Lange Zeit handelte es sich sowohl bei der akuten Divertikulitis als auch bei der akuten Appendizitis um Erkrankungen, die klassischerweise chirurgisch therapiert wurden. Im Falle der Sigmadivertikulitis beispielsweise galt es bis vor kurzem als Standard, spätestens ab dem zweiten Erkrankungsschub eine Sigmaresektion durchzuführen (1,2). Erst in den letzten Jahren wurde diese Strategie verlassen. Dies führte zu einem deutlichen Rückgang der Indikationen zur chirurgischen Therapie der Divertikulitis (3).

Frühe, unkomplizierte Stadien einer Sigmadivertikulitis werden, auch wenn es im Verlauf zu mehreren Schüben kommt, primär konservativ behandelt. Auch im Falle der akuten Appendizitis mehren sich Hinweise, dass die konservative Therapie mit Antibiotika je nach Stadium der Erkrankung durchaus eine Alternative zur klassischen Appendektomie darstellen kann. Ziel des vorliegenden Artikels ist es daher, die aktuellen Behandlungsstrategien beider Krankheitsbilder vor dem Hintergrund der aktuellen Literatur zu diskutieren.

Divertikelkrankheit

Epidemiologie

In den westlichen Industrienationen ist die linksseitige Kolondivertikulose – also das Vorhandensein von Ausstülpungen der Darmmukosa durch die Darmwand – häufig. Die Prävalenz der Divertikulose steigt ab dem 50. Lebensjahr deutlich an, so dass in dieser Altersgruppe bereits über 30% der Menschen betroffen sind (3).
Auf dem Boden einer bestehenden Divertikulose steigt die Wahrscheinlichkeit, eine akute Divertikulitis zu erleiden, mit steigendem Alter an. So liegt die kumulative Wahrscheinlichkeit über einen Zeitraum von 10 Jahren bei bekannter Divertikulose eine Divertikulitis zu entwickeln bei etwa 4.3% (4).
Das Vorhandensein von Divertikeln an sich hat keinen Krankheitswert, erst bei Vorliegen von Symptomen mit oder ohne Komplikationen spricht man von einer Divertikelkrankheit. Es wird dann zwischen einer akuten oder chronischen Entzündung und zwischen einer unkomplizierten oder komplizierten Entzündung unterschieden. Eine weitere Form der Divertikelkrankheit ist die Divertikelblutung.

Klinik

Das Leitsymptom der Divertikulitis ist der linksseitige Unterbauchschmerz in Kombination mit erhöhten Infektparametern in der Laborchemie (CRP, Leukozyten).

Diagnose

Zur Diagnosestellung und Klassifikation ist die sog. Triple Kontrast Computertomographie der heutige Goldstandard, also die computertomographische Darstellung nach Applikation von oralem, intravenösem und rektalem Kontrastmittel.
Die S2k-Konsensusleitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) und der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie (DGAV) beinhaltet eine neue und umfassende Klassifikation der Divertikelkrankheit (Classification of Diverticular Disease – CDD), deren Anwendung im klinischen Alltag sich weitestgehend etabliert hat (Tab. 1).

Therapie

Akute unkomplizierte Divertikulitis (CDD Typ 1a und 1b)
Eine akute, unkomplizierte Divertikulitis ohne Umgebungsreaktion in der Computertomographie (Typ 1a) und ohne Fieber, Peritonitis oder Immunsuppression kann unter engmaschiger, ärztlicher Kontrolle ohne weiteres ambulant und ohne antibiotische Therapie behandelt werden. Wird hingegen eine Divertikulitis mit phlegmonöser Umgebungsreaktion diagnostiziert (Typ 1b), sollte eine antibiotische Therapie begonnen werden. Diese kann oral verabreicht werden, sofern eine suffiziente Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme gewährleistet ist. Bei Zeichen einer systemischen Entzündung sollte der Patient unter stationären Bedingungen intravenös antibiotisch behandelt werden.
Aufgrund der geringen Rezidivrate (80% der Patienten bleiben nach dem ersten Entzündungsschub rezidivfrei) stellt die erfolgreich behandelte akute unkomplizierte Sigmadivertikulitis keine Indikation zur Sigmaresektion dar.

Akute komplizierte Divertikulitis (CDD Typ 2a, 2b und 2c)
Wird die Diagnose einer akuten komplizierten Divertikulitis gestellt, erfolgt beim Typ 2a (gedeckte Perforation mit Mikroabszess < 1 cm) die intravenöse antibiotische Therapie, zum Beispiel mit Cefuroxim bzw. Ciprofloxaxin und Metronidazol. Eine operative Intervention ist in diesem Stadium der Divertikulitis in der Regel weder akut noch im Verlauf notwendig.
Der computertomographische Nachweis einer akuten komplizierten Divertikulitis vom Typ 2b (gedeckte Perforation mit Makroabszess > 1 cm) führt in der Regel zu einer radiologisch-interventionellen Therapie mit Punktion bzw. Drainage der Abszedierung.
Die klinische Symptomatik sollte sich so innerhalb von 48 Stunden deutlich bessern. Bei Versagen der konservativen Therapie ist die Sigmaresektion dringlich (innerhalb von wenigen Tagen) indiziert.
Der Typ 2b der Divertikelkrankheit ist mit einem signifikant erhöhten Rezidivrisiko assoziiert, da mehr als die Hälfe der Patienten in den folgenden Monaten einen erneuten Entzündungsschub entwickelt. Es wird daher empfohlen, 4 bis 6 Wochen nach dem akuten Entzündungsereignis eine Sigmaresektion durchzuführen.
Etwa 5% aller Patienten mit einer akuten Divertikulitis erleiden eine freie Perforation (Typ 2c) mit dem Nachweis freier Luft im Abdomen. Das Risiko einer Perforation ist beim ersten Schub einer Divertikulitis am grössten. Diese Patienten müssen notfallmässig operiert werden.

Operative Therapie der akuten komplizierten Divertikulitis (CDD Typ 2b und Typ 2c)
Das laparoskopische Vorgehen hat sich auch bei der Therapie der Divertikulitis als primäre Vorgehensweise durchgesetzt. Im Vergleich zum klassischen, offenen Vorgehen ist der minimal-invasive Zugang mit einem geringeren Risiko für Wundinfektionen und Narbenhernien assoziiert. Die Häufigkeit schwerer Komplikationen ist zwischen laparoskopischem und offenem Vorgehen identisch, so dass bei Patienten mit septischem Zustandsbild die offene Operation nicht zuletzt aufgrund der kürzeren OP-Zeit immer noch eine wichtige Rolle spielt. Die Sigmaresektion mit primärer Anastomose und allenfalls Anlage einer Schutzileostomie sollte dabei das Standardvorgehen sein.

Chronische Divertikulitis (CDD Typ 3a – 3c)
Eine chronische Divertikulitis ist geprägt von persistierenden oder wiederkehrenden Symptomen mit rezidivierenden Entzündungsschüben. Die Diagnostik und Therapie unterscheiden sich nicht von der Therapie der akuten Divertikulitis (siehe oben). Früher wurde den Patienten bereits nach dem zweiten Schub eine Sigmaresektion empfohlen (1) (6). Neuere Studien konnten allerdings zeigen, dass es keinen direkten Zusammenhang zwischen Anzahl der Schübe und dem Risiko einer Perforation gibt (7, 8). Daher muss gemeinsam mit dem Patienten individuell der richtige Zeitpunkt der Sigmaresektion besprochen werden. Dringend empfohlen werden sollte die Operation bei Stenosen oder bei Harnblasen- oder interenterischen Fisteln.

Divertikelblutung (CDD Typ 4)
Bei Hämatochezie und bekannter Divertikulose muss an eine Divertikelblutung gedacht werden. Falls die Blutungsquelle endoskopisch nicht gesichert werden kann, besteht die Möglichkeit einer angiographischen Embolisation. Erst bei Versagen beider Interventionen sollte die dringliche Operation zwingend folgen.

Appendizitis

Epidemiologie

Die akute Appendizitis stellt eines der häufigsten Krankheitsbilder des unklaren Abdomens dar. Die Wahrscheinlichkeit im Verlauf des Lebens an einer Appendizitis zu erkranken, liegt zwischen 7-9 % (9, 12, 13).

Klinik

Typischerweise stellen sich die Patienten mit in den rechten Unterbauch gewandertem Bauchschmerz vor und zeigen bei der körperlichen Untersuchung eine lokale Druckdolenz mit Loslassschmerz im rechten unteren Quadranten. In der Blutuntersuchung finden sich erhöhte Entzündungswerte. Bei fehlender Leukozytose und normalem CRP-Wert ist eine akute Appendizitis eher unwahrscheinlich, aber nicht ausgeschlossen (13). Somit stellt die akute Appendizitis vor allem eine klinische Diagnose dar.

Diagnose

Die Computertomographie ist die Untersuchung der Wahl, dank welcher die Diagnose einer akuten Appendizitis mit einer hohen Spezifität und Sensitivität gestellt werden kann (Abb. 1). Diese Untersuchung ist an vielen Orten zur Standardabklärung bei Erwachsenen geworden. Zur Strahlenreduktion sollte eine «low dose» Computertomographie durchgeführt werden (11). Bei Kindern und jungen Erwachsenen, welchen keine Strahlenbelastung zugemutet werden soll, stellt die Sonographie die erste Wahl dar.
Die präzise Diagnose soll die Unterscheidung zwischen unkomplizierter und komplizierter Appendizitis möglich machen. Dies ist entscheidend, da so der Behandlungsplan auf die Diagnose abgestimmt werden kann.
Von einer unkomplizierten Appendizitis spricht man, wenn kein Appendikolith, keine Perforation und keine freie Flüssigkeit vorhanden sind.
Eine komplizierte Appendizitis entspricht einer Appendizitis perforata mit eitriger oder stuhliger Kontamination der Bauchhöhe bis hin zur Abszessformation im kleinen Becken.

Therapie

Für viele Jahrzehnte war die offene Appendektomie die einzige Behandlungsoption der akuten Appendizitis. Heutzutage haben sich aber differenziertere und individualisierte Behandlungsstrategien etabliert. Als operative Standardtechnik hat die laparoskopische Appendektomie die offene Appendektomie weitgehend abgelöst.
In der Zwischenzeit gibt es zudem klare Hinweise, dass je nach Erkrankungsstadium auch eine konservative, nicht-chirurgische Therapie erfolgreich sein kann. So konnten Salminen et al. zeigen, dass bei unkomplizierter Appendizitis die alleinige antibiotische Therapie eine Option darstellen kann, die einer operativen Therapie nicht unterlegen ist (12). Allerdings wird bei einem relevanten Anteil der Patienten mit unkomplizierter Appendizitis, die mittels Antibiotika zunächst erfolgreich behandelt worden sind, im weiteren Verlauf doch eine laparoskopische Appendektomie erforderlich. In der Literatur liegt das Risiko nach primär erfolgreicher antibiotischer Therapie innerhalb von 90 Tagen eine erneute, operationsbedürftige Appendizitis zu entwickeln bei fast 40% (13). Bei der Entscheidung für oder gegen eine operative oder antibiotische Therapie einer unkomplizierten Appendizitis muss zudem berücksichtigt werden, dass Patienten 7 Jahre nach primärer Appendektomie oder antibiotischer Therapie eine identische Lebensqualität aufweisen (14).

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Aufgrund der hohen Letalität einer unbehandelten Aortendissektion innerhalb der ersten 48h ist eine rasche Diagnosestellung und Therapieeinleitung unumgänglich. Jedoch können, wie im geschilderten Fall, die Symptome der akuten Aortendissektion stark divergieren und damit das Einleiten der richtigen diagnostischen Schritte verzögern.

Fallbericht

Hintergrund

Ende September 2019 stellt sich eine bekannte, 74-jährige Patientin nach einem grippalen Infekt in der hausärztlichen Sprechstunde vor.
Die adipöse Patientin leidet unter einer mit Prolia® und Calcimagon D3® therapierten Osteopenie. Wegen einer Amaurosis fugax in der Vorgeschichte werden Aspirin® und ein Statin regelmässig eingenommen. Es besteht ein lumboradikuläres sowie vertebrogenes Schmerzsyndrom mit wiederholten Infiltrationen in der Vorgeschichte bei intermittierendem sensomotorischem Ausfallsyndrom im Segment L3 links. Auch erfolgte die prothetische Versorgung einer Gon- sowie Coxarthrose sechs respektive sieben Jahre zuvor. Ein Vitamin B12-Mangel wurde passager behandelt, im Rahmen einer Varikosis erfolgte die wiederholte, bedarfsgesteuerte Einnahme von Laxantien.

Anamnese

Die Patientin leidet nach grippaler Symptomatik in der vorausgehenden Woche unter wenig persistierendem Husten mit leichter Atemnot sowie begleitendem retrosternalem Schmerz, der von der Patientin im Rahmen des Hustens interpretiert wird. Der grippale Infekt sei bereits deutlich gebessert, sie fühle sich aber noch immer abgeschlagen. Fieber oder Schüttelfrost werden klar verneint.

Status

Es präsentiert sich eine 74-jährige Patientin in reduziertem Allgemein- und übergewichtigem Ernährungszustand. Kardial zeigen sich regelmässige Herztöne ohne pathologische Nebengeräusche. Weiterhin können vorbestehende, periphere Ödeme der unteren Extremitäten festgestellt werden.
Pulmonal präsentiert sich ein vesikuläres Atemgeräusch über allen Lungenfeldern, ebenfalls ohne pathologische Nebengeräusche. Es werden keine Druckdolenzen über der oberen Thoraxapertur festgestellt. Das Abdomen ist weich mit regelrechten Darmgeräuschen, über dem Epigastrium gibt die Patientin einen leichten Schmerz an.

Diagnostik

Laborchemisch fällt neben einer leichten Anämie von 11,3 g/dl eine diskrete Leukozytose von 10,2 x 10^3/ml mit einer Granulozytose von 8,2 x 10^3/ml sowie ein deutlich erhöhtes CRP von 183,5 mg/dl auf.
Eine Untersuchung des Urins mittels Streifentest zeigte eine Leukozyturie sowie etwas Protein und eine leichte Erythrozyturie. Eine kulturelle Aufbereitung des Urins wurde veranlasst.
Im konventionellen Röntgenbild des Thorax ist bei nicht optimaler Aufnahme ein leichter Erguss rechts basal sowie eine basale, streifige Mehrzeichnung aber kein eindeutiges, pneumonisches Infiltrat feststellbar. Das Mediastinum ist mittelständig und klar abgrenzbar. Auch die Herzgrösse erscheint physiologisch.

Verlauf

Aufgrund des Allgemeinzustandes sowie des laborchemischen Befundes erfolgte bei Verdacht eines bakteriellen Infektes der Atemwege sowie eines Harnwegsinfekts der Start einer antibiotischen Behandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure und eine Verlaufskontrolle am übernächsten Tag wurde vereinbart.
In der geplanten Verlaufskontrolle zeigte sich der Allgemeinzustand der Patientin verschlechtert. Die Atemnot sei unverändert, neu werden auch basodorsale Schmerzen am rechten Thorax beklagt.
Laborchemisch kommt es trotz einer resistenzgerechten Therapie des Harnwegsinfektes zu einem Anstieg der Leukozyten auf 12,8 x 10^3/ml, der Granulozyten auf 9,9 x 10^3/ml sowie des CRPs auf 224,2 mg/dl bei normalisiertem Hämoglobin.
Bei zusätzlicher Körpertemperatur erfolgt die Zuweisung ins lokale Regionalspital zur weiteren Diagnostik und Behandlung.
Hier erfolgt zur weiteren Differenzierung der respiratorischen und thorakalen Beschwerden eine computertomographische Untersuchung des Thorax, wo sich eine von der Aortenklappe bis vor die supraaortalen Aufzweigungen reichende Aortendissektion Stanford Typ A mit Erweiterung des aortalen Lumens auf 7 cm sowie einem 2 cm breiten Perikarderguss mit drohender Tamponade zeigt.
Zur operativen Versorgung erfolgte noch gleichentags die notfallmässige Verlegung in die thoraxchirurgische Abteilung des nächstgelegenem Universitätsspitals, wo noch am gleichen Tag der suprakoronare Ersatz der Aorta ascendens mit dem proximalen Aortenbogen sowie die Rekonstruktion der Aortenklappen erfolgte.
Im postoperativen Verlauf entwickelte sich ein paroxysmales, tachykardes Vorhofflimmern ohne hämodynamische Relevanz, welches unter Betablockade und nach Korrektur der Elektrolyte spontan in einen normokarden Sinusrhythmus konvertierte. Eine antikoagulante Behandlung mit Rivaroxaban wurde daraufhin etabliert.
Zusätzlich kam es zu beidseitigen Pleuraergüssen mit begleitender, erneuter Erhöhung des CRPs auf 140 mg/dl und eine erneute antibiotische Therapie mit Amoxicillin/Clavulansäure bei Verdacht auf pneumonischen Infekt wurde begonnen. Zusätzlich initiierte man bei möglichem Dresslersyndrom eine Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika. Hierunter liess sich eine Stabilisierung und unter diuretischer Therapie im Verlauf eine deutliche Besserung erreichen.
Die weitere rehabilitative Behandlung gestaltete sich unauffällig und eine kardiologische Verlaufskontrolle konnte 6 Wochen postoperativ einen regelrechten Befund des Aortenersatzes mit leichtgradiger, zentraler Aortenklappeninsuffizienz bei guter linksventrikulärer Pumpfunktion darstellen.
Die Patientin ist seitdem beschwerdefrei und wieder voll belastungsfähig ohne Anzeichen von Belastungsdyspnoe. Bereits 7  Wochen postoperativ konnte sie eine lang geplante Auslandsreise antreten, welche problemlos verlief.

Diskussion

Mit einer Inzidenz von 5-30 Fällen pro 100 000 Personen ist die akute Aortendissektion kein häufiger, aber mit einer Letalität von bis zu 50% in den ersten 48 Stunden nach Symptombeginn, bei ausbleibender Behandlung, ein klar lebensbedrohlicher Zustand. Dies bedingt eine rasche Diagnosestellung und Behandlung (1, 2).
Bei einer akuten Aortendissektion kommt es initial zu einem Einriss der aortalen Intima und dann zu einer Wühlblutung zwischen Intima und Media [3]. Anamnestisch im Vordergrund stehen, in ca. 90% der Fälle plötzlich einsetzende, stechende oder reissende Schmerzen in der Brust, dem Rücken oder dem Abdomen (2).
In der klinischen Untersuchung lassen sich in weniger als 50% der Fälle ein peripheres Pulsdefizit, eine Seitendifferenz des Blutdruckes oder ein diastolisches Herzgeräusch feststellen (1). 10% der Patienten mit einer akuten Aortendissektion präsentieren sich nicht mit den «klassischen» Anzeichen, sondern können breit gefächerte, unspezifische Symptome aufzeigen (2). Hierzu zählen Blutdruckveränderungen (Hyper- oder Hypotonie), neurologische Auffälligkeiten, Anzeichen einer peripheren Ischämie, Heiserkeit, ein Horner Syndrom, Bewusstseinsveränderungen, Arrhythmien, Dyspnoe und Hämoptoe (1, 2, 4).
Aufgrund der Breite der Symptome ist die Diagnose einer akuten Aortendissektion nicht immer einfach und in 38% der Fälle wird die Aortendissektion in der initialen Beurteilung verpasst, in 28% findet man eine Aortendissektion erst postmortal bei der Autopsie (2).
Diagnostische Untersuchungen mittels EKG oder einem Röntgenbild des Thorax können Hinweise auf mögliche Differentialdiagnosen, wie eine pulmonale Embolie oder einen akuten Myokardinfarkt aufzeigen. In 31% respektive 12% der Fälle sind aber keine pathologischen Auffälligkeiten bei Patienten mit einer Aortendissektion erkennbar (4). Bis zu 8% der Fälle können mögliche EKG-Veränderungen, im Sinne eines akuten Myokardinfarktes aufweisen und die korrekte Diagnosestellung verzögern.
Die laborchemischen Untersuchungen spielen in der Diagnose einer Aortendissektion eine eher untergeordnete Rolle. Die D-Dimere mit einem Cut-off von 500ng/ml, zum Ausschluss einer pulmonalen Embolie, können während der ersten 24 Stunden in der Diagnosefindung eine Rolle spielen, weisen aber neben einer Sensitivität von 97% lediglich eine Spezifität von 56% auf (4).
Die hochsensitiven Troponine zeigen sich in ca. 50% der Patienten mit akuter Aortendissektion positiv, was in Anbetracht der möglichen Differentialdiagnose die korrekte Diagnosestellung erschweren und verzögern kann (4).
Inflammatorische Marker wie Interleukine oder TNF-α können sich ebenfalls erhöht zeigen, spielen wegen der zu geringen Spezifität jedoch keine Rolle (4).
Bezüglich einer Veränderung des CRP-Niveaus konnte in der zugrunde liegenden Literatur kein Hinweis gefunden werden. Dies äussert sich auch nicht in den Auswertungen der International Registry of Acute Aortic Dissection (IRAD) durch Hagan et al. (5).
Somit kann die deutliche Erhöhung des CRPs im geschilderten Fall nicht abschliessend geklärt werden.
Aufgrund der oben beschriebenen Limitationen ist der wichtigste Part, zwingend eine Angio-Computertomograpie zu erwirken, um im Rahmen der lebensbedrohlichen Differentialdiagnosen zwischen Lungenembolie, Myocardinfarkt und Aortendissektion zu unterscheiden.
Die schnelle Verfügbarkeit, sowie die gute Sensitivität von 100% und Spezifität von 98%, gibt der kontrastmittelgestützten und EKG-getriggerten Computertomographie des Thorax den Vortritt vor anderen Untersuchungsmethoden, die sichere Diagnose einer Aortendissektion zu stellen (4, 5).
Die transthorakale Echokardiographie (TTE) wird gelegentlich auch als rasche initiale Bildgebung bei instabilen Patienten empfohlen. Diese hat aber sehr oft ihre Begrenzung in der guten Darstellung der Aorta ascendens aufgrund beschränkter Einsehbarkeit und eventuell ungünstiger Schallbedingungen bei den Patienten.
Die transösophageale Echokardiographie (TEE) ist natürlich der transthorakalen Echokardiographie klar überlegen, jedoch ist bei einem nicht narkotisierten Patienten möglicherweise durch plötzlich provozierte starke Blutdruckspitzen eine Ruptur der Aortendissektion möglich (1, 4).
Das MRI kann zwar eine Sensitivität und Spezifität von 98% vorweisen, kommt im notfallmässigen Setting jedoch wegen der eingeschränkten Verfügbarkeit und der zeitlichen Dauer der Untersuchung kaum vor und wird eher in geplanten Verlaufskontrollen genutzt (4, 5). Eine Aortographie wird heutzutage nahezu nicht mehr eingesetzt (1, 5).
Die konventionelle Röntgenaufnahme wird aufgrund der Symptomkonstellation häufig durchgeführt, besitzt zur Diagnose einer akuten Aortendissektion eine jedoch nur geringe Sensitivität und Spezifität (4). Ein erweitertes Mediastinum, Deviation der Trachea und besonders ein linksseitiger Pleuraerguss, sollten differentialdiagnostisch immer auch an eine akute Aortendissektion denken lassen (1).
Die hohe Mortalität einer akuten Aortendissektion Typ-A macht eine rasche Therapie unumgänglich. Initiale Massnahmen sollten eine Kontrolle des Blutdruckes (Ziel 100-120 mmHg systolisch), der Herzfrequenz (Ziel ~60/min) sowie des Schmerzniveaus beinhalten (1).
Im Rahmen einer akuten Aortendissektion Typ-A nach Stanford ist eine notfallmässige herzchirurgische Intervention absolut indiziert. Diese wird meist als isolierter Ersatz der Aorta ascendens, inklusive des proximalen Bogens und meist noch mit klappenerhaltender Resuspension der Aortenklappe als intiale lebensrettende Massnahme durchgeführt (1, 3).
Eine Aortendissektion Typ-B nach Stanford kann in zwei Drittel der Fälle ohne gefässchirurgische Intervention, aber unter Kontrolle des Blutdrucks mit regelmässigen, bildgebenden Verlaufskontrollen konservativ behandelt werden. Ein Drittel der Stanford Typ-B Dissektionen zeigen Komplikationen, wie Entwicklungen zu einem Aneurysma, einer Aortenruptur, einer Ausweitung des Dissektionsareales oder eine Malperfusion und sollte dann interventionell oder chirurgisch angegangen werden. Zunehmend kommen hier endovaskuläre Massnahmen zum Zuge (3).
Die übergreifende Gesamtmortalität der chirurgisch und konventionell behandelten Dissektionen Typ-A und Typ-B nach Stanford liegt bei ca. 25%. Wobei die nicht operierte Dissektion Typ-A nach Stanford mit nahezu 60% die höchste und eine medikamentös behandelte Dissektion Typ-B nach Stanford mit ungefähr 10% die geringste Mortalität aufweist (5).

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Der monoklonale Antikörper Denosumab hat sich bei der Behandlung von Osteoporose durch eine zelluläre Wirkung, die die Osteoklastenreifung hemmt, als bemerkenswert wirksam erwiesen. Die Kontrolle der Knochenresorption ist stark, aber zeitlich begrenzt, was die strikte Einhaltung der halbjährlichen Injektionsabstände rechtfertigt (1). Nach dem Absetzen besteht bei einigen Probanden ein hohes Risiko für neue multiple und schwere Wirbelbrüche, die seit 2016 die Aufmerksamkeit der medizinischen Welt auf sich gezogen haben. Die Strategie zur Vermeidung dieser Komplikationen ist Gegenstand dieses Artikels, der eine regelmässige Überwachung der Knochenresorptionsmarker (KRM) und die Einführung einer zusätzlichen Behandlung vorschlägt. Die akute Wirbelfraktur, die in diesem Zusammenhang auftritt, wird Gegenstand einer speziellen Betrachtung sein.

Rolle und Wirksamkeit von Denosumab (Prolia®)

Denosumab ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen den RANK-Liganden gerichtet ist und als potenter Inhibitor der Osteoklasten wirkt. Er wurde 2010 in der Schweiz zur Behandlung von Osteoporose, Knochenmetastasen von Krebstumoren und zur Vorbeugung von Knochenschwund im Zusammenhang mit Anti-Aromatase-Behandlungen oder LHRH-Analoga zugelassen. Es übt einen hochsignifikanten günstigen präventiven Effekt bei 68 % der postmenopausalen Frauen aus, die nach einer osteoporotischen Fraktur behandelt wurden (2).
Der Vorteil seiner Verwendung in halbjährlichen subkutanen Injektionen, seine klinische Wirksamkeit und seine ausgezeichnete Verträglichkeit machen es zu einem anerkannten leistungsstarken Therapeutikum mit zuverlässiger Sicherheit in der Anwendung (3). Seine therapeutische Stellung wurde in den Empfehlungen 2020 der Schweizerischen Osteoporosevereinigung festgelegt (4), die für mehr Klarheit bei der Wahl der Therapieoptionen sorgen.
Eine Verbesserung der densitometrischen Scores, ein klinisches Ansprechen oder das Ende einer begleitenden antihormonellen oder kortikosteroidalen Behandlung kann jedoch eine therapeutische Vakanz oder sogar das Absetzen des Medikaments rechtfertigen. Der in klinischen Studien nachgewiesene kontinuierliche Anstieg des langfristigen Therapieerfolgs rechtfertigt jedoch die Fortführung der Behandlung über eine Gesamtdauer von 10 Jahren. Die Behandlung wird abgebrochen, wenn die in Abbildung 2 genannten Bedingungen erfüllt sind.

Risiken beim Absetzen von Denosumab

Nach dem Absetzen der Behandlung kommt es zu einem Rebound der KRM (5). Eine Schweizer Publikation aus dem Jahr 2016 macht auf das Auftreten von schweren multiplen Wirbelfrakturen im Jahr nach Behandlungsende aufmerksam (6). Diese Frakturen treten innerhalb von 7 bis 20 Monaten nach der letzten Injektion auf (7) und betreffen 1-10 % der Patienten, die mehr als eine Dosis Denosumab erhielten (8, 9). Dieser Rebound-Effekt war Gegenstand eines gemeinsamen Communiqués von Swissmedic und Amgen (10). Die Dauer der Behandlung und eine Vorgeschichte von Wirbelfrakturen vor oder während der Behandlung begünstigen ihr Auftreten (4), während eine vorherige Behandlung mit einem Bisphosphonat einen schützenden Effekt zu haben scheint (10, 11). Die Frakturen erstrecken sich durchschnittlich über 5 Wirbel und gehen mit einer starken Erhöhung der Marker der Knochenresorption sowie einem signifikanten Verlust der Knochendichte einher und werden auf eine massive Aktivierung von Osteoklasten bei den Betroffenen zurückgeführt (11, 12).

Regeln zur Vermeidung neuer Frakturen

In Anbetracht der noch unklaren epidemiologischen Daten und des Fehlens spezifischer Unterscheidungskriterien wird eine präventive Strategie in grossem Massstab daher notwendig sein, um alle Patienten vor Schaden zu bewahren, die von diesem osteoklastischen Tsunami bedroht sind.
Die breite Medienberichterstattung, die durch die Veröffentlichung dieses Rebound-Effekts (13) ausgelöst wurde, hat das Vertrauen unserer Patienten stark erschüttert. Detaillierte und transparente Informationen sind daher unerlässlich, um sicherzustellen, dass sie sich an die verschiedenen Phasen ihrer Nachsorge halten, wenn Denosumab abgesetzt wird (Abb. 3).

Während der Behandlung: Der Abstand zwischen den Injektionen muss sorgfältig überwacht werden. Idealerweise sollte ein möglicher zahnärztlicher Eingriff im 5. Monat nach der letzten Injektion ohne anschliessende Behandlungsunterbrechung erfolgen (14).
Die anhaltende Erhöhung der Knochenresorptionsmarker verbietet die Anwendung riskanter Verfahren durch Wirbelmanipulation oder Vertebroplastie.

Bei Beendigung der Behandlung: Das Risiko eines Rebounds tritt frühestens 6 Monate nach der letzten Injektion auf. Zu diesem Zeitpunkt wird eine Voruntersuchung durchgeführt, die eine Densitometrie und eine Bestimmung der Knochenresorptionsmarker (β-Crosslaps oder C-Telopeptid, morgens auf nüchternen Magen und vor 10 Uhr) beinhaltet. Bei einer therapeutischen Intervention wird ausschliesslich auf ein starkes Bisphosphonat wie Alendronat oder Zoledronat nach folgendem Protokoll zurückgegriffen, wobei wir es vorziehen, von Anfang an Alendronat zu verordnen:

• Schema für Alendronat:
  – Beginn mit Alendronat in einer Dosierung von 70 mg/Woche, 6 Monate nach der letzten Denosumab-Injektion.
  – Danach Bestimmung der Knochenresorptionsmarker alle
  2 Monate.
  – Wenn Knochenresorptionsmarker > 600 ng/L, 5 mg Zoledronat infundieren und auf das Zoledronat-Regime umstellen.
• Schéma Zolédronat:
  – Bestimmung der Knochenresorptionsmarker 6 Monate nach Absetzen von Denosumab, die monatlich zu wiederholen ist.
  – Wenn KRM > 200 ng/L, 5 mg Zoledronat infundieren.
  – Nach Zoledronat soll der Wert der Knochenresorptionsmarker vierteljährlich kontrolliert werden und sobald er 600 ng/l überschreitet, soll Zoledronat reinfundiert werden.

Diese therapeutische Überwachung wird über einen Zeitraum von zwei Jahren fortgesetzt und durch eine jährliche Kontroll-Densitometrie untermauert. Wenn feststeht, dass kein signifikanter Knochenverlust vorliegt und auch der KRM-Serumspiegel unterhalb von 600 ng/l liegt, kann eine Therapiepause nach dem ersten Jahr ins Auge gefasst werden (14, 15).
Für alle Patienten, die mit Denosumab behandelt werden, wird das kontrollierte Management, sobald es abgesetzt wird, sicherlich schrittweise verfeinert und damit eine präzisere Ausrichtung auf Risikosituationen ermöglicht. Zwischenzeitlich lassen sich durch eine systematische Nachsorge viele Komplikationen und vor allem das damit verbundene Leid vermeiden.

Akute Wirbelfraktur nach Absetzen von Denosumab

Bei einer neuen Wirbelsäulenfraktur ist eine MRI-Kontrolle erforderlich. Die Dringlichkeit der Situation rechtfertigt den Rückgriff auf eine starke und schnell wirksame antiresorptive Behandlung wie Denosumab 60 mg s.c., das bereits in den ersten Tagen eine nahezu sofortige antiresorptive Wirkung hat (13). In einem zweiten Schritt wird die Indikation für ein Knochenaufbaupräparat wie Teriparatid oder eines seiner Biosimilars mit dem Spezialisten für Knochenerkrankungen besprochen (14, 15).

Verdankung: Wir danken Dr. Eloi Baumgartner, Porrentruy, der uns die Abbildungen und das Fallbeispiel zur Verfügung gestellt hat.

Copyright Aerzteverlag medinfo AG

Bei diesem Artikel handelt es sich um eine übersetzung des in der «la gazette médicale» 02-2021 erschienen Originalartikels.