Protonenpumpenhemmer (PPI) gehören zu den meist verschriebenen Medikamenten weltweit. In den letzten Jahren kamen immer mehr Bedenken bezüglich übermässigen Einsatzes und Nebenwirkungen auf. Die meisten der postulierten Nebenwirkungen wurden jedoch lediglich in retrospektiven und Beobachtungsstudien evaluiert und zeigen widersprüchliche und schwache Assoziationen mit einem wesentlichen Risiko. Das Risiko von Nebenwirkungen sollte deshalb kein Grund sein, Ihren Patienten PPI vorzuenthalten. Die richtige Indikation sowie deren Evaluation im Langzeit-Verlauf bleibt das Wichtigste. Nutzen und Risiko werden im Folgenden adaptiert nach (1) diskutiert.

Der Magen ist das einzige Organ, das Säure mit einem pH < 2 produziert. Dies ist sowohl wichtig für das Abtöten von Bakterien, die mit der Nahrung aufgenommen werden, als auch für die Verdauung und die Absorption mehrerer Nahrungsbestandteile wie Proteine, Eisen, Kalzium und Vitamin B12.

Vorteile von PPI in der Langzeitanwendung

PPI blockieren die Säuresekretion während des Tages wirkungsvoll. Die Säureblockade steigt nach peroraler Einnahme von PPI in den ersten 3-5 Tagen graduell an, weil immer nur derjenige Teil der Protonenpumpen blockiert wird, der im aktiven, Säure-sezernierenden Status ist. Um sich an die Protonenpumpen binden zu können, brauchen PPI hochkonzentriertes H2 zur Aktivierung. Diejenigen Protonenpumpen, die gerade nicht aktiv Säure sezernieren, können nicht blockiert werden. Anders als bei den H2-Blockern gibt es deshalb kein Toleranzphänomen, auch nicht in der Langzeitanwendung. V.a. tagsüber verliert die Kraft der Säuresuppression Ihre Wirkung auch mit der Zeit nicht. PPI gehören zu den «Marathonläufern», nicht «Kurzstrecken-Sprintern» (1).
PPI werden fast ausschliesslich über die Leber metabolisiert, nicht über die Niere. Eine Niereninsuffizienz beeinflusst ihre Wirkung deshalb nicht.
Für die Erhaltungstherapie bei gastroösophagealer Refluxerkrankung (GERD) und zur Prophylaxe von gastroduodenalen Ulzera unter NSAR und Aspirin ist eine Langzeitanwendung von PPI notwendig (2, 3). Nicht so bei funktioneller Dyspepsie oder hypersensitivem Ösophagus, wo PPI bei Bedarf angewendet werden können. GERD-Patienten klagen oft über postprandiale Refluxsymptome, weil zur Verdauung der Nahrung Säure produziert wird. Da die Säuresuppression einer einzelnen PPI-Morgendosis für den Tag ausreicht, können PPI 1 x / d effektiv eingesetzt werden, um Reflux oder ösophageale Erosionen / Ulzera zu verhindern. Wichtig ist eine Verabreichung 30-60min vor der Mahlzeit, damit der Wirkstoff im Blut ist, bevor die Säure zur Verdauung der Nahrung produziert wird. Wird die Medikation erst nach dem Essen eingenommen, wenn die gesamte Säure bereits produziert wurde, bleibt die Wirkung praktisch aus. Bei kontinuierlicher Anwendung liegt das Wiederauftreten von GERD-Symptomen während 1 Jahres < 15%, im Gegensatz zu > 50% ohne Erhaltungstherapie (4, 5). Verglichen mit H2-Blockern sind PPI wirksamer. Des Weiteren werden PPI eingesetzt, um die neoplastische Transition eines Barrett-Ösophagus zu Dysplasie / Adenokarzinom längerfristig zu verhindern, obwohl dies nicht ganz klar bewiesen ist (6).

Nachteile von PPI in der Langzeitanwendung

Die Nebenwirkungen der PPI können in 2 Gruppen unterteilt werden: die Säure-unabhängigen und die Säure-abhängigen.
Die meisten Nebenwirkungen der Gruppe, die von der Säureblockade abhängen, treten in der Langzeitanwendung auf. Die von der Säure unabhängigen Nebenwirkungen werden sowohl in der Langzeit- als auch in der Kurzzeitanwendung beobachtet (Tab. 1).

Säure-unabhängige Nebenwirkungen

Mögliche allergische Reaktionen

Anaphylaxie, Panzytopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, akuter Leberschaden, Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson Syndrom, interstitielle Nephritis und Rhabdomyolyse werden unter PPI selten beschrieben. Dies sind unspezifische allergische Reaktionen, die auch unter anderen Medikamenten auftreten (7, 8). Unerklärte Hautläsionen, Fieber oder generelles Unwohlsein nach Beginn einer PPI-Therapie sollten Ihnen gemeldet werden. Es ist deshalb empfohlen, in den ersten Wochen einer PPI-Therapie wegen möglicher Nebenwirkungen eine Folgekonsultation zu vereinbaren.

Mikroskopische Kolitis (Kollagenkolitis)

Von Patienten unter PPI wird oft über Diarrhoe geklagt. Ein Teil der Fälle kann wahrscheinlich mit einer kollagenen Kolitis erklärt werden, die diagnostiziert wird durch Diarrhoe und histopathologische Veränderungen in der Koloskopie. PPI-Gebrauch ist assoziiert mit erhöhtem Risiko einer kollagenen Kolitis (hazard ratio 4.5) (9). Die PPI-bedingte kollagene Kolitis ist meist selbstlimitierend nach Sistieren der Medikation. Bei Auftreten von Diarrhoe unter neu begonnener PPI-Therapie muss jedoch an eine kollagene Kolitis gedacht werden.

Akute interstitielle Nephritis und chronische Nierenkrankheit

PPI können mit einer interstitiellen Nephritis zusammenhängen, möglicherweise auf Grund einer allergischen Reaktion, wobei der genaue Mechanismus nicht klar ist. In Biopsien wurde von 70% medikamenten-bedingter interstitieller Nephritis berichtet, davon 14% durch PPI (10). Zusätzlich zum akuten Nierenschaden wurde auch von chronischer Nierenkrankheit berichtet, die mit PPI vergesellschaftet sein soll, obwohl die Hazard Ratio bescheiden war (1.1-1.5) und die Resultate nur auf Observationsstudien beruhen (11, 12). Fazit ist, dass Patienten unter PPI sicherheitshalber regelmässig bzgl. Nierenfunktion kontrolliert werden sollten, auch wenn ein Zusammenhang mit PPI nicht klar bewiesen werden konnte.

Medikamenten-Interaktionen

Wie viele andere Medikamente (Diazepam, Phenytoin, Warfarin) werden PPI teilweise durch das Leberenzym CYP2C19 metabolisiert. Die Kapazität dieses Enzyms ist jedoch beschränkt. Deshalb kann die pharmakologische Wirkung anderer Medikamente durch PPI-Gabe beeinflusst werden. Clopidogrel z.B. braucht CYP2C19 zur Aktivierung. Bei Patienten unter Clopidogrel könnten PPI deshalb die anti-thrombotische Wirkung abschwächen und das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse erhöhen. Dies wurde kürzlich postuliert. Zusammenfassend kann aber gesagt werden, dass gemäss aktueller Datenlage (darunter auch die berühmte COGENT-Studie) keine Empfehlung gegen den Gebrauch von PPI bei Patienten mit Clopidogrel besteht (13, 14). Der Evidenzgrad der vorliegenden Studien war nicht adäquat genug, um klinisch relevante Entscheidungen zu fällen.

Demenz

Vor Kurzem wurden 2 retrospektive Publikationen aus deutschen Datenbanken veröffentlicht, in denen bei älteren Patienten unter PPI von einem erhöhten Risiko für Demenz berichtet wurde. Die Hazard Ratio war bescheiden (1.38 und 1.44), es wurde von einem potenziellen cerebralen Schaden durch erhöhte Spiegel von Amyloid-Beta-Peptiden gesprochen. 3 retrospektive Studien in den USA und Europa konnten diese Statistik jedoch nicht bestätigen. Kürzlich widerlegte eine prospektive Populations-Studie diese Aussage sogar eindeutig. PPI sollten nicht vermieden werden wegen Bedenken bezüglich Demenz (15).

Weitere

Kürzlich wurde ein erhöhtes Risiko für zerebrale Ischämie, KHK und sogar verminderte Lebenserwartung im Zusammenhang mit PPI propagiert. Dies waren jedoch retrospektive Studien aus Datenbanken, die für andere Zwecke erstellt worden waren. Es wurde diesbezüglich keine prospektive Untersuchung durchgeführt. Die Verlässlichkeit dieser retrospektiven Studien ist nicht hoch. Nur Odds ratios (OR) von > 2-3 gelten als klinisch relevant. Die OR für diese Krankheiten betrug 1-2 und ist daher klinisch nicht relevant (16).

Säure-abhängige Nebenwirkungen

Pneumonie

Der bakterizide Effekt des Magensaftes ist unter PPI vermindert, weil der Magen-pH erhöht wird. Zusätzlich sollen PPI auch die anti-bakterielle Immunität vermindern, indem sie die lysosomale Enzymaktivität herabsetzen (17). In retrospektiven Studien wurde gezeigt, dass das Pneumonie-Risiko bei GERD-Patienten zwar in den ersten 30 Tagen nach Beginn einer PPI-Therapie, nicht aber im Langzeit-Verlauf anstieg (18). Untersuchungen bei Patienten, die PPI zur Prävention von NSAR-Ulzera bekamen, zeigten kein erhöhtes Risiko für eine Pneumonie (19). Auch eine Meta-Analyse von prospektiven randomisierten Studien ergab kein erhöhtes Pneumonie-Risiko (20).

Gastrointestinale Infekte

Salmonella und Campylobacter sind säure-labile Bakterien und es ist nachvollziehbar, dass sie den Gastrointestinaltrakt allenfalls eher befallen können, wenn die Säureproduktion auf Grund einer PPI-Therapie vermindert ist. Die Datenlage diesbezüglich ist aber kontrovers. Es gibt sowohl Studien, die eine erhöhte Infektanfälligkeit für Salmonella und Campylobacter gezeigt haben, als auch solche, die dies nicht aufzeigen konnten (21, 22).
Die Clostridium difficile-Enteritis ist in westlichen Ländern wegen der ansteigenden Antibiotika-Resistenz ein zunehmendes Problem. Ein erhöhtes Risiko für eine Infektion besteht unter Langzeitanwendung von PPI mit einer OR von 1.5-2.0 (21). Ein Zusammenhang mit komplizierten Krankheitsverläufen oder rezidivierenden C. difficile-Infektionen konnte aber nicht eindeutig festgestellt werden (23).

Neuroendokrine Tumoren des Magens

Nach dem Beginn des weltweiten PPI-Gebrauchs wurden nur vereinzelte Fälle von gastrischen Karzinoid-Tumoren beschrieben. Ein Zusammenhang mit der PPI-Verabreichung ist nicht klar (24). Zusammenfassend kann gesagt werden, dass das Risiko von gastrischen Karzinoid-Tumoren während Langzeitanwendung von PPI klinisch nicht relevant ist.

Mukosale Hypertrophie im Fundus

Eine durch PPI verursachte Hypergastrinämie führt zur mukosalen Hypertrophie im Fundus. Dies ist v.a. bei der Langzeit-Anwendung von PPI der Fall und bei Helicobacter-negativen Patienten. Das abrupte Absetzen einer PPI-Therapie hat deshalb eine Säure-Überproduktion und damit ein Rebound-Phänomen zur Folge (25). Dies macht eine intermittierende PPI-Therapie schwierig.

Veränderungen im Mikrobiom und bakterielle Fehlbesiedlung des Dünndarms

PPI sollen das Mikrobiom verändern und die Zahl der Streptokokken in der Mundhöhle vermehren (26). Die klinische Relevanz einer Mikrobiom-Veränderung durch PPI ist allerdings aktuell nicht klar. Dazu erhöht eine PPI-Therapie die Bakterien-Dichte in Duodenum und Jejunum. Bei > = 100 000 Keimen/ml Dünndarminhalt wird eine bakterielle Fehlbesiedlung des Dünndarms diagnostiziert.

Veränderte Absorption von Mikronährstoffen (Mg, Eisen, Kalzium, Vitamin B12)

Die Hypothese einer Hypomagnesiämie unter PPI basiert auf einer selektiven Malabsorption im Dünndarm, verursacht durch das veränderte Mikro-Milieu bei erhöhtem pH. Die Studienlage ist aber nicht eindeutig (27). Konsequenz davon ist die Empfehlung einer periodischen Messung des Serum-Magnesiums unter Langzeit-Therapie mit PPI.
Einige Mikronährstoffe benötigen die Magensäure für eine effektive Absorption, z.B. Eisen, Kalzium und Vitamin B12. Wenn die Eisenreserven im Körper tief sind, reguliert die duodenale Mukosa automatisch die Eisenabsorption hoch. Deshalb tritt lediglich wegen einer PPI-Therapie selten ein Eisenmangel auf. Bezüglich verminderter Kalzium-Absorption mit daraus resultierender Osteoporose und vermehrten Knochenbrüchen gibt es in verschiedenen Untersuchungen keinen klaren Zusammenhang zur PPI-Gabe (28). Über die Vitamin B12-Absorption unter PPI-Therapie bestehen mehrere Studien, die kontrovers ausfielen und keine klinische Relevanz aufzeigen konnten.

Drüsenkörperzysten

PPI-Therapie bei Helicobacter-negativen Patienten führt gern zur Bildung von multiplen Drüsenkörperzysten. Dies sind kleine, benigne Magenpolypen. Sie verschwinden nach Sistieren der PPI-Therapie wieder. Empfohlen ist eine endoskopische Resektion bei Polypen >1cm, ansonsten haben sie keine klinische Relevanz (29). Bei aussergewöhnlich starkem Auftreten sollte mittels Koloskopie eine familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) ausgeschlossen werden, die mit der PPI-Einnahme aber nichts zu tun hat.

Magenkarzinome

Es fehlt die Evidenz, dass eine Langzeitanwendung von PPI zu Magenmukosaatrophie oder Metaplasiebildung führt (30). Patienten mit Helicobacter-Infektion zeigen unter Langzeit-Therapie mit PPI häufiger eine Mukosaatrophie im Korpus als Helicobacter-negative Patienten. Deshalb ist eine Helicobacter-Eradikation vor Langzeit-Therapie mit PPI empfehlenswert. Eine mögliche Folge ist das Fortschreiten der Atrophie und Metaplasie zur Dysplasie. Auch dies kann aber nicht eindeutig belegt werden. Es wurden Magenkarzinome beschrieben, die aber im Zusammenhang mit einer perniziösen Anämie und chronischen Gastritis auftraten, nicht mit einer PPI-Therapie (31, 32).

Kolonkarzinome

Einige Kolonkarzinome haben Gastrinrezeptoren. So könnte eine durch PPI induzierte Hypergastrinämie zu einem erhöhten Kolonkarzinomrisiko führen. Basierend auf mehreren Beobachtungsstudien zeigt sich dafür aber keine Evidenz (33).

Spontanbakterielle Peritonitis und hepatische Encephalopathie

Bei Leberzirrhose und Aszites können wegen erhöhter Permeabilität der intestinalen Mukosa Darmbakterien in den Aszites penetrieren. PPI sollen das Risiko sowohl für eine spontanbakterielle Peritonitis (hazard ratio 1.4-5.0) als auch für das Auftreten einer hepatischen Encephalopathie aus diesem Grund erhöhen. Auch diesbezüglich ist die Datenlage aber kontrovers (34, 35).

Medikamenten-Interaktionen

Die pharmakologische Wirkung von Medikamenten, für welche die Magensäure zur Absorption wichtig ist (z.B. Digoxin), können durch gleichzeitige PPI-Gabe beeinflusst werden. Die Kompatibilität der verschiedenen Medikamente, insbesondere bei Polypharmazie, sollte deshalb auch bei PPI beachtet werden.

Fazit

Am Wichtigsten ist die richtige Indikation vor Verschreibung einer längerfristigen PPI-Therapie. Nebenwirkungen von PPI sind grundsätzlich selten und zeigen eine schlechte Evidenz, treten aber hauptsächlich unter Langzeit-Behandlung auf. Potenzielle Nebenwirkungen sollten die Vorteile der Therapie nicht überragen. Als klinisch relevante Nebenwirkungen können die Kollagenkolitis und bakterielle Fehlbesiedlung des Dünndarms genannt werden. Des Weiteren besteht ein diskret erhöhtes Risiko für gastrointestinale Infekte, v.a. Clostridien. Bei Patienten mit Leberzirrhose sollte wegen möglicher spontanbakterieller Peritonitis und hepatischer Encephalopathie die Indikation für eine PPI-Therapie gut überlegt werden.
Bei der Behandlung von GERD, gastroduodenalen Ulzera oder einer Helicobacter-Eradikation liegen die Vorteile klar auf Seite der PPI-Therapie, während bei funktioneller Dyspepsie oder hypersensitivem Ösophagus die Datenlage für eine erfolgversprechende Therapie limitiert ist. Um lediglich einen geringen therapeutischen Effekt zu erzielen, sollte das Risiko von Nebenwirkungen vermieden werden, auch wenn es klein ist. Wenn der erwartete therapeutische Nutzen hingegen gross ist, kann ein tiefes Nebenwirkungs-Risiko akzeptiert werden.

Beim gesunden Erwachsenen liegt die Konzentration des Serum-Bilirubins unter 17 μmol/l, davon weniger als 5% in konjugierter Form. Obgleich Ikterus und Hyperbilirubinämie oft synonym verwendet werden, ist ein Ikterus erst ab einem Serum Bilirubin von mehr als 34 μmol/l, also einem zweifachen des oberen Normwertes, klinisch zu diagnostizieren. Die Gelbverfärbung lässt sich als erstes und am besten am Aussenrand der Konjunktiven und an der oralen Mucosa, insbesondere unter der Zunge erkennen. Die weitere Abklärung eines Ikterus ist kritisch, da es das erste und einzige klinische Zeichen einer relevanten Lebererkrankung sein kann (1).

Eine Hyperbilirubinämie lässt sich nach dem überwiegenden Gallenpigment in zwei Kategorien einteilen:
1. Erhöhung des unkonjugierten (indirekten) Serum-Bilirubins z.B. durch vermehrte Bildung von Bilirubin, gestörte Aufnahme von Bilirubin in die Leber oder gestörte Bilirubinkonjugation.
2. Erhöhung des unkonjugierten wie auch des konjugierten Bilirubins aufgrund einer hepatozellulären Erkrankung, Störung der kanalikulären Exkretion, gestörte Wiederaufnahme von konjugiertem Bilirubin oder einer Gallenwegsobstruktion (1).

Indirekte Hyperbilirubinämie

A. Gesteigerte Bildung von Bilirubin

a. Extravaskuläre Hämolyse – im Rahmen der meisten hämolytischen Erkrankungen kommt es zu einem vermehrten Abbau von Erythrozyten durch phagozytierende Zellen in Milz, Knochenmark und Leber.
b. Extravasation von Erythrozyten – Beim Austritt von Erythrozyten in die Pleura- oder Peritonealhöhle oder ins Gewebe kommt es zur Phagozytose durch Gewebsmakrophagen und zum vermehrten Anfall von Bilirubin.
c. Intravaskuläre Hämolyse – Hierbei wird Bilirubin vor allem in Leber und Nieren gebildet und intravasal an Haptoglobin gebunden. Haptoglobin kann bei ausgeprägter Hämolyse depletiert werden.
d. Dyserythropoese – gestörter Einbau von Bilirubin in die Erythrozyten, wie unter anderem bei der megaloblastischen und sideroblastischen Anämie, schwerer Eisenmangelanämie oder Bleivergiftungen (2).
e. Hämolyse bei körperlichem Stress – hierbei kann es zu einem bis zu 10fachen Anstieg der Bilirubinproduktion kommen. Bei Patienten mit normaler Leberfunktion ist allerdings die Kapazität für die Konjugation weit höher als selbst ein massiver Anfall von unkonjugiertem Bilirubin, so dass die kanalikuläre Exkretion zum geschwindigkeitsbestimmenden Schritt wird (3). Konjugiertes Bilirubin wird dann renal eliminiert und die Serumspiegel steigen nicht über 68 μmol/l. Beim Leberkranken hingegen kann es zu erheblichen Anstiegen des Serum Bilirubins kommen. Bei diesen Patienten kommt es zu einem gemischten Anstieg von unkonjugiertem und konjugiertem Bilirubin.
f. Im Gegensatz dazu findet sich bei Patienten mit einer erblichen Störung der Konjugation, wie z.B. dem Morbus Meulengracht, eine isolierte unkonjugierte Hyperbilirubinämie, da der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Elimination hier die Konjugation ist (4).
g. Von besonderer Bedeutung ist der Bilirubin Spiegel für die Diagnose des akuten Leberversagens bei Morbus Wilson. In dieser Situation findet sich eine normale oder ungewöhnlich niedrige alkalische Phosphatase (AP) wohingegen aufgrund der pathognomonischen Hämolyse die Bilirubinwerte hoch sind. Beim erwachsenen Patienten mit akutem Leberversagen liegt die Sensitivität einer AP (IU/ml)/Bilirubin (mg/dl) Ratio von < 4 bei 94, die Spezifität sogar bei 96% (5).

B. Verminderter Abbau von Bilirubin

a. Gestörte hepatische Bilirubinaufnahme – Sowohl eine Störung des Bilirubintransports in die Leber wie auch eine gestörte Aufnahme in den Hepatozyten können zu erhöhten Bilirubinspiegeln führen. Ersteres kann durch eine Herzinsuffizienz oder portosystemische Shunts bedingt sein, letzteres medikamentös (z.B. Rifampicin, Probenecid) sowie in manchen Fällen des
Morbus Meulengracht.
b. Gestörte Bilirubinkonjugation – eine reduzierte Glucuronidierung infolge verminderter oder fehlender UDP-Glucuronosyltransferase-Aktivität ist Merkmal einiger erworbener und erblicher Erkrankungen. Hierzu zählen Crigler-Najjar Syndrom Typ I und Typ II sowie der bereits erwähnte Morbus Meulengracht. Hyperthyroidismus und Ethinylestradiol-haltige Kontrazeptiva wie auch einige Antibiotika (Gentamicin) können die Glucuronidierung inhibieren (6). Auch fortgeschrittene Leberschäden gehen oft mit einer reduzierten Glucuronidierung einher.

Direkte Hyperbilirubinämie

Bei den erworbenen Erkrankungen, die zu einer direkten Hyperbilirubinämie führen, lassen sich einige grundlegende Pathomechanismen unterscheiden: Obstruktion der Gallen-wege mit extrahepatischer Cholestase, intrahepatische Cholestase und hepatozelluläre Schädigungen.

A. Gallenwegsobstruktion – es akkumulieren sowohl unkonjugiertes wie auch konjugiertes Bilirubin innerhalb der Hepatozyten, hierbei kann es auch zur Dekonjugation kommen und erneut dekonjugiertes Bilirubin gebildet werden (7). Ikterus aufgrund einer Gallenwegsobstruktion beim Erwachsenen hat zahlreiche Differentialdiagnosen: Gallensteinleiden mit der Sonderform des Mirizzi-Syndrom, bei dem die durch einen Zystikusstein gestaute Gallenblase den Hauptgallengang komprimiert. Daneben Tumoren mit intra- oder extraluminaler Obstruktion, Primär Sklerosierende Cholangitis, die intra- wie extrahepatische Gallenwege betreffen kann, parasitärer Befall mit Ascaris oder Leberegeln (Chlonorchis und Fasciola), Lymphome, AIDS Cholangiopathie, die durch Cryptosporidien, CMV oder aber HIV selbst verursacht wird (8), akute und chronische Pankreatitis sowie postinterventionelle Strikturen.

B. Intrahepatische Cholestase – hierbei findet sich ein Ikterus sowie eine erhöhte Serum AP so dass das Bild einer Gallengangsobstruktion besteht, die Gallenwege aber frei sind. Wichtige Differentialdiagnosen sind: Virale Hepatitiden, die sich mit cholestatischem Bild und starkem Pruritus manifestieren können. Alkoholische Steatohepatitis (ASH) die sich mit Cholestase, Fieber und Leukozytose präsentieren kann (9). Nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) zeigt klinisch wie auch histologisch Ähnlichkeiten mit der ASH. Primär Biliäre Cholangitis zeigt typischer Weise ein cholangitisches Bild, allerdings finden sich auch hepatozelluläre Schäden. Pharmaka und Toxine können dosisabhängig (anabole Steroide, Ethinylestradiol) oder seltener im Sinne eines allergischen Geschehens «idiosynkratisch» zu einer Cholestase führen. Daraus ergibt sich, dass eine sorgfältige Medikamenten- und Substanzanalyse bei jeder Cholestase unerlässlich ist. Besonders erwähnt werden sollen hier unkontrollierte Phytotherapeutika und «pflanzlichen Produkte», die Ursache für unklare Cholestase und Leberschäden sein können (10).
Sepsis und septisches Kreislaufversagen können ebenfalls zu einem cholestatischen Bild führen. Daneben kann Cholestase als paraneoplastisches Syndrom (Stauffer Syndrom) insbesondere bei Nierenzellkarzinomen, gynäkologischen Malignomen und Prostatakarzinomen beobachtet werden (11). Infiltrationen des Leberparenchyms durch pathologische Prozesse wie Amyloidose, Lymphome oder Tuberkulose können ebenfalls ursächlich sein. Bei den erblichen Erkrankungen mit intrahepatischer Cholestase und erhöhtem konjugiertem Bilirubin sind das Dubin-Johnson Syndrom, das Rotor Syndrom, die progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC), die benigne rekurrente intrahepatische Cholestase (BRIC) und die low phospholipid assoziierte Cholelithiasis (LPAC) zu nennen. Bereits in der Neugeborenenperiode manifestieren sich Alagille Syndrom, Cystische Fibrose und manche angeborenen Störungen des Kohlenhydrat-, Fett- oder Gallenmetabolismus mit konjugierter Hyperbilirubinämie. Totale parenterale Ernährung kann Lebersteatose und Cholestase verursachen, wobei vorbestehende Leberschäden ein Risikofaktor sind (12).
Bei der Sichelzellanämie kann es im Rahmen der Hepatischen Krise zu dramatischen Erhöhungen des Bilirubins und der Gallensäuren kommen (13).
Eine weitere Entität stellt die Intrahepatische Schwangerschafts-cholestase (ICP) dar. Meist steht Pruritus als Anfangssymptom im Vordergrund, im weiteren Verlauf kann Ikterus folgen. Hier ist das erhöhte Schwangerschaftsrisiko zu bedenken das mit hohen Gallensäurespiegeln einhergeht (14).

C. Hepatozelluläre Schädigung – Bei einer primären hepatozellulären Schädigung stehen in der Laborkontrolle die erhöhten Transaminasen im Vordergrund, die aber von erhöhtem Bilirubin und Gallensäuren begleitet werden können.

Zusammenfassend

kann dem klinischen Bild des Ikterus und dem laborchemischen Befund der Hyperbilirubinämie eine Vielzahl von Erkrankungen zugrunde liegen. Hilfreich ist die Differenzierung des Serum- Bilirubins und damit eine erste diagnostische Einordnung. Eine erschöpfende Abklärung des Ikterus ist angesichts der möglichen gravierenden Grunderkrankungen unbedingt erforderlich.

Der traditionelle wissenschaftliche Kongress der SGAIM fand auch dieses Jahr im Congress Center Basel statt und stand unter der wissenschaftlichen Leitung von Frau PD Dr. med. Esther Bächli und Prof. Dr. med. Thomas Fehr. Das Kongressthema «Innovation» erwies sich nicht nur als zeitgemäss, sondern vielmehr als äusserst fruchtbar, da es geradezu einlud, das Thema von allen Seiten her zu beleuchten. So resultierte ein gelungener Anlass, welcher mit seinen vielfältigen Facetten allen Bedürfnissen in Spital und Praxis zu genügen vermochte.

Wie wurde das Motto «Innovation» umgesetzt? Es war der erste papierlose Kongress der SGAIM, was den Teilnehmern erlaubte, den Kongress bereits vor Antritt detailliert zu planen und während dem Kongress vermehrt mit den Veranstaltern in den Dialog zu treten. Sodann wurden neben den altbewährten Veranstaltungen dem Nachwuchs in Klinik und Forschung die Möglichkeit zu neuartigen Posterpräsentationen geboten unter dem Motto «kein Beitrag ohne eine Form von Präsentation und Feedback». Unter dem Eindruck von sich immer wieder verändernden bahnbrechenden neuen Erkenntnissen in der Medizin wurden in ausgewählten Bench-to-bedside Referaten exemplarisch die Entwicklungen von der Zellkultur bis zum Patienten gezeigt. In Pro/Con Sessions wurde der Diskurs geführt, welche Innovation bei welchen Patienten angewandt werden soll – im Sinne von gelebter «smarter Medizin». Aber auch für die Diskussion von Kehrseiten der Innovation stand genügend Raum zur Verfügung, so zur Debatte über die hohen Preise moderner Therapieformen, Fragen der Datensicherheit und -Zuverlässigkeit im Zusammenhang mit eHealth sowie Perspektiven der ärztlichen Honorierung.

Workshop Dr. med. Adrian Forster «Arthrose – konservative Therapien: was gibt es Neues?»

In seinem Workshop «Arthrose – konservative Therapien: was gibt es Neues?» erläuterte Dr. med. Adrian Forster, Zürich, die wichtigsten Neuerungen in der konservativen Behandlung einer Arthrose, wobei er seine Ausführungen auf das Kniegelenk fokussierte, welches am besten untersucht ist und dessen prothetische Behandlung tendenziell weniger problemlos ist als zum Beispiel die der Hüfte. Er basiert seine Ausführungen auf die OARSI Guidelines (2014), welche der physikalischen Therapie einen höheren Stellenwert zumisst als der medikamentösen.

Nicht-medikamentöse Massnahmen

Es ist üblich, Arthrosepatienten zu Gymnastik sowie Kraft- und Ausdauertraining zu motivieren. Dabei war lange Zeit unklar, welchen Einfluss Laufen auf die Entwicklung einer Gonarthrose ausübe. Diese Frage klärte eine im vergangenen Jahr publizierte Studie: 1854 Patienten wurden über 5 Jahre bezüglich Kniegelenkersatz bei Arthrose untersucht in Abhängigkeit von Ausmass und Geschwindigkeit von Gehen. Dabei erwies sich eine Gehgeschwindigkeit von 100 Schritten pro Minute als kritisch, langsameres Gehen blieb ohne Einfluss auf die Entwicklung einer Arthrose, während schnelleres Gehen diese signifikant zu hemmen vermochte (Master J. et al. ACR Meeting 2018).
Die Diskussionen, ob es mit Medikamenten gelinge, den Verlauf einer Arthrose zu beeinflussen, empfindet der Referent als bemühend in Anbetracht der Tatsache, dass es eine Therapie, nämlich Gewichtsreduktion gibt, deren Effektivität hieb und stichfest bewiesen ist. Sie wirkt sich nicht nur positiv auf Funktion und Schmerzen eines erkrankten Gelenkes aus, sondern bewirkt auch eine signifikante Verlangsamung der Degradation des Knorpels. Der Nutzen der Gewichtsabnahme ist am grösstem, wenn diese durch eine Kombination von Diät und körperlichem Training herbeigeführt wird (Gerrsing AS et al 2019), und mit Diät besser als mit alleinigem Training. Die Frage nach dem Nutzen einer lateralen Fersenkeileinlage bei medialer Kniegelenksarthrose wurde kürzlich in einer Studie untersucht, bei der Femoropatellararthrosen sorgfältig ausgeschlossen worden waren. Nach 8 Wochen konnte ein klarer Effekt bezüglich Schmerzlinderung nachgewiesen werden, jedoch mit geringer Effektgrösse (Felson DT et al. 2019). Aber immerhin denkt der Referent, dass sich bei rein medialer Kniegelenksarthrose ein Versuch rechtfertigt.

Medikamentöse Therapie von Arthroseschmerzen

Dazu werden 2 Studien referiert, einerseits der Vergleich von Cox-2-spezifischen versus unspezifische Antirheumatika und andererseits Voltaren gegenüber Naproxen. In einer vom Pfizer durchgeführten Studie wurde bei Patienten mit bekanntem kardiovaskulären Risiko Celebrex mit Naproxen verglichen, wobei sich bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse kein Unterschied nachweisen liess. Ibuprofen war in sehr hoher Dosis geringgradig um 13% schlechter (Nissen SE et al 2016). Bezüglich gastrointestinaler Ereignisse war Celecoxib um rund 29-35% besser als Ibuprofen/Naproxen, allerdings erhielten alle Patienten gleichzeitig einen PPI. Bezüglich Ereignisse der Niere war Ibuprofen etwas schlechter, sodass der Referent zum Schluss kam, dass man Arthrosepatienten mit 200 mg Celecoxib täglich nicht schade und dass diese Substanz bezüglich gastrointestinaler und renaler Ereignisse etwas besser abschneide als die übrigen Antirheumatika. Eine 2. Studie untersuchte die Inzidenz von Myokardinfarkten bei Patienten mit Spondylarthritis oder Arthrose unter Diclofenac oder Naproxen. Patienten mit Spondylarthritis hatten unter Diclofenac ein dreifach erhöhtes Risiko, einen Myokardinfarkt zu erleiden, als unter Naproxen. Auch bei Patienten mit Arthrose war die Inzidenz signifikant, aber absolut nur geringgradig erhöht. Diese Studie bestätigt das hohe kardiovaskuläre Risiko von Diclofenac und der Autor empfiehlt, diese Substanz Patienten mit einem kardiovaskulären Risiko vorzuenthalten.
Vor dem Hintergrund der aktuell in den Vereinigten Staaten laufenden Prozesswelle wegen der dortigen Opioide-Epidemie hält der Referent fest, dass Patienten mit chronischen Schmerzen von Opioiden nicht profitieren. Wenn auch die Schmerzen geringgradig beeinflusst werden können, ist das Aktivität- und Partizipationsniveau unter Opioiden schlechter und auch die Lebensqualität wird negativ beeinflusst. Patienten mit einer Opioidmedikation vor Knie-Arthroplastik hatten 6 Monate postoperativ ein signifikant schlechteres Resultat als Vergleichspatienten (Smith SR et al. 2017). In einer randomisierten Studie an 240 Patienten im Durchschnittsalter von 58 Jahren führte eine Opioidmedikation im Vergleich zu einer üblichen Schmerzmedikation über 12 Monate nicht nur zu keiner Verbesserung der Schmerzen allgemein, sondern auch zu einer Verdoppelung der Rate an Nebenwirkungen (Krebs EE et al 2018).

Intraartikuläre Therapien: Eine vor 2 Jahren publizierte Studie hilft, die Wirkung von intraartikulären Steroiden auf die Knorpeldichte zu beurteilen. Nach 3-monatlichen Injektionen von Steroiden liess sich nach 24 Monaten eine Verdoppelung der Abnahme der Knorpeldicke von 1 mm unter NaCl auf 2 mm unter Triamcinolon nachweisen (Mc Alindon TE et al. 2017). Der Referent hält fest, dass Steroide intraartikulär bei einer aktivierten Arthrose nach wie vor sinnvoll sein können, er warnt aber vor repetitiver Steroidinjektion. Die Viskosupplementation mit Hyaluronsäure wird kontrovers diskutiert, wenn auch eine gewisse Wirkung anerkannt ist, ist deren Ausmass umstritten. Eine Studie verglich die Zeit von der Erstkonsultation bis zur Implantation einer Kniegelenkprothese von Kohorten ohne und mit Hyaluronsäure. Während es ohne Supplement im Schnitt 326 Tage dauerte bis zur Prothese profitierte die Gruppe mit Hyaluronsäure von einer Wartezeit von 908 Tagen, was einer Verlängerung von 582 Tagen entspricht (Altmann R et al 2016). Die Aspiration zur vollständigen Entleerung des Kniegelenks vor Viskosupplementation führt nach 25 Wochen zu einem deutlich besseren Therapieeffekt. Derzeit ist eine Vielzahl von Substanzen zur intraartikulären Anwendung in klinischer Entwicklung, einige Substanzen befinden sich in Phase II, die meisten in Phase III, sodass in den nächsten Jahren mit einigen Fortschritten, vor allem von zellbasierten Substanzen gerechnet werden darf.
Zum Einsatz von Bisphosphonaten bei Patienten mit Kniegelenksarthrose konnte eine Studie zeigen, dass die Inzidenz von Kniegelenksersatz über einen Beobachtungszeitraum von 3 Jahren von 29/1000 auf knapp 22/1000 gesenkt werden konnte. Der Referent schliesst daraus, dass Arthrosepatienten, bei welchen aus anderen Gründen eine Indikation für den Einsatz von Bisphosphonaten besteht, sicher ohne Schaden in Bezug auf Gelenke behandelt werden können.
Als Schlussfolgerung wird festgehalten, dass jede einzelne Massnahme zur konservativen Therapie der Arthrose eine kleine Effektgrösse aufweist, dass die Behandlung aber umso erfolgreicher wird je multimodaler sie erfolgt.

«Track Family Doctors» Prof. Milo Puhan «Lungenkarzinom: Braucht es ein Screening Programm für die Schweiz»

Die Sitzung «Track Family Doctors» wird eröffnet durch Prof. Milo Puhan, Zürich, der seinem Referat «Lungenkarzinom: Braucht es ein Screening Programm für die Schweiz» folgende Probleme zu Grunde legt: Das Lungenkarzinom ist in der Schweiz häufig und verursacht hier einen von 20 Todesfällen. Weltweit gesehen ist das Lungenkarzinom mittlerweile Todesursache Nummer 12. Das 5-Jahres-Überleben ist trotz aller modernen Medikamente immer noch tief, wobei sich die Schweiz nicht wesentlich von anderen europäischen Ländern unterscheidet. Von den Männern leben nach 5 Jahren noch knapp und von den Frauen noch gut 15%. Gegenwärtig rauchen immer noch rund 30% aller Bewohner der Schweiz, das Einstiegsalter liegt in den meisten Fällen zwischen 14-20 Jahre. Ein Tabakproduktegesetz, das Minderjährige schützt, hätte das Potenzial, zu einer tieferen Raucherprävalenz mit vielen positiven Folgen zu führen. Um das zu erreichen ist in Anbetracht der Tabak- und industriefreundlichen Politik in der Schweiz eine enorme Anstrengung von Nöten.
Die Hoffnung für ein Lungenkarzinom-Screening beruht darauf, dass der Ersatz einer symptombasierten Diagnose durch eine screeningbasierte Diagnose zu einem Stageshift führt, in welchem potenziell mehr Betroffene kurativ therapiert werden können. Dabei ist bekannt, dass ein Lungenkarzinom-Screening mit einem Röntgenthorax die Mortalität nicht senkt. Geschichtlich betrachtet war die 2006 publizierte Elcap-Studie die erste, welche die Hoffnung aufkommen liess, dass mit einem tiefdosierten CT Lungenkrebs in einem früheren Stadium diagnostiziert werden könne. Von 484 diagnostizierten Lungen Karzinomen befanden sich 85% in einem Stadium I. Das Problem der Studie war die Tatsache, dass bei ihr der potentielle Schaden einer Screening-Untersuchung nicht systematisch erfasst wurde und dass sich deshalb über den Nettonutzen der Screening-Untersuchung keine Aussage machen liess. Dieses Manko wurde im 2011 publizierten amerikanischen National Lung Screening Trial (NLST) beseitigt, 53.454 Teilnehmer im Alter von 55-64 Jahren mit über 30 Pack-Years oder weniger als 15 Jahre Exraucher wurden 3-jährlichen Screenings mit low dose CT in hochspezialisierten Zentren unterzogen. Pro Jahr fanden sich bei 24% der untersuchten positive Befunde, wovon 96% falsch positiv waren. 16 Patienten starben innert 60 Tagen an Komplikationen des diagnostischen Work-ups. Trotzdem konnte durch die Massnahme die Mortalität infolge Lungenkarzinom um 20% reduziert werden und die Gesamtmortalität um 7%. Derzeit ist eine Reihe von Studien mit unterschiedlichen Protokollen im Gang, kürzlich wurde die italienische MILD-Studie publiziert mit einer Reduktion der Lungenkrebsmortalität um 39% und bei der berühmten europäischen Nelson-Studie, deren Publikationen unmittelbar bevorsteht, wurde an Kongressen über eine Reduktion der Mortalität bei Männern um 26% und bei Frauen um gar 39% nach 10 Jahren berichtet. Die Nelson-Studie unterscheidet sich von der amerikanischen Studie in 2 wichtigen Punkten, einerseits wurden die radiologischen Veränderungen nicht unmittelbar behandelt, sondern beobachtet und bei Veränderung behandelt. Andererseits basiert die Diagnostik auf der Bestimmung des Volumens von pathologischen Befunden, was zusammen zu einer markanten Senkung von falsch positiven Resultaten von 23,3 auf 1,6% führte bei unveränderter Rate von richtig positiven Befunden (1,1 versus 1,0%), die Rate an Diagnosen im Stadium I lag mit 63 respektive 64% hoch. Bei der Einschätzung von Nutzen und Schaden einer Screening-Untersuchung stehen dem Nutzen in Form einer reduzierten Mortalität und Morbidität der potentielle Schaden in Form von Strahlenbelastung, invasiven Abklärungen oder Therapienebenwirkungen sowie Kosten entgegen. Als Globalparameter gelten die Gesamtmortalität, die gewonnenen Lebensjahre oder QALYs. Dabei ist zu bedenken, dass beim Screening die absoluten Zahlen praktisch immer sehr tief sind. Beispiel Lungenkrebs: ohne Screening versterben 14 von 1000 Personen, mit Screening 10-11. D.h. das Screening von 1000 Personen führt zu einer Reduktion um 3-4 Sterbefälle. In dieser Situation ist die Balance von Nutzen und Schaden und Kosten besonders kritisch und ist abhängig von Einschlusskriterien und der Art der Durchführung des Screenings.
Um zu untersuchen, wie ein Lungenkarzinom-Screening in der Schweiz am besten eingeführt werden könne, wurde eine Studie zur Kosteneffizienz in europäischen Ländern mit hoher Prävalenz von Rauchern in Abhängigkeit verschiedener Faktoren durchgeführt und im vergangenen Jahr publiziert. Mittels Mikrosimulation wurde das Leben einzelner Personen analysiert, ausgehend von einer Kohorte, welche zwischen 1935 und 64 geboren war und bis 2015 verfolgt wurde. Es gelang so, unter Annahme verschiedener Screeningsstrategien die Anzahl von Todesfällen in Relation zu setzen zur Anzahl von verhüteten Todesfällen, gewonnenen Lebensjahre und falsch positiven Resultate sowie den entstehenden Kosten. Diese Strategie erlaubte, die Kosteneffizienz des Screenings zu berechnen, die sich pro gewonnenes Lebensjahr in der Grössenordnung von 27 500-37 800 Fr. bewegte.
Der Referent kam zum Schluss, dass beim Lungenkarzinom Screening mittels low dose CT in der Schweiz die Balance von Nutzen-Schaden-Kosten von den Einschlusskriterien, den Rauchstopp Angeboten und dem Umgang mit falsch-positiven Befunden abhängt. Ein Screeningsprogramm sollte nur mit klar definierten Standards, in dafür qualifizierten Zentren und mit Evaluation stattfinden. Eine ausgewogene Information und bewusste Entscheidungsfindung zur Teilnahme sind sehr wichtig. Als nächster Schritt ist eine sorgfältige Abklärung notwendig, was für die Schweiz Sinn machen würde.

Dr. med. Philipp Bruggmann «Hepatitis C: ist die Elimination von HCV in der Schweiz realisierbar?»

In der gleichen Sitzung referiert Dr. med. Philipp Bruggmann, Zürich, abschliessend über das Thema «Hepatitis C: ist die Elimination von HCV in der Schweiz realisierbar?». In der Schweiz leiden rund 40 000 Personen an einer chronischen Hepatitis C. Diese Erkrankung ist der häufigste Grund für Leberkrebs und Lebertransplantation. Die jährliche Mortalität beträgt 200 und hat diejenige infolge HIV schon vor Jahren überschritten. 74% aller Erkrankten sind zwischen 1950 und 1979 geboren. Die Folgen einer chronischen Infektion sind neben Leberzirrhose und Leberkrebs Müdigkeit, Kraftlosigkeit, Depression, Diabetes Typ 2, Arthritis, Hautveränderungen, Glomerulonephritis und Lymphome. In gesellschaftlicher Hinsicht kommt es zu Stigmatisation. Zur Testung auf Hepatitis C empfiehlt der Referent die Entnahme einer Blutprobe, darin werden zuerst HCV Antikörper bestimmt und erst sekundär, wenn diese positiv sind, die HCV RNA. Auf die Bestimmung des HCV Genotyps darf heute primär verzichtet werden. Die Therapie der Hepatitis C hat seit 2014 einen Quantensprung gemacht, die Heilungsrate ist unter den heutigen direkt wirkenden antiviralen Medikamenten (DAA) auf über 95% angestiegen bei deutlicher Abnahme von Komplexität und Nebenwirkungsrate. Der Verein Hepatitis Schweiz strebt in seinem aktuellen Strategiepapier die Elimination der Hepatitis C in der Schweiz bis 2030 an. Berechnungen zeigen, dass dieses Ziel erreichbar ist, falls in der Schweiz die Rate an Diagnosen und Behandlungen um 30% gesteigert werden. Dabei zeigt eine Berechnung der Kosteneffektivität, dass die Behandlung aller Individuen mit chronischer Hepatitis C kosteneffizient ist. Um das Ziel zu erreichen, wären zum Beispiel in der Schweiz 2019 4000 Behandlungen notwendig. Der aktuelle Trend weist jedoch eine fallende Tendenz auf in Richtung von weniger als 2000 Behandlungen im laufenden Jahr.

HepCare wurde vom Netzwerk Schweizer Hepatitis-Strategie entwickelt, welches von Hepatitis Schweiz koordiniert wird, und ist eines der Schlüsselprojekte zur Erreichung des Eliminationsziels. Darin sollen die Grundversorger eine wesentliche Rolle spielen und ihren Patienten die neuen Behandlungen in der Praxis verabreichen können. Dabei arbeiten sie mit einem Spezialisten im Hintergrund zusammen, welcher für die Rezeptausstellung und die Beratung beigezogen werden muss. Für weiterführende Informationen verweist er auf https://www.hepcare.ch/grundversorger.php.
Der Referent kommt zum Schluss, dass die Elimination der Hepatitis C in der Schweiz ein realistisches Ziel darstellt und kosteneffektiv ist. Dazu sind Anstrengungen nötig, um das Bewusstsein um die Erkrankung, deren Diagnostik und Behandlung zu verbessern. Im Rahmen des Projekts HepCare können Grundversorger Ihre Patienten mit Hepatitis C direkt in der Praxis behandeln.