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Bienen- und Wespengiftallergie

Für die Praxis ist nicht nur die korrekte Therapie der akuten allergischen Reaktion nach einem Bienen- oder Wespenstich von Bedeutung, sondern ebenfalls die adäquate Beratung über die Verhaltensmassnahmen. Die meisten Insektengiftallergiker können das auslösende Insekt nicht klar identifizieren. Bei über 50% der Patienten werden zudem bei der IgE-Bestimmung im Serum Sensibilisierungen gegen Bienen- und Wespengift nachgewiesen. In diesen Fällen hilft die moderne molekulare Allergiediagnostik mit Insektengiftkomponenten, das auslösende Insekt klar zu identifizieren, zudem werden relevante Zusatzinformationen geliefert, die den Arzt bei der optimalen Patientenbehandlung unterstützen.

The allergists like to be in Pharaoh Menes of the 1st Dynasty of Egypt the first allergic person in world history. Waddell (1) he was in an old age – about 2641 BC. – died during a trip to the British Isles as a result of a sting by a wasp or a hornet. Menes had been killed by a kheb. The symbol on its hieroglyph can be interpreted as a sting, but also as a „hippopotamus“ (hippopotamus). According to Krombach et al. (2) Pharaoh Menes is a mythical figure and there are doubts as to whether he really existed.
In any case, an average of 3 deaths from a bee or wasp venom allergy are recorded annually in Switzerland (Table 1), with no deaths in the 0 to 19 year age group; It was shown that they did not respond to an emergency reaction.

Allergic reactions to hymenoptera stings and their frequency

It is common to classify the allergic reactions to insect bites, from urticaria to allergic shock, to grades I-IV according to Table 2 (3). In Europe, allergic reactions are mainly to bee or wasp stings (Hymenoptera) to be expected. Bumblebee bites are extremely rare and occur in Switzerland especially in biologists who study the behavior of the bumblebee scientifically. The 1991 SAPALDIA cross-sectional study also asked 8 322 people for the presence of insect venom allergies and carried out an allergy test for bees and wasp venom in the blood. 13.1% reported that they had an allergy to insect venom; 2.3% complained of a severe general reaction (anaphylactic shock, severe respiratory distress), 1.

Treatment of anaphylactic reaction and self-medication

The treatment of the allergic reaction by the physician has been extensively reported in this journal (5). In an emergency, adrenaline is the drug of choice and immediate in to apply (adults 0.3-0.5 mg im, children 0.01 mg / kg body weight). It is important that the insect sting allergic receives from the doctor an emergency kit, which he must always carry on himself. The emergency kit contains a fast-acting antihistamine, eg 2 tablets of 5 mg levocetirizine (Xyzal®) and one corticosteroid preparation, eg 2 tablets of Prednisone / Prednisolone (Spiricort®) à 50 mg. All four tablets should be taken by adults and children from the age of 12 years immediately after hymenoptera bites, without waiting for any reaction. In infants, the antihistamine can be used as drops (eg 10 – 20 drops of Xyzal® 5 mg / ml or 20 – 40 drops [1 – 2 ml] of Fenistil® or 10 – 20 ml of Tavegyl® syrup) and additionally water-soluble cortisone tablets (betamethasone, Betnesol® a 0.5 mg) , In addition, allergy sufferers with high clinical severity must also carry an adrenaline preparation as an autoinjector (Epipen®). This medicine belongs to the list B and is therefore prescription. For adults and children over 25 kg body weight Epipen® is administered with 0.3 mg adrenaline, in children with a body weight of 7.5-25 kg Epipen Junior® with 0.15 mg adrenaline is available. Patients must be accurately instructed in the use of the adrenaline auto-injector. Also the expiry date and on the storage (not in the heated car in the summer leave!) Must be considered. In children under 7.
In a bee sting the allergic person should not touch the poison sting, because at the upper end the poison bladder finds and otherwise penetrates further insect venom. The spine can be removed tangentially with a fingernail, with tweezers or with a sharp-edged object (eg pocket knife). The poison intake can be delayed by cooling (ice packs) at the sting site. A finger, arm or leg can easily be tied off for 15 minutes. Even the non-allergic person should consult a doctor immediately in case of a puncture event, as a grotesque tongue swelling or laryngeal edema may cause acute respiratory distress.

Diagnosis of insect venom allergy

In der heutigen Allergieabklärung ergänzt die molekulare Allergiediagnostik die In-Vitro-(IgE-Bestimmung auf Bienen- und Wespengift) und beim Allergologen die In-Vivo-Testung mit Gift-extrakten, wobei bei über 50% der Patienten doppelte Sensibilisierungen gegen Bienen- und Wespengift nachgewiesen werden. Gemäss Informationen von ThermoFisher ist in den meisten Fällen die Doppelpositivität bei Insektengiftallergikern im Sensibilisierungstest auf spezifisches IgE gegen die kreuzreaktiven, klinisch meist nicht relevanten Kohlenhydrat-Determinanten (CCD) zurückzuführen, die sowohl im Bienen- als auch im Wespengift enthalten sind (6). Die spezifischen ImmunoCAP Allergenkomponenten aus Bienen- und Wespengift sind biotechnologisch hergestellt (rekombinant) und enthalten deshalb keine kreuzreaktiven CCDs. Mit ihnen können Primärsensibilisierungen nachgewiesen werden. Für die Wespengift-Allergie kann mit der Testung von zwei Allergenkomponenten (rVes v 1 und rVes v 5, Tabelle 3) eine Sensitivität von ca. 96% erreicht werden (7). Für die Bienengift-Allergie gibt es mit Einführung der neuen spezifischen Allergenkomponente Api m3 nun ebenfalls die Möglichkeit, eine Sensitivität von über 90% zu erreichen (Tab. 3) ( 7).

Spezifische Immuntherapie bei Insektenstichallergie

Die Anamnese betreffend Schweregrad der allergischen Reaktion (Tab. 1), das Intervall bis zum Auftreten der Symptome, insbesondere die Erfassung von Schockfragmenten wie Larynxödem, Dyspnoe, Schwindel, Todesangst, Blutdruckabfall, sind in erster Linie zur Indikationsstellung einer allergen-spezifischen Immuntherapie (ASIT), und damit zur Überweisung an einen Allergologen oder an eine Allergiepoliklinik, von Bedeutung. Auch dient die allergologische Diagnostik zur Differentialdiagnose, eine echte allergische Insektenstichreaktion von neurovegetativen Reaktionen wie vagovasale Synkope oder Hyperventilationssyndrom zu unterscheiden. Auch muss durch Inspektion des Integumenten und der Bestimmung der Serum-Tryptase eine systemische Mastozytose ausgeschlossen werden. Unbestritten ist die Indikation zur ASIT bei schweren Allgemeinreaktionen mit kardiovaskulärer oder respiratorischer Symptomatik und positiven diagnostischen Allergietests. Eine ASIT gegen Wespengift ist in etwa 95% der Fälle erfolgreich, bei Bienengift in etwa 85%, wobei der Schweregrad der Reaktion in der Regel bei allen Patienten abnimmt. Lange Zeit waren Patienten, die Betablocker und ACE-Hemmer einnahmen, von einer AST mit Insektengiften ausgeschlossen. Inzwischen liegen jedoch Studien vor, die nachweisen, dass die Sicherheit einer ASIT dadurch nicht beeinträchtigt wird (9). Prinzipiell stehen als Möglichkeiten für eine ASIT die klassische ambulante Therapie, die Behandlung unter Spitalaufenthalt während 5 Tagen (Rush-Therapie) oder die sogenannte Ultra-Rush-Therapie unter Intensivüberwachung zur Verfügung. Beim «Ultra-Rush-Verfahren» injiziert der Allergologe sechs oder sieben Spritzen an einem Tag, bis zum Erreichen der gewünschten Enddosis von 100 μg Gift. Während dieser Zeit werden die Kreislaufparameter ständig kontrolliert. Wenn es dem Allergiker gut geht, kann er an dem Abend nach Hause gehen. Die Wahl der AST-Modalität überlässt der Hausarzt am besten dem Allergologen und dem Wunsch des Patienten. Nach einigen Injektionen der Erhaltungstherapie beim Spezialisten kann der Hausarzt anschliessend die Erhaltungsdosis von 100 μg Gift, entsprechend etwa 2 Bienen- und 5 Wespenstichen, verabreichen. Es wird empfohlen, die Immuntherapie in monatlichen, später etwa in 6-wöchigen Intervallen, während 5 Jahren durchzuführen, wobei der Allergologe über ihre definitive Absetzung zu Rat einbezogen werden sollte.
Wird auf Grund der klinischen Reaktion entschieden, keine AST durchzuführen, empfehle ich, jährlich die spezifische Serologie zu wiederholen, um festzustellen, ob mit der Zeit sich der Sensibilisierungsgrad abgeschwächt oder ob sogar nach Jahren die Sensibilisierung verschwunden ist, falls keine interkurrenten Stiche erfolgten. Bei erneutem Stich, auch wenn durch die Notfalltherapie keine oder nur eine schwache Reaktion auftrat, soll innerhalb von 6 Monaten erneut eine Serologie durchgeführt werden, um festzustellen ob der Titer an IgE-Antikörpern durch das Booster massiv angestiegen ist.

Prof. em. Brunello Wüthrich

Langjähriger Leiter der Allergiestation
der Dermatologischen Klinik,
Universitätsspital Zürich,
Im Ahorn 18, 8125 Zollikerberg

bs.wuethrich@bluewin.ch

Der Autor hat in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.

  • 2-3% der Schweizer Bevölkerung haben eine schwere allergische Reaktion nach einem Bienen- oder Wespenstich erlitten und im Durchschnitt kommen jährlich 3 Todesfälle infolge einer Insektengift-Anaphylaxie vor.
  • Im Notfall ist Adrenalin das Medikament der Wahl und sofort i.m. zu applizieren (Erwachsene 0,3–0,5mg i.m., Kinder 0,01 mg/Kg Körpergewicht)
  • Alle Insektenstichallergiker sollten einen Adrenalin-Autoinjektor und Notfalltabletten (z. B. 2 x 5 mg Levocetirizin und 2 x 50 mg Prednison) mit sich führen
  • Die Handhabung des Adrenalin-Injektors ist genau zu instruieren und das Verfalldatum sollte regelmässig kontrolliert werden
  • Bei der IgE Bestimmung auf Bienen- und Wespengift kommt bis in über 50% der Fälle eine Doppelpositivität zum Vorschein. Diese ist auf die meist nicht relevanten Kohlenhydrat-Determinanten (CCD) zurückzuführen, die sowohl im Bienen- als auch im Wespengift enthalten sind
  • Zur Identifizierung des allergieauslösenden Insektes und um den Grad der Sensibilisierung abzuschätzen ist – nebst der Anamnese mit Einteilung des Allergieschweregrades – die serologische Allergiediagnostik mit Bestimmung der spezifischen Giftkomponenten geeignet.
  • Die Hauptallergene von Bienengift sind das Api m1 (CAP i208), die Phospholipase A2, und das Api m 3 (CAP i215, die saure Phosphatase) und von Wespengift rVes v 1 (i211), die Phospholipase A1, und rVes v 5 (i209), das Antigen 5. Die rekombinante Allergene rVes v 1 und rVesp 5 sind CCD-freie Rekombinantproteine.
  • Nach einer schweren Allgemeinreaktion soll der Patient einem Allergologen zur Indikationsstellung einer spezifischen Immuntherapie zugewiesen werden

1. Waddell LA. Egyptian civilization, it’s Sumerian origin and real hronology. and
Sumerian origin of egyptian hyeroglyphs. IV. Menes tragic death in atlantic island, c. 2641 B.C. With decipherment of Sumerian inscriptions on ebony labels in his tomb in Egypt. Luzac & Co., London, 1930; pp.60-70.
2. Krombach J, Kampe S, Keller CA, Wright PM. Pharaoh Menes’ death afteran
anaphylactic reaction – the end of a myth. Allergy 2004; 59: 1234-1235.
3. Wüthrich B. Classification of sting insect sensitivity. J Invest Allergol Clin Immunol 2001; 11(2): 132.
4. Strupler W, Wüthrich B, Schindler Ch, SAPALDIA-Team. Prävalenz der Hymenopterengiftallergien in der Schweiz: eine epidemiologische und serologische Studie der SAPALDIA-Stichprobe. Allergo J. 1997; 6 Suppl. 1: S7- S11
5. Müllner GF. Anaphylaxie – die dramatischste allergische Überempfindlichkeitsreaktion. Der allergische Zwischenfall. der informierte arzt 2015; 02: 33-35.
6. http://www.phadia.com/Global/Market%20Companies/Germany/Dokumentenbibliothek/Promotionsmaterial%20Allergie/Insektengift-Allergie/Insektengift-Allergie%20Brosch%C3%BCre%2012-2016.pdf
7. http://www.phadia.com/en/Products/Allergy-testing-products/ImmunoCAP-Allergen-Information/Venoms/Allergen-Components
8. Köhler J et al. Component resolution reveals additional major allergens in patients with honeybee venom allergy. J Allergy Clin Immunol 2014; 133: 1383-1389.
9. Sturm GJ, Varga EM, Roberts G, Mosbech H et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy: Hymenoptera venom allergy. Allergy.2018; 73:744–764.
https://doi.org/10.1111/all.13262.

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Pruritus auf primär unveränderter Haut

Pruritus (Juckreiz, Jucken) gilt als das häufigste Symptom, das an der Haut auftritt. Seine Ursachen sind vielfältig. Da sich die Behandlung nach der Ursache richtet, ist eine genaue Abklärung zur richtigen Zuordnung des Pruritus wichtig. Besonders bei Vorliegen eines Juckreizes auf unveränderter Haut («Pruritus sine materia») sind spezielle Abklärungsschritte und Therapien ins Auge zu fassen.

By definition, pruritus is „an unpleasant sensation that causes a need to scratch“, as noted by the German doctor Samuel Hafenreffer in 1660. In addition to the perceived central nervous sensation belonging to the itching by definition also includes a reflex scratching reaction.
By definition, one differentiates between acute and chronic pruritus: it will last less than 6 weeks is called acute pruritus (1). This is very common and manifests itself daily in almost all people as irrelevant occasional itching, which occurs several times on the body several times a few seconds and – with or without scratching – subsides, without a greater disease value. The term „acute pruritus“ thus includes agonizing itchy conditions, eg.B. after arthropod stings or in acute urticaria. However, the cause of the itching is history and clinically obvious.
Chronic pruritus is referred to as itching for more than 6 weeks (1). The chronic itching has different aetiologies, which are often not obvious and require further clarification. It is the chronic pruritus that is problematic in everyday medical practice. Chronic pruritus is now considered to be a disease of its own, for which there is an established methodology (2) and whose clarification and treatment are specified in its own guidelines (1, 3). Specifically of interest is the pruritus of the skin, which was formerly known as pruritus sine materia.

Classification of chronic pruritus

In 2007, the International Forum for the Study of Medicine (IFSI) proposed a classification of chronic pruritus that allows patients with pruritus to be assigned to three clinically defined groups (2). Based on the anamnesis and the clinical appearance, the allocation to one of the three groups takes place in a simple algorithm (Table 1). In the anamnesis, the crucial question is whether or not the skin is unremarkable.

Pruritus on ordinarily diseased (inflamed) skin

Bei dieser Juckreiz-Form haben anamnestisch beim Auftreten des Juckens immer schon sichtbare Hautveränderungen vorgelegen, der Juckreiz findet sich an den Stellen, wo die Haut entzündlich verändert ist. Im Hautstatus findet man klassische Primäreffloreszenzen wie Papeln, Vesikeln, Quaddeln oder auch Plaques, die typisch für eine juckende Hauterkrankung sind. Ursächlich ist auch eine Hauterkrankung, die es zu diagnostizieren gilt. Typische Hauterkrankungen, die mit chronischem Pruritus einhergehen, sind Ekzemerkrankungen, die Psoriasis, ein Lichen planus, eine Urtikaria, eine Tinea oder ein Arzneimittelexanthem.

Pruritus auf primär unveränderter Haut = Pruritus on primarily normal (non-inflamed) skin

Bei dieser Form von Juckreiz haben beim Auftreten des Pruritus keine Hautveränderungen bestanden, der Juckreiz hat auf normaler Haut begonnen. Falls Hautveränderungen sichtbar sind, sind sie sekundärer Natur und erst durch Kratzen entstanden. Ursächlich muss an innere Erkrankungen und Medikamente gedacht werden. Es können aber auch pathologische Hautzustände bestehen, die nicht mit sichtbaren Hautläsionen einhergehen. Der frühere Begriff «Pruritus sine materia» ist synonym zu verstehen, er wird heutzutage aber in der Literatur nicht mehr verwendet. Diese Form des chronischen Pruritus ist Thema dieses Artikels und wird unten ausführlich besprochen.

Chronischer Pruritus mit Kratzläsionen = Pruritus with chronic secondary scratch lesions

Bei dieser Form von Pruritus besteht der Juckreiz schon seit Jahren. Im klinischen Hautstatus finden sich nur sekundäre Hautveränderungen, die als Folge des Kratzens aufgetreten sind. Meist liegt vom klinischen Bild her ein Lichen simplex chronicus vor mit solitären Plaques mit lichenifizierter Haut oder eine noduläre Prurigo mit disseminierten zerkratzten Narbenknoten. Prurigoerkrankungen treten im Rahmen von Hauterkrankungen auf, aber auch im Gefolge von inneren Erkrankungen und nehmen deshalb eine Zwischenstellung zwischen den beiden erstgenannten Gruppen ein.

Pruritus auf primär unveränderter Haut (Pruritus sine materia)

Wie bereits erwähnt, ist für diese Form von Pruritus die anamnestische Angabe entscheidend, ob der Juckreiz auf normaler Haut begonnen hat. Die Frage nach dem Hautbild bei Auftreten des Juckreizes muss dem Patienten gezielt gestellt werden. Häufig bestehen im klinischen Status nämlich ausgedehnte Hautläsionen, so dass man fälschlicherweise an einen Pruritus auf veränderter Haut denkt. Die sichtbaren Hautveränderungen sind aber immer erst sekundär durch Kratzen entstanden. In der Regel berichten dies einem die Patienten auch entsprechend, wenn man direkt nachfragt.
Bei Juckreiz auf primär unveränderter Haut muss man ursächlich an innere Erkrankungen, Medikamente oder an Hauterkrankungen ohne sichtbare Hautveränderungen denken.

Pruritus auf primär unveränderter Haut bei inneren Erkrankungen
Eine Vielzahl von inneren Erkrankungen kann zu Juckreiz auf normaler Haut führen (4):

  • So gilt chronischer Pruritus bei terminaler Niereninsuffizienz, v.a. bei Dialyse-Pateinten, immer noch als typisch, auch wenn mit den heutigen Dialysetechniken Juckreiz weniger häufig vorkommt, als dies noch vor 20 Jahren der Fall war, als bei über 80% aller Dialysepatienten über einen chronischen Pruritus berichtet wurde. Die genaue Ursache des Juckreizes bei der chronischen Niereninsuffizienz ist bis heute unklar geblieben.
  • Alle cholestatischen Lebererkrankungen können zu Juckreiz führen. Ursächlich dürften Gallensäuren sein, die in der Haut anfallen. Bei der primären biliären Zirrhose tritt Juckreiz besonders häufig auf, hier ist ein Pruritus bei 60% der Patienten das ini-
    tiale Leitsymptom. Ein in der Schwangerschaft auftretender Pruritus auf unveränderter Haut ist ebenfalls durch eine Schwangerschafts-Cholestase begründet.
  • Obschon die Polyzythämia vera selten ist, sollte bei unklarem Pruritus an diese Erkrankung gedacht werden: Chronischer Juckreiz wird in fast der Hälfte der Patienten beobachtet.
  • Bei lymphoproliferativen Krankheiten kann ein neu aufgetretener chronischer Juckreiz der Schlüssel zur Diagnose sein. Beim M. Hodgkin leidet ein Sechstel der Patienten bei der Diagnosestellung an Juckreiz. Dieser kann gelegentlich sogar das einzige initiale Symptom sein. Über einen chronischen Juckreiz wird ansonsten in einem Drittel der Patienten mit Lymphomerkrankungen berichtet.
  • Mit Juckreiz einhergehen kann eine intestinale Parasitose. Auch bei HIV kann chronischer Pruritus auftreten.
  • Wahrscheinlich seltener als erwartet ist ein chronischer Pruritus bei soliden Malignomen, einer Schilddrüsenfunktionsstörung oder einem Diabetes mellitus. Trotzdem wird man differenzialdiagnostisch bei unklarem Pruritus auch an diese Erkrankungen denken.
  • Ein zentraler neurogener Pruritus ist selten: In der Literatur sind nur wenige Fälle publiziert, bei welchen eine multiple Sklerose, Hirninfarkte oder Hirntumoren für einen Juckreiz verantwortlich waren. Hingegen sollte bei lokalisiertem und einseitigem Pruritus an eine periphere Neuropathie gedacht werden, die den Juckreiz erklärt: Der brachioradiale Pruritus findet sich einseitig (oder beidseitig) lokalisiert an den Armen und im Schulter-/Nackenbereich. Bei der Notalgia paraesthetica finden sich umschriebene juckende Areale am Rücken. Bei beiden Erkrankungen vermutet man Nervenschädigungen beim Austritt aus der Wirbelsäule als ursächlich.

Medikamentöser Pruritus auf primär unveränderter Haut.

Fast alle Medikamente können theoretisch einen Juckreiz verursachen, bei dem keine Hautveränderungen im Sinne eines Ausschlages beobachtet werden. Entscheidend ist bei Verdacht auf medikamentöse Ätiologie eines unklaren Pruritus ein herstellbarer zeitlicher Zusammenhang zwischen der Neueinnahme eines Medikaments und dem Auftreten des Pruritus. Häufig tritt ein Juckreiz auf normaler Haut mit einer Verzögerung von drei bis vier Wochen nach Ersteinnahme des Medikaments auf, also mit einer deutlich grösseren Latenz als bei den klassischen Arzneimittelexanthemen, die als Typ IV-Reaktion nach Coombs und Gell typischerweise nach 7-14 Tagen auftreten. Ein Medikament, das länger als ein halbes Jahr eingenommen worden ist, dürfte für einen neu aufgetretenen Juckreiz kaum mehr verantwortlich sein.
Als typische pruritogene Medikamente gelten Opiate. Aber auch Chloroquin, Retinoide oder Penicillin-Antibiotika sind Auslöser eines Pruritus auf primär nicht-veränderter Haut (4).

Pruritus auf primär unveränderter Haut bei spezieller Hautpathologie

Juckreiz ohne ersichtliche Hautveränderungen kann auch durch eine Hautpathologie begründet sein, bei welcher die Haut unverändert erscheint.
Die häufigste Form eines Pruritus auf primär nicht-veränderter Haut ist der «Alterspruritus», der auf normal erscheinender, aber dem Alter entsprechender trockener Haut auftritt. Die Xerosis cutis ist hier Auslöser des Juckreizes. Rückfettende Massnahmen sind meist schon ausreichend, um den Juckreiz wegzubehandeln.
Eine Minimalform einer atopischen Dermatitis kann zu starkem Juckreiz führen, ohne dass sicher ersichtliche ekzematöse Effloreszenzen vorliegen. Ein bullöses Pemphigoid, das in seiner klassischen Form mit einer Blasenbildung auf entzündeter Haut einhergeht, kann selten mit Juckreiz auf normaler Haut beginnen. Ebenfalls selten ist das Auftreten eines Zosters (Gürtelrose) ohne sichtbare Hautläsionen mit nur juckenden Missempfindungen, die aber in typischer segmentaler Anordnung bestehen (4).

Abklärungen bei Pruritus auf primär nicht-veränderter Haut

Bei Pruritus auf primär unveränderter Haut muss im Labor eine Screening-Untersuchung durchgeführt werden, um eine auslösende innere Erkrankung nicht zu verpassen. Ausgeschlossen werden sollten die oben aufgeführten Erkrankungen. Mit den in Tabelle 2 aufgeführten Laborparametern lassen sich diese fast immer erfassen.
In der Medikamentenanamnese muss festgehalten werden, seit wann Medikamente eingenommen werden und ob eine Neueinnahme mit dem Auftreten des Juckens in Verbindung gebracht werden kann.
Da eine genetisch bedingte Hautdisposition von Bedeutung sein kann, sollten immer auch Atopie-Parameter (z.B. in Form eines Atopie-Scores) erfasst werden.

Therapie bei Pruritus auf primär unveränderter Haut

Wenn eine Ursache des Juckreizes gefunden wird, muss primär diese angegangen werden:
Eine ursächliche innere Erkrankung sollte (weg)behandelt werden, Juckreiz-auslösende Medikamente müssen weg- oder versuchsweise ausgelassen werden. Tatsächlich führt die Behebung der Juckreiz-Ursache häufig rasch zur Besserung des Pruritus. So klingt ein Pruritus nach Behandlung eines M. Hodgkin in der Regel rasch ab, ebenso nach dem Absetzen eines Medikamentes, wenn dieses für das Jucken verantwortlich war.
Bei einem chronischen Pruritus auf primär unveränderter Haut, bei dem die Ursache (noch) unklar ist, wird die Behandlung vorerst symptomatisch sein. Dabei empfiehlt sich ein stufenweises Vorgehen (1) (Tab. 3):

  • In einer ersten Stufe sollten Prurituspatienten angehalten werden, alles zu vermeiden, was zu einer Hautaustrocknung führt (v.a. zu viel Waschen und Baden) und was die Haut irritiert (Kleidung, reizende Topika). Zur Behandlung empfohlen werden als Basistherapie rückfettende Crèmes und Lotionen (unter Berücksichtigung des individuellen Hautzustands). Als Zusätze in diesen Topika wird gerne Harnstoff, Polidocanol, Campher und Menthol eingesetzt.
  • Zusätzlich kann ein H1-Antihistaminikum verabreicht werden, wobei dazu nach der letzten Leitlinie nur noch nicht-sedierende Antihistaminika empfohlen werden, diese dafür bei fehlendem Ansprechen auf die Standarddosierung – wie in der Allergologie – in bis zu einer 4-fachen Dosierung.
  • Die zweite Stufe der symptomatischen Behandlung umfasst Therapien, die sich in Studien hilfreich erwiesen haben, wenn sich eine bekannte Ursache nicht wegbehandeln lässt, wie z.B. eine terminale Niereninsuffizienz oder eine Leberzirrhose:
    – Beim nephrogenen Pruritus wird nach der AWMF-Leitlinie Gabapentin als Therapeutikum der ersten Wahl beurteilt vor dem Einsatz von Pregabalin und vor einer UVB-Phototherapie. Aktivkohle stellt eine Alternative dar, dies sich einfach einsetzen lässt (1).
    – Bei cholestatischem Pruritus gilt Colestyramin als Mittel der ersten Wahl. In einem nächsten Schritt wird Rifampicin empfohlen, danach der Opiatantagonist Naltrexon und anschliessend Sertralin. Ursodesoxycholsäure kommt bei Schwangerschafts-
    pruritus auf primär unveränderter Haut zum Einsatz. Man beachte, dass bei den in der Schweiz erhältlichen Ursodesoxycholsäure-Präparaten in den Fachinformationen die Schwangerschaft als Kontraindikation gilt!
    – Bei hämatologischen Neoplasien werden entweder Mirtazepin, Paroxetin oder Fluoxetin empfohlen. Gabapentin ist bei kutanen Lymphomen Therapie der Wahl vor Mirtazepin.
    – Der neuropathische Pruritus kann entweder topisch mit Capsaicin oder systemisch mit Gabapentin oder Pregabalin angegangen werden (1).
  • Wenn die Ursache des Pruritus trotz allen Abklärungen unklar bleibt oder der Pruritus therapierefraktär bleibt, bestehen in der dritten Stufe weitere therapeutische Optionen, sofern die vorgeschlagenen Behandlungen nicht schon durchgeführt worden sind:
  • Medikamentös kann immer als Erstes Gabapentin versucht werden. In einem nächsten Schritt werden Antidepressiva empfohlen (Paroxetin oder Mirtazapin). Eine Phototherapie mit UVB311nm ist die nächste Option. Schlussendlich kann auch Naltrexon eingesetzt werden (1).
  • Leider gelingt es trotz aller Abklärungen und therapeutischen Massnahmen nicht bei allen Patienten, den Juckreiz wegzubehandeln. Diese Patienten sollten speziellen Juckreiz-Zentren zugewiesen werden, wo auch Behandlungen im Rahmen von Studien angeboten werden können. In der Schweiz besteht eine spezielle Pruritus-Sprechstunde in der Dermatologie des Kantonsspitals Aarau.

Dr. med. Markus Streit

Chefarzt Dermatologie-Allergologie
Kantonsspital Aarau
Bahnhofplatz 3c
5001 Aarau

markus.streit@ksa.ch

Im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert der Autor, keine Interessenskonflikte zu haben.

  • Pruritus auf primär unveränderter Haut (Pruritus sine materia) ist eine spezielle Form des chronischen Juckreizes, bei welcher der Juckreiz auf initial normaler Haut auftritt und alle sichtbaren Hautveränderungen Folge des Kratzens sind.
  • Als Ursache eines Pruritus auf primär unveränderter Haut muss an innere Erkrankungen, Medikamente oder spezielle Hautpathologien gedacht werden.
  • Zu den Hauterkrankungen, die typischerweise zu Jucken auf normaler Haut führen, zählen eine terminale Niereninsuffizienz, cholestatische Lebererkrankungen, die Polyzythämia vera, lymphoproliferative Erkrankungen (v.a. der M. Hodgkin) und ein Eisenmangel. Solide Malignome, Schilddrüsenfunktionsstörungen und Diabetes mellitus sind demgegenüber seltene Ursachen eines Juckreizes auf normaler Haut.
  • Als häufigste Form des Pruritus auf primär unveränderter Haut gilt der Alterspruritus, der als Folge der altersbedingten Hauttrockenheit auftritt.
  • Die beste Behandlung eines Pruritus auf primär unveränderter Haut ist die Beseitigung der Ursache des Pruritus. Falls dies nicht möglich ist, erfolgt eine Behandlung symptomatisch unter Einsatz von lokalen und systemischen Therapeutika in einem stufenweisen Vorgehen.

1. Ständer S, Zeidler C, Augustin M, Bayer G, Kremer A, Legat FJ, Maisel P, Mettang T, Metz M, Nast A, Niemeier V, Raap U, Schneider G, Ständer H, Staubach P, Streit M, Weisshaar E. S2k-Leitlinie zu Diagnostik und Therapie des chronischen Pruritus (S2k Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic pruritus – update – short version). J Dtsch Dermatol Ges. 2017;15(8):860-872
2. Ständer S, Weisshaar E, Mettang T, Szepietowski JC, Carstens E, Ikoma A, Bergasa NV, Gieler U, Misery L, Wallengren J, Darsow U, Streit M, Metze D, Luger TA, Greaves MW, Schmelz M, Yosipovitch G, Bernhard JD. Clinical classification of itch: a position paper of the International Forum for the Study of Itch. Acta Derm Venereol. 2007; 87(4):291-4
3. Weisshaar E, Szepietowski JC, Darsov U, Misery L, Wallengren J, Mettang T, Gieler U, Lotti T, Lambert J, Maisel P, Streit M, Greaves MW, Carmichael AJ, Tschachler E, Ring J, Stands S. European guideline on chronic pruritus. Acta Derm Venereol. 2012; 92 (5): 563-81
4th Dispute M, by Felbert V, Braathen LR. Pruritus sine materia. Pathophysiology, diagnostic assessment and therapy. Dermatologist. 2002; 53 (12): 830-49 Scaffold F, Schürmann C, Metze D, Stand S. Prurigo. Clinical definition and classification. Dermatologist 2014; 65: 684-690

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«Wege zum künstlichen Pankreas»

In der Sitzung «Top Innovation Session» anlässlich des Frühjahrkongresses der SGAIM in Basel, die den medizintechnischen Fortschritten in der Diabetestherapie gewidmet war, referierte Prof. Dr. med. Roger Lehman, Zürich, über «Wege zum künstlichen Pankreas».

Was fehlt beim Typ 1 Diabetes? Im Pankreas gibt es 1 Million Pankreasinseln, welche von exokrinem Pankreasgewebe umgeben sind, das Gesamtgewicht beträgt 2 g, das Gesamtgewicht von Betazellen 1 g. Diese werden beim Diabetes zerstört, mit der Folge einer Neigung zu Ketoazidose. Pathogenetisch besteht eine geringe genetische Belastung, dann kommt es zu einer Autoimmunerkrankung – wobei auch heute nicht genau klar ist, was diese auslöst –, welche zu einer T-zellulären Zerstörung der gesamten Masse an Betazellen führt (Abb. 1).
Als Folge fehlt beim Typ 1 Diabetes der Glukosesensor und Insulin und dessen Ausschüttung ins Blut der Pfortader. Beide Faktoren sind für eine normale Blutzuckerkontrolle notwendig.

Abb. 1: Pathogenese des Typ 1 Diabetes

Zur modernen Therapie des Typ 1 Diabetes stehen verschiedene Strategien zur Verfügung wie Ersatz des Insulins, künstliche Glukose-Sensoren, Ersatz der Betazellen in Form von Inseltransplantation, Pankreastransplantation oder eben ein künstliches Pankreas. Die Strategien zur Beeinflussung der Autoimmunität und auch Stammzell/Gen-Therapien sind Ziele künftiger Forschung.
Die moderne Insulinersatztherapie versucht, das physiologische Sekretionsmuster von Insulin zu imitieren, einerseits mit einem lang wirksamen Basalinsulin und andererseits mit kurzwirksamen Insulinanaloga zu den Mahlzeiten (Abb. 2).

Abb. 2: Insulinersatz Typ 1 Diabetes

Das grösste Problem bei der Behandlung eines Diabetikers mit Insulin ist die Gefahr der Entwicklung von Hypoglykämien, und zwar steigt deren Inzidenz mit zunehmender Insulinbehandlungsdauer nach über 15 Jahren bis auf rund 50 %. Hypoglykämien sind gefährlich, sie führen zu Herzrhythmusstörungen bis zum Herzstillstand und damit zum Tod, andererseits führen sie über Entzündungsmechanismen und endotheliale Dysfunktion zu vaskulären Ereignissen und Tod. Am Beispiel eines 50-jährigen Mannes mit Typ 1 Diabetes seit 27 Jahren ohne Folgekomplikationen erläutert der Referent die Berechnung des Insulinbedarfs.
Weitere Fragen, die sich der behandelnde Arzt stellt, sind die Verteilung Basalinsulin/Essensinsulin, empfohlene Kohlenhydratemenge, Blutzuckermessung: wie?, Insulinapplikation: wie? Die Insulinverordnung geschieht in 3 Schritten, zuerst muss der Tagesinsulinbedarf berechnet werden, er liegt in den meisten Fällen zwischen 0,6-0,8 E / kg KG und Tag, bei einem neu entdeckten Diabetes 0,5 E. In der Pubertät ist wegen dem erhöhten Wachstumshormon der Bedarf mit 1,0-1,4 E deutlich höher (Abb. 3).

Abb. 3: Verordnung von Insulin in 3 Schritten

Im Beispiel des 50-jährigen Patienten wäre der Tagesinsulinbedarf 56 E. Der 2. Schritt ist die Bestimmung des Basisinsulins, welches 50 %, das heisst 28 Einheiten beträgt, der 3. Schritt die Bestimmung des Bolusinsulins, weitere 28 Einheiten oder rund 9 Einheiten pro Mahlzeit. Zu jeder Mahlzeit soll der Patient ca. 70 g Kohlenhydrate verspeisen, dazu muss er in der Lage sein, den Kohlenhydratgehalt von verschiedenen Mahlzeiten korrekt abzuschätzen. 10 g
Kohlenhydrate erhöhen den Blutzucker um ca. 2,0 mmol/l. Im gesamten Blutkreislauf befinden sich 4 g Glukose. Ohne korrektes Abwägen oder Schätzen der Kohlenhydrate ist eine gute Blutzuckereinstellung unmöglich. Im erwähnten Beispiel werden 28 E Essensinsulin für 210 g Kohlenhydrate benötigt. Daraus lässt sich der Kohlenhydratfaktor berechnen: 210/28 = 7,5 g Kohlenhydrate pro E Insulin. Zu Beginn einer Behandlung kann man mit 10 g Kohlenhydrate pro Einheit Insulin rechnen. Korrekturinsulin senkt den Blutzucker auf normale Werte. Es wird berechnet nach der Formel: 100-150 / Gesamtinsulin = 125 / 56 = 2,25 mmol/E, dabei ist zu berücksichtigen, dass das Korrekturinsulin den Blutzucker tagsüber schwächer senkt als in der Nacht, so dass der erwähnte Patient konkret tagsüber mit einer Einheit Insulin den Blutzucker um 2 und nachts um 3-4 mmol senken kann.
Bei konventionellen Insulinpumpen kann der physiologische Insulinbedarf durch Programmierung der stündlichen Insulinabgabe (kurzwirksames Insulin) individuell vorgegeben werden (Abb. 4).

Abb. 4: Pumpen-Basalrate und physiologischer Insulinbedarf

Die Schulung der korrekten Anwendung einer klassischen Pumpentherapie umfasst Instruktion über die Basalrate, den Kohlenhydratfaktor, den Korrekturfaktor, den Blutzuckerzielbereich, der Wirkdauer von Insulin und den notwendigen Anpassungen bei Sport oder Krankheit. Bei Pumpen, welche von einem Glukosesensor unterstützt werden, können neben den basalen Funktionen (Basis Insulinpumpe: Basalrate, Bolus, Korrekturbolus) Funktionen für postprandiale Glukose (Bolus Expert mit Kohlenhydratfaktor und Korrekturfaktor) benutzt werden und erweiterte Funktionen mit kontinuierlicher Blutzuckermessung.
Was ist ein künstliches Pankreas? Es besteht aus einer Insulinpumpe, einem Glukosesensor und einem Computer. Zur kontinuierlichen Glukosemessung wird ein feiner Metallkatheter in die Subcutis eingebracht, wo die Messung im interstitiellen Gewebe erfolgt. Das führt zu einer gewissen Verzögerung gegenüber einer Messung direkt im Gefäss. Es gibt heute Systeme, die punktweise oder aber kontinuierlich Blutzucker messen. Neuere Systeme können mit einer Pumpe gekoppelt werden, diese müssen obligatorisch kalibriert werden. Schliesslich gibt es implantierbare Systeme, die sich bis heute jedoch nicht bewährt haben. Moderne Sensor-unterstützte Pumpen mit prädiktiver Hypoglykämie-Abschaltung erlauben, Hypoglykämien weitgehend zu vermeiden (Abb. 5).

Abb. 5: Sensor-unterstützte Pumpen mit automatischer und mit prädiktiver Hypoglykämie-Abschaltung

Die aktuell neuesten halbautomatischen Pumpen, die für Patienten mit Typ 1 Diabetes älter als 14 Jahre zugelassen sind, kommen ohne definierte Basalrate aus. Der Glukosesensor misst und der Computer berechnet, wie viel Insulin benötigt wird, um einen normalen Blutzuckerspiegel aufrecht zu erhalten. Mit diesem System gelingt es, den Zielbereich von 3,9-10 Millimol pro Liter in 3/4 der Fälle zu erreichen, im Vergleich zu 2/3 bei älteren Pumpensystemen. Hypoglykämien konnten von 1,0 auf 0,6 % reduziert werden. Bei 75 % aller behandelten Patienten resultierte ein besseres HbA1c, so hatten über die Hälfte ein HbA1c unter 7 %, im Vergleich zu rund einem Drittel mit den alten Systemen. Die Handhabung dieser neuen halbautomatischen Pumpen ist grundsätzlich einfacher, jedoch ist die Kenntnis der Kohlenhydratfaktoren entscheidend. Unter dem Motto «ohne Kenntnis der Kohlenhydratemenge keine Kontrolle des Blutzuckers» muss der Patient in der Lage sein, den Kohlenhydratgehalt seiner Mahlzeiten exakt zu erfassen. Dazu ist es unerlässlich, den Kohlenhy-dratanteil einzelner Nahrungsmittel zu kennen. Müsli, Mehl und Haferflocken bestehen zu 2/3 aus Kohlehydraten, Brot 1/2, Reis und gekochte Teigwaren 1/4, Kartoffeln 1/7, Früchte 1/10, Milch, Joghurt Nature 1/20, Gemüse, Fleisch, Fett 0. Heute sind Projekte wie GoCarb in Entwicklung, welche eine automatische Erkennung von Kohlenhydraten erlauben, zum Beispiel mit Fotografie von Essen aus 2 Winkeln oder Apps mit Segmentation, Nahrungserkennung und 3-D Rekonstruktion (Abb. 6).

Abb. 6: GoCarb-Projekt: Automatische Erkennung von Kohlenhydraten

Da die ganze Insulinausschüttung von der korrekten Bestimmung des Blutzuckers abhängt, muss zusätzlich der Sensor 2- bis 3-mal kalibriert werden. Abschliessend legt der Referent Wert auf folgende Punkte: Technik kann immer versagen, deshalb braucht es für den Notfall eine eingehende Schulung. Empathie, Motivation und Individualisierung sind heute von grösster Bedeutung. Offenheit gegenüber Technologie und Verständnis ist die Grundvoraussetzung für die Diabetestherapie der Zukunft.
Als Ausblick in die Zukunft präsentiert der Referent die bahnbrechende Entdeckung einer Subpopulation von Lymphozyten bei Patienten mit Typ 1 Diabetes, welche sowohl B-Zell- wie auch T-Zell-Rezeptoren exprimieren. Diese Zellen codieren für ein Peptid, welches mit 1000-fach höherer Affinität als Insulin an Antigen- präsentierende Zellen bindet. Diese präsentieren das Peptid den T-Zellen, welche in Folge expandieren und die Betazellen zerstören. Wenn hier ein therapeutischer Ansatz gefunden würde, könnte eventuell auch die Autoimmunität behandelt werden.

Dr. med. Hans-Kaspar Schulthess

Facharzt FMF Innere Medizin und Gastroenterologie
Neuhausstrasse 18
8044 Zürich

Schulthess_hk@swissonline.ch

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Kardioprotektion dank Nephroprotektion

Typ 2-Diabetes geht mit erheblichem Risiko für Gefässerkrankungen einher, und Typ 2-Diabetiker sterben zwei- bis viermal häufiger an kardiovaskulären Ereignissen (1). Kardiovaskuläre Erkrankungen sind für 70% der Todesfälle bei Typ 2-Diabetes verantwortlich (2). Die Niere ist in der Regel das erste Endorgan, das durch Diabetes geschädigt wird (3). Dabei spielen zwei in der Praxis einfach zu messende Parameter, welche früh im Krankheitsverlauf erfasst werden sollen, eine prognostisch entscheidende Rolle: Mikroalbumin und Serum-Kreatinin.

Le diabète de type 2 est associé à un risque important de maladie vasculaire et les diabétiques de type 2 meurent deux à quatre fois plus souvent d’événements cardiovasculaires (1). Les maladies cardiovasculaires représentent 70 % des décès dus au diabète de type 2 (2). Le rein est habituellement le premier organe terminal endommagé par le diabète (3). Deux paramètres, faciles à mesurer dans la pratique et qui doivent être enregistrés tôt dans l’évolution de la maladie, jouent un rôle déterminant dans le pronostic : la microalbumine et la créatinine sérique.

Die Mikroalbuminurie (MAU) ist bei Typ 2-Diabetikern primär ein Marker des ubiquitären Endothelschadens, so wie auch bei nicht-diabetischen kardiovaskulären Patienten (4). «Harte» kardiovaskuläre Endpunkte wie Gesamtmortaliät, kardiovaskuläre Mortalität, Myokardinfarkt und Hirnschlag nehmen bei progredient ansteigender MAU kontinuierlich zu (5). Bei Typ 2-Diabetes ist die MAU zudem eng mit den Komponenten des bei Typ 2-Diabetikern häufigen metabolischen Syndroms assoziiert (6).
Eine hohe Albuminurie/Proteinurie ist zudem direkt nephrotoxisch (7). Eine renale Dysfunktion wirkt enorm atherogen und ist mit signifikant erhöhtem kardiovaskulärem Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko assoziiert (zitiert in 7, 8). In einer Studie mit mehr als 1 Million Amerikanern stieg das Mortalitätsrisiko pro 100 Patientenjahre von 0.76 bei einer eGFR > 60 auf 4.76 bei eGFR 30-44 und erreichte 14.1 bei einer eGFR < 15 ml/min./1.73 m2 (9). Damit öffnet uns die Niere über die Parameter Serumkreatinin und MAU den Blick auf das integrale kardiovaskuläre Risiko (Abbildung 1).
In neuerer Zeit sind mit den SGLT2-Hemmern Medikamente zur Therapie des Typ 2-Diabetes verfügbar, welche überwiegend via Nephroprotektion kardioprotektiv wirken und entsprechende «harte» kardiale Endpunkte in randomisierten Studien signifikant vermindern. Die Wirkmechanismen und therapeutischen Effekte werden im Folgenden genauer dargestellt.

SGLT2-Hemmer

Pathophysiologie

SGLT2 steht für Sodium-GLucose-Co-Transporter 2. Diese Transportproteine vermitteln in den proximalen Nierentubuluszellen die Rückresorption von glomerulär filtriertem Natrium und von Glukose (10). Eine entscheidende Wirkung dieser Co-Transporter ist die Beeinflussung der renalen Haemodynamik via tubulo-glomerulären Feedback (TGF). Wie in Abbildung 2A dargestellt, liegen die Zellen der Macula densa im frühen distalen Tubulus dem zuführenden Blutgefäss (afferente Arteriole) der Glomerula direkt an. Sie wirken als Chemorezeptoren, welche die Natrium- und Chloridkonzentration im frühen distalen Tubulus sensen und dementsprechend den Tonus der afferenten Arteriole regulieren. Bei Diabetes mellitus mit konstant vermehrter Filtration von Glukose wird im frühen Stadium SGLT2 hochreguliert, was zu einer gesteigerten Rückresorption sowohl von Glukose als auch Natrium führt (Abbildung 2B). Damit sinkt im frühen distalen Tubulus die Natriumkonzentration, was als «Natriumstau» gesenst wird. Zur Steigerung der Natriumausscheidung wird via TGF der Tonus der afferenten Arteriole gesenkt, so dass der intra-
glomeruläre Druck und die Filtration zunehmen – Hyperfiltration und intraglomeruläre Hypertonie (11, 12). Wie seit den Arbeiten von Brenner et al. (13) bekannt, führt dies langfristig zur Vernarbung/Schädigung der Glomerula mit Zunahme von Niereninsuffizienz und Proteinurie.
SGLT2-Hemmer sind die ersten Antidiabetika, die primär renal wirken. Durch Hemmung der proximal-tubulären Natriumrückresorption wird mehr Natrium nach distal angeliefert. Die Macula densa-Zellen nehmen dies als «Natriumverlust» wahr mit Folgen für den Kreislauf (Blutdruckabfall). Via TGF wird der Tonus der afferenten Arteriole hochreguliert, so dass der intraglomeruläre Druck abgesenkt und die schädigende Wirkung der Hyperfiltration reduziert wird (12).
Die Situation bezüglich Glukose ist in Abbildung 3 dargestellt: normalerweise werden 97% der Glukose proximal-tubulär durch SGLT2, die restlichen 3% weiter distal durch SGLT1 rückresorbiert (11). Unter SGLT2-Hemmung wird die Rückresorption proximal vollständig gehemmt, so dass mehr distal SGLT1 hochreguliert und ca. 40% der filtrierten Glukose rückresorbiert werden. Somit scheiden die Nieren jetzt 60% der filtrierten Glukose aus (11). Anhand eines hypothetischen Fallbeispiels zeigt Abbildung 3 auf, was dies konkret bedeutet und wie die in Studien beobachtete Gewichtsreduktion erklärt werden kann.

Halten randomisierte Studien den pathophysiologischen Erwartungen stand?

Bis März 2019 sind 3 grosse, prospektive, doppelblind-randomisierte Studien zur Therapie mit SGLT2-Hemmern bei Typ 2-Diabetes publiziert worden (14-16). Insgesamt wurden 34322 Typ 2-Diabetiker eingeschlossen, davon 35% Frauen; das Durchschnittsalter in allen Studien betrug 63.5 Jahre (17). Alle Patienten erhielten zusätzlich zur etablierten medikamentösen Therapie entweder Placebo oder einen SGLT2-Hemmer, die mittlere Beobachtungsdauer lag zwischen 2.4 und 4.2 Jahren (17). Der primäre Endpunkt in allen 3 Studien war MACE (major adverse cardiovascular events, d.h. Herzinfarkt, Hirnschlag, kardiovaskulärer Tod).
In der EMPA-REG-Studie (14) wurden 7020 Typ 2-Diabetiker entweder mit 10 oder 25 mg Empagliflozin pro Tag oder Placebo behandelt. Alle Patienten hatten bei Studieneinschluss etablierte kardiovaskuläre Krankheiten, womit eine sekundärpräventive Situation vorlag. Im CANVAS-Studienprogramm (15) wurden 10142 Typ 2-Diabetiker mit 100 oder 300 mg Canagliflozin pro Tag oder Placebo behandelt. Kardiovaskuläre Krankheiten lagen bei 66% vor, so dass die Intervention bei 34% primärpräventiv war (15). In der DECLARE-TIMI 58-Studie (16) wurden 17160 Typ 2-Diabetiker mit Placebo oder 10 mg Dapagliflozin pro Tag behandelt. Bei 41% lag bereits eine kardiovaskuläre Krankheit vor, womit 59% primär-präventiv behandelt wurden (16).
Die Tabelle 1 fasst die untersuchten Endpunkte für alle 3 Studien zusammen. Der primäre MACE-Endpunkt wurde in der DECLARE-TIMI 58 - Studie nur tendenziell vermindert. Eine Meta-Analyse aller 3 Studienprogramme wies nach (17), dass der MACE-Endpunkt nur bei sekundärpräventiv behandelten Typ 2-Diabetikern signifikant reduziert wurde, nicht aber in der primärpräventiven Situation. Der Einschluss von primärpräventiv behandelten Diabetikern erklärt auch, warum Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Mortalität im CANVAS-Programm und in der DECLARE-TIMI 58-Studie im Gegensatz zu EMPA-REG nur tendenziell vermindert wurden.
In allen 3 Studien verminderten SGLT 2-Hemmer die Anzahl Hospitalisationen wegen Herzinsuffizienz, wobei diese Pathologie bei schon stärker fortgeschrittener Niereninsuffizienz (eGFR < 60 ml/min./ 1.73 m2) mit 40% am meisten reduziert wurde (17). Der kombinierte sekundäre renale Endpunkt (Verschlechterung der Nierenfunktion, terminale Niereninsuffizienz, renaler Tod) trat unter SGLT2-Hemmern signifikant weniger häufig auf, am ausgeprägtesten – Reduktion um 56% – bei frühzeitiger Intervention (eGFR > 90 ml/ml/1.73 m2) (17). Die neulich publizierte CREDENCE-Studie an 4401 Typ 2-Diabetikern mit manifest proteinurischer Nephropathie (eGFR 30-90 ml/min./1.73 m2) wies erstmals nach, dass der kombinierte primäre, spezifisch renale Endpunkt (terminale Niereninsuffizienz, Verdoppelung des Serumkreatinins, renaler Tod) durch Canagliflozin um 34% gesenkt werden kann (18). Eine jüngst publizierte, auf den Wirkmechanismus ausgerichtete Analyse von Blutproben eines früheren Trials wies nach, dass Canagliflozin im Vergleich zum Sulfonylharnstoff Glimepirid zu einer signfikanten Senkung proinflammatorischer (TNF1-Rezeptor, Interleukin-6) und fibrotischer (Matrix-Metalloproteinase 7, Fibronectin 1) Marker führt (19), so dass auch direkte molekulare Effekte zur Nephroprotektion beizutragen scheinen.
In EMPA-REG, CANVAS und DECLARE (14-16) waren als schwer beurteilte Nebenwirkungen unter SGLT2-Hemmern seltener als unter Placebo. Signifikant gehäuft gegenüber Placebo waren demgegenüber Genitalinfekte bei Männern und Frauen, nicht aber Harnwegsinfekte (14-16). Seltener als unter Placebo waren Episoden von akuter Niereninsuffizienz (14-16).

Fazit SGLT2-Hemmer

Die Effekte von SGLT2-Hemmern lassen sich wie folgt zusammenfassen:
• in grossen prospektiven, doppelblind-randomisierten Studien reduzieren SGLT2-Hemmer den primären Endpunkt (MACE) bei Typ 2-Diabetikern mit etablierten kardiovaskulären Krankheiten (Sekundärprävention), nicht aber ohne etablierte
kardiovaskuläre Krankheiten (primäre Prävention) (17).
• SGLT2-Hemmer sind im Vergleich zu andern oralen Antidiabetika besonders geeignet bei Typ 2-Diabetikern mit Herzinsuffizienz und bei bestehender Albuminurie/Nephropathie (20). Canagliflozin reduziert spezifisch bei vorbestehender proteinurischer Nephropathie das Risiko von terminaler Niereninsuffizienz und renalem Tod (18).
• Gemäss Verma et al. (19) sollten SGLT2-Hemmer sogar grossmehrheitlich bei Typ 2-Diabetikern nach Metformin als First-Line-Therapie eingesetzt werden, unabhängig vom Vorhandensein von Atherosklerose, chronischer Nephropathie oder Herzinsuffizienz.

PD Dr. med. Bernhard Hess

Innere Medizin & Nephrologie/Hypertonie
NierensteinZentrumZürich
Klinik Im Park
Bellariastrasse 38
8038 Zürich

bernhard.hess@hirslanden.ch

Der Autor deklariert, Vortragshonorare von Mundipharma erhalten zu haben.

  • Mikroalbuminurie und Nierenfunktion (eGFR) definieren das integrale kardio-renale Risiko bei Typ 2-Diabetes und müssen früh erfasst/jährlich kontrolliert werden.
  • SGLT2-Hemmer bewirken als primär renal angreifende Antidiabetika eine stark vermehrte Glukosurie, was die Gewichtsreduktion fördert und den HbA1c-Wert senkt.
  • SGLT2-Hemmer wirken natriuretisch, was 1) via tubulo-glomerulären Feedback den intraglomerulären Druck senkt und die Nierenfunktion länger erhält (Nephroprotektion) und 2) Hospitalisationen wegen Herzinsuffizienz bei Typ 2-Diabetikern vermindert.
  • SGLT2-Hemmer reduzieren bei Typ 2-Diabetikern mit etablierten kardiovaskulären Krankheiten, nicht aber bei jenen mit lediglich kardio-renalen Risikofaktoren, den primären MACE-Endpunkt (Herzinfarkt, Hirnschlag, kardiovaskulärer Tod).
  • Der prognostisch wichtige kombinierte renale Endpunkt (Verschlechterung der Nierenfunktion, terminale Niereninsuffizienz, renaler Tod) wird durch alle bisher untersuchten SGLT2-Hemmer signifikant reduziert.

Messages à retenir

  • La microalbuminurie et la fonction rénale (eGFR) définissent le risque cardio-rénal intégral dans le diabète de type 2 et doivent être saisies tôt ou vérifiées annuellement.
  • Les inhibiteurs de la SGLT2, en tant qu’antidiabétiques rénaux primaires, provoquent une forte augmentation de la glucosurie, ce qui favorise la réduction du poids et abaisse la valeur de l‘HbA1c.
  • Les inhibiteurs de SGLT2 agissent de façon natriurétique, ce qui 1) par rétroaction tubulo-glomérulaire diminue la pression intra-glomérulaire et maintient la fonction rénale plus longtemps (néphroprotection) et 2) réduisent l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque chez les diabétiques de type 2.
  • Les inhibiteurs SGLT2 réduisent le paramètre MACE primaire (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, décès d’origine cardiovasculaire) chez les diabétiques de type 2 atteints de maladies cardiovasculaires établies, mais pas chez ceux qui présentent uniquement des facteurs de risque cardio-rénal.
  • Tous les inhibiteurs de la SGLT2 étudiés jusqu’à présent réduisent de façon significative le critère d’évaluation combiné rénal (dégénérescence rénale, insuffisance rénale terminale, mort rénale), qui est important sur le plan pronostique.

1. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12 year cardiovascular mortality for men screened in the multiple risk factor intervention trial. Diabetes Care 1993;16: 434–44.
2. Gerstein HC. Diabetes and the HOPE study: implications for macrovascular and microvascular disease. Int J Clin Pract Suppl. 2001; 117: 8–12.
3. Ritz E, Zeng XX, Rychlík I. Clinical manifestation and natural history of diabetic nephropathy. Contrib Nephrol 2011; 170: 19-27.
4. Parving H-H, Hommel E, Mathiesen E et al.. Prevalence of microalbuminuria, arterial hypertension, retinopathy and neuropathy in patients with insulin
dependent diabetes. Br Med J 1988; 296: 156-160.
5. Wachtell K, Ibsen H, Olsen MH et al. Albuminuria and cardiovascular risk in
hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: the LIFE study.
Ann Int Med 2003; 139: 901-906.
6. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T et al. (2001). Cardiovascular morbidity and
mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care 24: 683-689.
7. Remuzzi G, Ruggenenti P, Benigni A. Understanding the nature of renal disease progression. Kidney Int 1997; 51: 2-15.
8. Ritz E. Renal dysfunction as a novel risk factor: Microalbuminuria and
cardiovascular risk. Kidney Int 2005; 67, Suppl 93: S25-S28.
9. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu C-Y. Chronic Kidney Disease and the Risks of Death, Cardiovascular Events, and Hospitalization. N Engl J Med. 2004; 351: 1296-1305.
10. Heerspink HJL, Kosiborod M, Inzucchi SE, Cherney DZI. Renoprotective effects of sodium-glucose cotransoprter-2 inhibitors. Kidney Int 2018; 94: 26-39.
11. Ito M, Tanaka T. The anticipated renoprotective effects of sodium-glucose
cotransporter 2 inhibitors. Intern Med. 2018; 57: 2105-2114.
12. Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N et al. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes
mellitus. Circulation 2014; 129: 587-597.
13. Brenner BM, Lawler EV, Mackenzie HS. The hyperfiltration theory: a paradigm shift in nephrology. Kidney Int 1996; 49: 1774-1777.
14. Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N. Engl J Med 215: 373; 2217-2128.
15. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 644-657.
16. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019; 380: 347-357.
17. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I et al. SGLT2 inhibitors for primary and secon-
dary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systemic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet 2019; 393: 31-39.
18. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B et al. Canagliflozn and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2019 Apr 14. doi: 10.1056/ NEJMoa1811744.
19. Heerspink HJL, Perco P, Mulder S et al. Canagliflozin reduces inflammation and fibrosis biomarkers: a potential mechanism for beneficial effects of SGLT2 inhibitors in diabetic kidney disease. Diabetologia 2019 Apr 17. doi: 10.1007/s00125-019-4859-4.
20. Zheng SL, Roddick AJ, Aghar-Jaffar R et al. Association between use of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, glucagon-like peptide 1 agonists, and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors with all-cause mortality in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2018; 319:1580-1591.
21. Verma S, Jüni P, Mazer CD. Pump, pipes, and filter: do SGLT2 inhibitors cover it all? Lancet 2019; 393: 3-5.

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Ablation von ventrikulären Extrasystolen bei Herzinsuffizienz

Ventrikuläre Extrasystolen (VES) sind eine häufige Rhythmusstörung bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Die klinische Relevanz einer Suppression von ventrikulären Extrasystolen in dieser Population ist komplex und die prognostische Bedeutung kontrovers. Der nachfolgende Artikel bildet eine Übersicht über die Bedeutung der Radiofrequenzablation bei Patienten mit ventrikulären Extrasystolen und Herzin-suffizienz.

Les extrasystoles ventriculaires (VES) sont un trouble fréquent du rythme cardiaque chez les patients atteints d’ insuffisance cardiaque. La pertinence clinique de la suppression des extrasystoles ventriculaires dans cette population est complexe et la signification pronostique est controversée. L’  article suivant donne un aperçu de l’ importance de l’ ablation par radiofréquence chez les patients atteints d’ extrasystoles ventriculaires et d’ insuffisance cardiaque.

VES Epidemiologie und Ätiologie

VES sind eine sehr häufige Rhythmusstörung mit einer geschätzten Inzidenz von 75% in der Gesamtbevölkerung und 95% bei Patienten mit Herzinsuffizienz (1-3). Die Prävalenz und Häufigkeit steigen mit dem Alter, kardiovaskulärem Risikoprofil und den assoziierten Komorbiditäten (4-6). Bei Erstdiagnose sollten strukturelle Herzerkrankungen ausgeschlossen werden, da sich VES bei diesen Patienten wesentlich von den idiopathischen VES ohne zugrundeliegende Herzerkrankung unterscheiden. Bei Ersteren treten VES oft im Zusammenhang mit einem Substrat auf und sie sind häufiger im linken Ventrikel lokalisiert mit resultierender Rechtsschenkelblock-Morphologie (7). Ist der Ursprungsort der Ausflusstrakt, dann ist es häufiger der linksventrikuläre oder auch anatomisch benachbarte Strukturen (8). Im Gegensatz dazu treten die idiopathischen VES ohne strukturelle Herzerkrankung durch die Mechanismen der getriggerten Aktivität oder Automatizität auf, insbesondere bei Frauen im jungen Erwachsenenalter. Bei diesen Patienten entstammen die VES in circa 70-80% aus dem Ausflusstrakt (9, 10) und dabei typischerweise aus dem unmittelbar subvalvulären Myokard des rechtsventrikulären Ausflusstraktes (RVOT) oder der myokardialen Extensionen bis knapp oberhalb der Taschenklappen der Pulmonalklappe (11). Klassischerweise zeigen RVOT-VES eine inferiore Achse mit Linksschenkelblock-Morphologie, aufgrund der Proximität anderer Strukturen können VES mit Ursprung im linksventrikulären Ausflusstrakt aber eine ähnliche Morphologie aufweisen (12). Hinweise für eine RVOT-Ätiologie im Oberflächen-EKG ist ein präkordialer R/S-Umschlag nach V3 oder später als im Sinusrhythmus, sowie eine QS-Morphologie in V1. Leider findet sich der R/S-Umschlag oft in V3 (Abb. 1) oder zeitgleich mit dem Sinusrhythmus (13), sodass der Ursprung letztlich nur während einer elektrophysiologischen Untersuchung genau lokalisiert werden kann. Bei einem R/S-Umschlag vor V3 kann jedoch nicht-invasiv das R-Zacken-Transitionsverhältnis in V2 (RVOT ≤ 0.6) zur weiteren Unterscheidung zwischen rechts- und linksventrikulärem Ursprung verwendet werden (14); dabei wird der Anteil der R-Zacke am gesamten vertikalen Vektor des QRS-Komplexes verglichen zwischen VES- und Sinus-QRS-Komplex. Ebenfalls prädiktiv für eine linksventrikuläre Lokalisation einer Ausflusstrakt-VES sind Alter>50 Jahre, männliches Geschlecht, kardiovaskuläres Risikoprofil und systolische Herzinsuffizienz (HFrEF) als Marker für eine strukturelle Herzerkrankung (15). Mittels Holter-EKG können VES durch Angabe des «Burden» (Prozentanzahl VES aller QRS-Komplexe) quantifiziert werden, allerdings kann damit die tatsächliche VES-Last aufgrund zeitlicher Variabilität der VES unterschätzt werden (16).

VES und Herzinsuffizienz

Für Patienten mit struktureller Herzerkrankung oder Herzinsuffizienz ist eine Assoziation von gehäuften VES mit erhöhter Morbidität und Mortalität hinreichend bekannt (17-20). Retrospektive Daten zeigen aber auch für herzgesunde Patienten mit VES ein signifikant höheres Risiko für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz, unabhängig von kardiovaskulären Risikofaktoren und mit proportional zur VES-Häufigkeit ansteigendem Risiko (21). Das Konzept einer durch VES induzierten Herzinsuffizienz wurde erstmals 1998 postuliert, basierend auf der Normalisierung der LVEF nach medikamentöser Suppression der ventrikulären Extrasystolie (22). Im Anschluss zeigten mehrere Fallserien mit Patienten ohne strukturelle Herzerkrankung aber gehäuften VES (meist > 10 000/24h) nach erfolgreicher Radiofrequenzablation (RFA) der VES eine Verbesserung der LVEF, der kardialen Dimensionen und klinischen Parameter (23-27). In den nachfolgenden Jahren konnte auch eine Verbesserung der LVEF nach RFA bei vorbestehender ischämischer oder nicht-ischämischer Herzerkrankung und erst sekundär aufgetretener VES nachgewiesen werden (28-30). Die daraus resultierende kontroverse Diskussion, ob VES bei Patienten mit struktureller Herzerkrankung nur Ausdruck letzterer sind oder einen kausalen Bestandteil der Kardiomyopathie darstellen, dauert bis heute an (31). Immerhin ist mittlerweile bekannt, dass sich der positive Effekt einer erfolgreichen VES-RFA auf die LVEF und Herzinsuffizienz-Symptomatik unabhängig der zugrundliegenden Erkrankung auswirkt (32, 33). Bis zu 50% aller Patienten mit ätiologisch unklarer HFrEF und relevanter ventrikulärer Extrasystolie scheinen dabei eine rein VES-induzierte Kardiomyopathie mit kompletter Normalisierung der LVEF nach erfolgreicher RFA aufzuweisen, während bei den anderen «nur» eine Verbesserung ohne Normalisierung der LVEF erzielt werden kann im Sinne einer durch VES akzentuierten Kardiomyopathie (34). Diese reproduzierbaren Beobachtungen prägten die aktuelle «Definition» einer VES-assoziierten Kardiomyopathie: eine linksventrikuläre Dilatation und eingeschränkte LVEF mit oder ohne zugrundeliegende strukturelle Herzerkrankung bei Patienten mit gehäuften VES und Besserung der linksventrikulären Dysfunktion nach pharmakologischer oder interventioneller Suppression der VES (35). Die linksventrikuläre Funktion scheint proportional mit dem VES-Burden abzunehmen (36), eine absolute Grenze mit sicherer Prädiktion für die Entwicklung einer VES-induzierten Kardiomyopathie existiert aber nicht; Anhand verschiedener retrospektiver Analysen wurden unterschiedliche Grenzwerte (> 10% Burden, > 24% Burden, > 10 000 VES/24h) vorgeschlagen (36-38). Interessanterweise tritt bei den einen Patienten mit sehr hohem VES-Burden keine Kardiomyopathie auf, während andere Patienten mit vergleichsweise wenig VES eine linksventrikuläre Dysfunktion entwickeln. Dies suggeriert eine individuelle Suszeptibilität der Entwicklung einer VES assoziierten Kardiomyopathie, welche aktuell noch unklar ist – bekannt sind bisher einige Patienten- und VES-spezifische Einflussfaktoren (Tab. 1) (24, 39, 40).

VES Therapie

Eine Therapie-Indikation von VES besteht bei hoher Symptomlast, systolischer Herzinsuffizienz ohne eindeutig therapierbare andere Ursache, anhaltenden ventrikulären Tachykardien oder insuffizienter biventrikulärer Stimulation einer kardialen Resynchronisationstherapie. Bei asymptomatischen Patienten mit normaler LVEF und hohem VES-Burden empfiehlt sich ein expektatives Verhalten mit regelmässigen echokardiographischen Verlaufskontrollen, um die Entwicklung einer VES-assoziierten Kardiomyopathie rechtzeitig zu erkennen (41) – allerdings scheint das Intervall bis zur Abnahme der LVEF bei asymptomatischen Patienten mit gehäuften VES teilweise mehrere Jahre zu dauern und insgesamt einen sehr kleinen Anteil (geschätzte Inzidenz 5-7%) dieser Gesamtpopulation zu betreffen (36, 42). Lebensstil-Modifikationen im Sinne von reduziertem Alkohol-, Koffein- und Nikotinkonsum haben nur einen geringen Effekt auf die VES-Häufigkeit (43, 44). Ungefähr 25% der Patienten mit VES scheinen aber auf eine Kalium- oder Magnesiumsubstitution anzusprechen, wobei keine Daten bezüglich dem Effekt bei Herzinsuffizienz verfügbar sind (45). Betablocker können den VES-Burden gegenüber Plazebo signifikant senken (46), gleiches gilt für Amiodaron und Mexiletin, welche aber aufgrund des Nebenwirkungspotentials zurückhaltend eingesetzt werden (47). Klasse I Antiarrhythmika sind bei Patienten mit struktureller Herzerkrankung seit dem Nachweis einer erhöhten Mortalität von Flecainid in der CAST-Studie formal kontraindiziert, wobei das Resultat vermutlich primär durch eine heute obsolete Indikationsstellung (6VES/h = 144VES/24h) bei Patienten nach Myokardinfarkt zustande kam (48). Die elektrophysiologische Untersuchung mit RFA stellt eine interventionelle Alternative dar und muss bezüglich Eingriffsrisiko, Erfolgsaussicht und Eingriffsnutzen abgewogen werden. Die letzten zwei Jahrzehnte zeichneten sich durch enorme technische Fortschritte aus durch Entwicklung von dreidimensionalen Mapping-Verfahren mit Integration von Activation- und Pace-Mapping (Abb. 2, 3) und neue Erkenntnisse über den Effekt der RFA auf die langfristige Symptomlast, Morbidität und Mortalität. Entsprechend ist die Radiofrequenztherapie gemäss den aktuellen Leitlinien der europäischen Gesellschaft für Kardiologie eine Klasse I Indikation für die Behandlung von VES aus dem RVOT (49). Ernsthafte Komplikationen sind mit < 1% selten (39, 50). Gegenüber der pharmakologischen Therapie ist eine Ablationstherapie deutlich effizienter und anhaltender (Abb. 3) (51, 52). Der Erfolg einer RFA reicht von > 90% bei monomorphem Auftreten und Lokalisation im RVOT bis circa 60% bei Polymorphie, epikardialer oder Papillarmuskel-Lokalisation (39). Grundsätzlich ist eine RFA im Ausflusstrakt gegenüber anderen Lokalisationen mit einer grösseren Erfolgsaussicht verbunden, und ein Ursprung aus dem RVOT mit der besten Erfolgsaussicht überhaupt (Abb. 4) (53).

Nach erfolgreicher VES-RFA bei Patienten mit HFrEF zeigt sich eine Verbesserung der LVEF, sowie funktioneller, laborchemischer und klinischer Parameter in 60-75% der Patienten, abhängig vom VES-Burden und Erfolg der RFA (29, 32, 33, 54, 55). Weitere Prädiktoren für eine Verbesserung der LVEF nach VES-RFA sind wenig Fibrose im Herz-MRI, ein intrinsischer QRS<130ms und eine fehlende linksventrikuläre Dilatation – Parameter, welche als Indikatoren für eine noch nicht weit fortgeschrittene Kardiomyopathie verwendet werden können (34, 56). Ähnlich wie bei der Vorhofflimmern-RFA scheint also die VES-RFA primär in frühen Stadien der Herzinsuffizienz erfolgversprechend zu sein. Eine kürzliche Meta-Analyse mit 712 Patienten mit HFrEF und VES zeigte eine mittlere Verbesserung der LVEF nach VES-RFA um 12.4%, was deutlich höher ist gegenüber dem geschätzten Effekt von ACE-Hemmer, Betablockern oder sogar einer kardialen Resynchronisations-Therapie (54, 57, 58). Erst kürzlich konnte auch ein positiver Effekt der VES-RFA bei HFrEF auf klinische Endpunkte (kardiale Mortalität, Transplantation, Hospitalisation) nachgewiesen werden (59). Bezüglich VES-Burden und Indikation für eine RFA bei HFrEF konnte bereits bei einem Burden > 4% in Patienten mit schwer eingeschränkter linksventrikulärer Funktion eine RFA zur anhaltenden Verbesserung der LVEF führen, sodass 42 von 66 Patienten nach einem Jahr nicht mehr für eine ICD-Implantation qualifizierten (60).

Abkürzungen:
VES – Ventrikuläre Extrasystole
LVEF – Linksventrikuläre systolische Funktion
RVOT – Rechtsventrikulärer Ausflusstrakt
HFrEF – Systolische Herzinsuffizienz
RFA – Radiofrequenz-Ablation

Dr. med. Daniel Hofer
PD Dr. med. Ardan M. Saguner
PD Dr. med. Alexander Breitenstein
Prof. Dr. med. Firat Duru
Prof. Dr. med. Corinna B. Brunckhorst

Dr. med. Daniel Hofer

– Rhythmologie, Klinik für Kardiologie, Stadtspital Triemli
Birmensdorferstrasse 497, 8063 Zürich
– Rhythmologie, Klinik für Kardiologie, Universitätsspital Zürich
Rämistrasse 100, 8091 Zürich

Prof. Dr. med. Corinna B. Brunckhorst

Universitäres Herzzentrum Zürich
Klinik für Kardiologie
Universitätsspital Zürich
Rämistrasse100, 8091 Zürich

corinna.brunckhorst@usz.ch

Dr. Hofer erhielt Educational Grants, Speaker Fees oder Fellowship Support von Abbott (SJM), Medtronic, Biotronik, Boston Scientific, Biosense Webster, Novartis, Bayer. Dr. Saguner erhielt Educational Grants von Abbott (SJM), Medtronic, Biotronik, Boston Scientific, Biosense Webster und Pfizer-BMS sowie ein Vortragshonorar von BostonScientific. PD Dr. med. Alexander Breitenstein gibt an, Beratungshonorare von BMS/Pfizer, Biotronik, Medtronic, Daiichy Sankio, Boston Scientific und Bayer Health Care erhalten zu haben sowie Forschungsstipendien von Biosense Webster, Biotronik und Actelion und Referentenhonorare von BMS/Pfizer, Bayer Health Care, Abbott, Spectranetics, Biotronik und Medtronic.

  • Gehäufte VES können eine linksventrikuläre Dysfunktion induzieren oder aggravieren, aber auch Ausdruck einer strukturellen Herzerkrankung sein.
  • Nach Ausschluss spezifischer Erkrankungen mit kausalen Therapiemöglichkeiten zeigt letztlich nur der klinische und echokardiographische Verlauf nach erfolgreicher medikamentöser oder interventioneller VES-Suppression den kausalen Anteil der VES an der systolischen Herzinsuffizienz.
  • Der Krankheitswert von VES in Patienten mit HFrEF und der prognostische Nutzen einer RFA wird aber vermutlich unterschätzt.
  • Die VES-RFA ist in dieser Population eine effektive Therapie mit positivem Effekt auf Morbidität und Mortalität, die Komplikationsrate der Intervention ist niedrig.
  • Der Erfolg der Ablation ist abhängig von der Morphologie der ventrikulären Extrasystolie und damit der Lokalisation, dem VES-Burden und Krankheitsstadium.
  • Es existiert kein allgemein gültiger Grenzwert bezüglich Häufigkeit der VES zur Therapie-Indikation, sodass diese Entscheidung individualisiert werden muss.

Messages à retenir

  • L’ accumulation d’ extrasystoles ventriculaires peut induire ou aggraver le dysfonctionnement du ventricule gauche, mais peut aussi être l’ expression d’ une maladie cardiaque structurelle.
  • Après l’ exclusion de maladies spécifiques avec options thérapeutiques causales, seule l’ évolution clinique et l’  échocardiographique après une suppression médicamenteuse ou une suppression interventionnelle d’ extrasystoles ventriculaires réussie montre la contribution causale de l’ extrasystole ventriculaire à l’ insuffisance cardiaque systolique.
  • Cependant, la valeur de maladie de l’ extrasystole ventriculaire chez les patients atteints de HFrEF et le bénéfice pronostique d’ une
    ablation par radiofréquence sont probablement sous-estimés.
  • L’ ablation par radiofrèqunece de l’ extrasystole ventriculaire dans cette population est une thérapie efficace avec un effet positif sur
    la morbidité et la mortalité, le taux de complication de l’ intervention est faible.
  • Le succès de l’ ablation dépend de la morphologie de l’ extrasystole ventriculaire et donc de la localisation, de la charge de l’ extrasystole ventriculaire et du stade de la maladie.
  • Il n’ y a pas de limite généralement valable pour la fréquence de l’ extrasystole ventriculaire pour l’ indication thérapeutique ; cette décision doit donc être individualisée.

1. Hiss, R.G. and L.E. Lamb, Electrocardiographic findings in 122,043 individuals. Circulation, 1962. 25: p. 947-61.
2. Kennedy, H.L., et al., Long-term follow-up of asymptomatic healthy subjects with frequent and complex ventricular ectopy. N Engl J Med, 1985. 312(4): p. 193-7.
3. Podrid, P.J., R.I. Fogel, and T.T. Fuchs, Ventricular arrhythmia in congestive heart failure. Am J Cardiol, 1992. 69(18): p. 82G-95G; discussion 95G-96G.
4. Camm, A.J., et al., The rhythm of the heart in active elderly subjects.
Am Heart J, 1980. 99(5): p. 598-603.
5. Bikkina, M., M.G. Larson, and D. Levy, Prognostic implications of asymptomatic ventricular arrhythmias: the Framingham Heart Study. Ann Intern Med, 1992. 117(12): p. 990-6.
6. Morshedi-Meibodi, A., et al., Clinical correlates and prognostic significance of exercise-induced ventricular premature beats in the community: the Framingham Heart Study. Circulation, 2004. 109(20): p. 2417-22.
7. Nucifora, G., et al., Prevalence and prognostic value of concealed structural
abnormalities in patients with apparently idiopathic ventricular arrhythmias of left versus right ventricular origin: a magnetic resonance imaging study.
Circ Arrhythm Electrophysiol, 2014. 7(3): p. 456-62.
8. Ellis, E.R., A. Shvilkin, and M.E. Josephson, Nonreentrant ventricular arrhythmias in patients with structural heart disease unrelated to abnormal myocardial substrate. Heart Rhythm, 2014. 11(6): p. 946-52.
9. Sheldon, S.H., J.J. Gard, and S.J. Asirvatham, Premature Ventricular Contractions and Non-sustained Ventricular Tachycardia: Association with Sudden Cardiac Death, Risk Stratification, and Management Strategies. Indian Pacing Electrophysiol J, 2010. 10(8): p. 357-71.
10. Del Carpio Munoz, F., et al., Characteristics of premature ventricular complexes as correlates of reduced left ventricular systolic function: study of the burden,
duration, coupling interval, morphology and site of origin of PVCs. J Cardiovasc Electrophysiol, 2011. 22(7): p. 791-8.
11. Gami, A.S., et al., Anatomical correlates relevant to ablation above the semilunar valves for the cardiac electrophysiologist: a study of 603 hearts. J Interv Card Electrophysiol, 2011. 30(1): p. 5-15.
12. Asirvatham, S.J., Correlative anatomy for the invasive electrophysiologist: outflow tract and supravalvar arrhythmia. J Cardiovasc Electrophysiol, 2009. 20(8):
p. 955-68.
13. Tanner, H., et al., Outflow tract tachycardia with R/S transition in lead V3: six different anatomic approaches for successful ablation. J Am Coll Cardiol, 2005. 45(3): p. 418-23.
14. Betensky, B.P., et al., The V(2) transition ratio: a new electrocardiographic criterion for distinguishing left from right ventricular outflow tract tachycardia origin.
J Am Coll Cardiol, 2011. 57(22): p. 2255-62.
15. Penela, D., et al., An easy-to-use, operator-independent, clinical model to predict the left vs. right ventricular outflow tract origin of ventricular arrhythmias. Europace, 2015. 17(7): p. 1122-8.
16. Anastasiou-Nana, M.I., et al., Spontaneous variability of ventricular arrhythmias in patients with chronic heart failure. Am Heart J, 1991. 122(4 Pt 1): p. 1007-15.
17. Bigger, J.T., Jr., et al., The relationships among ventricular arrhythmias, left ventricular dysfunction, and mortality in the 2 years after myocardial infarction. Circulation, 1984. 69(2): p. 250-8.
18. Meinertz, T., et al., Significance of ventricular arrhythmias in idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol, 1984. 53(7): p. 902-7.
19. De Maria, R., et al., Ventricular arrhythmias in dilated cardiomyopathy as an independent prognostic hallmark. Italian Multicenter Cardiomyopathy Study (SPIC) Group. Am J Cardiol, 1992. 69(17): p. 1451-7.
20. Le, V.V., et al., Rest premature ventricular contractions on routine ECG and prognosis in heart failure patients. Ann Noninvasive Electrocardiol, 2010. 15(1): p. 56-62.
21. Dukes, J.W., et al., Ventricular Ectopy as a Predictor of Heart Failure and Death.
J Am Coll Cardiol, 2015. 66(2): p. 101-9.
22. Duffee, D.F., W.K. Shen, and H.C. Smith, Suppression of frequent premature ventricular contractions and improvement of left ventricular function in patients with presumed idiopathic dilated cardiomyopathy. Mayo Clin Proc, 1998. 73(5): p. 430-3.
23. Takemoto, M., et al., Radiofrequency catheter ablation of premature ventricular complexes from right ventricular outflow tract improves left ventricular dilation and clinical status in patients without structural heart disease. J Am Coll Cardiol, 2005. 45(8): p. 1259-65.
24. Yarlagadda, R.K., et al., Reversal of cardiomyopathy in patients with repetitive
monomorphic ventricular ectopy originating from the right ventricular outflow tract. Circulation, 2005. 112(8): p. 1092-7.
25. Bogun, F., et al., Radiofrequency ablation of frequent, idiopathic premature ventricular complexes: comparison with a control group without intervention. Heart Rhythm, 2007. 4(7): p. 863-7.
26. Taieb, J.M., et al., Reversal of dilated cardiomyopathy by the elimination of frequent left or right premature ventricular contractions. J Interv Card Electrophysiol, 2007. 20(1-2): p. 9-13.
27. Chugh, S.S., et al., First evidence of premature ventricular complex-induced
cardiomyopathy: a potentially reversible cause of heart failure. J Cardiovasc
Electrophysiol, 2000. 11(3): p. 328-9.
28. Mountantonakis, S.E., et al., Reversal of outflow tract ventricular premature depolarization-induced cardiomyopathy with ablation: effect of residual arrhythmia burden and preexisting cardiomyopathy on outcome. Heart Rhythm, 2011. 8(10): p. 1608-14.
29. El Kadri, M., et al., Effect of ablation of frequent premature ventricular complexes on left ventricular function in patients with nonischemic cardiomyopathy. Heart Rhythm, 2015. 12(4): p. 706-13.
30. Sarrazin, J.F., et al., Impact of radiofrequency ablation of frequent post-infarction premature ventricular complexes on left ventricular ejection fraction. Heart Rhythm, 2009. 6(11): p. 1543-9.
31. Simantirakis, E.N., E.P. Koutalas, and P.E. Vardas, Arrhythmia-induced cardiomyopathies: the riddle of the chicken and the egg still unanswered? Europace, 2012. 14(4): p. 466-73.
32. Penela, D., et al., Neurohormonal, structural, and functional recovery pattern after premature ventricular complex ablation is independent of structural heart disease status in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a prospective multicenter study. J Am Coll Cardiol, 2013. 62(13): p. 1195-202.
33. Abdelhamid, M.A. and R. Samir, Reversal of premature ventricular complexes induced cardiomyopathy. Influence of concomitant structural heart disease. Indian Heart J, 2018. 70(3): p. 410-415.
34. Penela, D., et al., Clinical recognition of pure premature ventricular complex-induced cardiomyopathy at presentation. Heart Rhythm, 2017. 14(12): p. 1864-1870.
35. Lee, G.K., et al., Premature ventricular contraction-induced cardiomyopathy: a treatable condition. Circ Arrhythm Electrophysiol, 2012. 5(1): p. 229-36.
36. Niwano, S., et al., Prognostic significance of frequent premature ventricular contractions originating from the ventricular outflow tract in patients with normal left ventricular function. Heart, 2009. 95(15): p. 1230-7.
37. Kanei, Y., et al., Frequent premature ventricular complexes originating from the right ventricular outflow tract are associated with left ventricular dysfunction.
Ann Noninvasive Electrocardiol, 2008. 13(1): p. 81-5.
38. Baman, T.S., et al., Relationship between burden of premature ventricular complexes and left ventricular function. Heart Rhythm, 2010. 7(7): p. 865-9.
39. Latchamsetty, R., et al., Multicenter Outcomes for Catheter Ablation of Idiopathic Premature Ventricular Complexes. JACC Clin Electrophysiol, 2015. 1(3): p. 116-123.
40. Yokokawa, M., et al., Relation of symptoms and symptom duration to premature ventricular complex-induced cardiomyopathy. Heart Rhythm, 2012. 9(1): p. 92-5.
41. Rillig, A., et al., Which Is The Appropriate Arrhythmia Burden To Offer RF Ablation For RVOT Tachycardias? J Atr Fibrillation, 2014. 7(4): p. 1157.
42. Hasdemir, C., et al., Tachycardia-induced cardiomyopathy in patients with idiopathic ventricular arrhythmias: the incidence, clinical and electrophysiologic characteristics, and the predictors. J Cardiovasc Electrophysiol, 2011. 22(6): p. 663-8.
43. DeBacker, G., et al., Ventricular premature contractions: a randomized non-drug intervention trial in normal men. Circulation, 1979. 59(4): p. 762-9.
44. Prineas, R.J., et al., Coffee, tea and VPB. J Chronic Dis, 1980. 33(2): p. 67-72.
45. Zehender, M., et al., Antiarrhythmic effects of increasing the daily intake of magnesium and potassium in patients with frequent ventricular arrhythmias. Magnesium in Cardiac Arrhythmias (MAGICA) Investigators. J Am Coll Cardiol, 1997. 29(5): p. 1028-34.
46. Krittayaphong, R., et al., Effect of atenolol on symptomatic ventricular arrhythmia without structural heart disease: a randomized placebo-controlled study.
Am Heart J, 2002. 144(6): p. e10.
47. Singh, S.N., et al., Amiodarone in patients with congestive heart failure and
asymptomatic ventricular arrhythmia. Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure. N Engl J Med, 1995. 333(2): p. 77-82.
48. Cardiac Arrhythmia Suppression Trial, I., Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction. N Engl J Med, 1989. 321(6): p. 406-12.
49. Priori, S.G., et al., 2015 ESC Guidelines for the management of patients with
ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the
Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Eur Heart J, 2015. 36(41): p. 2793-2867.
50. Wellens, H.J., Catheter ablation of cardiac arrhythmias: usually cure, but complications may occur. Circulation, 1999. 99(2): p. 195-7.
51. Zhong, L., et al., Relative efficacy of catheter ablation vs antiarrhythmic drugs in treating premature ventricular contractions: a single-center retrospective study. Heart Rhythm, 2014. 11(2): p. 187-93.
52. Ling, Z., et al., Radiofrequency ablation versus antiarrhythmic medication for treatment of ventricular premature beats from the right ventricular outflow tract: prospective randomized study. Circ Arrhythm Electrophysiol, 2014. 7(2):
p. 237-43.
53. Calkins, H., et al., Relation between efficacy of radiofrequency catheter ablation and site of origin of idiopathic ventricular tachycardia. Am J Cardiol, 1993. 71(10): p. 827-33.
54. Zang, M., et al., Beneficial effects of catheter ablation of frequent premature ventricular complexes on left ventricular function. Heart, 2014. 100(10): p. 787-93.
55. Yokokawa, M., et al., Recovery from left ventricular dysfunction after ablation of frequent premature ventricular complexes. Heart Rhythm, 2013. 10(2): p. 172-5.
56. Penela, D., et al., Influence of myocardial scar on the response to frequent premature ventricular complex ablation. Heart, 2018.
57. Solomon, S.D., et al., Changes in ventricular size and function in patients treated with valsartan, captopril, or both after myocardial infarction. Circulation, 2005. 111(25): p. 3411-9.
58. de Groote, P., et al., The effects of beta-blockers in patients with stable chronic heart failure. Predictors of left ventricular ejection fraction improvement and impact on prognosis. Am Heart J, 2007. 154(3): p. 589-95.
59. Berruezo, A., et al., Mortality and morbidity reduction after frequent premature ventricular complexes ablation in patients with left ventricular systolic dysfunction. Europace, 2019.
60. Penela, D., et al., Ablation of frequent PVC in patients meeting criteria for primary prevention ICD implant: Safety of withholding the implant. Heart Rhythm, 2015. 12(12): p. 2434-42.

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PD-L1 Status: ein prädiktiver Biomarker in der Onkologie

Immuncheckpunkt-Inhibitoren (ICI) haben sich als wirksame Therapiemodalität bei Tumorerkrankungen etabliert. Am besten ist aktuell der Programmed cell death ligand 1 (PD-L1) Status des Tumors als prädiktiver Biomarker für ein Ansprechen auf PD-1/PD-L1 Inhibitoren validiert. In der Schweiz ist aktuell eine PD-L1 Testung allerdings nur für die Anwendung von Pembrolizumab und Atezolizumab in bestimmten Indikationen erforderlich.

Les inhibiteurs immunitaires de points de contrôle (ICI) ont été établis comme une modalité thérapeutique efficace dans les maladies tumorales. Actuellement, le meilleur biomarqueur prédictif actuellement validé pour la réponse aux inhibiteurs du PD-1/PD-L1 est le statut du Programmed Cell Death 1 (PD-L1) de la tumeur. En Suisse, cependant, le test PD-L1 n’ est actuellement requis que pour l’  utilisation du pembrolizumab et de l’ atézolizumab dans certaines indications.

Immuncheckpunkte wirken als Schlüsselregulatoren des Immunsystems. Es handelt sich um Oberflächenrezeptoren auf T-Lymphozyten, die durch spezifische Liganden aktiviert werden und bei Aktivierung die T-Zell-Funktion hemmen oder steigern können. Die Beseitigung einer Checkpunkt-vermittelten Immunhemmung kann als therapeutisches Wirkprinzip bei onkologischen Erkrankungen eingesetzt werden. In der klinischen Anwendung sind aktuell Inhibitoren gegen PD-1, PD-L1 und CTLA-4 (1).
Derzeit sind in der Schweiz sechs Inhibitoren des PD-1/PD-L1 Immuncheckpunkts zugelassen (PD-1 Inhibitoren: Nivolumab, Pembrolizumab, Cemiplimab; PD-L1 Inhibitoren: Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab). Diese werden als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Therapiemodalitäten wie Chemo- und Radiotherapie eingesetzt. Indikationen sind vor allem Erst- und Zweitlinientherapien bei soliden Tumoren in einem fortgeschrittenen Stadium. In klinischen Studien werden ICI aktuell in adjuvanten und neoadjuvanten Therapiekonzepten evaluiert.
Bei rund 20% der Patienten ist mit einem Ansprechen auf eine ICI Therapie zu rechnen. Verschiedene tumorbasierte prädiktive Biomarker (u.a. PD-L1 Expression, Tumor-infiltrierende T-Lymphozyten und andere Immunzelltypen in der Tumormikroumgebung, Veränderungen im Tumorzellgenom wie Mikrosatelliten-Instabilität, Tumormutationslast, und bestimmte Mutationen) sind mit einem Ansprechen bzw. einer Resistenz auf PD-1/PD-L1 Inhibitoren assoziiert (2). Der nachfolgende Beitrag fokussiert auf die dia­gnostischen Aspekte des PD-L1 Status.

Grundlagen

PD-L1 bildet zusammen mit seinem Rezeptor PD-1 einen hemmenden Immuncheckpunkt. PD-1 wird vor allem auf der Oberfläche von aktivierten T-Lymphozyten exprimiert. Die Bindung der Liganden PD-L1 oder PD-L2 an den PD-1 Rezeptor hemmt die Aktivität des Lymphozyten. Neben Immunzellen der Tumormikroumgebung (u.a. Makrophagen) können auch die Tumorzellen selbst PD-L1 exprimieren und so die anti-tumorale Aktivität von T-Lymphozyten unterdrücken. Durch gegen PD-1 oder PD-L1 gerichtete Antikörper lässt sich die immuninhibitorische Wirkung des PD-1/PD-L1 Immuncheckpunkts aufheben.

Methodische Aspekte der PD-L1 Immunfärbung

Der PD-L1 Status eines Tumors wird mittels immunhistochemischer Expressionsanalyse des PD-L1 Proteins ermittelt (Abb. 1). In klinischen Studien wurden vor allem vier kommerzielle PD-L1 Testkits verwendet: PD-L1 IHC 28-8 pharmDx (28-8), PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (22C3), Ventana PD-L1 SP142 (SP142), und Ventana PD-L1 SP263 (SP263). Bei diesen Testkits handelt es sich um geschlossene Reagenzien-Systeme, die nur auf den Geräteplattformen der entsprechenden Hersteller eingesetzt werden können. Die in den Testkits verwendeten Primärantikörper (22C3, 28-8, SP142, SP263) sind allerdings auch als Einzelreagenzien verfügbar, so dass Pathologie-Institute mit diesen auch sog. Labor-entwickelte Tests (LDT) etablieren können. Weitere, häufig deutlich kostengünstigere PD-L1 Primärantiköper (u.a. E1L3N) stehen zur Verfügung, die bisher jedoch nur in wenigen klinischen Studien evaluiert wurden. Technisch kann eine PD-L1 Immunfärbung an Gewebeproben und zytologischem Probenmaterial durchgeführt werden. Bei jedem Färbedurchgang sollte ein positives Kontrollgewebe (bevorzugt Tonsillengewebe) als On-slide-Kontrolle zur internen Qualitätskontrolle mitgeführt werden. Für die Auswertung muss das Probenmaterial eine ausreichende Anzahl von Tumorzellen und/oder Immunzellen enthalten.

Auswertung (Scoring) des PD-L1 Status

Für die Beurteilung der PD-L1 Status wurden verschiedene Scoring-Systeme entwickelt (Tab. 1). Alle Scoring-Systeme basieren auf der Bestimmung relativer (prozentualer) Anteile gefärbter Zellen, bezogen auf die gesamte Tumorzellpopulation oder die Tumorfläche. Je nach Auswertescore wird die PD-L1 Positivität von Tumorzellen und/oder Immunzellen beurteilt. Bei der Beurteilung wird das Färbemuster, aber nicht die Intensität einer positiven Färbung berücksichtigt. In der klinischen Diagnostik werden je nach Studien- und Zulassungslage sowie geplanter ICI Therapie ein oder mehrere PD-L1 Scores für einen Tumortyp bestimmt und berichtet. PD-L1 Scores müssen einzeln und unabhängig voneinander ermittelt werden, ein Umrechnen ist aufgrund der unterschiedlichen Score-Definitionen nicht möglich. Auch wenn es Versuche gibt, den PD-L1 Status eines Tumors mittels digitaler Bildanalyse zu ermitteln, erfolgt die Auswertung nach wie vor ausschliesslich durch einen geschulten Pathologen.

Tumor Proportion Score
Der Tumor Proportion Score (TPS) entspricht dem relativen (prozentualen) Anteil der Tumorzellen mit PD-L1 Positivität. Als PD-L1 positiv werden Tumorzellen mit einer kompletten oder inkompletten PD-L1 Färbung der Tumorzellmembran beurteilt, unabhängig von der Färbeintensität.

Combined Positive Score
Der Combined Positive Score (CPS) berücksichtigt die PD-L1 Expression von Tumorzellen und tumorassoziierten Immunzellen (Makrophagen, Lymphozyten, dendritische Zellen). Zur Ermittlung des CPS wird in mehreren Gesichtsfeldern (bei 200-facher Vergrösserung) die Zahl der positiven Tumorzellen und Immunzellen bestimmt. Bei Tumorzellen gilt eine membranäre Anfärbung unabhängig von der Intensität als positiv, bei Immunzellen nur eine zytoplasmatische Anfärbung. Die Summe der PD-L1 positiven Zellen wird durch die Anzahl der Tumorzellen in den Gesichtsfeldern dividiert und der Quotient mit 100 multipliziert. Es entsteht ein dimensionsloser Wert, der dem CPS entspricht.

Immune Cell Score
Beim Immune Cell (IC)-Score wird der von PD-L1 positiven Immunzellen eingenommene Flächenanteil (intra- und unmittelbar peritumoral) in Beziehung zum gesamten Tumorareal beurteilt. Zum Tumorareal zählen die Tumorzellverbände selbst sowie das intratumorale und das unmittelbar peritumorale Stroma. Auszuwertende Immunzellen sind Lymphozyten, Makrophagen, dendritische Zellen und Granulozyten. Plasmazellen werden nicht berücksichtigt. Der PD-L1 positive Flächenanteil wird in 4 Score-Kategorien angegeben: IC 0: <1%, IC 1: >1 bis <5%, IC 2: > 5 bis < 10% und IC3 > 10%.

Inter-Assay-Variation der PD-L1 Testergebnisse

In zahlreichen Studien wurden kommerzielle PD-L1 Tests untereinander und mit LDT verglichen (3, 4). Als Beispiel sei die Blueprint-Studie genannt, in der NSCLC mit fünf verschiedenen kommerziellen PD-L1 Testkits (22C3, 28-8, SP142, SP263, 73-10) gefärbt und das Färbeergebnis mittels TPS und IC-Scoring verglichen wurden (5, 6). Für die PD-L1 Expression auf Tumorzellen ergab sich eine hohe Konkordanz der Testergebnisse, falls die Klone 28-8, 22C3, SP263 und 73-10 als Primärantikörper verwendet wurden. Hingegen war die Konkordanz deutlich geringer für die PD-L1 Expression auf Immunzellen. Eine kürzlich veröffentlichte Metaanalyse kommt zu der Schlussfolgerung, dass LDT und kommerzielle Testkits vergleichbare Ergebnisse liefern können, falls die Validierung des LDT mit geeigneten Referenzmaterialien erfolgt (4).

Qualitätssicherung

Wichtige qualitätssichernde Verfahren für die PD-L1 Testung sind die Standardisierung der Präanalytik, die Validierung von Färbeprotokollen, und die Verwendung von On-slide Kontrollen (Tonsillengewebe) zur internen Qualitätskontrolle. Besondere Bedeutung kommt der Teilnahme an Ringversuchen zur externen Qualitätssicherung zu. Die Beurteilung des PD-L1 Status unterliegt einer gewissen Interobserver-Variabilität (3). Gezielte Schulungen fördern die einheitliche Anwendung der verschiedenen Scoring-Systeme unter Berücksichtigung von tumortypspezifischen Besonderheiten.

Regulatorische Bedeutung des PD-L1 Status

Bei vielen Tumortypen besteht eine Korrelation zwischen PD-L1 Status und Ansprechen auf ICI. Aus regulatorischer Sicht ist eine PD-L1 Testung jedoch nur für einen Teil der in der Schweiz zugelassenen ICI in ausgewählten Indikationen erforderlich. Während Nivolumab, Durvalumab, Avelumab und Cemiplimab in den zugelassenen Indikationen unabhängig vom PD-L1 Status eingesetzt werden können, ist die Verwendung von Pembrolizumab (bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und bei Kopf-Hals-Karzinom (HNSCC)) und von Atezolizumab (bei NSCLC und triple-negativem Mammakarzinom) an ein bestimmtes PD-L1 Testergebnis gebunden (Tab. 2). Die für die jeweilige Indikation genannten PD-L1 Schwellenwerte wurden in Zulassungsstudien ermittelt und klinisch validiert (7-13).

Herausforderungen in der klinischen Routinediagnostik

Tumoren zeigen häufig eine heterogene PD-L1 Expression. Am besten ist diese bei NSCLC dokumentiert (14, 15). Aufgrund der intratumoralen Heterogenität ist die Repräsentativität des für die PD-L1 Testung verwendeten Probenmaterials besonders wichtig. Weiterhin ist die PD-L1 Expression eines Tumors vermutlich dynamisch und kann sich im Krankheitsverlauf sowie durch Therapieeffekte ändern.
Bei den in klinischen Studien verwendeten PD-L1 Tests handelt es sich mehrheitlich um geschlossene Testkits. Diese können nur auf der Immunfärbeplattform des jeweiligen Testlieferanten eingesetzt werden. Da Pathologie-Institute in der Regel nur ein oder zwei Geräteplattformen verwenden, ist ein Vorhalten aller verfügbaren PD-L1 Tests aus betriebsorganisatorischen und wirtschaftlichen Gründen nicht möglich.

Schlussfolgerungen

Bei verschiedenen onkologischen Erkrankungen haben sich Inhibitoren des PD-1/PD-L1 Immuncheckpunks als Therapieoption etabliert. Trotz vieler mit der Testung und Auswertung verbundenen Herausforderungen ist der Tumor PD-L1 Status aktuell der am häufigsten verwendete und am besten klinisch validierte Biomarker, um ein Ansprechen auf PD-1/PD-L1 ICI vorherzusagen.

Bei diesem Artikel handelt es sich um einen Zweitabdruck des in «der informierte arzt» 12-2020 erschienen Originalartikels.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Diana Born

Institut für Pathologie
Kantonsspital St. Gallen
9007 St. Gallen

Prof. Dr. med. Wolfram Jochum

Institut für Pathologie
Kantonsspital St. Gallen
9007 St. Gallen

wolfram.jochum@kssg.ch

Die Autoren haben in direktem Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenkonflikte deklariert. WJ hat für Beratertätigkeit Honorare von MSD und Roche erhalten und von Roche und Astra Zeneca Unterstützung für Fortbildungen und Kongresse.

  • Der PD-L1 Status eines Tumors beschreibt die PD-L1 Proteinexpres-sion der Tumorzellen und/oder der Immunzellen des Tumorstromas.
  • Die Analyse des PD-L1 Status erfolgt mittels Immunhistochemie.
    Zur Auswertung werden verschiedene Scoring-Systeme (TPS, CPS,
    IC Score) verwendet.
  • Ein positiver PD-L1 Status ist bei verschiedenen Tumortypen mit einem Ansprechen auf PD-1/PD-L1 Immuncheckpunkt-Inhibitoren assoziiert.
  • Die Verwendung von PD-1/PD-L1 Immuncheckpunkt-Inhibitoren ist in bestimmten Indikationen an einen positiven PD-L1 Status gebunden.

Messages à retenir

  • Le statut PD-L1 d’ une tumeur décrit l’ expression de la protéine PD-L1 des cellules tumorales et/ou des cellules immunitaires du stroma tumoral.
  • L’ analyse de l’ état du PD-L1 est effectuée par immunohistochimie.
    Différents systèmes de notation (TPS, CPS, IC Score) sont utilisés pour l’ évaluation.
  • Un statut PD-L1 positif est associé à une réponse aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire PD-1/PD-L1 dans divers types de tumeurs.
  • L’ utilisation des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires PD-1/PD-L1 est liée à un statut PD-L1 positif dans certaines indications.

1. Vaddepally, R.K., Kharel, P., Pandey, R., Garje, R., and Chandra, A.B. (2020). Review of Indications of FDA-Approved Immune Checkpoint Inhibitors per NCCN Guidelines with the Level of Evidence. Cancers (Basel) 12, 738.
2. Havel, J.J., Chowell, D., and Chan, T.A. (2019). The evolving landscape of biomarkers for checkpoint inhibitor immunotherapy. Nat Rev Cancer 19, 133-150.
3. Buttner, R., Gosney, J.R., Skov, B.G., Adam, J., Motoi, N., Bloom, K.J., Dietel, M., Longshore, J.W., Lopez-Rios, F., Penault-Llorca, F., et al. (2017). Programmed Death-Ligand 1 Immunohistochemistry Testing: A Review of Analytical Assays and Clinical Implementation in Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 35, 3867-3876.
4. Torlakovic, E., Lim, H.J., Adam, J., Barnes, P., Bigras, G., Chan, A.W.H., Cheung, C.C., Chung, J.H., Couture, C., Fiset, P.O., et al. (2020). „Interchangeability“ of PD-L1 immunohistochemistry assays: a meta-analysis of diagnostic accuracy. Mod Pathol 33, 4-17.
5. Hirsch, F.R., McElhinny, A., Stanforth, D., Ranger-Moore, J., Jansson, M., Kulangara, K., Richardson, W., Towne, P., Hanks, D., Vennapusa, B., et al. (2017). PD-L1 Immunohistochemistry Assays for Lung Cancer: Results from Phase 1 of the Blueprint PD-L1 IHC Assay Comparison Project. J Thorac Oncol 12, 208-222.
6. Tsao, M.S., Kerr, K.M., Kockx, M., Beasley, M.B., Borczuk, A.C., Botling, J., Bubendorf, L., Chirieac, L., Chen, G., Chou, T.Y., et al. (2018). PD-L1 Immunohistochemistry Comparability Study in Real-Life Clinical Samples: Results of Blueprint Phase 2 Project. J Thorac Oncol 13, 1302-1311.
7. Reck, M., Rodriguez-Abreu, D., Robinson, A.G., Hui, R., Csoszi, T., Fulop, A., Gottfried, M., Peled, N., Tafreshi, A., Cuffe, S., et al. (2016). Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 375, 1823-1833.
8. Reck, M., Rodriguez-Abreu, D., Robinson, A.G., Hui, R., Csoszi, T., Fulop, A., Gottfried, M., Peled, N., Tafreshi, A., Cuffe, S., et al. (2019). Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater. J Clin Oncol 37, 537-546.
9. Herbst, R.S., Baas, P., Kim, D.W., Felip, E., Perez-Gracia, J.L., Han, J.Y., Molina, J., Kim, J.H., Arvis, C.D., Ahn, M.J., et al. (2016). Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 387, 1540-1550.
10. Herbst, R.S., Garon, E.B., Kim, D.W., Cho, B.C., Perez-Gracia, J.L., Han, J.Y., Arvis, C.D., Majem, M., Forster, M.D., Monnet, I., et al. (2020). Long-Term Outcomes and Retreatment Among Patients With Previously Treated, Programmed Death-Ligand 1Positive, Advanced NonSmall-Cell Lung Cancer in the KEYNOTE-010 Study. J Clin Oncol 38, 1580-1590.
11. Cohen, E.E.W., Soulieres, D., Le Tourneau, C., Dinis, J., Licitra, L., Ahn, M.J., Soria, A., Machiels, J.P., Mach, N., Mehra, R., et al. (2019). Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab for recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 393, 156-167.
12. Burtness, B., Harrington, K.J., Greil, R., Soulieres, D., Tahara, M., de Castro, G., Jr., Psyrri, A., Baste, N., Neupane, P., Bratland, A., et al. (2019). Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 394, 1915-1928.
13. Schmid, P., Adams, S., Rugo, H.S., Schneeweiss, A., Barrios, C.H., Iwata, H., Dieras, V., Hegg, R., Im, S.A., Shaw Wright, G., et al. (2018). Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 379, 2108-2121.
14. Munari, E., Zamboni, G., Lunardi, G., Marchionni, L., Marconi, M., Sommaggio, M., Brunelli, M., Martignoni, G., Netto, G.J., Hoque, M.O., et al. (2018). PD-L1 Expression Heterogeneity in Non-Small Cell Lung Cancer: Defining Criteria for Harmonization between Biopsy Specimens and Whole Sections. J Thorac Oncol 13, 1113-1120.
15. McLaughlin, J., Han, G., Schalper, K.A., Carvajal-Hausdorf, D., Pelekanou, V., Rehman, J., Velcheti, V., Herbst, R., LoRusso, P., and Rimm, D.L. (2016). Quantitative Assessment of the Heterogeneity of PD-L1 Expression in Non-Small-Cell Lung Cancer. JAMA Oncol 2, 46-54.