Auch wenn Frühaborte häufig ohne schwere mütterliche Morbidität einhergehen, so verursachen sie schon allein auf Grund ihrer hohen Inzidenz signifikante Kosten und sind Grund für häufige Arztbesuche. Die Behandlungsmöglichkeiten lassen sich grundsätzlich in drei Kategorien unterteilen: Exspektativ, medikamentös und chirurgisch. Welche davon gewählt wird, sollte – abgesehen von Notfallsituationen – mit der Patientin diskutiert und individuell entschieden werden.

Michelle Obama berichtet in ihren Memoiren von einem Abort und ihrem Umgang damit: «Ich hatte das Gefühl, versagt zu haben, weil ich nicht wusste, wie häufig Fehlgeburten sind. Niemand redet darüber.» Sie und viele andere Frauen möchten darüber reden und den Frühabort in den Fokus unserer Gesellschaft holen. Zu Recht, ist er doch mit 12-24% die häufigste Schwangerschaftskomplikation und damit täglich in unserer klinischen Arbeit präsent (1).
Eine dieses Jahr veröffentlichte Metaanalyse zum Management von Frühaborten, die 46 weltweite Studien (insgesamt 9250 Frauen) umfasste, belegt, dass ein exspektatives Vorgehen die geringsten Chancen für ein vollständiges Ausstossen des Schwangerschaftsgewebes hat, sowie, dass das chirurgische und medikamentöse Vorgehen bei den Erfolgsraten vergleichbar sind. Auch bei den Secondary Outcomes zeigten sich zwischen medikamentösem und chirurgischem Vorgehen keine Unterschiede bzgl. schweren Komplikationen, Bluttransfusion, Infektionen, Nausea, Diarrhoe oder Fieber. Frauen, die sich für ein exspektatives oder medikamentöses Vorgehen entschieden, benötigten mehr Schmerzmittel als nach einer chirurgischen Intervention. Die Behandlungszufriedenheit der Patientinnen war in allen Gruppen vergleichbar (2).
Klare Indikationen für eine primär chirurgische Therapie im Sinne einer Kürettage sind: Wunsch der Patientin, starke vaginale Blutungen, septischer Abort und V.a. Trophoblastenerkrankungen mit der Notwendigkeit einer histologischen Abklärung. Eine chirurgische Therapie kann Auswirkungen auf Folgeschwangerschaften haben: So wird der Zusammenhang zwischen CK-Dilatation bei einer Abortkürettage und einem erhöhten Frühgeburtsrisiko in weiteren Schwangerschaften diskutiert (1), jedoch konnte dies in der MIST-Studie in einem 5-Jahres Follow-up nicht bestätigt werden (3). Das Ashermann-Syndrom ist seit der mehrheitlichen Durchführung von Saugkürettagen zwar deutlich regredient, dennoch ist es auch weiterhin eine schwerwiegende Folge nach Kürettagen am schwangeren Uterus.

Exspektatives Management

Das exspektative Vorgehen wird von immer mehr Frauen gewünscht, um den «natürlichen» Weg zu fördern. Kommt es nach 7-14 Tagen zu keinem Ausstossen des Schwangerschaftsgewebes, sollte gemäss den NICE Guidelines eine medikamentöse oder chirurgische Therapie folgen (4). Studien zeigen beim exspektativen Vorgehen sehr unterschiedliche Erfolgsraten von 29-86%. Diese Bandbreite zeigt, dass Erfolgsraten von vielen Faktoren abhängig sind, vor allem aber, ob es sich bei der Diagnose um eine Missed abortion, Windmole oder einen Abortus incompletus handelt. Im Vergleich zum aktiven Management (chirurgisch oder medikamentös) ist beim abwartenden Vorgehen mit einer höheren Rate an Notfalleingriffen zu rechnen. Es zeigt sich keine erhöhte Infektrate und auch wenn sich die Transfusionsrate für Blutprodukte beim exspektativen Management gegenüber dem Aktiven verdoppelt, so ist diese mit 1.6% immer noch gering (1).

Medikamentöses Management

Misoprostol ist der aktuell am häufigsten verwendete Wirkstoff zur Therapie bei Aborten. In der Schweiz ist Misoprostol in Form von Cytotec nur im Offlabel Use einsetzbar, eine entsprechende Aufklärung der Patientin vorausgesetzt. Bei entzündlichen Darmerkrankungen und schwerwiegendem Asthma darf Misoprostol nicht eingesetzt werden.
Es besteht grundsätzlich kein Konsens über die Dosis und die Administrationsart von Misoprostol. Die NICE Guidelines und die WHO empfehlen eine einmalige Dosis von 800 µg vaginal bei Missed abortion oder Windmole. Bei Abortus incompletus könnte die Dosis auch auf 600 µg reduziert werden. Sollte eine vaginale Einlage nicht möglich oder gewünscht sein, so ist eine buccale Applikation alternativ möglich. Die orale Einnahme des Wirkstoffes hingegen erscheint mit mehr gastrointestinalen Nebenwirkungen verbunden zu sein (5). Der Patientin sollte eine grosszügige Analgesie und antiemetische Therapie abgegeben werden (4). Eine zweite Dosis von 800 µg vaginal kann evaluiert werden, sollte es nach der initialen Dosis nicht zu einem suffizienten Ausstossen der Fruchthöhle gekommen sein. Geringere Dosen, z.B. eine Einmaldosis von 400 µg, führen nur in 13% und selbst bei wiederholten Gaben von 400 µg nur in 50-70% zu einer vollständigen Uterusentleerung (6).

Mifepriston

Mifepristons abortive Wirkung beruht auf der kompetitiven Verdrängung von Progesteron aus Bindungen an den Progesteron-Rezeptoren. Es entfaltet seine Wirkung am besten in der Frühschwangerschaft. Die Effektivität sinkt – anders als bei Misop-rostol – mit zunehmendem Schwangerschaftsalter.
Angaben über die Erfolgsrate einer Kombinationstherapie von Mifepriston und Misoprostol bei Frühaborten variierten in der Literatur bisher stark. Eine randomisierte Studie an 300 Frauen (NEJM 2018) konnte nun jedoch eine signifikant höhere Erfolgsrate (Primary Outcome: Expulsion des Gestationssacks nach 8 Tagen) bei Frauen mit einer Kombinationstherapie (75% bei Misoprostol alleine vs. 89% bei Mifepriston und Misoprostol) zeigen (7).
In der Studie wurde als Kombinationstherapie Mifepriston 200 mg oral und 24 Std. später 800 µg Misoprostol (4 Tabl. à 200 µg als Einmaldosis) vaginal verwendet. Die dabei beschriebenen häufigsten Nebenwirkungen waren Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Schüttelfrost, Nausea und Diarrhoe; ohne signifikante Zunahme bei Patientinnen mit einer Kombinationstherapie (7).

Psychologische Aspekte

Aus Microarray-Analysen ist bekannt, dass über 90% der Aborte auf genetische Defekte zurückzuführen sind (8). Dieses Wissen und die damit verbundene Erkenntnis, dass nicht ein mögliches Fehlverhalten die Ursache darstellt, bedeutet für viele Frauen eine emotionale Erleichterung. Gleichzeitig sollte eine Bagatellisierung des Frühaborts vermieden werden, da dies bei Betroffenen als kränkend erlebt wird (9).
Auch wenn die psychische Reaktion individuell stark variiert, so ist für viele Frauen doch ein wichtiger Schritt, dass sie das therapeutische Vorgehen selbst entscheiden können. Gerade der zeitliche Faktor spielt dann eine wichtige Rolle. Für manche ist ein schneller Abschluss der Schwangerschaft im Rahmen eines chirurgischen Eingriffs in Narkose die bevorzugte Massnahme. Andere sehen im exspektativen oder medikamentösen Vorgehen den Vorteil, dass sie Zeit gewinnen, um sich emotional mit der Situation auseinander zu setzen und Abschied zu nehmen.
Pathologische Trauer nach einem Frühabort kann in Einzelfällen in eine reaktive Depression mit Symptomen wie quälende Schuldgefühle, zwanghaftes Grübeln über die Ursache des Abortes, Antriebslosigkeit, Schlafstörungen und sozialer Rückzug übergehen. Gemäss Wong et al. (10) weisen Frauen ohne soziale Ressourcen (Partnerschaft, Freunde, Familie) hierfür ein erhöhtes Risiko auf. Auch längerdauernde ungewollte Kinderlosigkeit, habituelle Aborte und psychiatrische Vorerkrankungen gelten als Risikofaktoren und sollten nach der Diagnose eines Aborts gezielt exploriert werden. Konkret kann die Betroffene mit Abschiedsritualen, Informationsmaterial und Kontaktmöglichkeiten für psychologische und spirituelle Nachbetreuung sowie Selbsthilfegruppen unterstützt werden. Ein routinemässig angebotener Nachbespre-chungstermin 6-8 Wochen nach dem Abort sowie eine intensivierte Betreuung in einer Folgeschwangerschaft helfen ferner, psychiatrische Folgeerkrankungen zu vermeiden (9).

Follow-up und Restgewebe

Die Restmaterialdiagnostik mit Hilfe der Transvaginalsonografie stellt häufig eine Herausforderung dar. Die Dicke und Echogenität der intrakavitären Befunde sowie dopplersonografische Untersuchungen könnten die Detektion von Restgewebe verbessern, jedoch nicht sicher ausschliessen. Ein Cut-off-Wert für die Endometriumdicke existiert nicht. Gemäss der Literatur muss davon ausgegangen werden, dass die Wahrscheinlichkeit für Restgewebe steigt, je breiter die sonografische Endometriumsdicke ist (11). Studien legen einen Wert von 10-13mm fest, ab dem von vorhandenem Restgewebe im Cavum auszugehen ist (12) (13) und eine erneute Therapie empfohlen werden sollte.
Der normale Menstruationszyklus sollte sich 1-2 Monaten nach dem Abort einstellen. Nach Sistieren der vaginalen Blutung kann die sexuelle Aktivität wiederaufgenommen werden. Aus medizinischer Sicht gibt es keine Gründe für ein Zuwarten mit einer nächsten Schwangerschaft. Im Gegenteil, eine breit angelegte schottische Studie zeigte, dass Frauen, die binnen 6 Monaten nach einem Abort wieder schwanger wurden, ein geringeres Risiko für einen zweiten Abort oder Schwangerschaftskomplikationen hatten als jene mit einem längeren Intervall (14).

Die Aufklärung ist eine herausfordernde Aufgabe und zentraler Bestandteil des ärztlichen Handelns vor diagnostischen und therapeutischen Massnahmen. Die Vor- und Nachteile des Eingriffes, inklusive dessen Alternativen, müssen der Patientin erklärt werden, um gemeinsam zu einer Entscheidung zu gelangen, im Sinne einer «shared-decision». Bei der «shared-decision» bleibt die Autonomie und Entscheidungshoheit bei der Patientin (1).

The need for information on the part of the patient, transparency about the procedure and the medical coverage for the doctors were recorded in the book by Paul Kalanithi. As a resident, the author has confronted with metastatic cancer: „What is new and how much is the evidence?“ I want you that I want to do my best to help you through this „(2).

Content of the Enlightenment

The legal basis of FMH states that the material is intended to be used in a medical procedure, in particular for its causes, purpose, nature, modalities, risks, side effects and costs treatment options »(3).
It is the duty of our doctors to provide comprehensive information, taking into account the fact that due to illness, the ability to concentrate and to take care of. If reduced capacity is suspected, a step-by-step explanation is recommended, and thus the inclusion of relative or confidant is discussed. If there is any uncertainty about the ability to judge, it should be clarified before a discussion.
The SGGG Quality Assurance Commission, together with the Swiss Patient Organization, has been one of the first societies for operation-specific information protocols. These are easy-to-understand information texts on various operations with room for a sketch. After detailed discussion, the patient’s and doctor’s protocol will be used to sign the protocol. The doctor then hands the patient a copy.
The Enlightenment goes beyond the mere preoperative information and should include the well-being of those affected. Postoperative and perioperative behavioral measures should be passed on orally and ideally also in writing, such as the inclusion of daily care, burdens, sexual intercourse, etc. The authors point out that there are some references from studies, such as restriction of cost-containment.

Forms of enlightenment

Die wichtigste Aufklärungsform ist und bleibt das ärztliche Gespräch. Zur Veranschaulichung der Aufklärungsinhalte ist es sinnvoll, Bilder, Skizzen, Infobroschüren, oder Videomaterial zu verwenden. Das Aufklärungsgespräch soll mit den von der gynécologie suisse/SGGG entwickelten Protokollen dokumentiert werden. Auf der Homepage der gynécologie suisse sind insgesamt 37 gynäkologische und geburtshilfliche Aufklärungsprotokolle in deutscher, französischer und italienischer Sprache zu finden (4). Diese Aufklärungsprotokolle sind Stützen im ärztlichen Gespräch, jedoch nicht bindend im Schweizerischen Gesundheitsgesetz.
Viele Patientinnen suchen sich zusätzliche Informationen im Internet, welche aus Ärzte-, Betroffenen, oder Industriehomepages stammen. Dabei hat sich gezeigt, dass die ersten 100 Resultate in einer Google-Suche bezüglich OP-Information von Patientinnen häufig missverstanden werden (5). Die im Internet verbreiteten Informationen ersetzen niemals eine Aufklärung. Der Inhalt dieser Artikel kann qualitativ sehr variieren.
Um die Patientinneninformationen industrieunabhängig und evidenzbasiert zu verbessern, hat sich die Arbeitsgemeinschaft Urogynäkologie in einem Pilotprojekt vorgenommen, Patientinneninformationen mit animierten Videosequenzen zu erstellen (Abb. 1).
Gerade bei elektiven Eingriffen sind die Anforderungen an die Aufklärung generell höher: Erfolgsaussichten, Beschreibung von Alternativen, Komplikationen und Nachteile auf die spätere Lebensqualität sowie das Befinden im Sinne der gesundheitlichen, körperlich-psychischen Verfassung müssen explizit erwähnt werden, inkl. mögliche Folgeoperationen.
Diese Videoclips können als Ergänzung und Unterstützung des ärztlichen Gespräches verwendet werden. Dabei geht es um graphische und audiovisuelle Informationen unterstützt durch SchauspielerInnen, welche Patientinnen und ÄrztInnen verkörpern. Sie erklären die Erkrankung, die Alternativen, die Lage von Implantaten/Schlingen oder rekonstruktiven Operationen und die Komplikationen. Falls diese urogynäkologischen Aufklärungsclips von Patientinnen und Ärztinnen gut aufgenommen werden, könnten weitere gynäkologische und geburtshilfliche Operationen mit den neuen Medien und in Zusammenarbeit mit der SGGG folgen (Abbildung 2). Geplant ist ein open-access Zugang auf i-Pads, Laptops, Mobiles und Computern direkt über die SGGG Homepage oder eine gynäkologische Website.

Gute Aufklärung – besserer Outcome?

Es konnte in Studien gezeigt werden, dass mit einer sorgfältigen Patientinneninformation die postoperative Zufriedenheit und der Outcome der Operation von den Betroffenen als besser beurteilt wurde, als bei einer marginalen oder fehlenden Information (6). Trotzdem zeigte eine neuere Studie, dass nur jede vierte Frau, die sich einer Hysterektomie unterzog, Informationen über die Auswirkungen der Operation auf die Kontinenzfunktion oder der Sexualität erhielt (7). Bei Patientinnen vor Inkontinenzoperationen wird die Wirkung der Operation auf die Blasenfunktion in 80% und auf den Geschlechtsverkehr in 30% erläutert.
Dem Anspruch nach objektiven Informationsmaterialien, welche sich an aktuellen, evidenzbasierten Forschungsergebnissen orientieren und gleichzeitig für Patientinnen und Patienten verständlich und nachvollziehbar sind, ist die neu erschienene Leitlinie «Qualitätskriterien für Patienteninformationsmaterialien und Entscheidungshilfe am Beispiel des interprofessionellen, sektorübergreifenden Behandlungspfads Kolorektalkarzinom» nachgegangen (8). Erstmals haben in diesem umfassenden Konzept 20 Fachgesellschaften in Zusammenarbeit mit der Stiftung Dialog Ethik sektorübergreifende Behandlungspfade und Informationen erarbeitet, was für weitere onkologische Erkrankungen wegweisend sein dürfte und in der «Nationalen Strategie gegen Krebs 2014–2020» ein Kernthema ist.
Im Rahmen von Studienaufklärungen konnte gezeigt werden, dass Videoclip-unterstützte Informationen bei Patientinnen sehr geschätzt, zur Entscheidung beitrugen und als Aufklärungsmittel bevorzugt wurden, jedoch konnte nicht nachgewiesen werden, dass das generelle Verständnis über die Studie gestiegen wäre (9).

Aktuelles Recht sowie Spezialfälle

Im Leitfaden «Rechtliche Grundlagen im medizinischen Alltag» der FMH sind zwei Kapitel dem Behandlungsvertrag zwischen Arzt und Patient, sowie der Aufklärung der Patientin gewidmet (10). Da wird festgehalten, dass das Vorliegen einer Einwilligung für einen Behandlungsauftrag seitens der Patientin an uns Ärztinnen und Ärzte zentral ist. Nur bei Vorliegen einer Einwilligung, deren Durchführung schriftlich festgehalten wurde, sind wir von einem allfälligen Vorwurf einer Körperverletzung bei unserem ärztlichen Tun entlastet, sofern der Eingriff mit den geforderten Vorkenntnissen und Sorgfalt durchgeführt wurde.

• Nicht-deutschsprachige Patientinnen: um sicherzustellen, dass die Patientin den Inhalt der Aufklärung umfänglich versteht, soll eine Übersetzerin beigezogen werden.
• Bei Patientinnen unter 16 Jahren stellt sich die Frage, ob die Patientin urteilsfähig ist für die Entscheidung in Bezug auf das Verständnis der Ausgangslage (Krankheit oder Schwangerschaft) und das Erfassen der Folgen. Dabei müssen die Entscheidung und die Gründe dokumentiert werden, weshalb die minderjährige Patientin urteilsfähig ist. Bei Kindern < 12 Jahre braucht es in der Regel den Beizug der Eltern oder des gesetzlichen Vertreters.
• Aufklärung im Notfall: auch hier gilt die angepasste Aufklärungspflicht. Theoretisch kann diese auch nur mündlich erfolgen. Da das Beweisrisiko des Arztes hoch ist, wird aber auch hier die schriftliche Aufklärung empfohlen.
• Über grössere Eingriffe muss gemäss Empfehlung der Foederatio Medicorum Chirurgicorum Helvetica (FMCH) mindestens 3 Tage vor dem geplanten Eingriff aufgeklärt werden, damit genügend Bedenkzeit besteht (11).
• Urteilsunfähige Patientinnen (Demente, psychisch Kranke, rauschähnliche Zustände, Kinder). Bei diesen Patienten sollte rechtzeitig ein Vorsorgeauftrag gemacht werden, wo die Person zum Zeitpunkt der Handlungsfähigkeit eine rechtliche Vertretung für den Fall der Urteilsunfähigkeit festlegt (Art. 360 ff. ZGB). Bei einer vorübergehenden Urteilsunfähigkeit eines volljährigen Patienten erfolgt die Behandlung – mangels eines gesetzlichen Vertreters – als Geschäftsführung ohne Auftrag. In der Patientenverfügung kann die urteilsfähige Person frühzeitig festlegen, welche medizinischen Massnahmen sie im Falle der Urteilsunfähigkeit durchführen lassen möchte. Der Vorsorgeauftrag und die Patientenverfügung sollten gewähren, dass das Selbstbestimmungsrecht auch in Zeiten der Urteilsunfähigkeit respektiert werden kann. Liegen diese zwei Instrumente bei einer urteilsunfähigen Person nicht vor, so sind folgende Personen der Reihe nach berechtigt, die urteilsunfähige Person zu vertreten: 1) Beistand mit einem Vertretungsrecht, 2) Ehegatte, eingetragene PartnerIn in gemeinsamen Haushalt oder Person, welche der urteilsunfähigen Person regelmässig und persönlich Beistand leistet, 3) Nachkommen, wenn sie der urteilsunfähigen Person regelmässig und persönlich Beistand leisten, 4) und Eltern oder Geschwister, welche die oben erwähnten Beziehungen leben (nach Art. 378 ZGB)
• Sorgfältige Dokumentation: Im Streitfall ist der Nachweis einer ausreichenden Aufklärung zentral, um nachzuweisen, dass die Patientin rechtsgültig in die Behandlung einwilligen konnte. Das CH-Recht sieht vor, dass die Aufklärung delegiert werden kann, doch die Konsequenzen im Falle einer ungenügenden Aufklärung obliegen dem OperateurIn.
• Behandlungsverzicht: Ebenso soll über Folgen bei Behandlungsverzicht informiert werden. Bei Wunsch nach Verzicht auf Aufklärung soll dieser Wunsch im Ausnahmefall respektiert werden. Ein fundierter Verzicht ist aber oft erst möglich, wenn der Verzicht auf Faktenbasis gestützt ist. Wichtig ist dabei auch, die Gründe für den Verzicht in der Krankengeschichte festzuhalten.
• Ausmass der zu erwähnenden Komplikationen oder bis zu welchen Komplikationen soll aufgeklärt werden? Hierzu gibt es keinen Prozentsatz. Es sollen ohne Nachfragen von Patientinnenseite die fünf häufigsten Komplikationen erwähnt werden, welche individuell angepasst werden sollen. Damit ist gemeint, dass auf die Bedeutung der möglichen Komplikationen für die Patientin und ihre Lebenssituation eingegangen werden soll»(12).
• Wahl des Operationsverfahrens: dieses liegt gemäss der FMH im Ermessen des Operateurs. Wie soll man aber umgehen mit Informationen der Standesorganisationen, wie dem Swiss Medical Board (SMB), das zum Einsatz der Roboterchirurgie kürzlich festhielt, dass die klinische Evidenz weder die roboterassistierte noch die konventionelle laparoskopische Hysterektomie favorisiert und dass die Kosten der Roboter-Hysterektomie rund 5500 CHF höher sind. Die Patientinnenpräferenzen und die gesellschaftliche Akzeptanz der roboterassistierten Technologie, inkl. der Umgang der zur Zeit schwachen Evidenzlage, wurde im SMB- Bericht nicht erläutert. In der gegenwärtigen Praxis werden Patientinnen tendenziell nicht in die Wahl des chirurgischen Verfahrens miteinbezogen. Die Frage drängt sich auf, in wieweit sich Patientinnen nach Information aller verfügbaren Behandlungsoptionen für welche OP-Technik entscheiden würden (13).

Die grösste Gruppe aller Brustkrebsformen zeigt mit einem Anteil von 75% eine Expression von Östrogen- und/oder Progesteronrezeptoren und ist somit Kandidat für eine endokrine Therapie. Aus diesem Merkmal ergibt sich ein entscheidender Therapieansatz in der adjuvanten Behandlung nach erfolgter Primärtherapie (Operation / (neo-) adjuvanter Chemotherapie /Radiotherapie). Tamoxifen und Aromataseinhibitoren sind die beiden Hauptakteure und haben ein grundsätzlich günstiges Nebenwirkungsprofil.

How long and which endocrine therapy to prescribe, whether the two groups of substances should be administered in sequence, and in what order, or in combination with ovarian suppression in the premenopausal patient, has been investigated in many studies.
Current studies and meta-analyzes are addressing the issue of the benefits of advanced endocrine therapy with an aromatase inhibitor after 5 years of postmenopausal aromatase inhibitor therapy. This is based on published data on the 20-year relapse risk after discontinuation of a 5-year endocrine therapy, after which there is a continuous increase in risk for recurrence. Likewise the subject of ongoing studies in the (neo-) adjuvant are the CDK 4/6 inhibitors, which already represent an established combination therapy in hormone-dependent, metastatic breast cancer in combination with standard endocrine therapy. Based on the most recent data, standards for adjuvant endocrine therapy will be presented below.
Breast cancer, with an incidence of 12% of the female population, is the most common cancer of women and the leading cause of death in women between the ages of 40 and 50 years. Breast cancer mortality has been greatly reduced in recent years due to effective treatment options, largely due to endocrine therapy for hormone-dependent breast cancer. Although the common denominator of this 75% of breast cancer diagnoses is positivity for estrogen and progesterone receptors, despite established treatment standards, an individualized relapse risk assessment will be needed to help decide how and for how long to treat endocrine treatment.

The premenopausal patient

Die Standard-endokrine Therapie der prämenopausalen Patientin ist das Tamoxifen. Tamoxifen über 5 Jahre senkt die Brustkrebssterblichkeit um mindestens einen Drittel und hält über die Therapiedauer von 5 Jahren an (carryover Benefit) (1). Wird die Patientin während dieser 5 Jahre postmenopausal, ist ein Wechsel (Switch) auf einen Aromatasehemmer sinnvoll (2). Da der Aromatasehemmer eine Reaktivierung der Ovarialfunktion bewirken kann, sollte der Menopausestatus, nebst dem klinischen Zeichen einer Amenorrhoe unter Tamoxifen, biochemisch durch postmenopausale Werte des Follikelstimulierenden Hormons (FSH) und des Estradiols (E2) bestätigt werden.

Ausgedehnte endokrine Therapie mit ovarieller Suppression (OS)
Es stehen 3 zugelassene Aromataseinhibitoren zur Verfügung: Anastrozol, Exemestan und Letrozol. Bislang waren Aromatasehemmer eine Substanzklasse mit ausschliesslicher Zulassung in der Postmenopause. Ob bei der prämenopausalen Patientin eine ausgedehnte endokrine Therapie mit ovarieller Suppression (OS) über 5 Jahre einen Vorteil zeigt, wurde in der TEXT- und der SOFT Studie untersucht (3-5) (Abb. 1).
Das Hauptargument zur ausgedehnten endokrinen Therapie ist das individuelle Rückfallrisiko, was in die Therapieempfehlungen einfliessen soll. Denn nicht alle prämenopausalen Patientinnen profitieren von einer OS. Diejenigen mit hoch eingestuftem Rückfallrisiko zeigen den grössten Nutzen. Dies sind insbesondere Patientinnen, die aufgrund der Risikokonstellation (Tab. 1) eine Chemotherapie erhalten haben und nach Chemotherapie-Ende im Verlauf wieder prämenopausal wurden sowie sehr junge Patientinnen < 35 Jahre. In den 8 Jahres-Daten der TEXT- und SOFT Studie zeigte sich in der Gruppe der Patientinnen mit hohem Risiko, welche eine Chemotherapie erhalten haben ein krankheitsfreies Überleben mit Tamoxifen alleine von 71%, bei Tamoxifen + OS von 77% und bei Aromatasehemmer + OS von 80%. Dabei ist die OS in Kombination mit einem Aromatasehemmer der Kombination mit Tamoxifen überlegen. Dieser Unterschied war bei Frauen mit niedrigem oder mittlerem Risiko deutlich geringer und rechtfertigt in Anbetracht der Nebenwirkungen und konsekutiv schlechteren Lebensqualität (Tab. 2) unter ausgedehnter endokriner Therapie die OS nicht. Die Daten zum Gesamtüberleben sind nach 8 Jahren follow up-noch nicht reif. Ein geringer Vorteil auf das Gesamtüberleben konnte jedoch bei der Hochrisikogruppe der Patientinnen mit vorgängiger Chemotherapie gezeigt werden, auch wenn bei der Gesamtpopulation die OS auf das Gesamtüberleben nach 8 Jahren noch keinen Einfluss hat.

Daten zur optimalen Therapiedauer
Die Standard Therapiedauer der adjuvanten endokrinen Therapie mit Tamoxifen ist 5 Jahre. Daten haben jedoch gezeigt, dass eine erweiterte Therapiedauer das krankheitsfreie Überleben und teils das Gesamtüberleben verlängern kann. Um die verlängerte Tamoxifengabe über 10 Jahre gegenüber 5 Jahren zu vergleichen wurden in der ATLAS- und aTTom Studie, 5- gegenüber 10 Jahren Tamoxifen randomisiert und nicht Plazebo-kontrolliert untersucht (6). Unabhängig vom Menopausenstatus zeigte sich eine Reduktion der Brustkrebsrezidivrate nach 10 Jahren um 25% und eine Senkung der Brustkrebssterblichkeit um 29%. Auch hier zeigte sich nach den 10 Jahren Tamoxifen ein therapeutischer Effekt (carryover Benefit), welcher nach den 10 Therapiejahren weiter anhielt. Somit ist eine 10-jährige Therapiedauer mit Tamoxifen insbesondere bei jungen Patientinnen sinnvoll, sofern die Patientin während der 10 Jahre prämenopausal bleibt. Sollte sie während der erweiterten Therapiedauer postmenopausal werden, ist der Nutzen einer Aromatasehemmertherapie grösser mit Empfehlung zur Therapieumstellung (7).
Von einer erweiterten Therapiedauer profitieren jedoch nicht alle Patientinnen gleich stark, wonach der Entscheid darüber nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung getroffen werden sollte (8). Erneut profitieren Patientinnen mit hohem Rückfallrisiko (nodal positiv, grössere Tumoren, höheres Grading, junges Erkrankungsalter) stärker, so dass ein entsprechend grösseres Nebenwirkungsrisiko durch die Therapieverlängerung gerechtfertigt werden kann. Bedenken bestehen insbesondere betreffend erhöhter Inzidenz thromboembolischer Ereignisse unter Tamoxifen. Eine erhöhte Inzidenz des Endometriumkarzinoms als Nebenwirkung des Tamoxifens ist in der Postmenopause nur geringfügig erhöht und stellt in der Prämenopause kein Risiko dar. Somit ist die Verschreibung einer erweiterten Tamoxifentherapie über 10 Jahre bei entsprechender Indikation bedenkenlos (6). (Zusammenfassend siehe Tab. 3).

Die postmenopausale Patientin

Sowohl Tamoxifen wie auch Aromataseinhibitoren sind bei der postmenopausalen Patientin zur adjuvanten Therapie zugelassen. Fünf Jahre Aromatasehemmer sind gegenüber 5 Jahren Tamoxifen im Gesamtüberleben klar überlegen (9). Fünf Jahre Kombinationstherapie, bestehend aus Tamoxifen und einem Aromatasehemmer in der Sequenz über insgesamt 5 Jahre wurde ebenfalls in Studien untersucht. Eine Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens in der Sequenz (Tamoxifen 2-3 Jahre gefolgt von einem Aromatasehemmer über 2-3 Jahre) im Vergleich zur alleinigen Tamoxifen-Therapie konnte ebenso gezeigt werden. Die Sequenz ist jedoch der alleinigen Therapie mit einem Aromatasehemmer etwas unterlegen. Somit gilt die Empfehlung zu einer 5-jährigen Aromatasehemmer-Therapie bei der postmenopausalen Frau als Standard (10). Bei ausgeprägten Nebenwirkungen unter Therapie mit einem Aromatasehemmer kann, ohne therapeutisch signifikanten Nachteil, nach 2-3 Jahren auf Tamoxifen gewechselt werden (11). Die alleinige Tamoxifentherapie kann in der Postmenopause bei niedrigem Risiko (nodal negativ, tubuläre Histologie, hoher Differenzierungsgrad) in Anbetracht der Nebenwirkungsprofile durchaus verschrieben werden (8). Bei höher eingestuftem Rückfallrisiko oder lobulärer Histologie besteht ein deutlicher Vorteil zu Gunsten der Aromatasehemmertherapie (12).

Erweiterte endokrine Therapie in der Postmenopause
In der Metaanalyse von Pan et al. (13) wurde das 20 Jahre Rückfallrisiko nach Sistieren einer 5-jährigen endokrinen Therapie untersucht mit der Frage nach dem Vorteil einer erweiterten endokrinen Therapie über 10 Jahre; auch nach 5 Jahren Aromatasehemmer. Ein stetiger Anstieg der Fernrezidivrate über die nächsten 15 Jahre könnte eine Begründung für das Fortführen der endokrinen Therapie nach 5 Jahren sein. Nimmt eine Patientin während 5 Jahren Tamoxifen ein und wechselt bei Eintritt in die Menopause auf einen Aromatasehemmer, kann sie ihr Rückfallrisiko für die nächsten 5 Jahre signifikant um 1/3 reduzieren. Wenn die Patientin nach 5 Jahren Aromatasehemmer-Therapie den Aromatasehemmer weiterführt, zeigt sich dieser deutliche Vorteil nicht innerhalb der nächsten 2-5 Jahre. Dies gründet auf dem carryover Benefit der Aromatasehemmer. Bis sich ein Vorteil herauskristallisiert dauert es länger, hält aber wahrscheinlich nach 10 Jahren weiter an. Die stärksten Einflussfaktoren auf die jährliche Rückfallrate waren dabei der Nodalstatus (insbesondere bei ≥ 4 befallenen Lymphknoten) sowie die Tumorgrösse, worauf der Vorteil zur Fortführung der endokrinen Therapie gründet. Je grösser der Tumor und je ausgedehnter der Lymphknotenbefall, desto grösser der Vorteil zur erweiterten endokrinen Therapie im Hinblick auf die Fernrezidivrate und die Mortalität. Dies im Gegenzug zu einer erhöhten Rate anhaltender, postmenopausaler Beschwerden (Hitzewallungen, Fatigue, Arthralgien, Myalgien, kardiovaskuläre Nebenwirkungen, neu aufgetretene Osteoporose oder Knochenfrakturen). Die Abschätzung des Rückfallrisikos, das individuelle Sicherheitsbedürfnis und die Toxizität unter anhaltender endokriner Therapie sind tägliche Herausforderungen in der Beratung der endokrin sensitiven Patientin. (Zusammenfassend siehe Tab. 4).

Neue Substanzgruppen in der Adjuvanz

Die CDK 4/6 Inhibitoren
Die zugelassenen CDK 4/6 Inhibitoren (Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib) stellen in Kombination mit Aromatasehemmern oder Fulvestrant bei hormonsensitivem, Her2 negativem, metastasiertem Brustkrebs eine Standardtherapie dar. In den Zulassungsstudien konnte einheitlich eine Verdopplung des krankheitsfreien Überlebens im Vergleich zur alleinigen endokrinen Therapie gezeigt werden (14). Der Vorteil dieser Substanzgruppe betreffend krankheitsfreiem Überleben und Gesamtüberleben in der Adjuvanz wird in aktuell laufenden Studien untersucht. In der PALLAS-Studie (bereits geschlossen), einer randomisierten, nicht Plazebo-kontrollierten Phase III Studie wird die Kombination Palbociclib und Standard endokrine Therapie versus Standard endokrine Therapie alleine bei Hormonrezeptor positivem, HER2 negativem, nicht metastasiertem Brustkrebs untersucht. Dabei wird Palbociclib im Untersuchungsarm die ersten 2 Jahre der insgesamt 5 Jahre Aromatasehemmertherapie (+/- OS) eingenommen. Primärer Endpunkt ist das invasive krankheitsfreie Überleben. In verschiedenen Phase II Studien in der Neoadjuvanz liegt der Focus unter anderem auf der Identifikation von Biomarkern, die Patienten identifizieren können, welche von einer CDK 4/6 Inhibitor-Therapie profitieren. Andrerseits wird auch die Effizienz der CDK 4/6 Inhibitoren im Vergleich zu einer Chemotherapie verglichen. Ob die CDK 4/6 Inhibitoren zukünftig in der (neo-) Adjuvanz Standard sein werden, wird sich erst zeigen.