkörperchen) sind. Lymphatisches Gewebe: Im lymphatischen Gewebe (wie z.B. der Milz, den Lymphknoten oder auch dem Knochenmark) differenzieren und vermehren sich die Lymphozyten, die eine Untergruppe der Leukozyten (weissen Blutkörperchen) sind.
4. ZFS: Das Zytokinfreisetzungssyndrom ist eine systemische Entzündungsreaktion aufgrund massiver Ausschüttung von Zytokinen (Eiweisse), die die weissen Blutkörperchen aktivieren.
5. ICANS: Das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom beschreibt einen Komplex mit diversen unterschiedlich ausgeprägten neurologischen Symptomen wie beispielsweise Bewusstseinsstörungen

Der Stand dieser Information entspricht demjenigen des SwissPAR. Neue Erkenntnisse über das zugelassene Arzneimittel fliessen nicht in den Public Summary SwissPAR ein.

In der Schweiz zugelassene Arzneimittel werden von Swissmedic überwacht. Bei neu festgestellten unerwünschten Arzneimittelwirkungen oder anderen sicherheitsrelevanten Signalen leitet Swissmedic die notwendigen Massnahmen ein. Neue Erkenntnisse, welche die Qualität, die Wirkung oder die Sicherheit dieses Medikaments beeinträchtigen könnten, werden von Swissmedic erfasst und publiziert. Bei Bedarf wird die Arzneimittelinformation angepasst.

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NICER erhält Zuschlag zur Weiterführung der Nationalen Krebsregistrierungsstelle

Dr. med. Katharina Staehelin

Seit 1. Januar 2020 ist das Krebsregistrierungsgesetz in Kraft. Es schreibt vor, Krebserkrankungen in der Schweiz einheitlich und vollständig zu erfassen. Die systematische Erfassung dient dazu, Krebserkrankungen in Zukunft besser zu verstehen, die Prävention zu verstärken und die Behandlungen zu optimieren. Um die flächendeckende Erfassung aller Krebsfälle auch weiterhin zu gewährleisten, wurde die Nationale Krebsregistrierungsstelle NKRS vom Bundesamt für Gesundheit BAG erneut ausgeschrieben. Die Stiftung NICER unter operativer Leitung von
Dr. med. Katharina Staehelin (im Bild) hat den Zuschlag erneut erhalten.

Datentransfer von den Kantonen zur NKRS

Die Registrierung von an Krebs erkrankten Erwachsenen war und ist in der Schweiz kantonal organisiert und erfolgt in den kantonalen bzw. regionalen Krebsregistern. Die Krebsregister erfassen jedes Jahr alle neuen Krebsfälle, die in der jeweiligen Kantonsbevölkerung diagnostiziert wurden. Tumore von Kindern und Jugendlichen bis 20 Jahre werden im Kinderkrebsregister gesammelt. Jedes Register hat eine eigene institutionelle Struktur und arbeitet eng mit Krankenhäusern, pathologischen Labors und anderen Stellen, die Informationen über Krebskranke liefern können, zusammen. Weiter werden die Einwohnerregister der Gemeinden hinzugezogen, um regelmässig zu überprüfen, ob die Patientinnen und Patienten noch leben oder verstorben sind.

Die Nationale Krebsregistrierungsstelle (NKRS), ist diejenige nationale Stelle, in der Daten zu allen in der Schweiz auftretenden Krebserkrankungen aus den kantonalen Krebsregistern zusammenlaufen. Sie überprüft die Qualität der Daten und meldet diese den Krebsregistern zurück. Die Nationale Krebsregistrierungsstelle – wie bei pädiatrischen Patient:innen das Kinderkrebsregister – ist für die nationale Gesundheitsberichterstattung für Krebserkrankungen verantwortlich. Die Nationale Krebsregistrierungsstelle übermittelt zudem die Krebsdaten, die für die Nationale Krebsstatistik nötig sind, an das Bundesamt für Statistik (BFS).

Nutzung der Daten

Der dritte schweizerische Krebsbericht von BFS, NKRS und Kinderkrebsregister von 2021 zeigt die aktuelle Situation von Krebs in der Schweiz und die Entwicklung der letzten 30 Jahre sowie regionale und internationale Vergleiche auf. Der Bericht präsentiert gesamtschweizerische Schätzungen zu Neuerkrankungen, Todesfällen, Überlebensraten und zur Anzahl von an Krebs erkrankten Personen. Die Zahlen werden ergänzt durch die Erläuterung von Risikofaktoren, die in der wissenschaftlichen Literatur als gesichert gelten.

Für weitere Informationen: Geschäftsstelle Oncosuisse:
info@oncosuisse.ch – www.oncosuisse.ch

Krebsforschung: Robert-Wenner-Preis geht an Nicola Aceto

Der mit 80 000 Franken dotierte Robert-Wenner-Preis – eine Auszeichnung für junge Krebsforschende – geht an Prof. Dr. Nicola Aceto von der ETH Zürich, der international für seine Forschung zur Krebsmetastasierung anerkannt ist.

Die meisten Krebsarten werden dann tödlich, wenn sie im Körper Ableger, sogenannte Metastasen, bilden. Schätzungsweise sterben jedes Jahr weltweit neun Millionen Menschen an den Folgen einer metastasierten Erkrankung. Diese Zahl zeigt, dass das heutige Wissen darüber, was die Verbreitung von Metastasen begünstigt, nach wie vor sehr begrenzt ist.

Prozess der Metastasierung aufhalten

Hier setzen Prof. Dr. Nicola Aceto und sein Team an. Der international für seine Forschung in der Krebsmetastasierung anerkannte Forscher versucht, Schwachstellen der Metastasierung zu erkennen und diese für die Krebstherapie nutzbar zu machen. Sein Forschungsschwerpunkt liegt auf der Biologie der zirkulierenden Tumorzellen (CTC, circulating tumor cells) und deren Rolle bei der Krebsausbreitung.

Ergebnisse aus seiner Forschung wurden in renommierten akademischen Fachzeitschriften publiziert und erfolgreich in ersten klinischen Studien getestet. Es wird erwartet, dass Medikamente, die gegen zirkulierende Tumorzellen wirken, den Prozess der Metastasierung verhindern oder verzögern können.

80 000 Franken für ein laufendes Forschungsprojekt

Für seine Arbeit wurde Prof. Dr. Nicola Aceto heute mit dem diesjährigen Robert-Wenner-Preis gewürdigt. Mit der Auszeichnung erhält er 80 000 Franken als Beitrag an ein laufendes Forschungsprojekt. «Im Namen unseres ganzen Forschungsteams möchte ich mich für diese Auszeichnung bedanken. Sie ist mir eine grosse Ehre und bestätigt, dass wir auf dem richtigen Weg sind, neue Lösungen für Patienten zu entwickeln», sagte Aceto anlässlich der Preisverleihung in Basel.

Aktuelle Krebspolitik

Förderung der Ausbildung im Bereich der Pflege. Bundesgesetz (22.040) Pflegeinitiative: Neues Gesetz und weitere Massnahmen für bessere Arbeitsbedingungen in der Pflege

Aktueller Stand: Das Parlament hat über den ersten Teil der Umsetzung der Pflegeinitiative entschieden. Die Referendumsfrist endete am 6. April 2023.

Am 25. Januar 2023 hat der Bundesrat über die Umsetzung des zweiten Teils informiert. Er hat das Departement des Innern beauftragt, bis im Frühling 2024 in Zusammenarbeit mit dem BJ und SECO ein neues Bundesgesetz über die anforderungsgerechten Arbeitsbedingungen in der Pflege zu entwerfen.

Ausblick: Im Jahr 2024 ist mit der Vernehmlassung für den zweiten Teil zu rechnen.

Position Oncosuisse: Die Schweiz muss Lösungen finden, um dem zunehmenden Fachkräftemangel bei steigendem Pflegebedarf zu begegnen. Gerade in der Onkologie ist ausreichend ausgebildetes Pflegepersonal ein zentrales Thema, das sich mit der steigenden Anzahl Krebsbetroffener in der Schweiz verschärft. Die Oncosuisse begrüsst, dass der neue Bundesverfassungsartikel rasch umgesetzt wird und dementsprechende Massnahmen vom Parlament rasch verabschiedet werden. Bereits ausgebildetes Pflegepersonal muss Arbeitsbedingungen vorfinden, die die Berufsverweildauer garantiert. Hier sind umfassende Massnahmen zu planen und gesetzlich zu verankern. Dies wird nicht ohne gezielte zusätzliche Finanzierung solcher Massnahmen möglich sein. Insbesondere müssen auch bezgl. der beruflichen Entwicklungsmöglichkeiten von Pflegefachpersonen (Advanced Practice Nurses APN) weitere Fortschritte gemacht werden, damit erfahrene Pflegkräfte eine langfristige Perspektive haben.

Tabakproduktegesetz (TabPG). Teilrevision (23.049)

Die Entscheidung von Volk und Ständen zugunsten der Volksinitiative “Kinder Ohne Tabak” ist aus Sicht der Krebsprävention äusserst erfreulich. Jährlich erkranken in der Schweiz allein 4 800 Menschen an Lungenkrebs, 3 300 sterben an den Folgen dieser Krankheit. Der Tabakkonsum ist für über 80% dieser Todesfälle verantwortlich. Es ist nicht nur bemerkenswert, dass die Mehrheit der Raucherinnen und Raucher eigentlich aufhören möchte, sondern auch alarmierend, dass die Mehrheit von ihnen bereits als Minderjährige damit begonnen hat. Werbung spielt in diesem Kontext eine bedeutende Rolle. Das belegen zahlreiche Studien. Die Regulierungsfolgeabschätzung des Bundes von 2015 geht davon aus, dass durch strikte Werbemassnahmen im Tabaksektor die Raucherquote um 10 Prozent gesenkt werden könnte. Allein im Fall von Lungenkrebs könnten dadurch jährlich fast 300 Todesfälle verhindert werden.

Leider erfüllt der Vorschlag der Gesundheitskommission zur Umsetzung in mehreren zentralen Aspekten nicht die Anforderungen dieser Verfassungsbestimmung:

• Tabakwerbung durch Sponsoring von Festivals erreicht Kinder und Jugendliche.
• Tabakwerbung an öffentlich zugänglichen Orten erreicht Kinder und Jugendliche.
• Tabakwerbung durch mobiles Verkaufspersonal erreicht Kinder und Jugendliche
• Tabakwerbung in Printprodukten erreicht Kinder und Jugendliche.

Oncosuisse hat die Mitglieder des Ständerats daher gebeten, dem Vorschlag des Bundesrates zur Umsetzung des Verfassungsartikels zu folgen und damit sicherzustellen, dass Werbung für Tabakprodukte Kinder und Jugendliche nicht mehr erreicht.

Für weitere Informationen: Geschäftsstelle Oncosuisse:
info@oncosuisse.ch – www.oncosuisse.ch

Dr. sc. nat. Michael Röthlisberger