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Strahleninduzierte orale Mukositis

Die orale Radiomukositis gehört zu den unerwünschten Nebenwirkungen der Radiotherapie bei Hals-Nasen-Ohren-Tumoren (HNO-Tumoren), welche die Lebensqualität der Patienten für mehrere Wochen beeinträchtigt sowie den Therapieerfolg gefährden kann. Eine adäquate symptomatische Behandlung ist ein wichtiger Bestandteil, um den womöglich lebensbedrohlichen Folgen vorzubeugen.

La radiomucosite buccale est l’un des effets secondaires indésirables de la radiothérapie dans les tumeurs des oreilles, du nez et de la gorge (ORL), qui peut nuire à la qualité de vie des patients pendant plusieurs semaines et compromettre le succès du traitement. Un traitement symptomatique adéquat est un élément important pour prévenir les conséquences potentiellement mortelles.

background

The proportion of ENT tumors in all malignancies is approximately 5%, with squamous cell carcinoma being the most common histological type in more than 90% of all patients (1). The primary curative treatment includes radiotherapy, surgical treatment or a combined procedure. Radiotherapy prevents mutilating surgery through the organ preservation approach of locally advanced tumors. A concomitant chemo or antibody therapy with cetuximab significantly improves prognosis in high-risk situations (absolute survival advantage of 7% after 5 years). However, a non-surgical approach leads to an increase in the incidence of oral mucositis. (1-4). About 75% of ENT tumors are definitely or postoperatively irradiated (4).

pathophysiology

The ionizing radiation in cells in mitosis leads to beach breaks of the DNA and thus to apoptosis. The tumor cells in the head and neck area are highly proliferative and thus particularly sensitive to radiation. However, radiotherapy is not only in the carcinoma cells, but also in the proliferating adjacent normal tissue, especially in the mucous membranes (5, 6). The complex development of oral radiomucositis begins in the submucosal endothelium or adjacent connective tissue layer. In case of intensive attack this leads to a damage of the oral mucous membrane with ulcerations. The risk of local infections to sepsis increases, depending on the extent and duration (2, 5, 7-9).Figure 1 illustrates the five stages of oral mucositis formation (9).

clinic

Die strahleninduzierte Mukositis ist eine stark beeinträchtigende Nebenwirkung bei HNO-Tumoren (10, 11). Das übliche kurative Radiotherapieschema für HNO-Tumore dauert 5 bis 7 Wochen, die Gesamtdosis beträgt rund 70 Gy, wobei häufig ein akzeleriertes Schema bevorzugt wird (2, 12). Im Gegensatz zur normal fraktionierten Radiotherapie (10 Gy pro Woche, in 5 Sitzungen) wird bei der akzelerierten Radiotherapie eine höhere Dosis pro Woche eingestrahlt, was die Behandlungszeit verkürzt. Eine signifikant verbesserte lokale Tumorkontrolle wurde in mehreren randomisierten Studien nachgewiesen (13–15).
Die Radiomukositis tritt in Abhängigkeit von der eingestrahlten Dosis auf und zeigt sich gewöhnlich ab einer kumulierten Dosis von 15 Gy bis 20 Gy beziehungsweise ab der zweiten bis dritten Behandlungswoche. Eine ulzerative Mukositis kann bereits ab einer kumulierten Dosis von 30 Gy beobachtet werden, welche jeden Bereich der Schleimhaut innerhalb des Bestrahlungsgebiets betreffen kann (16, 17). Die Beschwerden können in abnehmender Intensität bis 4 Wochen und länger nach Abschluss der Behandlung persistieren (Abb. 2) (2). Ihre Inzidenz nimmt mit einer konkomitierenden Chemotherapie sowie bei Anwendung einer nicht-konventionellen Fraktionierung signifikant zu (8, 10, 18).
Das klinische Bild, welches oft mit opportunistischen Infektionen sowie Gewichtsverlust vergesellschaftet ist, beinhaltet Erythem, Ulzera, lokale Schmerzen, Blutung, Xerostomie und dadurch Geschmacksstörung. Diese Nebenwirkungen können eine vorübergehende Unterbrechung der Radiotherapie erzwingen, eine Hospitalisation notwendig machen oder sogar zum Tode führen (2, 10, 19, 20). Therapieunterbrüche sind mit einer reduzierten lokalen und regionalen Kontrolle vergesellschaftet. Bei einer Verlängerung der Behandlungszeit wird der Verlust der lokalen Kontrolle auf etwa 1 bis 1,2 % pro Tag geschätzt (21). Deshalb gefährdet eine nicht adäquat behandelte Radiomukositis den Behandlungserfolg und führt auch zu hohen Folgekosten (2, 22). Die Hospitalisierungsrate aufgrund Komplikationen einer oralen Mukositis beträgt allgemein 16% und 32% bei Patienten, die eine nicht-konventionelle Fraktionierung erhalten haben (10).
Das erhöhte Risiko einer Radiomukositis besteht bei jüngeren Patienten aufgrund der schnelleren Zellteilung und -proliferation sowie bei älteren Patienten durch die tiefere Heilungsrate (20, 23). Zu weiteren Risikofaktoren zählen unter anderem eine vorbestehende schlechte Mundhygiene, Rauchen, Alkoholkonsum, Diabetes mellitus und Mangelernährung. Der letztgenannte Faktor verdient –da potenziell reversibel – eine besondere Aufmerksamkeit (18, 20, 22).

Management

Das Management einer oralen Radiomukositis setzt auf Linderung der Beschwerden und Prävention von Komplikationen. Zentral sind eine engmaschige Mundpflege, eine adäquate Analgesie sowie die Behandlung opportunistischer Infektionen. Die Anpassung der Nahrungsaufnahme spielt dabei auch eine wesentliche Rolle und kann die Verabreichung von Nahrungsergänzungsmitteln sowie die Notwendigkeit einer enteralen und ausnahmsweise einer parenteralen Ernährung zur Folge haben.

Mundpflege

Eine regelmässige und sorgfältige Mund- und Zahnpflege gilt als Schlüsselelement bei der Prävention und der symptomatischen Behandlung einer Radiomukositis (10, 17, 19, 20, 24). Lokale Interventionen wie die Mundspülung mit Natriumbicarbonat- oder Salzwasser und der Einsatz von Benzydamin sind wirksame, weitverbreitete Mittel bei der Prävention und Behandlung der oralen Radiomukositis. Zudem soll auf heisses und scharfes Essen, auf Rauchen sowie Alkoholkonsum verzichtet werden (16–18).
Benzydamin ist ein lokal wirkender nicht-steroidaler Entzündungshemmer, dessen Einsatz in der Mundhöhle gut vertragen wird und aufgrund der analgetischen, antiinflamatorischen und antiseptischen Eigenschaften in mehreren Studien dokumentiert ist (22). Die Anwendung führt nicht nur zur signifikanten Verzögerung des Auftretens einer Radiomukositis, sondern zur verbesserten Schmerzlinderung (11, 16–18, 22, 25).
Die Anwendung von pflanzlichen Mitteln beziehungsweise Tees wird seit langem ausgiebig diskutiert. Einige Studien befürworten den Einsatz von Kamillen-Tee als Mundspülung aufgrund der entzündungshemmenden sowie antibakteriellen Wirkung und der damit verbundenen Reduzierung der bakteriellen Last (19, 20, 22, 23). Alternativ kann Salbeitee angewendet werden (26).
Eine Supplementation mit Zink wird mit einem reduzierten Auftreten der Radiomukositis sowie des Analgetikabedarfs vergesellschaftet (17, 19, 20, 27).
Die Anwendung von Honig als Bestandteil des Managements der Radiomukositis wird kontrovers diskutiert. Einerseits enthält Honig mehrere antibakterielle Stoffe. Zusätzlich besitzt Honig analgetische Eigenschaften und die Fähigkeit, die adäquate Epithelisierung zu fördern (23, 27–29). Andererseits begünstigt die Anwendung von Honig das Auftreten von Karies (23).
Die Anwendung von Aloe Vera bzw. Säfte, welche eine anti-oxidative Wirkung besitzen, wurde ebenfalls als Prävention sowie Behandlung der Radiomukositis in einigen Studien empfohlen. Präklinische Studien zeigten, dass Aloe Vera die Wundheilung fördern kann, da die Anwendung zu einer Reduktion der Vasokonstriktion, vermehrter Synthese von Kollagen und einer verbesserten lokalen Sauerstoffversorgung der Wunden führte. Allerdings sind noch zusätzliche Studien notwendig (5).
Tatsächlich zeigte sich in vielen Studien, dass die Art der Mundspülung weniger Einfluss auf die Ausprägung der Mukositis hat, als die Häufigkeit (4-6 mal pro Tag). Nach Abschluss der Radiotherapie soll die Mundpflege solange fortgesetzt und überwacht werden, bis keine sichtbaren Schleimhautläsionen mehr erkennbar sind und sich die Xerostomie normalisiert hat (30).

Analgesie

Die frühzeitige Einleitung der Schmerzmedikation ist zwingend notwendig. Zur Analgesie bei schwachen bis mässigen Schmerzen stehen Nichtopioid-Analgetika zur Verfügung, entsprechend dem WHO-Stufenschema. Es ist darauf zu achten, welche Galenik ein Patient mit Schluckbeschwerden zu sich nehmen kann. Daher ist die Verschreibung von Metamizol-Tropfen in der Praxis aufgrund ihrer einfachen Applizierbarkeit sowie klinisch gutem Ansprechen beliebt. Starke brennende Schmerzen im Mund- und Rachenraum können oft nur durch Opiate gelindert werden. Die Anwendung von Fentanylpflaster ist bei ausgeprägten Schluckschmerzen zu empfehlen (31, 32). Die lokale zusätzliche Anwendung von Anästhetika wie Lidocaine, Dyclonine oder Diphenhydramine kann hilfreich sein (16, 17, 20). Die Infiltration des Tumors in benachbarte Gewebe kann neben viszeralen auch zu neuropathischen Schmerzen führen. Bei nichtausreichendem Ansprechen auf Opiate ist der Einsatz von Gabapentin als Co-Analgetikum eine Option (2).

Infektionen

Bei der oralen Mukositis besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung bakterieller, viraler und pilzartiger Infektionen (33). Die Entwicklung eines Mundsoors in der beeinträchtigten Schleimhaut ist häufig, vor allem bei simultaner strahlensensibilisierender Chemotherapie mit Steroidgabe. Wenn die Speicheldrüsen im bestrahlten Bereich einbezogen sind, gibt es durch die Xerostomie eine progressive Steigerung der oralen Candidabesiedlung (12, 34, 35). Die Behandlung kann mit Fluconazol oder Amphotericin B erfolgen (22). Zur Soorprophylaxe zeigte die Fluconazolgabe (100 mg pro Tag oder 200 mg zweimal wöchentlich mit einem Abstand von mindestens 3 Tagen) eine positive Wirkung (36–38). Die Mundtrockenheit kann durch Speichelersatz abgeschwächt werden (20, 30).

Aussicht: alternative Therapiemöglichkeiten

Die Low-Level-Laser Therapie (LLL-Therapie) wurde in den letzten Jahren in zahlreichen Studien als wirkungsvoll beurteilt. Die LLL-Therapie führt zur Verringerung sowie Neutralisation freier Radikale, was klinisch mit vermehrter Zellteilung, Veränderung der Nerventransmission und Gewebeherstellung verbunden ist. Diese Technik ermöglicht durch die verzögerte Entwicklung der Radiomukositis sowie derer Abschwächung eine ausreichende Schmerzlinderung (1, 17, 19). Ihr Wirkungsmechanismus wurde jedoch mittlerweile bereits in Frage gestellt: in einer 2018 durchgeführten Studie zeigte sich durch die Anwendung der LLL-Thera-pie eine mögliche Beschleunigung des Tumorwachstums (39). Weitere Studien sind notwendig, um hierüber vertiefte Erkenntnisse zu erlangen.
In zahlreichen unterschiedlichen Studien, die bislang durchgeführt wurden, haben sich positive Ereignisse oftmals nur in Bezug auf die aus der Chemotherapie entstehende Mukositis gezeigt. Die Übertragbarkeit der chemotherapeutischen Erkenntnisse auf die Radiotherapie ist nicht in jedem Fall gegeben. Die Anwendung von Kryotherapie, Chlorhexidin und Sucralfat, welche zur Behandlung der durch Chemotherapie bedingten Mukositis geeignet ist, wird bei der Radiomukositis nicht empfohlen (17).

Schlussfolgerung

Die Radiotherapie ist neben der Chirurgie die wichtigste Modalität zur Behandlung von lokalisierten HNO-Tumoren. Neben dem therapeutischen Effekt auf die Tumorzellen kommt es obligat dosisabhängig zu einer Mukositis im Normalgewebe. Die adäquate Prophylaxe und Behandlung spielen eine zentrale Rolle, um die Einbusse an Lebensqualität für die Patienten zu minimieren und die damit verbundenen Komplikationen, welche den Behandlungserfolg insgesamt gefährden, zu verhindern. Eine nicht adäquat behandelte Mukositis führt ausserdem zu Mehrkosten, die es zu verhindern gilt.

Sabine Cardoso Almeida

Klinik für Radio-Onkologie
Kantonspital Winterthur
Brauerstrasse 15
8400 Winterthur

Dr. med. Stefan Brodmann

Klinik für Radio-Onkologie
Kantonspital Winterthur
Brauerstrasse 15
8400 Winterthur

Dr. med. Urs R. Meier

Klinik für Radio-Onkologie
Kantonspital Winterthur
Brauerstrasse 15
8400 Winterthur

Die Autoren geben an, dass für diese Publikation kein Interessenskonflikt vorliegt.

  • Für das Management der Radiomukositis ist eine engmaschige und kontinuierliche Betreuung durch das Ärzte- und Pflegeteam ent-
    scheidend.
  • Ein allgemeiner Konsens besteht betreffend der zentralen Bedeutung der Mundpflege, wobei deren konsequente Durchführung entscheidender ist als die Wahl der eingesetzten Mittel.
  • Die Mundpflege soll solange fortgesetzt und überwacht werden,
    bis alle sichtbaren Schleimhautläsionen abgeheilt sind.
  • Bei Schmerzen ist eine adäquate Analgesie wesentlich.
  • Eine klinisch nachgewiesene Infektion soll ggf. antimykotisch bzw. antibiotisch rechtzeitig behandelt werden.

Messages à retenir

  • Pour la prise en charge de la radiomucosite, il est essentiel que l’équipe médicale et infirmière prodigue des soins étroits et continus.
  • Il existe un consensus général sur l’importance centrale des soins bucco-dentaires, dont l’application cohérente est plus importante que le choix des moyens utilisés.
  • Les soins bucco-dentaires doivent être poursuivis et surveillés jusqu’à ce que toutes les lésions visibles des muqueuses soient guéries.
  • Une analgésie adéquate est essentielle en cas de douleurs.
  • Une infection cliniquement prouvée doit être traitée avec des antimucosiques ou des antibiotiques en temps utile.

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Ein essentielles Medikament der WHO

Rituximab, als 1997 weltweit erster zugelassener monoklonaler Antikörper der Onkologie, ist auch nach 20 Jahren ein Top-Blockbuster. Ein Rückblick zeigt, dass die Prognose der Lymphom Patienten sich durch Rituximab enorm verbessert hat und auch die erhöhte Heilungsrate bei Patienten mit aggressiven Formen von B-Zell Lymphomen sich langfristig bestätigt. Rituximab hat über die Onkologie hinaus neue Indikationen gefunden. Die Sicherheit von Rituximab ist gut und langfristig belastende Nebenwirkungen sind gering. Rituximab hat die 100 Mia $ Umsatzgrenze erreicht und zählt heute zu den essentiellen Medikamenten der WHO.

Le rituximab, le premier anticorps monoclonal approuvé au monde pour l’oncologie en 1997, est toujours un blockbuster de premier plan après 20 ans. Une revue montre que le pronostic des patients atteints d’un lymphome s’est considérablement amélioré avec le rituximab et que l’ augmentation du taux de guérison chez les patients atteints de formes agressives de lymphome à cellules B est confirmé à long terme. Le rituximab a trouvé de nouvelles indications au-delà de l’oncologie. La sûreté du rituximab est bonne et les effets indésirables à long terme sont faibles. Le rituximab a atteint la barre des 100 milliards de dollars et est maintenant l’un des médicaments essentiels de l’OMS.

The development and use of rituximab (Mabthera®) (R) has become one of the most successful chapters in the recent history of modern oncology hematology. R was the first monoclonal antibody ever approved by the FDA in 1997 for oncological therapy. Already in 1998 Swissmedic followed with the same indication approval. She focused on the treatment of pretreated follicular non-Hodgkin’s lymphoma expressing CD20.

R as chimeric mouse-human monoclonal antibody (mAb, IgG1kappa) of 1328 amino acids with a molecular weight of 144,544 daltons was developed by Lee Nadler, who also first described the antigen CD20, at the Dana-Farber Cancer Institute (1). CD20 is a glycosylated transmembrane phosphoprotein on the surface of mature B lymphocytes and is particularly strongly expressed in> 95% of B cell neoplasias. CD20 is not secreted or repelled by the cell surface and thus does not circulate in the blood. Also, no natural ligand for CD20 is known. The CD20 antigen is encoded in humans by the MS4A1 gene. Since neither the early B-progenitor cells nor the very mature B-cells express substantially CD20, hardly any long-term side effects are to be expected. Nadler and his team were also the first which documented as early as 1980 that a clinically demonstrable positive effect on the malignant B lymphocytes could be achieved with an antibody directed against CD20 (Ab 89). He also documented for the first time that a treatment-refractory patient with a „diffusely poorly differentiated lymphocytic lymphoma“ also benefited temporarily clinically.

Wirkmechanismus

Bis heute wissen wir nicht abschliessend wie R seine klinische Wirkung entfaltet. Die meisten Daten zum Wirkmechanismus stammen aus in-vitro Versuchen. Die chimärische Natur von R hat den Vorteil gegenüber monoklonalen Maus-Antikörpern, dass die Immunogenizität stark reduziert ist und somit wiederholte Anwendungen ermöglicht werden und dass R humanes Komplement C1q binden kann und durch die Komplementfixation (CDC) und Antikörper vermittelte zelluläre Toxizität (ADCC) die Tumorzellen effizienter zerstören kann. Letztere wird heute als der wesentliche Wirkmechanismus von R betrachtet. Nach der Bindung von R an CD20 wird der Komplex in der Zellmembran nach innen verschoben als Cholestrol- und Sphingolipid-reiche sog. Lipid-rafts, welche in der intrazellulären Signalauslösung die wesentliche Rolle spielen Wir haben es somit mit einer komplexen Pharmakodynamik mit einem breiten Wirkspektrum zu tun und dies ist schematisch zusammenfassend in Abb. 1 dargestellt (2).
Eine direkte Dosis-Wirkungsbeziehung ist bekannt und der Entscheid die Dosis bei 375mg/m2 festzulegen war 1997 rein pragmatischer Natur. Zum Zeitpunkt der Erstzulassung war die Produktion von R für den Markt zu knapp und die Dosis wurde deshalb so gewählt, dass damit gerade eine gute klinische Aktivität beim follikulären NHL erzielt werden konnte, ohne dass die Dosis-Wirkungskurve optimal ausgelotet wurde. Es wurde zu Recht postuliert, dass je nach Tumor-Volumen und Expressionsstärke von CD20 die Dosis besser individuell angepasst sein sollte. Bis heute ist leider diese weitere Optimierung der besten individuellen Einzel-Dosis nicht weiterverfolgt worden und lediglich bei der ersten Dosis zur Behandlung von CLL Patienten mit 500mg/m2 wird die sonst generell übliche Dosis von 375mg/m2 überschritten. Es wird weiter postuliert, dass die in der Klinik beobachteten synergistischen Effekte mit den meisten bisher etablierten Zytostatika, neben den immunologischen Effekte von R, auch auf einer Sensibilisierung für die zytostatischen und zytotoxischen Effekte in Kombinationstherapien beruhen. Ein eigentlicher Rituximab-Resistenzmechanismus konnte bisher nicht nachgewiesen werden. Beim seltenen erworbenen Verlust von CD20 auf vorher sensiblen CD20+ Lymphomen ist die konsekutive klinische «Resistenz» eine logische unmittelbare Konsequenz. Inwieweit auch Komplement-Resistenz Proteine oder Fc-Rezeptor Polymorphismen für die Resistenzentwicklung eine Rolle spielen bleibt umstritten (3). Auch die Variation der Zusammensetzung der erwähnten Lipid-Rafts, welche bei malignen B-Zellen besonders häufig beobachtet wird und sehr dynamisch ist, wird als möglicher Mechanismus für eine R-Resistenz postuliert. Ein klinisch brauchbarer prädiktiver Bluttest, der mit dem Therapieerfolg von R zuverlässig korreliert, konnte bisher leider nicht identifiziert werden.

Abb. 2: Herstellung von Rituximab (6)

Produktion

Rituximab wird industriel in grossen Mengen in Inkubationstanks aus Zellkulturen von genetisch modifizierten ovariellen Hamster-Zell-linien (OHC) hergestellt. Danach wird das Isolat in mehreren Schritten durch komplexe speziell dafür geeignete Filter weitestgehend gereinigt, um möglichst alle Fremd-Bestandteile zu entfernen (Abb. 2) (6). Es ist deshalb wichtig zu wissen, dass nie alle Chargen total identisch sein können und somit auch die Verträglichkeit variieren kann. In der Praxis hat sich jedoch die Zuverlässigkeit der Produkte mit diesem Herstellungsprozess bewährt und auch Lieferunterbrüche sind kein Problem mehr.

Sicherheit

Vor allem bei der Erstexposition mit Rituximab kommt es bei bis zu 50 % der Patienten zu teils ausgeprägten Nebenwirkungen durch ein Cytokin-release Syndrom mit Fieber, Schüttelfrost, Atembeschwerden und Exanthemen. Durch prophylaktische Massnahmen (Steroide, Antihistaminika und NSAR) lassen sich diese Nebenwirkungen reduzieren und im weiteren Verlauf der Behandlung bessern sich die Nebenwirkungen meist. Wenn vor und bei der Erstgabe die Kontraindikationen, die obligaten Sicherheitsmassnahmen sowie die notwendige Überwachung sorgfältig befolgt werden und eine übertriebene Hyperhydrierung vermieden wird kann bei den meisten Patienten die Therapie standardmässig weiter verabreicht werden. Viele initial geäusserten Befürchtungen wie anhaltende Immunsuppression, gehäufte schwere opportunistische Effekte und sekundäre Neoplasien sowie das häufige Auftreten von Anti-R- Antikörpern konnten bisher in keinem für diese Therapien und Krankheiten erwarteten Ausmass dokumentiert werden. Auch die Befürchtung, dass die häufig notwendigen konkommitierenden Steroidgaben die Wirkung von R neutralisieren könnte, wurde in klinischen Studien entkräftet. Das Auftreten eines Tumorlyse-Syndroms ist selten und meist beherrschbar, wenn die entsprechenden bekannten prophylaktischen und therapeutischen Massnahmen erfolgen. Noch unklar ist inwieweit eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) als Folge einer R Therapie auftreten kann. Die PML ist eine schwerwiegende opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die bei Patienten mit Immunschwäche durch das JC-Virus ausgelöst wird und oft tödlich verläuft. Vorsicht ist insbesondere auch geboten bei schwer immungeschwächten vorbehandelten Patienten die wegen Rheumatoider Arthritis, Granulomatose mit Polyangiitis und mikroskopischer Polyangiitis R erhalten.
Es kann heute gesagt werden, dass die Verträglichkeit und Sicherheit von R als Monotherapie und in Kombination in damit geübten Händen angesichts der ausgeprägten therapeutischen Wirkung als gut bezeichnet werden darf.

Therapie Resultate

Das kurative Potential von R in Kombination mit Chemotherapie wie zb. R-CHOP ist ein Meilenstein der Onkologie für die Behandlung der Patienten mit aggressivem B-Zell Non-Hodgkin Lymphom. Bei Patienten mit fortgeschrittenem aggressivem Non-Hodgkin Lymphom aller Altersgruppen sind die Resultate eindrücklich und diese Therapie ist heute weltweit die Standardtherapie geworden. Die beiden ersten Landmark-Studien dazu für jüngere Patienten (MINT-Studie: (3). Figur 3) und ältere (GELA-Studie (4), Figur 4) wurden wiederholt publiziert nach längeren Beobachtungszeiten und belegen eindrücklich die deutlich erhöhte Heilungsrate durch die Zugabe von Rituximab zur bisherigen Chemotherapie.
Bei der Behandlung aller indolenten Lymphome ist R ebenfalls eine Standardtherapie, häufig in Kombination mit Chemotherapie aber auch als Monotherapie. Hier kommt die Erhaltungstherapie mit 2-3monatlichen Gaben von R-Infusionen nach einer erfolgreichen Induktionsphase während meist 2 Jahren zur Anwendung, um das PFS und die Zeit bis zur nächsten Behandlung deutlich hinauszuzögern. Die Gesamtprognose der Patienten hat sich damit deutlich um mehrere Jahre verbessert und zunehmend ist die Diagnose eines indolenten Lymphoms bei älteren Menschen nicht mehr Lebenszeit verkürzend. Da eine absolute R-Resistenz selten ist kommt R sowohl in der Primärtherapie wie auch in den Folgetherapien wiederholt zum Einsatz. Die nuklearmedizinische R-basierte Radioimmuntherapie mit Zevalin und Bexxar (USA) haben eine zwar etwas höhere CR-Rate als R allein gezeigt und waren ähnlich wirksam wie eine 6-8-monatige R-haltige Induktionstherapie. Sie haben sich aber letztlich auch aus logistischen Gründen nicht durchgesetzt.
Heute kann man vereinfachend sagen, dass fast alle Patienten mit CD20 positiven B-Zell Malignomen von einer R-haltigen Therapie klinisch wesentlich profitieren und dadurch die Prognose wie durch kein anderes Therapeutikum bisher wesentlich verbessert werden konnte (5). Als Konsequenz davon ist R auf der WHO-Liste der «Essential Medicines» gelandet und hat als erstes Medikament überhaupt die 100 Milliarden US $ Umsatzgrenze erreicht.

Abb. 3: Mediane rezidiv-freie Überlebenszeit )nach (3)

Rituximab und die nächsten 20 Jahre

In den letzten Jahren sind neue anti-CD20 Antikörper auf den Markt gekommen wie Ofatumumab mit einer anderen Bindungsstelle am CD20 als R und Obinutuzumab, modifiziert am Fc-Teil von R und einer zusätzlichen Gylcosylierung. Beide sind zudem voll humanisierte monoklonale Antikörper. Auch verschiedene Biosimilars haben die Zulassung erreicht und kämpfen um ihren Marktanteil. R ist zwischenzeitlich neu adaptiert auch für eine subkutane Applikation erhältlich. Weitere anti-CD20 monoklonale Antikörper wie Veltuzumab und Ocrelizumab sind unterwegs. Bispezifische Antikörper gegen CD20/CD3 zeigen ebenfalls wesentliche Aktivität. Trotzdem, R und seine Biosimilars dürften noch lange im Rennen bleiben wegen der weltweiten langfristigen Vertrautheit mit diesem Antikörper und den hervorragenden immer wieder bestätigten klinischen Daten. Auch in Kombinationstherapien gerade mit den neu zugelassenen hochwirksamen vorab oralen Medikamenten wird R noch lange der beste, da lange bewährte Partner bleiben.
Es sind immer noch offene Fragen zu beantworten wie zB die Optimierung der Einzel-Dosis, die Dauer der optimalen Erhaltungstherapien, die Frage nach einem prädiktiven Marker.
Aus heutiger Sicht würde man sich natürlich wünschen, dass wir schon vor 25 Jahren die Option gehabt hätten eine «tissue-agnostic» Zulassung zu erwirken. Dies hätte enorm viel Aufwand, Zeit und auch Leben sparen können, wenn die Indikation der Zulassung von R damals simpel «CD-20+ B-Zell-Lymphome» gelautet hätte.

Abb. 4: Gesamtüberleben nach 10 Jahren von Patienten, die mit CHOP und R-CHOP behandelt wurden (nach (4). Das mediane OS betrug 3.5 Jahre (95% CI: 2.2-5.5) im CHOP Arm und 8.4 Jahre (95% CI 5.4 bis nicht erreicht) m R-CHOP Arm (p<0.0001)
Prof. em. Dr. med.Thomas Cerny

Rosengartenstrasse 1d
9000 St. Gallen

thomas.cerny@kssg.ch

Der Autor hat keinen Interessenskonflikt im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.

  • Rituximab, bzw die gegen CD20 gerichtete passive Immuntherapie bei Patienten mit B-Zell Lymphomen, kann nach 20 Jahren weltweiter Erfahrung als eine der erfolgreichsten Errungenschaften der modernen Onkologie betrachtet werden.
  • Die Prognose der meisten Patienten wurde damit um Jahre verbessert und die Heilungsrate auch älterer Patienten mit aggressiven Lymphomen hat sich deutlich verbessert.
  • Rituximab, seine Biosimilars und weitere CD20 gerichtete Therapien sind heute die Basis der modernen Lymphom-Therapie und werden vorab in Kombinationen auch in Zukunft unverzichtbar bleiben.

Messages à retenir

  • Le rituximab, ou l’ immunothérapie passive dirigée contre le CD20 chez les patients atteints d’un lymphome à cellules B, peut être considéré comme l’ une des plus grandes réussites de l’oncologie moderne après 20 ans d’expérience mondiale.
  • Le pronostic de la plupart des patients s’ est amélioré d’ années en années et le taux de guérison des patients âgés atteints de lymphomes agressifs s’est considérablement amélioré.
  • Le rituximab, ses biosimilaires et d’ autres thérapies dirigées contre le CD20 sont aujourd’hui à la base de la thérapie moderne du lymphome et resteront indispensables en combinaison dans le futur.

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2. Jaglowski SM et al. The clinical application of monoclonal antibodies in chronic lymphocytic leukemia.Blood. 2010;116:3705-14
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6. Pierpont TM et al. Past, Present, and Future of Rituximab-The World’s First Oncology Monoclonal Antibody Therapy. Front Oncol. 2018; 8: 163rd

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Pilz, Juckreiz und Dyspareunie

Genitaler Pruritus und Dyspareunie sind im gynäkologischen Alltag ebenso häufige wie auch komplexe Symptome. Die Beschwerden und Krankheitsbilder weisen eine grosse Überschneidung auf, was mitunter die Diagnosestellung extrem erschweren und eine adäquate Therapieeinleitung verzögern kann. Diese Arbeit soll eine Übersicht über die Differentialdiagnosen geben und legt den Fokus auf die infektiologische Genese.

Genital pruritus as the main symptom

Vulvar or vaginal pruritus is a common leading symptom in gynecology, in children’s and gynecology it is even the most common complaint with over 60% (1). The list of possible causes is long and by far not always a fungal infection is responsible. Fewer than 50% of women with vulvar or vaginal pruritus actually have vulvovaginal candidiasis. However, if such is present, pruritus is the cardinal symptom associated with vulvovaginal candidiasis in 90% of cases (2). In genital pruritus are differential diagnostic allergies, skin irritation (care, hygiene products, etc.), infections of the vulva and / or vagina, internal disorders (eg diabetes mellitus), hormonal causes (estrogen deficiency), neoplasia, non-infectious, chronic skin diseases (eg. B. lichen sclerosus) or to consider a mental genesis (1). An overview of the differential diagnoses can be found in Table 1. The therapy is usually based on the underlying disease or, if no specific cause can be found, can be temporarily purely symptomatic (eg local corticosteroids, pH-neutral washing lotion, fatty cream).

dyspareunia

Dyspareunia, painful intercourse, affects about 15% of women (3). A distinction should be made between the superficial (often introitus-like, when penetrating) and the deep dyspareunia. The most common causes of dyspareunia in women under the age of 50 are vulvar dermatoses, endometriosis, provoked vulvar pain syndrome, myofascial pelvic pain syndrome, and interstitial cystitis / painful bladder syndrome. In women over 50, urogenital atrophy is the most common cause (4, 5). An overview of the most important differential diagnoses is given in Table 2.
A purely mental classification of dyspareunia should be avoided as there are often different components. Typically, there is a sudden burning or stinging pain before, during, or during sexual intercourse. The intensity can vary and depends on the selected sexual position, especially in the case of adhesions and endometriosis (3).
A detailed medical history and gynecological examination form the basis of the diagnosis. Certainly an inflammatory, infectious or neoplastic genesis must be excluded (5).
Therapy: Since it is a symptom, the therapy depends on the underlying disease. Symptomatic therapy includes the use of lubricants for vaginal dryness as well as the use of local anesthetics for vulvar diseases. Great attention should also be paid to patient education and education.

Colpitis and vulvovaginitis

Als Vaginitis oder Kolpitis bezeichnet man eine Entzündung der Scheide. Häufig wird diese durch eine Entzündung des äusseren Genitale begleitet, in diesem Fall spricht man von der Vulvovaginitis. Die Entzündung kann durch Infektionen oder Veränderungen der physiologischen Vaginalflora verursacht sein (6). Eine Vulvovaginitis kann asymptomatisch sein, macht sich aber in den meisten Fällen durch Symptome wie ausgeprägten vulvovaginalen Juckreiz oder Brennen, Rötung der Vaginalwände bzw. des äusseren Genitales sowie vaginalen, teilweise übelriechenden Ausfluss bemerkbar. Ferner können Dysurie oder Dyspareunie auftreten (7).
Am häufigsten sind infektiöse Ursachen. Die gängigsten Infektionen wie bakterielle Vaginose, Candida Vulvovaginitis und Trichomoniasis machen über 90% der Infektionen aus (Tabelle 3.). Zu den nicht-infektiösen Ursachen der Vaginitis gehören vaginale Atrophie, Fremdkörper (verbliebener Tampon oder Kondom), Allergene und Reizstoffe sowie weitere seltenere Entitäten wie systemische Erkrankungen.

Physiologische Vaginalflora

Die Normalflora der Vagina wird von Laktobazillen (Döderlein-Bakterien), gramnegativen Stäbchen, gebildet. Durch Östrogenwirkung wird Glykogen in die Plattenepithelzellen der Vagina eingelagert. Glykogen aus abgeschilferten Epithelzellen wird von den Laktobazillen zu Laktat verstoffwechselt, dieses ist für das saure Milieu der Vagina verantwortlich (3, 8). Dadurch wird die normale Vaginalflora erhalten und das Wachstum von pathogenen Keimen unterdrückt (6). Der Fluor vaginalis entsteht im Wesentlichen durch Transsudation. Der physiologische Fluor vaginalis hat einen pH von 4.0 - 4.5, ist weisslich, dünnflüssig, säuerlich, nicht übelriechend und symptomlos. Die normale Menge beträgt < 5ml / 24h.

Candida Vulvovaginitis

Die vulvovaginale Candidiasis ist die häufigste Ursache von vulvovaginalem Pruritus und Ausfluss und nach der bakteriellen Vaginose die zweithäufigste Ursache einer Kolpitis. Die genaue Prävalenz ist jedoch schwierig zu eruieren, da Candidaspezies bei ca. 20% aller Frauen im Genitaltrakt ohne klinische Infektionszeichen vorkommen (Kolonisation), weswegen der alleinige Nachweis von Candida zur Diagnosestellung nicht ausreicht (2). In einer aktuellen US-amerikanischen Studie gaben 77.5% der Frauen an, mindestens einmal im Leben eine vulvovaginale Candidiasis gehabt zu haben, wovon wiederum 34.6% an rezidivierender vulvovaginaler Candidiasis litten (≥ 4 Episoden pro Jahr) (9). Die Prävalenz der vulvovaginalen Candidiasis ist bei Frauen im reproduktiven Alter am höchsten. Jenseits der Menopause ist das Auftreten einer vulvovaginalen Candidiasis ungewöhnlich, ausser bei Frauen unter Östrogentherapie. Ebenso ungewöhnlich ist sie bei präpubertalen Mädchen, bei welchen sie gelegentlich überdiagnostiziert wird (10).
Im Gegensatz zur bakteriellen Vaginose ist bei der vulvovaginalen Candidiasis die Anzahl der vaginalen Laktobazillen nicht vermindert. Candidaspezies sind fakultativ pathogen. Ungefähr 80% der Infektionen sind durch Candida albicans verursacht, die restlichen vor allem durch Candida glabrata oder tropicalis (3). Eine klinisch manifeste Pilzinfektion mit Candida entwickelt sich nur, wenn zusätzlich zur ausreichenden Keimzahl eine Disposition bzw. Risikofaktoren bestehen (2). Zu den Risikofaktoren gehören Diabetes mellitus (vor allem bei schlechter Blutzuckerkontrolle), Gebrauch von Antibiotika, erhöhte Östrogenspiegel (orale Kontrazeptiva, Schwangerschaft, Östrogentherapie) sowie Immunsuppression (10).

Das dominierende Symptom ist der Pruritus. Aber auch ein Brennen, eine vaginale Rötung und ein ausgeprägtes Wundheitsgefühl werden häufig beschrieben. Die kleinen Labien können ödematös geschwollen sein. Zudem können Dysurie und Dyspareunie vorkommen (10). Der Ausfluss ist typischerweise weiss, dick, bröckelig und häufig an den Vaginalwänden klebend (2). Bisweilen kann er aber ganz fehlen. Der vaginale pH ist typischerweise normal, damit kann die Candidiasis von der bakteriellen Vaginose und von der Trichomonaden Kolpitis abgegrenzt werden. Die Intensität der Symptome kann stark variieren, so scheinen milde bis minimale Symptome bei Infektionen mit Candida glabrata oder parapsilosis (vor allem bei katheterassoziierten Infektionen) vorzukommen (10, 2). Die Diagnosestellung erfolgt durch Untersuchung des äusseren Genitale, der Vagina und Cervix. Die Cervix zeigt in der Regel einen Normalbefund. Zusätzlich sollte eine mikroskopische Diagnostik mittels Nativpräparat erfolgen. Lichtmikroskopisch zeigen sich typische, verzweigte Hyphenfäden. Diese entstehen bei günstigem Wirtsmilieu aus ellipsoiden Candidasporen. Deren Vorkommen entspricht bei fehlender Symptomatik eventuell nur einer Kolonisation, wohingegen Hyphenfäden oft mit einer symptomatischen Erkrankung korrelieren (2).

Bei klassischen Symptomen sowie mikroskopischem Nachweis von Candida ist eine Kultur nicht zwingend erforderlich. Sie sollte aber durchgeführt werden, wenn bei entsprechenden Symptomen und normalem pH mikroskopisch kein Nachweis erfolgen konnte oder bei persistierenden oder rezidivierenden Symptomen (10). Der Nachweis mittels PCR zeigt zwar eine hohe Spezifität und Sensitivität, wird aber bislang in der Routinediagnostik kaum eingesetzt.
Da keines der Symptome pathognomonisch für die vulvovaginale Candidiasis ist, sollte bei entsprechender klinischer Verdachtsdiagnose der Nachweis mittels Nativmikroskopie, Gramfärbung oder Kultur angestrebt werden, um eine Überdiagnose und in der Folge Übertherapie zu vermeiden. Ebenso sollten keine Selbstdiagnosen gestellt und mit rezeptfreien Medikamenten eine Selbsttherapie durchgeführt werden.

Therapie: Es stehen etliche Medikamente in unterschiedlicher Darreichungsform zur Verfügung. Bei unkompliziertem Infekt ist die lokale Therapie mit Clotrimazol oder Econazol empfohlen (Crème 7-10 Tage und Vaginalsuppositorien 3-6 Tage). Bei kompliziertem Infekt sollte zusätzlich eine systemische Therapie mit einer Einmaldosis Fluconazol 150mg 1x oder Itraconazol 200mg 2x gegeben werden. Bei chronisch rezidivierenden Infekten gibt es repetitive Therapieschemata.
Die Wirksamkeit einer probiotischen Therapie z.B. mit Gynoflor-Vaginaltabletten zur Restaurierung der Vaginalflora ist wissenschaftlich nicht bewiesen.
Eine Behandlung des asymptomatischen Sexualpartners scheint für die Patientin keinen Vorteil zu bringen.

Prof. Dr. med. René Hornung

Frauenklinik
Kantonsspital St. Gallen
Rorschacher Strasse 95
9007 St. Gallen

Dr. med. Jeannette Baldinger

Frauenklinik
Kantonsspital St. Gallen
Rorschacher Strasse 95
9007 St. Gallen

jeannette.baldinger@kssg.ch

Interessenskonflikt: Die Autorin hat in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

  • Der genitale Pruritus ist ein weitverbreitetes Symptom, jedoch haben weniger als 50% der Frauen mit diesem Symptom wirklich eine vulvovaginale Candidiasis.
  • Die vulvovaginale Candidiasis geht in den allermeisten Fällen mit Juckreiz einher. Weitere mögliche Symptome sind Rötung, Ödem oder Schmerz, wohingegen bei der bakteriellen Vaginose Entzündungszeichen zumeist fehlen.
  • Die Dyspareunie kann mannigfaltige Ursachen haben. Eine ausführliche Anamnese und vorsichtige aber genaue gynäkologische Untersuchung sind unerlässlich. Eine organische Ursache muss gezielt gesucht, bzw. ausgeschlossen werden.

1. Goerke, K., Steller, J. und Valet, A. Klinikleitfaden Gynäkologie und Geburtshilfe. München : Urban & Fischer Verlag, 2003.
2. Mylonas, I., Friese, K. und Lauper, U. EGONEplus. Infektiologische Krankheitsbilder. 22. April 2013.
3. Netter, Frank H. Gynäkologie. Stuttgart : Thieme, 2006.
4.vBarbieri, Robert L. UpToDate: Differential diagnosis of sexual pain in women. 03. Oct. 2017.
5. Kingsberg, Sheryl und Kellogg Spadt, Susan. UpToDate: Approach to the woman with sexual pain. 04. Apr 2019.
6. Sobel, Jack D. UpToDate: Approach to women with symptoms of vaginitis. 27. Aug. 2018.
7. [Online] https://flexikon.deccheck.com/de/Vaginitis.
8. Mylonas, I., Friese, K. und Montavon, C. EGONEplus. Allgemeine Infektiologie. 22. April 2013.
9. Yano, Junko und Sobek, Jack D. Current patient perspectives of vulvovaginal candidiasis: incidence, symptomes, management and posttreatment outcomes. BMC Women’s Health. 2019.
10. Sobel, Jack D. UpToDate: Candida vulvovaginitis: Clinical manifestations and diagnosis. 16. Nov. 2018. Candida vulvovaginitis: Clinical manifestations and diagnosis.
11. [Online] https://www.beobachter.ch/gesundheit/symptom/juckreiz-im-genitalbereich.
12. [Online] https://www.msdmanuals.com/de/profi/gynäkologie-und-geburtshilfe/symptome-gynäkologischer-erkrankungen/vaginaler-juckreiz-und-ausfluss#v1061219_de.
13. Sobel, Jack D. UpToDate: Bacterial vaginosis: Clinical manifestations and diagnosis. 11. Feb. 2019.
14. [Online] http://imdlab.ch/wp-content/uploads/2016/03/Trichomonas-vaginalis.pdf.
15. Petersen, Eiko E. Color atlas of vulvar diseases. Freiburg / Br. : Kaymogyn GmbH, 2007.

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Schmerzen in der Brust

Brustschmerzen sind für viele Patientinnen ein besorgniserregendes Symptom und Anlass, die hausärztliche oder gynäkologische Praxis aufzusuchen. Brustschmerzen können in zyklus-
abhängige, zyklusunabhängige und Schmerzen anderer Ätiologie, welche beispielsweise in die Brust ausstrahlen, eingeteilt werden (1). Hinter den Beschwerden können viele, häufig funktionelle oder benigne, Ursachen stecken, jedoch können auch Karzinome Schmerzen verursachen (1). Ebenso können Brustschmerzen Ausdruck einer psychischen Belastungssituation oder ein Hilferuf sein. Daher ist es wichtig, die Patientin und ihre Beschwerden ernst zu nehmen. Eine genaue Anamnese und klinische Untersuchung sind für die weitere Diagnostik wegweisend, beispielsweise, ob eine Bildgebung benötigt wird oder nicht. Eine Ultraschalluntersuchung ist bei Brustschmerzen die Diagnostik der Wahl vor der Mammographie, der MRT oder der Biopsie, deren Indikation zur Abklärung suspekter Befunde im Verlauf gestellt werden kann (1). Dieser Artikel soll einen Überblick über die häufigsten Ursachen des Brustschmerzes, die wichtigsten diagnostischen Schritte sowie Therapiemöglichkeiten geben.

Über 70% aller Frauen erleben mindestens einmal in ihrem Leben Brustschmerzen (2). Oft sind diese selbstlimitierend, falls nicht, stellt sich die Patientin häufig bei ihrem Hausarzt oder Gynäkologen vor. Zu Beginn gilt es, zu evaluieren, ob es sich um einen zyklischen oder nicht-zyklischen Brustschmerz handelt (3). Prädisponierende Faktoren wie stattgehabte Verletzungen, Operationen oder Infektionen sollten erfragt werden, ebenso Medikamente (z.B. Antidepressiva, Methyldopa, Spironolacton), rauchen oder exzessiver Kaffeekonsum, welche eine Mastodynie hervorrufen können (2).
In der klinischen Untersuchung sollte darauf geachtet werden, ob die Schmerzen ein- oder beidseitig bestehen, ob sie lokal oder diffus sind, ob oberflächlich oder tief und ob sie in die Brustwand ausstrahlen (1).
Ebenso ist es wichtig zu beachten, ob zusätzlich zu den Schmerzen Fieber besteht, sich eine Resistenz palpieren lässt, ob sich Auffälligkeiten der Haut oder eine Mamillenretraktion zeigen. Darüber hinaus gilt es zu erfragen, ob sich das Gewicht innerhalb des letzten Jahres signifikant verändert hat (mehr als 5 kg) (2).

Klinische Untersuchung

Die klinische Untersuchung sollte eine beidseitige Mamma- sowie Axillapalpation beinhalten, um Resistenzen, Hautveränderungen und Mamillenveränderungen zu erfassen (1).
Der Untersucher sollte sich dessen bewusst sein, dass allein die Tatsache, dass ein Arzt die Patientin mit ihren Beschwerden ernst nimmt und sie untersucht, beruhigend und in manchen Fällen stress-bedingter Mastopathie sogar therapeutisch sein kann (4). Ebenso ist zu beachten, dass Brustschmerzen einen stillen Hilferuf darstellen und sich in der körperlichen Untersuchung Spuren körperlicher Misshandlung oder fortgeschrittener Karzinomerkrankungen zeigen können, welche die Patientin aus Scham verheimlichte.
Der Haut der Arme, Schultern und des Thorax sollte ebenfalls Aufmerksamkeit geschenkt werden, da sich hier Zeichen eines zu engen BHs oder Tragens schwerer Taschen zeigen können, welche ebenfalls eine Mastopathie hervorrufen können (2). Ebenso könnten ein Herpes zoster oder Narben entdeckt werden (1).

Bildgebende Verfahren

Insbesondere bei beidseitigen, zyklischen Brustbeschwerden ist in der Regel keine Bildgebung erforderlich. Falls symptomatische, palpable Resistenzen vorliegen sollten, sollte eine Ultraschalluntersuchung der Mammae und Axillae durchgeführt werden. Bei klinisch suspekten Befunden sollte ergänzend eine Mammographie veranlasst werden (1). Gerade bei persistierenden, einseitigen und ansonsten asymptomatischen Brustschmerzen wird die Mammographie jedoch kontrovers diskutiert. Einerseits kann sie die Patientin beruhigen, andererseits kann sie in vielen Fällen auch nicht zielführend sein (5). Jedoch empfiehlt es sich in der Praxis, bei über Vierzigjährigen im Falle von ansonsten asymptomatischen Brustschmerzen eine Mammographie durchzuführen (1).

Brustschmerzen – Differentialdiagnosen die Mammae betreffend

Zyklische Mastodynie

Die zyklische Mastodynie ist mit 2/3 die häufigste Ursache aller Brustschmerz-Fälle (6). Typischerweise ist der Schmerz symmetrisch, hauptsächlich in den äusseren Quadranten und nimmt in der Lutealphase zu. Er kann als stechend, schwer oder brennend empfunden werden und die Innenseite des Oberarms mit einbeziehen. Nach der Menstruation lässt der Schmerz nach (6). Nach der Menopause treten zyklische Schmerzen nicht mehr auf. Die Schmerzen hängen mit hormonellen Veränderungen während des Menstruationszyklus zusammen (2). Frauen mit diesen Beschwerden haben zwar keine erhöhten Hormonspiegel, spüren die physiologischen Veränderungen jedoch verstärkt. Zyklische Mastodynien treten häufiger in Zeiten instabiler Hormonspiegel wie der Pubertät, der Perimenopause, dem ersten Schwangerschaftstrimenon oder auch vor dem postpartalen Milcheinschuss auf (7). Die Therapie des zyklischen Brustschmerzes beinhaltet in erster Linie die Beruhigung der Patientin und Aufklärung über die Harmlosigkeit der Beschwerden. Häufig ist keine Therapie erforderlich (1). Bei starken Beschwerden können körperliche Aktivität oder das Tragen eines stützenden BHs empfohlen werden (7). Manche Studien empfehlen die Reduktion des Kaffeekonsums oder die Einnahme von Vitamin-E-Präparaten (8), wobei dies in anderem Guidelines kontrovers diskutiert wird (7). Die abendliche Einnahme von Schlüsselblumenöl-Kapseln oder abendliche Massage mit Schlüsselblumenöl können einen positiven Einfluss haben (4, 9). Bei lokalem Progesteronmangel kann auch die lokale Applikation eines progesteronhaltigen Gels (z.B. Progestogel®) hilfreich sein. Hierbei wird zwischen dem 10. bis 25. Zyklustag täglich je ein Hub à 2.5 g Gel auf jede Brust aufgetragen. Progesteronhaltige Gele sind hydroalkoholische Gele zur Prophylaxe und Therapie der vaskulären und zellulären Auswirkungen eines lokalen Progesteron-Mangels in der weiblichen Brust. Progesteron wirkt der östrogenbedingten Erhöhung der Kapillarpermeabilität entgegen, ist am Wachstum und an der Differenzierung der Milchgänge und der Acini mitbeteiligt und blockiert den Zyklus der unter Östrogeneinfluss beschleunigten Epithelialmitosen. Durch die perkutane Verabreichung im Bereich der Brust kann eine bestehende Progesteron-Insuffizienz behoben werden. Die Symptome einer Mastodynie gehen zurück oder verschwinden ganz, sobald das Gleichgewicht zwischen Östradiol und Progesteron wiederhergestellt ist (14). In einer kleineren Studie von McFadyen et al. konnte die Wirkung im Vergleich mit einem Placebo jedoch nicht belegt werden (15).

Mastodynie und Palpationsbefund

In der klinischen Untersuchung muss darauf geachtet werden, ob ein Palpationsbefund weich oder fest ist und ob er verschieblich oder mit der Haut oder tieferen Gewebsschichten verwachsen ist. Meistens liegen benigne Ursachen zu Grunde. Die Ultraschalluntersuchung der Mammae und Axillae sind die Untersuchungsmethoden der Wahl. Bei Auffälligkeiten müssen weitere diagnostische Schritte veranlasst werden, beispielsweise weitere bildgebende Verfahren oder eine Histologie mittels Stanzbiopsie.

Zysten

Retentionszysten sind eine häufige Ursache für Brustschmerzen. Sie sind einfach mittels Ultraschall darzustellen, es zeigt sich eine runde, echoleere Struktur mit posteriorer Schallverstärkung. Eine Aspiration kann ultraschallgesteuert durchgeführt werden und ist eine einfache und schmerzarme Behandlung. Im Anschluss muss keine Verlaufsbildgebung durchgeführt werden.

Mastitis non-puerperalis

Eine Mastitis verursacht eine gerötete, schmerzende, überwärmte Brust oder subkutan ödematöse «peau d’orange». Es kann eine benigne Ursache zu Grunde liegen, es muss jedoch immer an ein karzinomatöses Geschehen gedacht werden (10). Infektionen (> 50% der Fälle) oder Entzündungen (30% der Fälle) sind am häufigsten. Ein inflammatorisches Mammakarzinom liegt in weniger als 10% der Fälle vor (11, 12). Die klinische Untersuchung ist hier wegweisend, ergänzt durch eine Ultraschalluntersuchung der Mammae und Axillae um beispielsweise Abszesse ausfindig zu machen (1). Zudem ist es wichtig, den klinischen Zusammenhang zu beachten: Immunsuppressive Faktoren wie Diabetes, Rauchen, HIV-Infektion, Brustoperationen oder Biopsien prädisponieren für Infektionen und Abszesse.
Ein anderes Beispiel ist die idiopathische granulomatöse Mastitis: Diese mit den typischen Symptomen einhergehende Brustentzündung kann jeden Quadranten der Brust betreffen, häufig breitet sie sich radiär aus der retroalleolären Gegend aus und betrifft hauptsächlich Frauen im reproduktiven Alter. Die Diagnosestellung ist schwierig, häufig stellt sie eine Ausschlussdiagnose dar. Die Diagnostik besteht in einer klinischen Brustuntersuchung, einer Bildgebung (Ultraschall, Mammographie und/oder MRI), ggf. einer Biopsie und ggf. einer Mikrobiologie. Therapeutisch kommen Kortikosteroide zum Einsatz, z.B. Prednisolon 16 mg 2 x täglich für 2 Wochen mit im Anschluss langsamer Dosisreduktion über insgesamt 8 Wochen. Bei Beschwerdepersistenz kann Methotrexat versucht werden, wobei die Datenlage hierzu ungenügend ist. In Steroid-refraktären Fällen sollte daher besser eine grosszügige lokale Exzision erfolgen (16).

Stillzeit und Mastitis puerperalis

In der Stillzeit berichten viele Frauen über schmerzende Brüste und Brustwarzen, insbesondere in den ersten zwei Wochen nach Stillbeginn. Die Mastitis puerperalis zeigt meist einen plötzlichen Beginn mit Fieber, Gliederschmerzen, Müdigkeit und grippeähnlichen Symptomen. Meist ist nur eine Seite betroffen. Die Inzidenz wird zwischen 9-20% angegeben (13).
In der klinischen Untersuchung muss auf Verhärtungen, Rötungen und Überwärmung im Sinne eines Milchstaus oder eines möglichen Abszesses geachtet werden. Eine Laboranalytik ist in der Regel nicht notwendig. Auch die Untersuchung der kindlichen Mundhöhle auf Zungenbändchen und Infektionen gehört dazu. Bei Vorliegen eines Zungenbändchens ist aufgrund einer fehlerhaften Saugtechnik beim Säugling manchmal eine Frenotomie notwendig (13).
Prädisponierende Faktoren für eine Mastitis puerperalis sind Milchstau, eine überschiessende Milchproduktion, abrupte Veränderungen der Stillfrequenz oder Abstillen. Traumata der Brustwarzen (Rhagaden) können Keimen als Eintrittspforte dienen.
Eine Mastitis puerperalis im frühen Stadium kann häufig durch eine suffiziente Entlastung (Stillen und/oder Abpumpen) behandelt werden. Antiphlogistika und viel Ruhe sollten ebenfalls Bestandteile der Therapie sein. Falls aber schwere Krankheitssymptome wie Fieber > 38.5°C oder systemische Krankheitszeichen auftreten sollten oder eine konservative Therapie über 24 Stunden keine Besserung bringen sollte, ist eine antibiotische Therapie indiziert.
Da häufig Streptokokken, Staphylokokken oder E. coli die ursächlichen Keime sind, werden typischerweise Penicilline eingesetzt, z.B. Amoxicillin/Clavulansäure 625 mg dreimal täglich p.o. über 10 bis 14 Tage. Bei Penicillin-Allergie wird beispielsweise Clindamycin 300 (bis 600) mg dreimal täglich p.o. eingesetzt.
Ein Mamma-Abszess sollte zunächst sonographisch gesteuert punktiert und gespült werden (ggf. wiederholt), bei ungenügender Wirksamkeit chirurgisch entlastet.

Brustschmerzen und Krebs

Es stellt sich immer wieder die Frage, ob ein Mammakarzinom Schmerzen verursacht. In der Regel ist dies nicht der Fall – daher können die meisten Patientinnen mit Brustschmerzen beruhigt werden. Jedoch muss stets eine adäquate Diagnostik erfolgen.

Brustschmerzen – Differentialdiagnosen andere Organsysteme betreffend

Differentialdiagnostisch kommen bei Brustschmerzen auch Erkrankungen in Frage, welche die Mammae nicht direkt betreffen, sondern deren Symptome lediglich in diese ausstrahlen können. Ein Beispiel hierfür ist das Tietze-Syndrom. Es ist eine selbstlimitierende, nicht-abszedierende Arthropathie, meist junge Erwachsene betreffend. In der Regel sind die sternocostalen oder sternoclavikulären Gelenke sowie costochondrale Verbindungen betroffen. Die charakteristischen Symptome sind Berührungsempfindlichkeit, lokale oder ausstrahlende Schmerzen und Ödeme. Die Diagnostik besteht in einer klinischen Untersuchung (Druckdolenz des betroffenen Gelenks), Labordiagnostik (erhöhte Infektparameter) und einer Bildgebung (Ultraschall, ggf. MRT, ggf. Skelett-Szintigraphie). Die Therapie ist primär konservativ (wärmende Wickel, Analgetika, NSAR, ggf. Lidocain- und steroidhaltige Infiltrationen), in persistierenden Fällen chirurgisch (Knorpelresektion) (17).
Thoraxwandschmerzen, induziert beispielsweise durch körperliche Aktivität, treten meist unilateral auf und sind sehr weit lateral oder sehr medial in der Brust zu spüren. Meist sind ältere, postmenopausale Frauen betroffen, insbesondere auch Frauen mit Spondylose und/oder Osteoarthrose. Diagnostisch wegweisend ist die Provozierbarkeit durch Druck auf die betroffene Stelle der Thoraxwand. Beruhigung mit Erklärung der Pathophysiologie, Analgetika/NSAR systemisch oder lokal, Infiltrationen mit Lidocain/Steroiden und Physiotherapie sind die therapeutischen Optionen der Wahl.
Dem praktischen Arzt ist bestens bekannt, dass sich hinter Brustschmerzen ebenso ein Myokardinfarkt, eine Pneumonie, Pleura-irritationen, ein Oesophagusspasmus oder auch Rippenfrakturen verbergen können (1). Ein EKG, Röntgen-Thorax, eine Blutgasanalyse und eine Laboranalytik (Troponin, D-Dimere, ggf. Infektlabor) gehören daher zur Diagnostik, ggf. ergänzt durch probatorische Therapien wie beispielsweise mit Protonenpumpenhemmern oder Nitroglycerinspray.
Auch seltenere Ursachen sollten bedacht werden – so stellte sich in unserer Klinik jüngst eine Patientin mit intramammärer Thrombophlebitis nach chirurgischer Therapie einer abszedierenden Mastitis puerperalis vor.

Dipl. ÄrztinAlice Kühn-Lichtenberg

Kantonsspital St. Gallen
Rorschacher Strasse 95
9007 St. Gallen

alice.kuehn-lichtenberg@kssg.ch

Prof. Dr. med. René Hornung

Frauenklinik
Kantonsspital St. Gallen
Rorschacher Strasse 95
9007 St. Gallen

Die Autoren haben in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

  • Brustschmerzen sind ein häufiges Symptom meist harmloser Ursache. Häufig sind sie auf hormonelle Veränderungen während des Menstruationszyklus zurückzuführen.
  • Bei zyklischen Brustschmerzen ist nach einer ausführlichen Anamnese und klinischen Untersuchung eine Bildgebung meist nicht notwendig.
  • Ultraschall ist die Untersuchung der Wahl bei Brustschmerzen. Es können sich hier beispielsweise Retentionszysten zeigen.
  • In der Stillzeit kann ein Milchstau mittels konservativer Massnahmen entlastet werden, eine Mastitis puerperalis muss bei ungenügendem Ansprechen konservativer Massnahmen über 24 Stunden antibiotisch behandelt werden. Ein Mammaabszess muss punktiert oder inzidiert werden.
  • Der Arzt muss sich dessen bewusst sein, dass ungewöhnliche Brustschmerzen ein Hinweis für ein Mammakarzinom sein können.
  • Bei einer entzündeten Brust muss immer auch an ein inflammatorisches Mammakarzinom gedacht werden.

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5. Millet AV, Dirbas FM. Clinical management of breast pain: a review. Obstet Gynecol Surv 2002;57:451-461
6. Wisbey JR, Kumar S, Mansel RE, Peece PE, Pye JK, Hughes LE. Natural history of breast pain. Lancet, 1983;2:672-674
7. Rosolowich V, Saettler E, Szuck B, Lea RH, Levesque P, Weisberg F et al. Mastalgia. J Obstet Gynaecol Can 2006;28:49-71
8. Pruthi S, Wahner-Roedler DL, Torkelson CJ, Cha SS, Thicke LS, Hazelton JH et al. Vitamin E and evening primrose oil for management of cyclical mastalgia: a randomized pilot study. Altern Med Rev 2010;15:59-67
9. Bayles B, Usatine R. Evening primrose oil. Am Fam Physician 2009;80:1405-1408
10. Boisserie-Lacroix M, Debled M, Tunon de Lara C, Hurtevent G, Asad-Syed M, Ferron S. The inflammatory breast: management, decision-making algorithms, therapeutic principles. Diagn Interv Imaging 2012;93:126-136
11. Girardi V, Carbognin G, Camera L, Bonetti F, Manfrin E, Pollini G, et al. Inflammatory breast carcinoma and locally advanced breast carcinoma: characterisation with MR imaging. Radiol Med 2011;116:71-83
12. Woodward WA, Cristofanilli M. Inflammatory breast cancer. Semin Radiat Oncol 2009;19:256-265
13. Berens PD. Breast Pain: Engorgement, Nipple Pain, and Mastitis. Clinical Obstetrics and Gynecology 2015;58(4):902-914
14. Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®: Progestogel® (https://compendium.ch/mpro/mnr/1759/html/de#7550)
15. McFadyen IJ, Raab GM, Macintyre CCA, Forrest APM. Progesterone cream for cyclic breast pain. BMJ 1989;298:931
16. Freeman CM, Xia BT, Wilson GC, Lewis JD, Khan S, Lee SJ, Lower EE, Edwards MJ, Shaughnessy EA. Idiopathic granulomatous mastitis: A diagnostic and therapeutic challenge. The American Journal of Surgery 2017; 214:701-706
17. Rokicki W, Rokicki M, Rydel M. What do we know about Tietze’s syndrome? Kardiochirurgia i Torakochirurgia Polska 2018;15(3):180-182

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Medikamente in der Schwangerschaft

In der hausärztlichen Praxis kommt es häufig zu Konsultationen schwangerer Patientinnen. Welche Medikamente mit ausreichenden Erfahrungswerten und damit grösstmöglicher Sicherheit in der Schwangerschaft verabreicht werden dürfen, sorgt oft für Verunsicherung. Dieser Artikel soll einen Überblick geben über die häufigsten Konsultationsgründe schwangerer Patientinnen in der Hausarztpraxis und die gängigsten Medikamente vorstellen.

Wenn bei Wirkstoffgruppen auf einen spezifischen Wirkstoff verwiesen wird, so stellt dieser stets das Mittel der Wahl dar. Es wird bewusst nur auf die Pharmakotherapie in der Schwangerschaft eingegangen. Es ist zu beachten, dass in der Stillzeit zum Teil abweichende Empfehlungen gelten, so dass hier eine Therapie unbedingt neu evaluiert werden sollte.

Schmerzen, Fieber

Gemäss Swiss Teratogen Information Service (STIS) und der Schweizerischen Arbeitsgemeinschaft für Perinatale Pharmakologie (SAPP) ist Paracetamol weiterhin Mittel der Wahl bei Schmerzen und Fieber in der Schwangerschaft – auch zur Selbstmedikation. Fieber soll behandelt werden, da es Wehen auslösen kann. Gemäss aktuellen Forschungsdaten soll sich die Therapie mit Paracetamol aber auf einige Tage beschränken, da es bei längerer Anwendung zu unerwünschten Wirkungen auf den Fötus kommt (1, 2). NSAR (bevorzugt Ibuprofen) sollen aufgrund fehlender Datenlage nur in Einzeldosen eingesetzt werden und nur bis zur 28. SSW. Bei einer versehentlich längeren Einnahme von NSAR vor und bei jeder Einnahme nach der 28. SSW sollte eine sonographische Kontrolle des fetalen Ductus arteriosus Botalli erfolgen. Opiat- und Opioid-Analgetika (Morphin, Tramadol) sollten im ersten Trimenon nur in Einzeldosen gegeben werden – neuste Daten zeigen ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen v.a. unter Tramadol. Bei einer Entbindung unter Opiaten/Opioiden ist zu beachten, dass das Neugeborene aufgrund der in Terminnähe entwickelten Opiatrezeptoren u. U. stark sediert ist. Generell soll bei jeder Anwendung länger als wenige Tage zur Behandlung von Schmerzen eine kritische Evaluation und eine weitere Abklärung der Symptome erfolgen.
Ergänzend können nicht-medikamentöse Massnahmen wie Physiotherapie, Akupunktur oder Taping erwogen werden. Bei Kopfschmerzen gibt es eine gute Evidenz für Pfefferminzöl äusserlich; ausserdem zeigt Magnesiumaspartat (in einer Dosierung von 25 mmol/Tag; cave Durchfall) eine gute Wirksamkeit (3). Anhaltende Kopfschmerzen in der Schwangerschaft sollten geburtshilflich (Ausschluss Präeklampsie) und neurologisch (Ausschluss Sinusvenenthrombose, Migräne) abgeklärt werden.

Gastrointestinale Beschwerden

Eine Schwangerschaftsübelkeit kann zunächst mit Allgemeinmassnahmen behandelt werden. Hierzu zählen vor allem das Meiden von Triggern, die Einnahme von regelmässigen kleinen kohlenhydrat- und proteinreichen Mahlzeiten sowie ausreichendes Trinken. Ausserdem gibt es gute Wirksamkeitsnachweise für die Anwendung von Ingwer (als pulverisiertes Rhizom). Begleitend können Akupunktur und eine psychologische Betreuung hilfreich sein.
Mittel der Wahl zur Antiemese ist Meclozin kombiniert mit Vitamin B6. In Reserve können Metoclopramid und Ondansetron eingesetzt werden. Für die Behandlung von Gastritis und Refluxbeschwerden können aluminiumhaltige Antazida in therapeutischer Dosierung verwendet werden. Als zweite Wahl stehen H2-Rezeptorantagonisten (Ranitidin) zur Verfügung oder auch PPI (bevorzugt Omeprazol) (4). Rechtsseitige Oberbauchschmerzen ohne internistisches oder muskuloskelettales Korrelat müssen vor allem in der zweiten Schwangerschaftshälfte immer an ein HELLP-Syndrom denken lassen und erfordern eine labordiagnostische und gynäkologische Abklärung.

Allergien und Asthma bronchiale

Die Behandlung der allergischen Rhinitis erfolgt nach den gleichen Prinzipien wie ausserhalb der Schwangerschaft. Es werden topische (Azelastin) oder orale Antihistaminika (Loratadin, Cetirizin) eingesetzt. Topische Glukokortikoide (Budesonid, Fluticason) können ebenfalls verwendet werden. Der Beginn einer spezifischen Immuntherapie ist in der Schwangerschaft kontraindiziert; eine bereits begonnene Therapie kann jedoch weitergeführt werden (5).
Eine vor der Schwangerschaft etablierte Asthmatherapie kann und sollte in der Regel fortgesetzt werden, da ein unkontrolliertes Asthma ein erhöhtes maternales und fetales Risiko darstellt (5). Bei den inhalativen Betamimetika ist Salbutamol Mittel der Wahl, als inhalative Kortikosteroide können Budesonid, Beclometason und Fluticason eingesetzt werden. Auch systemische Kortikosteroide können in der Schwangerschaft verwendet werden, hierbei ist Prednisolon zu bevorzugen. Bei längerer Anwendung ist eine Entbindung im Zentrumsspital aufgrund des erhöhten Risikos für neonatale Anpassungsstörungen und Hypoglykämien indiziert. Aus der Gruppe der langwirksamen Betamimetika sollten bevorzugt Formoterol und Salmeterol verwendet werden (6).
Die Behandlung der anaphylaktischen Reaktion unterscheidet sich nicht von der Behandlung ausserhalb der Schwangerschaft: Es werden je nach Schweregrad orale oder intravenöse Antihistaminika und Kortikosteroide gegeben, neben der Inhalation eines Betamimetikums. Auch die Gabe von Adrenalin intramuskulär oder intravenös sollte stufengerecht erfolgen (7).

Psychische Störungen

Bei leichten depressiven Verstimmungen und Schlafstörungen sind folgende Phytotherapeutika gut untersucht: Baldrian, Johanniskraut und Bryophyllum pinnatum (8). Eine medikamentöse antidepressive Therapie sollte in der Schwangerschaft unbedingt fortgeführt werden. Vor allem gilt es, ein abruptes Absetzen zu vermeiden, um Krisen mit möglicher Gefährdung von Mutter und Kind zu verhindern. Wenn immer möglich sollte bereits bei Kinderwunsch auf ein gut erprobtes Medikament umgestellt werden. Mittel der ersten Wahl bei sehr guter Datenlage sind SSRI (Citalopram, Sertralin); bei Citalopram ist ab dem 2. Trimenon aufgrund der gesteigerten Clearance eine Dosissteigerung unerlässlich (9). Bei den trizyklischen Antidepressiva gelten vor allem Amitriptylin und Nortriptylin als ausreichend sicher. Eine Dosisreduktion präpartal ist bei Amitriptylin oftmals notwendig.
Da alle Antidepressiva ein Risiko neonataler Anpassungsstörungen mit sich bringen, ist bei einer solchen Therapie die Entbindung im Zentrumsspital empfohlen. Unmittelbar postpartal sollte nach Dosisanpassungen in der Schwangerschaft immer wieder auf die ursprüngliche Dosis zurückgestellt werden. Bei Symptomen einer Wochenbettdepression ist unbedingt eine rasche Zuweisung an ein gynäkopsychiatrisches Zentrum und die Evaluation einer Hospitalisation indiziert.
Bei bipolar-affektiven Störungen ist Quetiapin (6) das am besten untersuchte Medikament und verfügt über das günstigste Risikoprofil. Valproat, Carbamazepin und Lithium dürfen aufgrund ihrer Teratogenität nur bei sehr strenger Indikation gegeben werden und erfordern eine detaillierte fetale Sonographie (10).

Hypertensive Erkrankungen

Vorbestehende hypertensive Erkrankungen sollten präkonzeptionell bereits auf ein schwangerschaftsverträgliches Medikament umgestellt werden. Generell sollten vor einer geplanten Schwangerschaft eine optimale Kontrolle der kardiovaskulären Risikofaktoren und Blutdruckeinstellung erreicht sein. Kontraindiziert in der Schwangerschaft sind ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-antagonisten, Diuretika sollten möglichst vermieden werden. Mittel der Wahl sind Methyldopa, Nifedipin und Labetalol, in Reserve Metoprolol (6, 11).

Infektionen

Eine Erkältung kann in der Schwangerschaft symptomatisch behandelt werden mit ätherischen Ölen (Eukalyptus, Thymian, Efeu), befeuchtenden Mitteln wie Meerwasser und Hyaluronsäure, lokalen Vasokonstriktoren (Xylometazolin, Oxymetazolin) und Acetylcystein als Sekretolytikum (12).
Als Antiinfektiva werden bevorzugt Beta-Laktam-Antibiotika (Penicilline, Cephalosporine) verwendet. In Reserve, z.B. bei Allergien, stehen Makrolide (insbesondere Erythromycin) sowie Clindamycin und Azithromycin bei speziellen gynäkologischen Infektionen zur Verfügung. Ein Harnwegsinfekt in der Schwangerschaft ist immer als komplizierter HWI anzusehen und sollte firstline mit Amoxicillin/Clavulansäure über 3-5 Tage behandelt werden (13).
Schwangere Patientinnen (und Mütter im Wochenbett sowie ihre Neugeborenen) zählen zu den Risikopatienten bei einer Influenzainfektion. Das Risiko für Komplikationen wie schwere Pneumonien, Abort, Frühgeburt und intrauteriner Fruchttod ist bei ihnen deutlich erhöht. Wenn die Symptome der Patientin noch nicht länger als 48 Stunden bestehen, ist eine Therapie mit Oseltamivir indiziert (14). Bei persistierender Verschlechterung des Allgemeinzustands muss eine Hospitalisation erfolgen.

Impfungen in der Schwangerschaft

Vor einer geplanten Schwangerschaft sollte der Impfstatus der Patientin überprüft werden. Lebendimpfungen wie MMR und Varizellen dürfen nicht in der Schwangerschaft verabreicht werden, bei eventuellen Impflücken (MMR) oder negativer bzw. unklarer Anamnese (Varizellen) sollte die Impfung vor einer geplanten Schwangerschaft erfolgen. Der Abstand zwischen Lebendimpfung und Konzeption sollte einen Monat betragen (15). Falls doch unmittelbar nach der Impfung eine Schwangerschaft eintritt, stellt dies jedoch keine Indikation zum Schwangerschaftsabbruch dar.
In der Schwangerschaft sollte saisonal so früh wie möglich gegen Influenza geimpft werden, eine Nachimpfung ist aber auch später immer noch indiziert bis 4 Wochen postpartal. Ebenfalls in jeder Schwangerschaft indiziert ist – unabhängig vom Zeitpunkt der letzten Impfung – die Pertussisimpfung (DTPa) im zweiten Trimester. Hier sollte ebenfalls der Impfstatus des Partners und weiterer naher Betreuungspersonen des Neugeborenen überprüft werden. Liegt bei den betroffenen Personen die letzte DTPa-Impfung mehr als 10 Jahre zurück, sollte auch hier eine Auffrischimpfung erfolgen (16).

Weitere Informationen

  • Swiss Teratogen Information Service (STIS; www.swisstis.ch)
  • Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für perinatale Pharmakologie (SAPP; www.sappinfo.ch)
  • Embryotox (www.embryotox.de)
  • Meldung über unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Mutter und (ungeborenem) Kind an Swissmedic über ElViS (Electronic Vigilance System)
Dr. med. Andrea Biener

Frauenklinik
Kantonsspital St. Gallen
Rorschacher Strasse 95
9007 St. Gallen

Andrea.Biener@kssg.ch

Dr. med.Tina Fischer

Kantonsspital St.Gallen
Frauenklinik Geburtshilfe
Rorschacher Strasse 95
9007 St.Gallen

tina.fischer@kssg.ch

Beide Autorinnen geben an, keine Interessens-konflikte im Zusammenhang mit dem vorgelegten Manuskript zu haben.

  • Analgetikum und Antipyretikum der Wahl zur kurzzeitigen Behandlung in der Schwangerschaft ist Paracetamol, NSAR sollten vor der 28. SSW nur in Einzeldosen und ab der 28. SSW gar nicht mehr eingenommen werden.
  • Die gängigen Schemata zur Behandlung von allergischen Symptomen und Asthma bronchiale können und sollen auch in der Schwangerschaft fortgeführt werden.
  • Antibiotika der Wahl sind Penicilline, Cephalosporine und Makrolide.
  • In jeder Schwangerschaft sollte eine Impfung gegen Influenza (saisonal) und Pertussis erfolgen; ebenso sollten bei jungen Frauen in der hausärztlichen Praxis der Impfstatus überprüft und eventuelle Lücken vor einer Schwangerschaft geschlossen werden.

1. Stellungnahme der SAPP zur Anwendung von Paracetamol in der Schwangerschaft vom 17.11.14
2. Alice Panchaud, David Baud. Le paracétamol reste l’antalgique de 1er choix pendant la grossesse. STIS, 2014
3. B. Lardi. Schmerz und Analgesie in der Schwangerschaft, Stillzeit und Neonatalperiode (Teil 1). pharmaJournal 5, 3.2012
4. B. Lardi. Gastrointestinale Beschwerden und Erkrankungen in der Schwangerschaft und Stillzeit. pharmaJournal 4, 2.2014
5. B. Lardi. Allergische Erkrankungen in Schwangerschaft und Stillzeit (Teil 1). pharmaJournal 3, 2.2017
6. Pharmakovigilanz – und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie der Charité-Universitätsmedizin Berlin. Embryotox.de. Aufrufdatum 18.03.2019
7. B. Lardi. Allergische Erkrankungen in Schwangerschaft und Stillzeit (Teil 2). pharmaJournal 4, 2.2017
8. U. von Mandach. SAPP-Jahrestagung 2012
9. Weisskopf E et al. Risk-benefit balance assessment of SSRI antidepressant use during pregnancy and lactation based on best available evidence. Expert Opin Drug Saf. 2015 Mar;14(3):413-27
10. B. Lardi, A. Heck. Mood Stabilizer während der Schwangerschaft und Stillzeit: Tabu oder möglich? pharmaJournal 13, 6.2012
11. August, P et al. Management of hypertension in pregnant and postpartum women. Up to date, Aufrufdatum 18.03.2019
12. U. von Mandach, K. Fürer. Schnupfen in Schwangerschaft und Stillzeit. pharmaJournal 1, 2018
13. Expertenbrief Nr. 58, 2018, SGGG
14. Guidelines.ch
15. Bundesamt für Gesundheit BAG, Empfohlene Impfungen für Frauen vor, während und nach der Schwangerschaft, Fact sheet, 2017
16. Bundesamt für Gesundheit BAG, Influenza- und Pertussisimpfung in der Schwangerschaft, Bulletin 5, 2019

 https://doi.org/10.23785/ARZT.2019.06.001
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Stomamanagement − Komplikationen vermindern und Lebensqualität schaffen

Die Anlage eines auch vorübergehenden künstlichen Darmausgangs, eines Stomas, stellt für Betroffene eine grosse Belastung dar. Um trotzdem eine hohe Lebensqualität erhalten zu können, ist die Vermeidung von Komplikationen des Stomas von zentraler Bedeutung. Dabei zeigt sich, dass die interdisziplinäre Betreuung auch unter Einbezug der Hausärztin die besten Aussichten auf Erfolg bietet. Im vorliegenden Artikel werden die einzelnen Aspekte einer optimalen Stomaversorgung vorgestellt.

Um die Adhärenz von Patientinnen und Patienten (im Folgenden gilt die weibliche Form für alle Geschlechter) für ihre Stomabehandlung zu fördern und eine möglichst hohe Lebensqualität zu gewährleisten, beginnt die pluridisziplinäre Information und Betreuung der Patientinnen bereits präoperativ. So können Fragen zur Operationstechnik und der Ernährung geklärt werden und Ängste/Vorurteile im Zusammenhang mit dem Stoma abgebaut werden. Wichtig ist auch das präoperative Einzeichnen des Stomas durch die Stomaberaterin, damit die Patientinnen ihr Stoma selbst versorgen können. Dabei werden nebst den anatomischen Begebenheiten (Falten, Knochen, Narben) auch die Fähigkeiten und Gewohnheiten der Patientinnen berücksichtigt. Es kann sein, dass jemand zum Beispiel eine taktile Einschränkung hat, welche postoperativ berücksichtigt werden muss.
Am Stadtspital Triemli erfolgen die kolorektalen Eingriffe gemäss dem ERAS®-Protokoll (enhanced recovery after surgery). Der Erfolg dieses Behandlungskonzepts basiert aus einem Zusammenspiel unterschiedlichster Interventionen (Operationstechnik, Anästhesie, Mobilisation, Ernährung etc.) sowie einer guten Patientinnenedukation und einer aktiven Mitarbeit der Patientinnen. Innerhalb des pluridisziplinären ERAS-Teams nimmt die ERAS-NURSE eine wichtige Rolle als Bezugsperson der Patientinnen ein.

Indikationen

Ein Stoma ist ein temporärer oder definitiver künstlicher Darmausgang. Es kann im Dünn- (Ileostoma) oder Dickdarm (Kolostoma), als doppelläufige, doppelflinten (geformt aus Dünn- und Dickdarm) oder endständige Konstruktion angelegt werden.
Verschiedene Krankheitszustände machen die Anlage eines Stomas notwendig (siehe Tabelle 1 für die häufigsten Indikationen) und dementsprechend ist die Unterbrechung des natürlichen Wegs des Gastrointestinaltraktes durch die Konstruktion eines Stomas in der kolorektalen Chirurgie ein häufiger Eingriff. Dank der Einführung von sphinktersparenden Operationstechniken, ist die Anzahl der definitiven Stomata deutlich zurückgegangen.

Permanent

Die Anlage eines permanenten Stomas erfolgt im Rahmen einer Rektumamputation bei Rektumkarzinom und seltener eines Analkarzinoms. Auch als definitive Lösung bei einer therapierefraktären Stuhlinkontinenz.

Temporär

Die Anlage eines temporären Stomas erfolgt zum Beispiel im Rahmen eines obstruierenden Karzinoms mit Ileus in einem Zustand, in welchem die Patientin eine initiale Resektion nicht toleriert. Häufiger wird dieses Verfahren jedoch angewendet, um eine nachfolgende Anastomose zu schützen, zum Beispiel nach tiefer anteriorer Rektumresektion im Sinne einer temporären Anlage eines doppelläufigen Schutzileostomas.

Dünn- oder Dickdarmstoma?

In der Literatur wird prinzipiell die Anlage eines Ileostomas favorisiert, da es hinsichtlich Komplikation, wie parastomale Hernie, Stomaprolaps, Narbenhernie etc. deutlich besser abschneidet als das Kolostoma. Jedoch ist zu berücksichtigen, dass eine Dekompression des Dickdarms durch ein Ileostoma bei gut funktionierender Ileozökalklappe ungenügend sein kann. Andererseits ist die Anlage eines Ileostomas technisch häufig einfacher, bedingt durch die Mobilität des Dünndarms. Die Anlage eines Kolostomas bedingt immer eine gewisse chirurgische Mobilisation des Dickdarmes, was mit weiteren Komplikationen behaftet sein kann. In Bezug auf die Ernährung stellt das Kolostoma hingegen die deutlich geringere Herausforderung dar als ein Stoma im Dünndarm – während beim Ileostoma in erster Linie die Flüssigkeits- und Elektrolytresorption beachtet werden muss, ist bei einem Stoma weiter proximal (z.B. Jejunostoma) auch die Nährstoffresorption kritisch.
Die Entscheidung für ein Ileo- oder Kolostoma wird auch durch individuelle Patientenfaktoren beeinflusst: Anatomie, Gewicht und Grösse. Aber auch der Zeitraum, wie lange ein temporäres Stoma bestehen soll, kann die Wahl beeinflussen.

Abb. 1: Präoperative Stomamarkierung Kolo- und Ileostoma.

Stomakonstruktion

Um die Komplikationsraten so tief wie möglich zu halten, ist die korrekte Wahl der Stomaplatzierung entscheidend. Hier ist es zwingend, dass die Patientin präoperativ der Expertin für Stomapflege vorgestellt wird, um in ruhiger Atmosphäre die Lage des zukünftigen Stomas festzulegen (Abb. 1). Die Stomatherapeutin betreut die Patientinnen auch postoperativ und ist die erste Ansprechperson.
Grundsätzlich ist darauf zu achten, das Stoma durch die Rektusmuskulatur zu ziehen, dabei aber den Defekt in der Bauchdecke klein zu halten, um die Gefahr der parastomalen Hernie tief zu halten. Vereinfacht lässt sich sagen, dass der verursachte Defekt nicht grösser sein sollte als zwei Querfinger. In Bezug auf die Anlagetechnik ist die laparoskopische Technik gegenüber der offenen Technik zu bevorzugen.

Komplikationen

Eine parastomale Hernie kann operativ mit einer Netzeinlage oder aber auch konservativ mit einem speziellen Herniengurt behandelt werden (Abb. 2). Grundsätzlich ist auch darauf zu achten, dass die Patientinnen in der ersten Zeit nach der Operation zurückhaltend mit schwerem Heben sind. Sie sollten zu Beginn nicht mehr als 10-15 kg heben. Zu einem späteren Zeitpunkt kann ein speziell angepasster Bauchgurt empfohlen werden, welche die Stomaberaterin anpasst.
Eine frühe Komplikation ist die Nekrose des Stomas (Abb. 3). Diese ist jedoch häufig nur oberflächlich und wird durch das initiale Schleimhautödem verursacht. Normalerweise erholt sich die oberflächliche Nekrose binnen Tagen.
Falls jedoch eine Nekrose alle Wandstrukturen erfasst, lässt dies auf eine Minderperfusion des entsprechenden Darmabschnitts schliessen und bedingt eine chirurgische Neuanlage (Abb. 4).
Häufige Komplikationen sind Hautirritationen, verursacht durch Dünndarmsekret insbesondere beim Ileostoma, wobei hier eine übermässige Flüssigkeitssekretion auch zu einem relevanten allgemeinen Flüssigkeitsverlust führen kann.
Deshalb ist es wichtig, dass die Patientin mit einem Ileostoma im Spital in Kontakt mit der Ernährungsberaterin ist, um zu wissen, was sie bei flüssigem Stuhlgang tun muss.

Ernährungs- und Flüssigkeitsmanagement

Bei einem tiefen Ileostoma ist die Nährstoffresorption vollständig gewährleistet, die Flüssigkeits(rück)resorption, welche zu einem beachtlichen Teil im Kolon stattfindet, ist jedoch reduziert. Liegt das Stoma weiter proximal (beispielsweise beim Jejunostoma) ist die Anatomie mit einem Kurzdarmsyndrom vergleichbar und die Nährstoffresorption und der Ernährungszustand müssen genau überwacht werden. Dementsprechend ist das Ziel der ernährungstherapeutischen Massnahmen beim Ileostoma, eine möglichst gute Flüssigkeitsresorption zu gewährleisten. Dies wird durch die Einnahme iso- bis leicht hypotoner Getränke mit einem hohen Natriumgehalt sowie durch Verhindern einer zu schnellen Darmpassage des Speisebreis erreicht. Da viele Patientinnen mit einem Ileostoma unter onkologischen Erkrankungen leiden, stellt die Prophylaxe oder Therapie einer Mangelernährung ein weiterer wesentlicher Aspekt der Ernährungstherapie dar. Dabei gilt es unnötige diätetische Restriktionen zu vermeiden und mit einer energie- und proteindichten, volumenarmen Ernährung, welche auf viele Mahlzeiten verteilt wird, eine ausreichende Energie- und Nährstoffzufuhr zu gewährleisten. Oft werden auch Trinknahrungen als orale Nahrungssupplemente eingesetzt.
Um all diese verschieden diätetischen Massnahmen miteinander zu vereinbaren und ein genussvolles Essen mit Freude und in sozialer Gesellschaft zu ermöglichen, wird die fachkundige Instruktion und Begleitung von Patientinnen mit Ileostoma durch eine spezialisierte Ernährungsberaterin SVDE empfohlen. Die Ernährungsberaterin ist dabei Teil eines interdisziplinären Behandlungsteam und spricht sich bei Bedarf mit den anderen Fachpersonen (Stomaberaterin, ERAS-Nurse, Chirurgin, Onkologin etc.) ab.

Massnahmen zur Optimierung der intestinalen Flüssigkeits- und Elektrolytresorption

Es gilt zu berücksichtigen, dass für die Flüssigkeits- und Natriumresorption die Osmolarität sowie das Vorhandensein von Glucose eine wichtige Rolle spielt. Die Osmolarität des Speisebreis und der intestinalen Flüssigkeit wird durch verschiedenste Faktoren beeinflusst – Osmolarität resp. Natrium und Glucosegehalt der Getränke, Salzgehalt der Speisen, Sekretion von Magensäure und Verdauungssekreten. Die aufgeführten Interventionen können helfen, die intestinale Flüssigkeitsresorption zu verbessern, deren Effekt soll jedoch stets klinisch evaluiert werden, da die Studienlage nicht eindeutig ist:

Massnahmen zur Verbesserung der intestinalen Flüssigkeitsresorption bei Ileostoma

  • Liberaler/grosszügiger Einsatz von Speisesalz bei den Mahlzeiten (Nachsalzen) und Konsum von salzreichen Snacks wie beispielsweise Salzstangen.
    – Falls eine Abneigung gegenüber sal-zigen Speisen besteht: Einsatz vonSalztabletten (bis zu 7 g Natriumchlorid pro Tag).
    – Reduktion von hypotonen (Wasser, Tee, Kaffee) und hypertonen Getränken (Fruchtsäfte, Limonaden etc.) und steigern des Konsums von isotonen Getränken.
    – Einsatz von oralen Rehydratationslösungen mit einem hohen Natriumgehalt von mindestens 90 mmol/l (Tab. 2).
  • Der getrennte Konsum von Speisen und Getränken zeigt in einer kleinen klinischen Studie mit 10 Patienten keine verbesserte Flüssigkeits- oder Nährstoffresorption. Im praktischen Alltag berichten jedoch viele Patientinnen, dadurch das Stuhlvolumen reduzieren zu können, und haben subjektiv den Eindruck, dass die intestinale Transitzeit weniger schnell sei.

Allgemeine Ernährungsempfehlungen zur Prophylaxe einer Malnutrition und Stuhlregulation beim Stoma

  • Grundsätzlich Verordnung einer energiedichten, volumenarmen Ernährung.
  • Initial reduzierte Nahrungsfaserzufuhr und meiden von Rohkost auf Grund des hohen Volumens und der Verkürzung der intestinalen Transitzeit.
  • Eine Verteilung der Speisen auf 6 – 8 Mahlzeiten pro Tag führt oft zu einer grösseren oralen Energie- und Proteinaufnahme und erfahrungsgemäss ist die intestinale Transitzeit bei kleineren Nahrungsportionen eher langsamer als bei grossen Mahlzeiten.
  • Bei unzureichender oraler Nahrungsaufnahme können Trink-nahrungen eingesetzt werden. Die Osmolarität der Produkte stellt dabei oft einen entscheidenden Faktor der Verträglichkeit dar und hyperosmolare Produkte führen tendenziell eher zu Diarrhoe. Erfahrungsgemäss besser toleriert werden Produkte mit einer Osmolarität unter 350 mosmol/l.
  • Eine allfällige Evaluation individueller Unverträglichkeiten erfolgt unter fachkundiger Begleitung einer Ernährungsberaterin SVDE: eine laktosearme Ernährung ist nicht grundsätzlich indiziert, kann jedoch beim Vorliegen einer Laktoseintoleranz das Stuhlvolumen reduzieren und Verdauungsbeschwerden wie Meteorismus lindern. Bei Meteorismus und flüssigem Stuhlgang kann auch die Wirkung einer FODMAP-armen Ernährung evaluiert werden. Die individuelle Verträglichkeit von potentiell laxativen Nahrungsmitteln wie zuckerreichen Speisen, Kaffee, Alkohol etc. ist sehr unterschiedlich.

Probleme zu Hause

Zu Hause beginnt ein neuer Abschnitt für die Patienten. Sie bewegen sich in der Regel mehr, das Gewicht verändert sich und sie essen anders als während des Spitalaufenthaltes. Das Stoma, welches während des Spitalaufenthaltes noch leicht ödematös war, wird kleiner und flacher und der gespannte Bauch weicher. Die Ausscheidung ist breiig, kann auch sehr flüssig sein. All diese Faktoren können zu Undichtigkeiten oder Hautschädigungen (Hautmazeration) führen (Abb. 5).
Eine Hautmazeration ist Folge einer enzymatischen oder mechanischen Schädigung der Haut, welche durch den aggressiven Stuhlgang beim Ileostoma entsteht. Die Haut wird mit einem Stomapuder (Hydrocolloid in Pulverform, Abb. 6) behandelt, damit die Feuchtigkeit auf der geschädigten Haut gebunden wird und die Grundplatte wieder besser haftet. Oft wird ein Hautschutz eingesetzt. Da der Bauch weicher geworden ist und das Stoma flacher, wird oft von einer flachen Platte auf eine convexe Platte gewechselt (Abb. 7). Die Stomaberatung überprüft die Grösse des Stomas und passt die Schablone an. Durch eine kontinuierliche ambulante Stomakontrolle können mögliche Komplikationen frühzeitig erkannt und behandelt werden. Durch die interprofessionelle Zusammenarbeit fühlt sich der Stomaträger sicher und gut aufgehoben.

Carla Civelli

Stomatherapeutin DVET
Stoma- und Kontinenzzentrum Zürich
eine Fachstelle der Spitex Zürich Limmat AG
Rotbuchstrasse 46
8037 Zürich

stoma@spitex-zuerich.ch

Maja Dorfschmid

BSc Ernährungsberaterin SVDE
Stadtspital Triemli
Birmensdorferstrasse 497
8063 Zürich

Dr. med. Peter Sandera

FMH Viszeralchirurgie
EBSQ Coloproctology
Stadtspital Triemli
Birmensdorferstrasse 497
8063 Zürich

peter.sandera@triemli.zuerich.ch

Die Autoren haben in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

  • Die Anlage eines Stomas ist in der Abdominalchirurgie häufig.
  • Die Wahl des Stomas hängt ab von verschiedenen Faktoren.
  • Eine interprofessionelle Zusammenarbeit zwischen Ernährungsberatung, Stomatherapeutin und Chirurg, kann die Gefahr einer begleitenden Komplikation deutlich verringern.