War lange die Chemotherapie vorherrschend sind heute antikörper- und zellulär basierte Immuntherapien sowie mutationsgerichtete «personalisierte» Tyrosinkinasen im onkologischen Alltag in grosser Zahl angekommen. Deutlich verlängerte Remissionen und teilweise spektakulären Heilungen sind die Folgen. Die Hälfte aller Neuzulassungen von Medikamenten bei der Swissmedic betrifft die Onkologie-Hämatologie. Das Paradigma der personalisierten Onkologie, basierend auf individuellen molekularen Signaturen gewinnt rasch weiter an Boden. Resistenzentwicklung unter Therapien bleiben aber das «Pièce de Résistance» und der Zugang zu extrem teuren Therapien für alle Patienten sind weitere grosse Herausforderungen der nächsten Jahre. Hier folgt ein Blick zurück über 20 Jahre Medizinische Onkologie.

While chemotherapy was predominant for a long time, antibody- and cellular-based immunotherapies as well as mutation-targeted «personalized» tyrosine kinases have now arrived in large numbers in everyday oncology. Significantly prolonged remissions and sometimes spectacular cures are the consequences. Half of all new drug approvals at Swissmedic concern oncology-hematology. The paradigm of personalized oncology based on individual molecular signatures continues to gain ground rapidly. However, the development of resistance among therapies remains the «pièce de résistance» and access to extremely expensive therapies for all patients are further major challenges for the coming years. Here is a look back over 20 years of medical oncology.
Key Words: oncology, personalized medicine, immunotherapies

Weltweit gesehen ist Krebs die häufigste Todesursache überhaupt mit 10 Mio. Todesfällen im Jahr 2020. Die häufigsten vermeidbaren Ursachen sind der Tabakkonsum gefolgt von Adipositas und Diabetes. Die Prognose und Lebensqualität der onkologischen Patienten in westlichen Ländern haben sich für die meisten Betroffenen in den letzten 20 Jahren eindrücklich und kontinuierlich verbessert. Dabei haben die zielgerichteten Therapien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) basierend auf immer präziserer molekulargenetischer Diagnostik und hochauflösender Bilddiagnostik die «personalisierte Therapie» begründet. Dazu kamen in den letzten 10 Jahren die 2018 nobelpreisgekrönten Entdeckungen antikörper-basierten Checkpoint-Inhibitoren, welche Patienten mit weit fortgeschrittenem malignem Melanom heilen können. In den allerletzten Jahren sind es die zellulären genetisch modifizierte T-Zell Immuntherapien CART welche den alten Traum weiter zur Wirklichkeit werden lassen: nämlich durch das körpereigegen Immunsystem die auch bisher resistenten malignen Zellen hocheffizient und auch definitiv zu eliminieren.

Onkologie im 21. Jahrhundert

Um das Millenium 2000 wurden in der Schweiz erstmals zwei der bis heute wirksamsten monoklonalen Antikörper zugelassen: Mabthera (1997), gegen CD20 gerichtet zur Induktion bei Patienten mit rezidiviertem follikulärem Lymphom und Herceptin (2000), gegen HER2 gerichtet, für HER2 positive Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom. Dass es sich hier um epochale Therapie-Durchbrüche handelt, wurde rasch ersichtlich: lange anhaltende Remissionen und hochsignifikante Überlebensvorteile kombiniert mir sehr guter Verträglichkeit signalisierten den bis heute anhaltenden Aufbruch der Immuntherapien mit humanisierten monoklonalen Antikörpern. Auch war klar, da > 90% der B-Zell Lymphome CD20 exprimieren, dass schliesslich fast alle Lymphom-Patienten profitieren würden, was sich in der Folge auch bewahrheitete. Damals war allerdingst eine «tumoragnostische» Zulassung noch nicht möglich, so das für jede einzelne der auch sehr seltenen Tumorentitäten, eigene Zulassungsdaten verlangt wurden.

Viele entscheidende Entwicklungen prägten die letzten 20 Jahre der Onkologie und die wichtigsten sind im Folgenden kurz angeführt.

Tyrosinkinase-Inhibitoren

Die fundamentale Entdeckung war, dass bei malignen Erkrankungen spezifische Mutationen der Tyrosin-Kinasen für das unkontrollierte und aggressive Wachstum verantwortlich sind. Durch eine Mutationsanalyse in den malignen Zellen lässt sich damit eine auf bekannte Driver-Mutationen zugeschnittene personalisierte TK-Therapie mit entsprechend hochspezifischen TK-Inhibitoren einsetzen. Als Schulbeispiel gilt Imatinib, das die BCR-ABL-Tyrosinkinase blockiert. Seit der Zulassung 2003 hat sich die Prognose der Patientinnen mit der bisher lebensbedrohlichen Chronisch Myeloischen Leukämie CML zu einer klinisch heilbaren Krankheit entwickelt. Da die meisten malignen Erkrankungen, insbesondere die soliden Tumore aber viele Driver-Mutationen aufweisen und neue immer wieder akquirieren, sind diese oral verfügbaren TKI’s per se nicht kurativ aber essentieller Teil von heutigen Standard­therapien.

Die Ckeckpoint-Inhibitoren

Die Entdeckung der Checkpoint-Inhibitoren (Nobelpreis 2018) hat unseren Wunsch Realität werden lassen, dass unser körpereigenen Immunsystem maligne Zellen hocheffizient und auch definitiv zu eliminieren vermag. Antikörper gegen CTL-4, PD-1 und PD-L1 können heute Patienten in langfristige Remissionen oder zur Heilung bringen. Dies konnte eindrücklich am Beispiel der Patienten mit fortgeschrittenem Malignem Melanom gezeigt werden. Weitere Targets wie das Lymphocyte-associated gene 3 (LAG3) erweitern das etablierte Repertoire der Checkpoint-Inhibitoren und erlauben ganz neue Kombinationsoptionen, welche in klinischen Studien für viele Indikationen untersucht werden.
Da es sich bei den Checkpoint-Inhibitoren um einen universellen Mechanismus der immunologischen Resistenzüberwindung handelt, sind nun sehr viele weitere Indikationen sowohl bei soliden wie auch hämatologischen Erkrankungen dazu gekommen. Weltweit laufen aktuell > 3000 Studien mit Checkpoint-Inhibitoren und damit ist das Tor für sehr viele Indikationserweiterungen weit offen.

Adaptierte zelluläre Immuntherapien

Die genetisch adaptierten und expandierten individuellen CART-Zellen (Chimeric-Antigen-Receptor-T-cells) haben ein weiteres Prinzip der direkten zellulären Immuntherapie etabliert: hier werden die ex vivo gezielt genetisch veränderten und vermehrten körpereigenen T-Zellen befähigt ohne vorgängigen Kontakt zu antigenpräsentierenden Zellen, maligne Zellen direkt anzugreifen und zu eliminieren. Die Erfolge bei Patientinnen mit refraktärer Akuter Lymphatischer Leukämie sind spektakulär und zeigen ein erhebliches Potential für langanhaltende Remissionen und Heilungen. Nun sind wir noch ganz am Anfang und es zeichnet sich ab, dass dieses Prinzip auch bei vielen weiteren Malignomen erfolgreich eigesetzt werden kann. Auch sind bereits entscheidende Weiterentwicklungen in klinischer Erprobung. Hier sind insbesondere die Bi-specific T-cell Engager (BiTe) zu erwähnen, welche durch Fusion zweier diverser variabler Regionen entstehen. Mit Blinatumumab ist bereits ein solches Medikament zugelassen zur Therapie der Philadelphia-Chromosom negativen refraktären ALL. Weltweit sind nun > 500 Studien aktiv, welche die CART’s und CAR-NK’s (mit Natural- Killer Zellen) bei diversen vorab lymphatischen Malignomen untersuchen.

Dass Impfungen aber auch direkt gegen bereits etablierte maligne Zellen wirksam sind wurde mit der kürzlich von der FDA zugelassenen T-VEC (Imlygic®) Impfung beim Melanom gezeigt. Studien mit Kombinationen laufen, welche auch tumorgerichtete mRNA-Vakzinen beinhalten.

Präventive Massnahmen

Die hocheffiziente Prävention der HPV assoziierten Tumore wie Zervixkarzinom, HNO-Malignome und Peniskarzinome durch die HPV-Impfung auf globaler Ebene ebenso wie die Hepatitis B Impfung oder die medikamentöse Eradikation der Hepatitis-C zur Vermeidung von Hepatozellulären Karzinomen sind weitere epochale Meilenstein. Auf gesundheitspolitischer Ebene ist weiterhin die erfolgreiche Bekämpfung des Tabakkonsums die weitaus effizienteste Massnahme zur Reduktion der weltweit 10 Mio vorzeitigen Todesfälle, gefolgt von weiteren Massnahmen wie Propagation von mediterraner Esskultur, regelmässiger Bewegung und Vermeidung von Diabetes, Adipositas und übermässigem Alkoholkonsum.

Interdisziplinäre Onkologie

Jede personalisierte Therapie basiert heute auf einer prädiktiven molekularen Diagnostik medikamentös zugänglicher Zielstrukturen und weiterer prognostisch relevanter Faktoren.. Die hochauflösende Bildgebung mittels CT, MRI und PET, die heutige zunehmend minimal-invasive Chirurgie und die moderne hochpräzise Radiotherapie sind weitere unverzichtbare Erfolgsfaktoren. Dazu zählt ganz besonders das prätherapeutische obligate multiprofessionelle Tumorboard und das «shared decision making» mit dem Patienten und seiner Familie. Diese wiederum werden unterstützt durch supportive Spezialisten Teams wie die zB Psychoonkologie, Palliativonkologie. Immer mehr wird auch gesundheitspolitisch verstanden, dass diese Art der Teamarbeit in Netzwerken ein eminenter Erfolgsfaktor ist für Qualität, Effizienz und Patientenzufriedenheit. Minimale Behandlungs-Fallzahlen und Klinik Zertifizierungen sind Ausdruck dieser internationalen Entwicklung zur Qualitätssicherung.

Zusammenfassung und Ausblick

Die letzten zwei Dekaden haben die Onkologie in Diagnostik, Therapie und Prognose revolutioniert. Alleine in den Jahren 2006 bis 2018 wurden in den USA von der FDA 110 neue Medikamente oder neue Indikationen für die malignen Erkrankungen zugelassen! Mehr als die Hälfte der aktuellen Neuzulassungen und Indikationserweiterungen der Swissmedic betreffen die Onkologie-Hämatologie. Auch tumoragnostische Zulassungen werden zunehmen und den Zugang zu Innovationen auch für Patienten mit seltenen Entitäten beschleunigen. Die grossen Fortschritte in der molekulargenetischen und bildgebenden Diagnostik, welche besonders in der Onkologie von grösster Wichtigkeit sind, ebenso wie die immer weniger mutilierenden operativen Eingriffe, präziseren Radiotherapien und umfassenden Palliativkonzepte haben zu einer hohen Interprofessionalität (zB Tumorbards) und Qualitätskontrolle in der Onkologie geführt. Mit den hier angeführten vielfältigen Innovationen ist die Spur gelegt, welche weitere medizinische Disziplinen voranbringen wird. Dies alles soll aber nicht über die Tatsache hinwegsehen, dass immer mehr Patienten auch in reichen westlichen Ländern angesichts überteuerter Therapien nicht oder nicht mehr rechtzeitig den Zugang zu den Innovationen erhalten. Diese sehr teuren Medikamente verharren zu lange im «Off-Label-Bereich»
was zu Ungleichbehandlung und Zweiklassenmedizin führt. Dieses Problem muss gelöst werden.

Leider wird das grosse Potential der Prävention und Frühdiagnostik von der Gesundheits-Politik weiter vernachlässigt mit enormen Kostenfolgen. Die Früchte des Krebsregistergesetzes, welches erst 2020 in Kraft gesetzt wurde, werden in den kommenden Jahren wichtige Grundlagen liefern für eine dynamische Anpassung der nationalen Krebsstrategie unter Mithilfe von «oncosuisse», dem strategischen Zusammenschluss der national tätigen Krebsorganisationen und Fachverbände. Die Erwartungen an Bigdata und KI sind hoch, allerdings sind die Spieregeln und Grenzsetzungen ebenso wie die Finanzierbarkeit auch auf der politischen Bühne noch auszuloten und zu definieren.
Der nun breit mögliche immuntherapeutische Ansatz mit allen möglichen weiteren technischen Entwicklungen der genadaptierten Personalisierung, hat nun richtig Fahrt aufgenommen. Kluge Kombination und Abfolgen der bisher etablierten und neuen Therapien, peri- und postoperativer sowie adjuvanter Einsatz werden in unzähligen Studien weiter untersucht. Es ist zu erwarten, dass wesentliche einfachere immunologisch basierte, und dennoch wirksamere und präzisere Therapieverfahren entwickelt werden, welche dazu auch verträglicher und kostengünstiger sein werden.

Erweiterte Version des Beitrags «Die Onkologie realisiert einen Menschheitstraum». Swiss Med Forum. 2022;22(0708):121-123. doi: 10.4414/smf.2022.08950

Die neuroendokrinen Neoplasien (NEN) entstehen aus Zellen des diffusen neuroendokrinen Systems und können deshalb in den verschiedensten Organen auftreten (1,2). Charakteristisch ist die langsame Wachstumsrate und die Expression neuroendokriner Marker (wie Synaptophysin, Chromogranin A, neuronspezifische Enolase NSE oder CD56). Ausserdem haben sie die Fähigkeit, eine Vielzahl unterschiedlicher Hormone, Peptide oder biogene Amine zu sezernieren.

The neuroendocrine neoplasms (NEN) arise from cells of the diffuse neuroendocrine system and can therefore occur in a wide variety of organs (1,2). They are characterized by a slow growth rate and expression of neuroendocrine markers (such as synaptophysin, chromogranin A, neuron-specific enolase NSE or CD56). Furthermore, they have the ability to secrete a variety of different hormones, peptides or biogenic amines.
Key Words: Neuroendocrine neoplasms (NEN), neuroendocrine tumors (NET)

Trotz dieser Gemeinsamkeiten handelt es sich um eine sehr heterogene Tumorentität mit häufig unspezifischen Symptomen und einer äusserst variablen klinischen Präsentation. Dies führt in vielen Fällen zu langen diagnostischen Irrwegen mit belastenden Unsicherheiten für die Patienten und Verzögerungen in der Einleitung der korrekten Therapieschritte (3).

Epidemiologie

Die Inzidenz der NET hat in den letzten Jahrzehnten deutlich zugenommen (4). In den USA betrug die Inzidenz anfangs Siebzigerjahre noch 1.09 pro 100 000 Personen und stieg auf 6.98 pro 100’00 Personen im Jahre 2012. (Abb. 1) (4).
Ausserdem ist die Prävalenz der NET im gleichen Zeitraum von 0.006% 1993 auf 0.048% 2012 angestiegen und reflektiert somit nicht nur die steigende Inzidenz sondern auch das langsame Wachstumsverhalten. Kongruente Daten gibt es auch für Kanada und diverse europäische Länder (5).

Auffällig ist die deutliche Inzidenzzunahme vor allem bei gut differenzierten NET im lokalisierten Stadium (Abbildung 2) (4). Fast zwei Drittel aller NET entstehen im Gastrointestinaltrakt und werden als gastroenteropankreatische NET (GEP-NEP) bezeichnet (6). Die Inzidenz und Prävalenz dieser wichtigen Untergruppe zeigt dieselbe epidemiologische Veränderung (7). Mit Blick auf die Primärlokalisation wiederholt sich das Muster, am wenigsten ausgeprägt ist die Zunahme bei den NET des Kolons (Annual percentage change APC 2.87), am auffälligsten im Rektum (APC 6.43) (7).

Obwohl bisher eine genaue Erklärung für diese epidemiologische Entwicklung fehlt, scheinen doch Trends in der modernen Medizin mit deutlicher Zunahme von eingesetzter Schnittbilddiagnostik (Ultraschall, CT, MRI) und verbesserte histologische Diagnostik eine wichtige Rolle bei der Zunahme der Inzidenz zu spielen. Die Zunahme der Prävalenz wird durch das verbesserte Überleben als Folge der sich entwickelnden Therapien erklärt.

Über die Hälfte aller NET befinden sich bei der Diagnosestellung in einem lokalisierten Stadium, 20% sind lokoregional fortgeschritten und gut 30% aller Patienten werden in einem metastasierten Stadium diagnostiziert (4). Allerdings variiert die Metastasierungsrate erheblich abhängig von der Primärlokalisation, während NET der Appendix fast nie metastasieren, sind Dünndarm-NET in 40-50% aller Neudiagnosen in einem Stadium M1 (8).

Klassifikation und Staging

Seit der ersten Beschreibung eines neuroendokrinen Tumor des Dünndarms durch Langhans T. 1867 (9) hat sich die Klassifikation mehrmals gewandelt. Gerade 2019 wurde die neuste Version der WHO Klassifikation eingeführt, ein Ausdruck der Bemühungen, die Klassifikation für jede anatomische Lokalisation zu vereinheitlichen (10) (Abbildung 3). Die neuroendokrinen Neoplasien NEN werden unterteilt in die gut differenzierten neuroendokrinen Tumoren NET und die schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinome NEC. Dabei werden die NET mithilfe von Ki67 und mitotischer Aktivität in 3 Kategorien, G1-G3, unterteilt. Bei einer niedrigen Proliferation (Ki67<3%) spricht man von einem G1 Tumor, bei einem Ki67 von 3-20% von einem G2 und ab 21-50% von eine G3 Tumor. Eine Besonderheit in der Nomenklatur behalten die NET der Lunge, die G1 Tumoren bezeichnet man auch als typisches Karzinoid, ab G2 spricht man von einem atypischen Karzinoid. Bei den NEC unterscheidet man die klein- von den grosszelligen Histologien.

Die Unterscheidung dieser 2 Gruppen, NET und NEC, widerspiegelt nicht nur das klinische Verhalten sondern auch den molekularen Hintergrund: Die gut differenzierten NET zeigen häufig Mutationen in MEN1, DAXX oder ATRX, die NEC hingegen in TP53, Rb1 und SMAD4 (11).

Die meisten NEN sind gut differenziert und treten sporadisch auf. GEP-NETS und selten NET des Thymus und der Lunge können aber auch bei verschiedenen angeborenen Syndromen mit Keimbahnmutationen auftreten, zum Beispiel bei der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 oder 2 (MEN1, 2), der von Hippel-Lindau Erkrankung (VHL), der tuberösen Sklerose (TSC) und der Neurofibromatose Typ 1 (NF-1) (12). Für die Stadieneinteilung hat sich die von der ENETS (European Neuroendocrine Tumour Society) erarbeitete TNM Klassifikation durchgesetzt und wurde in die 8. Ausgabe des UICC/AJCC Staging System übernommen (13).

Diagnose und Work-up

In der bildgebenden Diagnostik spielen die Schnittbildverfahren wie CT und MRI eine grundlegende Rolle sowohl für die Darstellung des Primarius als auch der Metastasierung. Mit der Computertomographie wird das Ausmass der Metastasierung, vor allem in der Leber oftmals unterschätzt, weshalb die MRI-Untersuchung der Leber mit einer deutlich höheren Sensitivität komplementär eingesetzt werden kann (14). Die Mehrheit der gut-differenzierten NET exprimiert Somatostatinrezeptoren (SSTR) an ihrer Zelloberfläche, vor allem den Somatostatinrezeptor-2 (SSTR2) (15). Mit der funktionellen Bildgebung, dem 68Ga-DOTATATE-PET gelingt nicht nur ein besseres Erfassen unbekannter Primärtumoren und Staging (auch ossärer und peritonealer Metastasen, Abbildung 4), sondern auch eine Darstellung des SSTR2, dem wichtigsten therapeutischen Target (16). Bei zunehmender Agressivität des Tumors (NET G3 oder gar NEC) nimmt die Somatostatinrezeptorexpression ab und die FDG-Affinität zu, sodass das FDG-PET als Ergänzung oder anstelle des DOTATATE-PET eingesetzt werden soll. Es wird empfohlen, anatomische und funktionelle Bildgebung in der Primärdiagnostik zu kombinieren.

Wie eingangs erwähnt, produzieren alle NET irgendwelche Peptide oder Hormone. Man unterscheidet aber funktionelle von nicht-funktionellen Tumoren. Je nach Literatur sind zwischen 25-30% der NET funktionell aktiv (2). Die hormonell aktiven Tumoren produzieren biochemisch aktive Substanzen in genügender Menge, dass daraus eine typische klinische Symptomatik resultiert. Das Karzinoid (Produktion von Serotonin) ist mit nahezu 80% aller funktionellen Syndrome das mit Abstand häufigste Syndrom, deutlich seltener sind Insulinome, Gastrinome, Glucagonome oder VIPome (17). Die nicht-funktionellen Tumoren produzieren meist hormonell-inaktive Peptide wie Chromogranin A oder Pankreatisches Polypeptid (PP). Diese können als Tumormarker verwendet werden, haben aber eine limitierte Sensitivität und Spezifität und werden durch verschiedene Medikamente (insbesondere PPIs) und Leber- und Nierenfunktionsstörungen beeinflusst (18). Die Einführung molekularer Biomarker könnte die eher unspezifischen Marker ablösen, zum Beispiel der NETest wird zur Zeit in prospektiven Studien auf seinen diagnostischen und prognostischen Wert hin evaluiert (19). Ein generelles Screening für Hormone wird bei asymptomatischen Patienten nicht empfohlen.

Therapie Übersicht

Um optimale Therapieentscheidungen fällen zu können, müssen die beschriebenen diagnostischen Schritte uns folgende Fragen beantworten: Handelt es sich um einen funktionalen oder nicht-funktionalen Tumor, ein lokalisiertes oder metastasiertes Stadium, einen low Grade oder high Grade Tumor mit stabilem Verhalten oder rascher Progredienz, besteht eine Somatostatinrezeptor Expression und woher stammt die Krankheit?
Zur Verfügung stehen uns chirurgische und lokale Therapieoptionen, symptomatische und antiproliferative Therapien (Abb. 5).

Chirurgie und lokale Therapien

Die radikale Resektion ist die einzige kurative Therapie bei lokalisierten oder lokoregional fortgeschrittenen NET mit guter Differenzierung und geringer Proliferation (G1-2). Symptome bei funktionellen Tumoren sollten vor der Operation kontrolliert werden (zum Beispiel Hypoglykämiekontrolle vor Resektion eines Insulinoms).

Pankreatische NET sollten wenn immer möglich reserziert werden (Standard-Pankreatektomie mit regionaler Lymphadenektomie), wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen: Tumorgrösse > T1 (> 2cm), Zeichen lokaler Invasion (Dilatation Ductus choledochus, Ikterus), nodaler Befall, funktioneller Tumor (20). Für Tumoren die < 1cm messen und diese Kriterien nicht erfüllen, ist ein nicht-chirurgisches Vorgehen mit Beobachtung empfohlen (21). Widersprüchliche Daten existieren für Tumoren zwischen 1 und 2 cm Grösse (22, 23). Ein konservatives Vorgehen wird für ältere Patienten mit Komorbiditäten empfohlen und sollte bei jüngeren Patienten im Sinne eines «shared decision making» zumindest diskutiert werden (20).

Das empfohlene chirurgische Vorgehen bei NET des Dünndarms ist eine segmentale Resektion (oder ileozökale Resektion ilealer NET) mit Entfernung der regionalen Lymphknoten (24). Je nach Lokalisation der Lymphknoten in Bezug zur mesenterialen Gefässachse, kann dies sehr einfach bis technisch unmöglich sein (25). Intraoperativ sollte ein peritonealer Befall systematisch gesucht werden, ebenso ein möglicher multifokaler Dünndarmbefall.

Auch in ausgewählten metastasierten Situationen, mit resektablem Primärtumor und Metastasen, wird eine radikale Resektion von den ESMO-Guidelines empfohlen (20). Bei Patienten, die trotz systemischer Therapie eine Progression zeigen und vor allem unter einer ausgeprägten Lebermetastasierung leiden, können lokal-ablative Verfahren oder Metastasektomie im Sinne eines Debulking eingesetzt werden. Dies insbesondere auch bei funktionellen Tumoren mit ungenügender Symptomkontrolle (26).

Symptomatische Therapie

Das Karzinoid mit seiner klassischen Symptomatik (Flush, Diarrhoe, Bauchkrämpfen, Bronchospasmen und der Langzeitkomplikation, dem Hedinger Syndrom) ist der häufigste funktionelle NET (27). Im symptomatischen Management spielt die Instruktion der Patienten, Trigger zu vermeiden, eine wichtige Rolle. Dabei sollten amin-reiche Nahrungsmittel wie Schokolade, Bananen, Avokados, Kiwis, Nüsse und auch Alkohol gemieden werden. Das Fundament der Behandlung ist der Einsatz der Somatostatin-Analoga (SSA) wie Octreotid oder Lanreotid. Diese hemmen die Sekretion der verursachenden Hormone und führen bei 70-80% der Patienten zu einer Verbesserung der klinischen Symptomatik. Bei ungenügendem Effekt mit der Zieldosis (Octreotide LAR 30mg im. alle 4 Wochen oder Lanreotide LAR 120 mg sc. alle 4 Wochen) kann entweder die Dosis weiter gesteigert oder das Intervall verkürzt werden. Nach einer längeren Zeit mit guter klinischer Kontrolle kommt es bei vielen Patienten zu einer symptomatischen Progression, die den Einsatz von Telotristat ethyl (ein oraler Serotoninsynthese-Inhibitor, 28, 29) notwendig macht. Daten aus der RADIANT-2 Studie zeigen auch für Everolimus einen symptomatischen Effekt (30) und bei ausgeprägter Lebermetastasierung kann auch eine Zytoreduktion chirurgisch oder lokal-ablativ erwogen werden (31). Alternativ zeigen die Radionuclidtherapien (peptide receptor radionuclide therapy PRRT) eine Verbesserung der Symptomkontrolle (32).

Bei den Insulinomen steht die Vermeidung schwerer Hypoglykämien im Vordergrund. Instruktion zur Einnahme häufiger Mahlzeiten, eventuell der Einsatz von Dexamethason, Diazoxid und Everolimus müssen in Betracht gezogen werden. Wenn nicht kurativ resektabel, kann auch hier ein Tumordebulking diskutiert werden.

Bei einem VIPom mit massiver wässriger Diarrhoe, spielt erneut der Einsatz von SSA neben Flüssigkeits- und Elektrolytersatz die entscheidende Rolle. Bei den Gastrinomen ist der hochdosierte Einsatz von Protonenpumpen-Inhibitoren die Therapiegrundlage.

Antiproliferative Therapie

Nicht alle NET im metastasierten Stadium benötigen eine Therapie. Asymptomatische Patienten mit hochdifferenzierten Tumoren, niedriger Tumorlast und fehlender Tumorprogredienz können unter Umständen über lange Zeiträume nur beobachtet werden (watch and wait, 20).

Somatostatinanaloga SSA

Die SSA Octreotide und Lanreotide zeigen sowohl eine gute Langzeitverträglichkeit als auch symptomatische Wirkung bei funktionellen Tumoren. Die Nebenwirkungen der SSA-Therapie sind in aller Regel sehr milde. Nausea, abdominale Krämpfe, Durchfall und Steatorrhoe, Hyperglykämie und Cholelithiasis sind als die wichtigsten Nebenwirkungen zu nennen. In 2 randomisierten Studien, der PROMID Studie (33) und der CLARINET Studie (34) konnte sowohl für Octreotide als auch Lanreotide ein antiproliferativer Effekt gegenüber Placebo nachgewiesen werden. In der PROMID Studie mit 85 Patientin (midgut NET, gut differenziert, niedrige Tumorlast) verbesserte sich das progressionsfreie Überlebens PFS von 6.0 auf 14.3 Monate. In der CLARINET Studie mit 204 Patienten (nicht-funktionelle pankreatische und intestinale NET, G1 und G2 differenziert) zeigte sich eine PFS-Verbesserung von 18 auf 32.8 Monate. In beiden Studien konnte auch im Langzeitverlauf bei einem Cross-over von nahezu 90% keine Verbesserung des Gesamtüberlebens OS nachgewiesen werden. Gemäss der aktuellen ESMO-Guideline (20) sind Somatostatinanaloga die meist empfohlene Erstlinientherapie sowohl bei funktionellen wie nicht-funktionellen gastro-entero-pankreatischen NET GEP-NET) mit niedriger Proliferation.

Chemotherapie

Die systemische Chemotherapie ist bei fortgeschrittenen pankreatischen NET (PanNET) und G3-Tumoren (NET oder NEC) aller Lokalisationen indiziert (20). Bei den neuroendokrinen Karzinomen (NEC G3) ist die platin-basierte Chemotherapie weiterhin die bevorzugte Erstlinientherapie, in weiteren Linien kommen bei den gastro-entero-pankreatischen NEC Kombinationen wie FOLFOX, FOLFIRI und Temozolomid mit Capecitabine zum Einsatz (35). Bei den PanNET wurde schon in den 80iger Jahren die alkylierende Substanz Streptozocin in Kombinationen mit Fluorouracil oder Doxorubicin eingesetzt (36). Aufgrund der Toxizität wird diese Therapie aber heute selten verwendet. In retrospektiven Analysen zeigte sich eine vielversprechende Aktivität Temozolomid-basierter Therapien, insbesondere in der Kombination mit Capecitabine CAPTEM (37). In einer prospektiven Phase II Studie mit 145 Patienten mit progredienten PanNET wurde die Kombination CAPTEM mit Temozolomid als Monotherapie verglichen (38). Dabei verbesserte sich im Kombinationsarm das PFS auf 22.7 Monate (14.4 Monate im Monotherapiearm, HR 0.58, p = 0.023). Der CAPTEM Arm zeigte eine Ansprechrate von 33%., das mittlere Gesamtüberleben war zum Zeitpunkt der präsentierten Analyse nicht erreicht (OS mit TEM 38 Monate, HR 0.41, p = 0.012).

Everolimus

Der orale mTOR-Inhibitor Everolimus (10mg/d) wurde in den diversen RADIANT-Studien bei bronchialen und gastro-entero-pankreatischen NET untersucht. In der randomisierten RADIANT-3 Studie wurden 410 Patienten mit progredienten, metastasierten PanNET mit Everolimus oder Placebo behandelt und das PFS wurde von 4.6 auf 11.0 Monate verlängert (HR 0.35, p<0.001) (39). Das Gesamtüberleben wurde nicht signifikant verbessert (44.0 Monate versus 37.7 Monate, HR 0.94, p=0.30), vielleicht durch einen Cross-over Effekt. In der RADIANT-4 Studie wurden 302 Patienten mit nicht-funktionellen gastrointestinalen oder bronchialen NET eingeschlossen. Erneut zeigte sich eine Verbesserung des PFS (3.9 versus 11.0 Monate, HR 0.48, p<0.001) ohne einen Überlebensvorteil (40). Dem gegenüber stehen die bekannten Nebenwirkungen mit Stomatitiden, Hautveränderungen, Diarrhoe. Die Hyperglykämie als Nebenwirkung ist andererseits bei der Behandlung der Insulinome sehr erwünscht .

Tyrosinkinase-Inhibitoren TKI

Die erste Studie mit dem TKI Sunitinib wurde schon 2011 publiziert (41). Dabei wurden 171 Patienten mit PanNET zu Sunitinib (37.5mg/d) oder Placebo randomisiert und es konnte eine Verbesserung des PFS (5.5 versus 11,4 Monate, HR 0.42, p<0.001) gezeigt werden. Die objektive Ansprechrate lag unter 10%, ein Gesamtüberlebensvorteil fand sich nicht.
In 2 randomisierten Phase III Studien wurde der TKI Surufatinib untersucht. In der SANET-p Studie wurden 172 Patienten mit PanNET untersucht und das PFS von 3.7 Monaten mit Placebo signifikant auf 10.9 Monate verbessert (42). Die objektive Ansprechrate betrug interessante 19%. In der SANET-ep Studie wurden 289 Patienten mit extrapankreatischen NET eingeschlossen, erneut mit Verbesserung des PFS (3.8 versus 9.2 Monate, p<0.001) aber nur einer Ansprechrate von 10% (43). Der TKI Axitinid wurde in der Phase II/III Studie AXINET bei Patienten mit extra-pankreatischen NET untersucht und zeigt eine hohe Ansprechrate von 17.5%, jedoch keine signifikante Verbesserung des PFS (12.3 versus 17.2 Monate, p=0.169) (44). Interessante Phase II Daten gibt es für Lenvatinib (45) und zur Zeit wird Cabozantinib in der Phase III CABINET Studie untersucht.

Peptide Receptor Radionuclide Therapy PRRT

Seit nahezu 30 Jahren haben wir in der Schweiz Erfahrung mit der PRRT in der Form Yttrium90 oder Lutetium177 gebunden an DOTATATE oder DOTATOC bei der Behandlung von neuroendokrinen Tumoren (46). Für die Therapie qualifizieren Patienten, deren Tumoren eine starke und homogene Expression des Somatostatinrezeptor-2 (SSTR2) zeigen. Dies wird heute üblicherweise mit einem Dotatate-PET gemessen. Daten für die Behandlung von pankreatischen NET kommen vor allem aus dem ERASMUS Projekt und zeigen eine Ansprechrate von 16% und eine mediane Ansprechsdauer von 35 Monaten (47). Für die nicht-pankreatischen Midgut NET wurde 2017 die randomisierte Phase III Studie NETTER-1 publiziert (48). Dabei wurden 229 Patienten zu 177Lu-DOTATATE oder high-dose Octreotide randomisiert. Das progressionsfreie Überleben wurde von 8.5 auf 28.4 Monate verbessert und eine objektive Ansprechrate von 18% erreicht. In der finalen Analyse zeigte sich gegenüber der Originalpublikation kein signifikanter Überlebensvorteil mehr (median OS 36.3 versus 48.0 Monate, HR 0.84, p=0.03), dies möglicherweise durch einen Crossover von 36%. Zu beachtende Nebenwirkungen sind Hämatotoxität, Nephrotoxizität (deutlich geringer mit Lutetium als mit Yttrium) und selten die Entwicklung eines myelodysplastischen Syndroms oder einer Leukämie (47). Mindestens 4 Wochen vor einer PRRT sollten Octreotide LAR oder Lanreotide gestoppt werden und im Bedarfsfall (funktioneller Tumor) auf die kurzwirksame, subkutane Therapie umgestellt werden.

Neue Therapien und Studien

Wie bei jeder Tumorentität wird auch bei den NEN die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren untersucht. Die bisherige Datenlage für gut differenzierte NET ist sowohl für die Monotherapien mit Pembrolizumab (KN 158) oder Spartalizumab (E2201) oder Kombinationen (DUNE mit Durvalumab/Tremelimumab oder DART mit Ipi/Nivo) wenig überzeugend. Es zeigen sich Ansprechraten von 0 bis 6.9%. Allerdings handelt es sich bisher um sehr kleine Studien mit heterogenen Populationen. Interessanter sind die Daten bei den G3 Tumoren, sind aber widersprüchlich mit einer Ansprechrate von 44% mit Ipi/Nivo (DART) und 7.2% mit Durvalumab/Tremelimumab (DUNE). Bisher kann ein Einsatz ausserhalb von Studien nicht empfohlen werden. Mit Spannung werden vor allem Daten zur Sequenzierung (COMPEDE: Everolimus vs.PRRT 2nd line, SEQTOR: Everolimus vs.Chemotherapie, OCULORANDOM: PRRT vs.Sunitinib) erwartet. Von diversen Kombinationen (z.B. PRRT mit Chemotherapie, TKIs und Immunotherapie) werden weitere Therapieverbesserungen erhofft. Obwohl in den letzten 10 Jahren zunehmend auch randomisierte Studien bei NEN durchgeführt werden, würde eine Fokussierung auf genauer definierte Populationen anstelle von Basket-Studien die klinische Entwicklung neuer Therapieansätze fördern (49).

Therapiesequenzierung und Guidelines

Klare Behandlungsindikationen sind gegeben durch eine G3-Differenzierung (NET und NEC), eine Tumorprogression und symptomatische Situationen, sei es durch die Tumorlast oder die Hormonaktivität. In der Literatur findet sich kein klarer Konsens über die optimale Sequenzierung der beschriebenen Therapieoptionen. Eine gute Übersicht und Hilfe im klinischen Alltag bietet die 2020 publizierte ESMO-Guideline (20). Dabei wird abhängig von Primärtumor, SSTR-Expression, Ki67 und Wachstumsdynamik eine Empfehlung für die Wahl der Erst-, Zweit- und Drittlinientherapie gegeben.

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