Die Brachytherapie ist eine Behandlungsmodalität in der Radio-Onkologie mit sehr langem geschichtlichen Hintergrund. Die ersten gynäkologischen Radiumeinlagen folgten kurz nach der Entdeckung der Radioaktivität um 1904. Anschliessend hatte die Brachytherapie über Jahrzehnte einen festen Einsatz bei vielen definitiven und adjuvanten Tumorbehandlungen. Über die unterschiedlichsten Applikatoren intraluminal oder interstitiell kann dabei mit der radioaktiven Quelle eine entsprechend hohe Dosis in einem umschriebenen Volumen direkt an Ort und Stelle appliziert werden. Dieses Prinzip wurde als alleinige Behandlung (z.B. beim Prostata-Karzinom) oder als Dosisaufsättigung (z.B. beim Zervix-Karzinom) fast alternativlos eingesetzt.

Während der letzten 20 Jahre verzeichnete sich ein deutlicher Rückgang der Brachytherapie-Anwendungen. Dies wurde weltweit festgestellt und analysiert. Ausschlaggebend waren dabei unterschiedliche Faktoren. Einerseits erfordert die Brachytherapie teils chirurgisch anatomische Kenntnisse des Radio-Onkologen, aber eben auch Spezialisierungen des Physikers, des technischen sowie pflegerischen Personals, was kleinere, meist nicht akademische Abteilungen nicht mehr anbieten konnten. Auf der anderen Seite waren die technischen Fortschritte in der perkutanen Radiotherapie so attraktiv und auch für nicht-operativ tätige Strahlenthera­peuten breit nutzbar und von der Industrie angepriesen. In den USA dokumentiert, führten auch abrechnungstechnische Veränderungen zu einem Rücklauf der Brachytherapie. Um die Kosten der Abteilung decken zu können, wurden die lukrativeren perkutanen Verfahren, wie intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT), Rotationsbestrahlungen (VMAT) und die Körperstereotaxie (SBRT) eingesetzt. Die Auswirkungen auf das Outcome der Tumorbehandlungen und weitere Aussichten der Brachytherapie sollen hier im Folgenden dargestellt werden.

Zervixkarzinom

Bereits 1997 zeigte die Publikation von Landis et al., dass schon beim Zervixkarzinom FIGO IB bis IIA die alleinige Radiotherapie, in Form einer kombinierten perkutanen Bestrahlung und einer intra­uterinen Brachytherape, hinsichtlich des Overall-survivals gleichwertig ist im Vergleich zur operativen Behandlung. 1999 konnten mehrere Studien einen Vorteil der Radio-Chemotherapie gegenüber der alleinigen Bestrahlung darstellen, was eigentlich bedeuten würde, dass die Radiochemotherapie des Zervixkarzinoms der Operation überlegen sein dürfte. Die randomisierten Daten hierzu fehlen und doch ist auch in der neuesten Version u.a. der europäischen Leitlinie (1) die kombinierte Radiochemotherapie unter Einschluss der intrauterinen Brachytherapie als lokale Tumor­aufsättigung die Therapie der ersten Wahl beim lokoregionär fortgeschrittenen Karzinom (> FIGO IIB, Klassifikation von 2018). Trotz dieser Ausgangssituation verzeichnete man seit der Jahrtausendwende weltweit einen Rückgang des Einsatzes der Brachytherapie. Die Amerikaner haben dies in zwei unterschiedlichen Datenanalysen deutlich demonstrieren können (2, 3). Während die Anzahl der Anwendungen der Brachytherapie als lokale Dosis­aufsättigung sank, stieg auf der anderen Seite der Einsatz der perkutanen Verfahren (IMRT, VMAT, SBRT). Es konnte gleichzeitig eindeutig gezeigt werden, dass mit sinkendem Einsatz der Brachytherapie, sich parallel das Outcome, das Überleben verschlechterte.
Unbeirrt dieser Tendenzen gegen die Brachytherapie beim Zervixkarzinom hat sich die GEC-ESTRO-Gyn-Workinggroup über viele Jahre nicht nur um die technische Verbesserung der intrauterinen und interstitiellen HDR-Brachytherapie bemüht. Durch die Integration der MR-Bildgebung (Abb. 1) in die Bestrahlungsplanung, sowie der breiten Auswertung der retrospektiven wie prospektiven (EMBRACE) Daten und Verbesserung der Dosisspezifikationen (ICRU), konnten diese Bemühungen auch anderen Institutionen helfen, die lokoregionären Kontrollen deutlich zu verbessern und gleichzeitig die Nebenwirkungen zu reduzieren (4, 5).

Prostatakarzinom

Wie bereits in der Ausgabe 05, September 2020 in info@onkologie von M. Shelan dargestellt, ist die extreme Hypofraktionierung beim Prostatakarzinom, d.h. ein verkürztes perkutanes Therapieschema durch die Applikation höherer Einzeldosen aber geringerer Gesamtdosen, eine immer mehr eingesetzte Behandlungsstrategie in der Strahlentherapie. Das Konzept der verkürzten Therapiedauer verfolgt im Prinzip auch die Brachytherapie und doch konnten auch hier die Amerikaner zeigen, dass die Anwendung der Brachytherapie beim Prostatakarzinom trotz günstiger publizierter Daten zurückging. Die Begründung hierbei sehen die Autoren in der invasiven Methode mit notwendiger hoher operativer Expertise sowie in der finanziellen Abgleichung im Gegensatz zu den perkutanen und insbesondere stereotaktischen strahlentherapeutischen Alternativen (6).

Mammakarzinom

Die Brachytherapie beim Mammakarzinom war über viele Jahrzehnte eher eine seltenere Möglichkeit der Dosisaufsättigung bei Hochrisikosituationen in wenigen meist akademischen Institutionen. Ein eindeutiger Vorteil der Brachytherapie konnte auf Grund der geringen Fallzahlen in der Boost-versus-no-Boost-Studie (7) nicht dargestellt werden. Der Einsatz konzentrierte sich vielmehr seit den 90er Jahren auf die alleinige Teilbrustbestrahlung (PBI) (Abb. 2) in der low-risk-Situation. Die 2016 erstmalig publizierten 5-Jahres-Follow-up-Daten der randomisierten Phase-III-Studie der GEC-ESTRO-Breast-Group um V. Strnad und C. Polgar konnten für die interstitielle Multikatheter-Brachytherapie eine Gleichwertigkeit der akzellerierten Teilbrustbestrahlung (APBI) (8 x 4 Gy, 2x/die) gegenüber der Standard-Ganzbrustbestrahlung (25 x 2 Gy, + 5 x 2 Gy Boost, 1x/die) darlegen (8). Es folgten ebenso hochrangige Publikationen zur Akut- und Langzeittoxizität, die die gleichwertige oder teils bessere Verträglichkeit unterstreichen (9, 10). Das einzige, was den Kritikern der Multikatheter-APBI noch blieb, war das Argument der Inakzeptanz der Patientinnen durch die Invasivität des Eingriffes. Aber auch hier konnte die Studie durch Veröffentlichung der Quality-of-Life-Daten zeigen, dass die interstitielle APBI keinesfalls der Standard-Ganzbrustbestrahlung unterlegen ist (11). Eine Alternative zur invasiven Multikatheter-APBI stellten anfangs noch die intraoperativen Verfahren, mittels Elektronen oder 50-kV-Photonen (Intrabeam-Gerät) dar, deren Follow-up-Daten jedoch der Standardbehandlung nicht standhalten konnten. Neuere Daten zur perkutanen Teilbrustbestrahlung scheinen zwar bezogen auf das onkologische Outcome gleichwertig zu sein, können aber bezogen auf die Langzeittoxizitätsrate oder die Kosmetik nicht mit dem Fraktionierungsschema (Behandlung über 1 Woche mit 2 Bestrahlungen täglich) konkurrieren (RAPID-Trial) oder weisen ein deutlich grösseres Bestrahlungsvolumen und eine längere Behandlungsdauer (40 Gy, 15 Fraktionen) auf (UK LOW-IMPORT-Trial) (12, 13).
Ein weiteres Einsatzgebiet ergibt sich bei den Inbrust-Rezidiven nach initialer brusterhaltender Operation mit Ganzbrustbestrahlung, die bis vor einigen Jahren noch standardmässig mit einer Ablatio behandelt wurden. Die GEC-ESTRO-Breast-Group konnte auch hier in einer matched-pair-Analyse darlegen, dass die erneute brusterhaltende Therapie mit anschliessender interstitieller Multikatheter-Teilbrustbrachytherapie der Mastektomie nicht unterlegen ist (14).

Weitere Einsatzbereiche

Die weiteren Einsatzbereiche der Brachytherapie können im kurativen Setting zum Organerhalt oder als palliative Methode zur Symptomlinderung dienen. Neue Daten z.B. beim seltenen Vaginalkarzinom konnten in der Arbeit von Reshko et al. das gleiche Phänomen zeigen wie beim Zervixkarzinom (15): Durch den Einsatz der interstitiellen Brachytherapie zur pelvinen Radio-Chemotherapie an Stelle einer perkutanen lokalen Dosisaufsättigung, kann eine Verbesserung des Overall-Survivals erreicht werden (62,9% vs. 49,3%, p=0,0126). Hierdurch lässt sich, wie auch beim fortgeschrittenen Vulvakarzinom, ggfs. eine ausgedehnte Operation wie z.B. eine Exenteratio vermeiden.
Beim Lippenkarzinom ist der Einsatz der Brachytherapie ebenfalls eine kurative Behandlungsstrategie mit Organerhalt, was wir bei dieser Entität mit eigenen Daten belegen konnten (16). Weitere zahlreiche Einsatzgebiete sind sowohl in der primären Behandlung der HNO-Tumore, wie bei den Zungenkarzinomen, als auch in der palliativen Situation zur Verbesserung der Schluckbeschwerden beim rezidivierenden Oesophaguskarzinom.
Eine sehr klassische, einfache und wenig invasive Brachytherapiebehandlung stellt die Vaginalstumpfbehandlung mittels eines Vaginalzylinders dar, die auf Grund der geringen Wahrscheinlichkeit an Spättoxizitäten früher häufig bereits in Frühstadien (FIGO IA, G 2) eingesetzt wurde. Da diese Patientinnen jedoch auch ohne eine adjuvante Behandlung eine sehr gute Prognose haben, reduzierte sich der Einsatz dieser Behandlung auf der einen Seite. Andererseits wurde in den Europäischen Guidelines zur Behandlung des Endometriumkarzinoms (17) der Einsatz der perkutanen Beckenbestrahlung zu Gunsten der alleinigen vaginalen Brachytherapie gewechselt. Grundlage hierfür waren die europäischen PORTEC-Studien sowie diverse GOG-Studien der Amerikaner.

Durchführung der Brachytherapie an spezialisierten Zentren – eine Frage der Kooperation

Die (interstitielle) Brachytherapie, die heute durchgeführt wird, ist eine bildgestützte Behandlung. D.h. es werden nicht nur Schnittbilder (CT, MRI, PET-CT) zur Hilfestellung bei der Implantation der Applikatoren benutzt, sondern auch die Bestrahlungsplanung erfolgt zumindest mit einer CT-Bildgebung, beim Zervixkarzinom auch mit MRI (Abb. 1). Dies bedeutet einen erheblichen logistischen und zeitlichen Mehraufwand. Mit vorhandenen Bilddaten lässt sich nicht nur ein Zielvolumen für die Planung definieren, sondern auch alle umgebenden Risikostrukturen werden erfasst. So sind in den vergangenen Jahren Guidelines für die Dosisoptimierung sowohl für das Tumorgeschehen selbst, als auch für die Risikostrukturen entstanden. Diese Bestrahlungsplanung erfordert ein spezialisiertes Team aus Pflege, MTRA’s, Physikern und Ärzten. Da diese personellen Aufwände, wie die Daten zeigen, gerechtfertigt sind, sind die Brachytherapien nur noch in wenigen Brachytherapie-Zentren möglich. Es bestehen Kooperationen unter den radio-onkologischen Instituten, die heimatortnah für den Patienten die perkutane Bestrahlung und im spezialisierten Zentrum die lokalisierte Brachytherapie ermöglichen. Diese Tendenz zeichnet sich in vielen europäischen Ländern bereits ab und verspricht vor allem den Zervixkarzinom-Patientinnen eine optimale kurative Behandlung. Man konnte aber noch andere Entwicklungen u.a. in den USA feststellen. Die Erfahrung und Fertigkeit, die es für diese Therapien benötigt, muss an die nächste Generation weitergegeben werden. Es gibt gerade im Bereich der Brachytherapie weltweit wenige Ausbildungsmöglichkeiten. Die GEC-ESTRO versuchte im letzten Jahr durch einen Fragebogen an die auszubildenden zukünftigen Radio-Onkologen die Wünsche und Erwartungen bezogen auf die Brachytherapie und deren Ausbildung einzuholen. Die Resultate dieser europäischen Umfrage stehen noch aus. Ziel ist, den Nachwuchs zur Durchführung der Brachytherapie auch in Zukunft sicherzustellen, denn dank zunehmenden publizierten Daten, erfolgsoptimierten und toxizitätsreduzierten Bestrahlungsplanungen, Patienten-orientierten Abläufen und kostengünstigen Behandlungen sind auch die zuweisenden mitbehandelnden Ärzte wieder zunehmend von dieser alten, «renovierten» Brachytherapie überzeugt.

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Die Tabakepidemie und deren Folgen sind weltweit das grösste Gesundheitsproblem. Im letzten Jahrzehnt haben sich E-Zigaretten auf dem Markt etabliert. Diese bieten Rauchern eine nach heutiger Einschätzung weniger schädliche Alternative. Ihr Erfolg beim Rauchstopp ist jedoch gering und wenig nachhaltig. Zu einer nachhaltigen Tabakprävention gehört die konsequente Umsetzung der WHO-Tabakkonvention – auch in der Schweiz. Um zu verhindern, dass die Prävention mit an Jugendliche vermarkteten Produkten wie E-Zigaretten, Wasserpfeifen oder Snus unterlaufen und die Nikotinabhängigkeit wieder zur Norm wird, braucht es einen engagierten Einsatz aller Ärzte.

Gemäss dem aktuellen Tobacco Atlas der American Cancer Society rauchen weltweit mehr als 1.1 Milliarden Menschen, davon sterben jährlich 6 Millionen an dessen Folgen, was weltweit > 500 Milliarden Dollar pro Jahr kostet (1). Die Tabakepidemie und deren Folgen sind weltweit das grösste Gesundheitsproblem (2, 3). Mit der zunehmenden Verbreitung von E-Zigaretten, Wasserpfeifen, Snus und Cannabis ist die Tabakepidemie aber deutlich komplexer geworden (4-7).
Im letzten Jahrzehnt haben sich E-Zigaretten, die das Rauchen mit technischen Mitteln simulieren, ohne dabei Tabak zu verbrennen, auf dem Tabakmarkt etabliert (8). Dabei unterschiedet man zwischen E-Zigaretten, die eine nikotinhaltige Flüssigkeit mittels einer Heizspirale verdampfen («Electronic Nicotin Delivery Systems», ENDS), und solchen, die Tabak erhitzen, aber nicht verbrennen («Heat not Burn Devices»). Die Entwicklung der E-Zigarette wird dem chinesischen Apotheker Hon Lik zugeschrieben, der nicht wie seine Eltern an Lungenkrebs sterben wollte. Zwar bieten E-Zigaretten für Raucher nach heutiger Einschätzung eine weniger schädliche Alternative; ihr Erfolg bei den Rauchstopp-Bemühungen ist jedoch gering und wenig nachhaltig (9-13).

E-Zigaretten – neuer Einstieg in die Nikotinabhängigkeit

Inzwischen haben sich E-Zigaretten – auch E-Shishas genannt – bei den Jugendlichen rasant verbreitet. Gemäss Sucht Schweiz hat ein Drittel der 15- bis 24-Jährigen bereits einmal zu einer E-Zigarette gegriffen (14). Kinderärzte betrachten E-Zigaretten inzwischen als das «neue Gesicht des Nikotins» und Einstieg für Tabakzigaretten (15). Eine Metaanalyse zeigte, dass Kinder und Jugendliche, die E-Zigaretten «dampfen», ein 3- bis 4-faches Risiko haben, mit dem Tabakrauchen zu beginnen (16). E-Zigaretten werden von Kindern und Jugendlichen nicht als Tabakprodukte, sondern als harmlose «Verdampfer» wahrgenommen, die im Aussehen kaum mehr Tabakzigaretten ähnlich sind (Abb 1). Inzwischen gibt es bereits > 450 Marken und > 7500 Geschmacksrichtungen (17). Dank intensivem Marketing, attraktiven Aromen und speziellem Design liegen sie im Trend und stellen eine neue Gefahr für Kinder dar (18). Jugendliche sind oft «dual users», das heisst sie verwenden verschiedene Tabakprodukte wie Snus und E-Zigaretten (19). Sehr beliebt sind multifunktionelle Geräte (eGOS, Mods), mit denen man auch alkoholische Getränke verdampfen kann. Hinzufügen chemischer Substanzen wie synthetische Cannabinoide kommt in Mode – offenbar besonders in Frankreich – und führte in den USA schon zu Todesfällen (20, 21).
Vor wenigen Jahren wurde in den USA die neue E-Zigarette «Juul» lanciert, die sich dank des trendigen Aussehens wie ein USB-Stick (Abb. 2) und einer neuen hochkonzentrierten salz-gebundenen Form des Nikotins unter den amerikanischen Jugendlichen rasch verbreitet hat. In den USA sind Nikotinkonzentrationen bis 50 mg / ml im Handel erhältlich, in Europa sind nur 20mg/ml zugelassen. Bereits 2/3 der jugendlichen E-Zigarettenraucher in den USA benützen «Juul»: Man spricht nicht mehr vom «Dampfen», sondern vom «Juulen». Nun ist die amerikanische Firma – das am schnellst wachsende Start-up in der Firmengeschichte – daran, mit «Juul» den europäischen Markt zu erobern (22). In den USA «dampfen» inzwischen bereits mehr Jugendliche E-Zigaretten als dass sie Zigaretten rauchen, und die Prävalenz nimmt stetig zu: 2018 betrug sie 25% bei den 17- bis 18-Jährigen und 20% bei den 15- bis 16-Jährigen (23, 24).

Verkauf auch an Minderjährige möglich

Nachdem in der Schweiz nur nikotinfreie E-Zigaretten zugelassen waren, dürfen nikotinhaltige – nach einer vom Bundesverwaltungsgericht gutgeheissener Beschwerde – seit Mai 2018 auch bei uns und wegen einer Gesetzeslücke sogar an Minderjährige, verkauft werden (25). Der Verband der Schweizer Händler und Hersteller für elektronische Dampfgeräte (Swiss Vape Trade Association, SVAT) hat sich freiwillig verpflichtet, keine Geräte an Minderjährige abzugeben und an diese keine Werbung zu richten (http://www.svta.ch/kodex/). Ob dieser freiwillige Kodex die Jugend wirksam schützt, ist aufgrund der Erfahrungen über die «Selbstkontrolle» der Tabakindustrie fraglich. Damit werden Kinder früh der Gefahr einer Nikotinabhängigkeit ausgesetzt, von der sich später viele nicht mehr lösen können und sichern damit die Profite der Tabak- und E-Zigaretten-Industrie (18).

Schädlichkeit der E-Zigaretten

Gemäss aktuellem Wissensstand enthält der Dampf von E-Zigaretten bzw. das Aerosol von erhitzten Tabakprodukten zwar etwas weniger giftige und krebserregende Schadstoffe als der Tabakrauch, aber E-Zigaretten können deshalb nicht als bedenkenlos eingestuft werden (5, 26, 27). Public Health England geht zurzeit davon aus, dass das «Dampfen» von E-Zigaretten «95% weniger belastend» sei als Zigaretten rauchen. Dies beruht nicht auf einer wissenschaftlichen Messung, sondern geht zurück auf 12 Experten, die im Jahre 2014, in einer Multikriterien-Entscheidungsanalyse, ihre Auffassungen harmonisieren wollten (28, 29). Angesichts der zunehmenden Produktevielfalt bei dünner Datenlage ist diese Einschätzung nicht gesichert. So hat eine Schweizer Studie im Aerosol von erhitztem Tabak («IQOS») die gleichen Stoffe wie im herkömmlichen Tabakrauch nachgewiesen und daraus den Schluss gezogen, dass dieser «Dampf» nicht «ungefährlich» sei (30). Bei den ENDS-Produkten variieren die Aerosol-Untersuchungen beträchtlich, da es unzählige E-Zigaretten-Produkte gibt und die Herstellung nicht geregelt ist (31). So hängt es zum Beispiel von der Energiequelle ab, wie hoch die Formaldehyd-Konzentration im Aerosol ist (32). Ausserdem lassen sich im Aerosol von E-Zigaretten zahlreiche Schwermetalle finden, wobei als Quelle die erhitzten Heizspiralen vermutet werden (33). Unabhängige Studien berichten von Wirkungen auf die Lunge wie bronchiale Hyperreaktivität, verminderte Immunabwehr, vermehrte Nekrosen und Zytotoxizität (34). Und in Laborversuchen konnte nachgewiesen werden, dass der Dampf von E-Zigaretten zu den gleichen Gen-Expressionen bei menschlichen Lungenzellen führt wie beim Tabakrauch (35). Bis heute fehlen systematische toxikologische Daten zu Substanzen, die mittels eines mit Propylenglykol oder Glyzerin erzeugten Nebels inhaliert werden (8).

Internationale Lungenfachgesellschaften warnen vor E-Zigaretten

Die bisherigen Erkenntnisse reichten den Internationalen Lungenfachgesellschaften, um vor E-Zigaretten zu warnen (5, 13, 36, 37).
Das Forum of International Respiratory Societies (FIRS) warnt in seinem Positionspapier mit klaren Worten vor den gesundheitsschädlichen Folgen von E-Zigaretten bei jungen Menschen (37). 37 FIRS weist darauf hin, dass Kinder und Jugendliche sehr anfällig für eine Nikotinabhängigkeit sind, was die Hirnentwicklung relevant beeinträchtigt. In der Stellungnahme von FIRS wird betont, dass E-Zigaretten als Einstieg für das Tabakrauchen zu betrachten sind und Kinder ein höheres Risiko haben, lebenslang tabakabhängig zu werden. Nicht alle Jugendlichen, die mit Nikotin experimentieren, werden abhängig, aber das jugendliche Hirn ist gegenüber psychoaktiven Substanzen empfindlicher als das Erwachsener (38). Die E-Zigaretten sind so gemacht, dass sie sehr attraktiv für Kinder und Jugendliche sind (und dementsprechend beworben und vermarktet werden), was zu einer neuen Generation von Nikotinabhängigen führen wird. Die Lungenfachgesellschaften fordern deshalb strenge Regelungen wie für Tabakprodukte: Verkaufsverbot an Minderjährige, Verbot von Aromastoffen, gleiche Regeln wie für den Passivrauchschutz sowie ein umfassendes Werbeverbot.
Die European Respiratory Society (ERS) hält in ihrem Positionspapier zu den erhitzen Tabakprodukten («heat not burn devices») unmissverständlich fest, dass keinen durch die Tabakindustrie bezahlten Studien vertraut werden kann (36). Unabhängige Studien hätten gezeigt, dass auch im Aerosol dieser Produkte zahlreiche giftige und krebserregende Stoffe gefunden wurden, teilweise sogar in beinahe identischer Konzentration wie in den herkömmlichen Tabakprodukten, und dass die von der Tabakindustrie gemachten Behauptungen, dass ihre Produkte 90-95% weniger Schadstoffe enthielten, einer unabhängigen Prüfung nicht standhält. Vor kurzem hat die ERS in einer neuen Stellungnahme «ERS Position Paper on Tobacco Harm Reduction» der sogenannten «Schadenverminderung»-Strategie eine klare Absage erteilt und sie als Strategie der Tabakindustrie charakterisiert, um Menschen weiterhin in der Nikotinabhängigkeit zu behalten (13). Die ERS betont, dass sie kein Produkt empfehlen kann, das für die Lunge und die menschliche Gesundheit schädlich ist. Zusätzlich hält sie fest, dass E-Zigaretten die bisherigen Anstrengungen der Tabakprävention unterlaufen und damit im Konflikt mit der WHO-Tabakrahmenkonvention (www.who.int/fctc) stehen.

Tabakindustrie investiert in E-Zigaretten

Das Tabakgeschäft bleibt eine der lukrativsten Branchen der Welt (39). So ist auch für Beverley Spencer, ehemalige CEO der British American Tobacco (BAT) Schweiz, «Rauchen keine Frage der Moral», sondern ein «gigantisches Geschäft» (40). Der BAT-Konzern hat über eine halbe Milliarde Pfund in die Entwicklung einer E-Zigarette («Glo») investiert, denn das Gesamtmarktpotenzial liegt im Milliardenbereich. Der grösste Zigarettenhersteller Philip Morris (PM) hat mit «IQOS» sein eigenes «heat not burn device» entwickelt und zusätzlich für 12.8 Milliarden US-Dollar Anteile der Firma «Juul» gekauft (41). Damit hat PM sicher nicht den Rauchstopp seiner Marlboro-Konsumenten im Sinne, sondern will die Erschliessung des Marktes einer kommenden Generation von Nikotinabhängigen sicherstellen. Mit dem Lancieren von E-Zigaretten und anderen «reduced risk products» versucht die Tabakindustrie sich ein sauberes Image zu geben und als Partner der öffentlichen Gesundheit aufzutreten. So werden E-Zigaretten mit Slogans wie «Kein Feuer», «Keine Asche» und «Kein Zigarettengeruch» als «Eine bessere Alternative zur Zigarette» beworben. Philip Morris ist mit der von ihr finanzierten «Foundation for a smoke-free world» noch ein Stück weiter gegangen (42, 43). Für PM besteht eine «rauchfreie Welt» in Zukunft nur noch aus Benützern ihres neusten Produktes «IQOS» («I Quit Ordinary Smoking»), das nach eigenen Angaben keinen schädlichen Rauch, sondern nur «ungefährlichen Dampf» produziert. Die ERS hat am 12. Februar 2018 ihre Mitglieder von einer Zusammenarbeit mit dieser Stiftung gewarnt. Und die Laienpresse charakterisiert die jüngsten Aktivitäten der Tabakindustrie als «Neue Tricks und alte Lügen» (44).

Schlussfolgerung

Das Tabakgeschäft beruht auf dem Verkauf von Nikotin, einer süchtig machenden Substanz. Für die Tabakindustrie spielt es keine Rolle, ob junge Menschen via E-Zigaretten, erhitzte Tabakprodukte oder Zigaretten nikotinabhängig werden. Zu einer nachhaltigen Tabakprävention gehört die konsequente Umsetzung der WHO-Tabakkonvention – auch in der Schweiz. Um zu verhindern, dass die Prävention mit an Jugendliche vermarkteten Produkten wie E-Zigaretten, Wasserpfeifen oder Snus unterlaufen werden und die Nikotinabhängigkeit wieder zur Norm wird, braucht es einen engagierten Einsatz aller Ärzte. Neben der Erfassung der Nikotinabhängigkeit und Passivrauchexposition, der Rauchstopp-Beratung in Sprechstunde und am Krankenbett, ist die standespolitische Positionierung zur Umsetzung der FCTC notwendig. Öffentlich glaubwürdig auftretende Ärztegesellschaften werden auch unsere Parlamentarier bei der Debatte zum Tabakproduktegesetz von den Gesundheitsargumenten überzeugen. Andernfalls müssten sich unsere Volksvertreter den Vorwurf gefallen lassen, sich zum Handlanger der Tabakindustrie zu machen, die ihre Interessen bisher mittels ubiquitärer Einflussnahme und Bekämpfung von Public-Health-Massnahmen verteidigen konnte (45-48).

Die amerikanische Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO) hat kürzlich im Journal of Clinical Oncology (JCO) ihre aktualisierten Empfehlungen zur Verhinderung und Behandlung von venösen Thromboembolien bei Patienten mit Krebs publiziert. Es handelt sich hierbei um eine Aktualisierung der Empfehlungen von 2015, die damals gegenüber den Empfehlungen von 2013 im Wesentlichen unverändert waren. Die jetzige Aktualisierung der Empfehlungen gegenüber der publizierten Version von 2015 unterscheidet sich vor allem durch den Einschluss der direkten oralen Antikoagulantien (DOACs), von denen in der Schweiz als Thrombin-Inhibitor das Dabigatran (Pradaxa) und als F Xa-Inhibitoren das Rivaroxaban (Xarelto), Apixaban (Eliquis) und Edoxaban (Lixiana) kommerziell verfügbar sind. Daher wird sich diese Übersicht vor allen Dingen mit der Anwendung von DOACs in Situationen beschäftigen, die durch sechs klinische Fragen beschrieben werden, auf denen die Empfehlungen der ASCO beruhen.

1. Sollten hospitalisierte Patienten mit aktivem Malignom eine Thromboembolie Prophylaxe erhalten?

Hospitalisierte Patienten mit aktivem Malignom sollten immer eine Thromboembolie-Prophylaxe erhalten, wenn keine Blutungsneigung oder unmittelbare Kontraindikationen bestehen. Dieser Grundsatz wird auch von der ASCO-Expertengruppe aufrechterhalten. Allerdings lassen die Experten offen, ob hospitalisierte Patienten ohne zusätzliche Risikofaktoren bei aktivem Malignom zwingend eine Thromboembolie-Prophylaxe erhalten sollten. Nach den ASCO-Guidelines brauchen Patienten mit aktivem Malignom keine Thromboembolie-Prophylaxe, wenn sie lediglich zu kleineren Prozeduren oder zur Chemotherapie hospitalisiert werden bzw. eine Stammzelltransplantation durchführen lassen.

Quintessenz und Kommentar: Bei hospitalisierten Patienten mit aktivem Malignom sollte bei Abwesenheit von Komplikationen oder Kontraindikationen die Thromboembolie-Prophylaxe die Regel sein. Ausnahmen davon sollten aktiv begründet werden müssen. Eine Datenerhebung in der Schweiz (Kucher et al., Ann Oncol, 2010) zeigte, dass Patienten, die nach einer Hospitalisation eine Thromboembolie entwickelt haben, zu einem relevanten Teil während der Hospitalisation keine adäquate Thromboembolie-Prophylaxe erhalten haben. Dies spricht dafür, dass hospitalisierte Patienten mit aktivem Malignom auch ohne zusätzliche Risikofaktoren eine Thromboembolie-Prophylaxe erhalten sollten, solange keine Kontraindikationen oder Blutungsneigung bestehen. Bei Patienten mit kleinen Prozeduren scheint das vorgeschlagene Vorgehen dann sinnvoll, wenn vorher keinerlei Thromboembolie nachgewiesen worden ist. War hingegen eine Thromboembolie in der Vergangenheit bekannt, dann sollte auch bei kleinerem Risiko eine Thromboembolie-Prophylaxe durchgeführt werden, wenn keine Komplikationen oder Kontraindikationen bestehen.

2. Sollten ambulante Patienten mit aktivem Malignom, die sich einer systemischen Chemotherapie unterziehen, während dieser Zeit eine Thromboseprophylaxe erhalten?

Ambulante Patienten mit aktivem Malignom benötigen keine pharmakologische Thromboembolie-Prophylaxe. Hier sind allerdings die wichtigen, später in den ASCO-Empfehlungen formulierten Ausnahmen zu berücksichtigen. Dazu gehören Patienten mit hohem Risiko (Khorana Score ≥ 2, Tabelle 1). Diese können in Abwesenheit von Komplikationen und Kontraindikationen mit niedrigmolekularem Heparin (NMH) oder DOACs therapiert werden. Eine weitere, möglicherweise noch wichtigere Ausnahme stellt die Behandlung mit Thalidomid- oder Lenalidomid-haltiger Therapie beim multiplen Myelom dar. Hier sollte auf jeden Fall eine antithrombotische Prophylaxe durchgeführt werden, wobei diese aus meiner Sicht primär mit NMH durchgeführt werden sollte. Erste Beobachtungen zeigen, dass eine solche Prophylaxe auch mit DOACs möglich ist. Die entsprechenden prospektiven kontrollierten Studien dazu fehlen jedoch noch.

Quintessenz und Kommentar: Ambulante Patienten mit aktivem Malignom benötigen generell keine medikamentöse Thromboembolie-Prophylaxe, mit zwei Ausnahmen: bei hohem Risiko (Khorana score ≥ 2) oder Myelombehandlung mit einem Thalidomid- oder Lenalidomid-haltigen Präparat.

3. Sollten Patienten mit aktivem Malignom, die sich einem chirurgischen Eingriff unterziehen müssen, eine perioperative Thromboseprophylaxe erhalten?

Alle Patienten mit aktivem Malignom, die sich einem chirurgischen Eingriff mittleren bis grösseren Ausmasses unterziehen müssen, sollten eine perioperative pharmakologische Thromboembolie-Prophylaxe erhalten. Diese sollte mittels NMH durchgeführt werden, wenn keine Komplikationen im Sinne eines erhöhten Blutungsrisikos oder Kontraindikationen bestehen. Dabei sollte die perioperative Prophylaxe präoperativ begonnen werden. Die pharmakologische Thromboembolie-Prophylaxe ist die Behandlung der Wahl, kann aber durch mechanische Kompressionsmethoden ergänzt werden (und zeigt dann möglicherweise sogar eine erhöhte Effizienz). Mechanische Kompressionsmethoden sollten aber niemals als alleinige Behandlungsmodalität verwendet werden, es sei denn, die pharmakologische Thromboembolie-Prophylaxe wäre kontraindiziert. Die pharmakologische Thrombose-Prophylaxe bei Patienten mit aktivem Malignom und mittlerem bis grösserem chirurgischen Eingriff sollte postoperativ mindestens für 7-10 Tage fortgeführt werden, Patienten mit grösserer abdominaler oder pelviner Chirurgie sollten bis zu vier Wochen postoperativ behandelt werden.

Quintessenz und Kommentar: Die perioperative Thromboembolie-Prophylaxe bei Malignom-Patient mit chirurgischen Eingriffen sollte präoperativ beginnen und postoperativ eine Woche bzw. vier Wochen nach abdominaler oder pelviner Chirurgie fortgesetzt werden. Dabei sollte die Behandlungsindikation bei fehlenden Komplikationen und Kontraindikationen eher liberal gestellt werden.

4. Welche ist die beste Methode, bei Patienten mit aktivem Malignom und nachgewiesener Thromboembolie ein Thromboembolie-Rezidiv zu verhindern?

Die initiale Behandlung einer nachgewiesenen Thromboembolie bei einem Patienten mit aktivem Malignom kann mit einer der entsprechend zugelassenen Medikationen (inkl. DOACs) durchgeführt werden. Bei Verwenden von Heparin sollte niedrigmolekulares Heparin bevorzugt eingesetzt werden. Zu längerfristiger Antikoagulation im Sinne der Rezidivprophylaxe empfiehlt die ASCO-Expertengruppe die Gabe von NMH, Edoxaban oder Rivaroxaban vor der Gabe von Vitamin-K-Antagonisten. Eine langfristige Antikoagulation sollte bei Patienten mit weiter bestehendem, aktivem Malignom bzw. über längere Zeit verabreichte Chemotherapie in Betracht gezogen werden. Die Verwendung von Vena Cava Filtern sollte laut ASCO-Guidelines nur bei Vorliegen einer absoluten Kontraindikation zur Antikoagulation bei akuten Thromboembolien innerhalb der letzten vier Wochen in Betracht gezogen werden. (In einer kürzlich veröffentlichten, randomisierten Studie bei Trauma-Patienten (Kwok et al, NEJM, 2019) zur Fragestellung der Vena Cava Filter führte deren früher Einsatz nicht zu einer Reduktion der symptomatischen Lungenembolien oder von Todesfällen bis 90 Tage nach Filtereinsatz. Ein möglicher Benefit zeigte sich nur bei Patienten, die nicht innerhalb von sieben Tagen nach Filtereinsatz antikoaguliert werden konnten.)
Patienten mit primären oder sekundären ZNS-Malignomen und bestehender Thromboembolie wie auch Patienten mit inzidentell festgestellter Thromboembolie sollten auch so wie andere Malignom-Patienten behandelt werden.
Bei Patienten mit isolierten subsegmentalenLungenembolien oder viszeralen venösen Thrombosen sollte nach spezifischer Beurteilung eine antithrombotische Therapie in Betracht gezogen werden; bei solchen Krankheitsbildern ist insbesondere auch an die Möglichkeit myeloproliferativer Erkrankungen zu denken.

Quintessenz und Kommentar: Die Behandlung einer akuten Thromboembolie mit einem der zugelassenen Antithrombotika stellt, unabhängig von der Genese der Thromboembolie, immer eine On-label-Behandlung dar (dies gilt ebenso für die Rezidivprophylaxe). Thromboembolien bei Tumorpatienten (auch bei ZNS-Befunden, wobei hier potentielle Blutungskomplikationen immer in die differenzialtherapeutischen Überlegungen einzubeziehen sind) können heute auch mit DOACs behandelt werden, wobei die aktuelle Datenlage vor allem Edoxaban oder Rivaroxaban präferiert, allerdings ist dabei von einem Klasseneffekt auszugehen. Bei ausgeprägten und/oder grossvolumigen Befunden sollte weiterhin, mindestens initial, die Behandlung mit NMH in Betracht gezogen werden, da hier (im Gegensatz zu den DOACs) sowohl ein anti-Xa wie auch ein anti-IIa Effekt zum Tragen kommt. Nach allen verfügbaren Daten ist der Einsatz von Vena Cava Filtern bei Tumorpatienten nicht mit einem besseren Outcome, jedoch mit einer (potentiell) höheren Komplikationsrate vergesellschaftet.

5. Sollten Patienten mit aktivem Malignom, aber ohne nach-gewiesene Thromboembolie, eine antithrombotische Therapie erhalten um zu versuchen, das Überleben zu verlängern?

Antikoagulantien sollten bei Patienten mit Malignomen ohne Thromboembolien nicht eingesetzt werden, um zu versuchen, das Ansprechen auf eine Chemotherapie zu verbessern oder eine Lebensverlängerung zu erreichen.

Quintessenz und Kommentar: Es liegen bisher keine überzeugenden Daten vor, die den Einsatz von Antikoagulantien als Zusatz zu einer Chemotherapie oder als Primärprophylaxe unterstützen. Hingegen sollte nicht vergessen werden, dass der Einsatz von Antikoagulantien in der Rezidivprophylaxe tatsächlich zu einer Verbesserung des klinischen Verlaufes beiträgt.

6. Was ist bekannt über den Sinn einer Risikostratifizierung bei Patienten mit aktivem Malignom und was ist bekannt über das Bewusstsein der Patienten zu dieser Problematik?

Bei Tumorpatienten variiert das Thromboembolie-Risiko innerhalb der Population substantiell. Daher sollte eine periodische Beurteilung des Thromboembolie-Risikos erfolgen, insbesondere bei «Meilensteinen» der Behandlung wie Beginn einer Chemotherapie oder einer Hospitalisation. Individuelle Risikofaktoren (zum Beispiel Biomarker, Tumortyp) können ein individuell erhöhtes Risiko nur ungenügend identifizieren. Im ambulanten Bereich können validierte Scores wie zum Beispiel der Khorana Score (Tabelle 1) verwendet werden, um einen Entscheid über eine prophylaktische Behandlung zu unterstützen.
Dabei sollten Patienten durch das Behandlungsteam im Hinblick auf das Thromboembolie-Risiko, insbesondere zusätzliche Risikofaktoren wie grössere chirurgische Eingriffe und Immobilisation, aufgeklärt werden.

Quintessenz und Kommentar: Im stationären Bereich ist insbesondere die stringente, konsequente Vorgehensweise des vorgegebenen Procedere für die Prophylaxe relevant. Solange keine Prophylaxe durchgeführt wird, sollte bei allen Tumorpatienten konsequent eine repetitive Risikobeurteilung erfolgen; im Zweifelsfalle sollte die Indikation zur Prophylaxe bei Tumorpatienten liberal gestellt werden.

Die hämatopoetische Stammzelltransplantation ist ein seit ca. 40 Jahren etabliertes Verfahren und wird an speziell ausgebildeten und akkreditierten Zentren in der Schweiz und den meisten westlichen Ländern durchgeführt (1) (Abb. 1). Ihr Stellenwert in der Behandlung hämato-onkologischer wie auch Autoimmunerkrankungen ist in den letzten Jahren zunehmend gewachsen und sie konnte sich bisher auch im Zeitalter neuer Immun- und Zelltherapien behaupten.

Die Krankenpflege-Leistungsverordnung (KLV) regelt in der Schweiz die Leistungen der obligatorischen Krankenpflegeversicherung und legt auch den Leistungskatalog für die ASZT fest (Tab. 1). Dabei gibt es neben den generell akzeptierten hämato-onkologischen Entitäten auch mögliche Einsatzgebiete bei soliden Tumoren und Autoimmunerkrankungen.
Im Jahre 2018 wurden in der Schweiz insgesamt 526 Patienten mit einer Hochdosistherapie (HDT) und einer Autologen Stammzelltherapie (ASZT) behandelt (www.blutspende.ch, Jahresbericht 2018). Vergleicht man die ASZT Aktivitäten über die letzten Jahre, so lässt sich eine stetige Zunahme dokumentieren. Betrug die Anzahl an Patienten 2015 noch 473, so waren es im Jahre 2017 bereits 485 und 2018 die bereits genannten 526 Patienten. Von den 526 Patienten waren 344 (65%) Männer und 182 (35%) Frauen, 17 Patienten waren zum Zeitpunkt der Transplantation jünger als 18 Jahre. In der Altersverteilung dominiert die 6. bis 7. Lebensdekade mit 148 bzw. 194 Patienten. Bei den Erwachsenen-Patienten dienten ausschliesslich periphere Blutstammzellen als Stammzellquelle. Von den 526 Patienten erhielten 406 Patienten (77%) zum ersten Mal eine Transplantation, die restlichen 120 (23%) Patienten wurden bereits vorgängig mind. einmal mit einer Transplantation behandelt. Bei der Verteilung der 526 Patienten auf einzelne Entitäten sind Plasmazellerkrankungen gefolgt von Lymphomen führend (Tab. 2). Im folgenden möchte ich nun kurz die Datengrundlage als auch die gängigen Therapieempfehlungen für die häufigsten hämato-onkologischen Entitäten im Erwachsenenalter darlegen.

Myelome

Bei jungen fitten Myelom-Patienen gilt die HDT mit Melphalan (100 bis 200 mg/m2) gefolgt von einer ASZT fast immer als Standard im Rahmen der Erstlinientherapie (sog. TE ndMM Patienten). Die Definition eines jungen bzw. fitten Patienten hat sich in den letzten Jahren gewandelt und wird nicht einheitlich gehandhabt. Im Gegensatz zu früher, sollten nicht mehr alleine das Alter sondern insbesondere bestehende Komorbiditäten Berücksichtigung finden. Grundlage für den frühen Einsatz der Transplantation sind vornehmlich Studien der französischen IFM Studiengruppe (2). Sie konnten zeigen, dass die Ansprechrate für Myelom-Patienten nach HDT und ASZT mit 81% gegenüber 57% in der Kontrollgruppe signifikant erhöht war (P < 0,001). Die Wahrscheinlichkeit eines Ereignis-freien Überlebens (EFS) über 5 Jahre betrug in der Hochdosisgruppe 28% und in der konventionellen Dosisgruppe 10% (P = 0,01). Die geschätzte Gesamtüberlebensrate (OS) für 5 Jahre betrug in der Gruppe mit hohen Dosen 52% und in der Gruppe mit konventioneller Behandlung 12% (P = 0,03). Die behandlungsbedingte Mortalität war in beiden Gruppen ähnlich und zeigte damit keine signifikant höhere langfristige Toxizität im Transplantationsarm.
Als nächstes analysierte die IFM Gruppe die Bedeutung einer Doppeltransplantation, d.h. eine Wiederholung der HDT mit ASZT innerhalb von 2-3 Monaten (3). So erhöhte sich die Wahrscheinlichkeit, nach der Diagnose 7 Jahre lang ereignisfrei zu überleben von 10% in der Gruppe mit einfacher Transplantation auf 20% in der Gruppe mit doppelter Transplantation (P = 0,03). Das geschätzte OS nach 7 Jahren stieg von 21% in der Einzeltransplantationsgruppe auf 42% in der Doppeltransplantationsgruppe (P = 0,01). Zeigten Patienten innerhalb von drei Monaten nach einer Transplantation keine sehr gute partielle Remission (VGPR), so betrug das 7-Jahre OS in der Gruppe mit einer Transplantation 11% und 43% in der Gruppe mit zwei Transplantationen (P < 0,001). Damit weisen insbesondere Patienten mit unzureichendem Ansprechen nach einer Transplantation einen Benefit auf. Heutzutage wird neben einem unzureichenden Ansprechen das genetische Risikoprofil häufig als Diskriminator genommen, um Patienten mit einer sog. Hochrisiko-Zytogenetik eine Doppeltransplantation zu empfehlen. Auch wenn sich die Art der Induktionstherapien in den letzten 15 Jahren gewandelt hat, so konnte sich die Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation bis zum heutigen Tag noch immer als wichtiger Baustein in der Erstlinientherapie jüngerer bzw. fitterer Myelom-Patienten behaupten. Gemäss der kürzlich am ASCO 2019 präsentierten FORTE Studie (4) kann eine 12 monatige konventionelle Therapie mit Kyprolis, Revlimid und Dexamethason (KRD) zwar ähnlich hohe Ansprechraten wie eine KRD Induktion (4 Zyklen) gefolgt von einer HDT mit ASZT (und dann nochmals 4 Zyklen KRD Konsolidation) erreichen, die Tiefe des Ansprechens war aber im ASZT Arm höher und es kam zu weniger Frührezidiven. Damit gilt die ASZT weiterhin als fester Bestandteil in der Erstlinientherapie TE ndMM Patienten.
Auch im ersten Rezidiv einer Myelomerkrankung ist die Transplantation bei fitteren Patienten etabliert und akzeptiert. Hier gilt die Faustregel, dass eine Krankheitskontrolle durch die erste Hochdosistherapie mit autologem Stammzellersatz für mind. 18-24 Monate erreicht sein sollte, um dann im Rezidiv bei erneuter Krankheitsprogression eine zweite Hochdosistherapie mit Transplantation propagieren zu können.

Lymphome

In der Lymphombehandlung ist aufgrund der Vielzahl an Entitäten mit zum Teil recht unterschiedlicher Pathogenese und Prognose das Einsatzgebiet der HDT mit ASZT sehr indivuell zu betrachten. Die Rezidivtherapie aggressiver Lymphome (inkl. Patienten mit Hodgkin Lymphom und zum Teil auch follikulärem Lymphom) gilt jedoch als klassisches Einsatzgebiet. Entsprechende Studien aus den 90iger Jahren des letzten Jahrhunderts belegten die Wirksamkeit der HDT mit ASZT, auch wenn z. T. nur etwas mehr als 50 Patienten pro Arm behandelt wurden (5). Verglichen mit einer konventionellen Therapie (ST) zeigte die HDT gefolgt von einer ASZT eine Verbesserung des 5-Jahres OS mit 53% zu 32% in der ST-Gruppe (P = 0,038). Mehrere Forscher haben die Verwendung der ASZT-Konsolidierung in der Erstlinientherapie aggressiver Lymphome (vornehmlich diffuser aggressiver B-Zell Lymphome (DLBCL) untersucht und zum Teil widersprüchliche Daten generiert (6, 7). Damit ist die HDT mit ASZT in der Rezidivtherapie akzeptiert, ihr Stellenwert in der Erstlinientherapie jedoch weiterhin umstritten.
Relativ unstrittig ist der Einsatz der HDT mit ASZT in der Erstlinientherapie des jüngeren bzw. fitteren Patienten mit Mantelzell- (MCL) oder auch primärem ZNS-Lymphom (PCNSL). Beides sind eher seltenere Entitäten (ca. 6 bzw. 1-2% aller Lymphomentitäten), scheinen aber von der frühen Dosiseskalation mit Stammzellersatz zu profitieren. In der MCL Behandlung wurde dieses Konzept zunächst vom europäischen MCL Netzwerk (EU MCL) positiv getestet (8): Patienten im HDT mit ASZT-Arm hatten ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben (PFS) mit einem Median von 39 Monaten im Vergleich zu 17 Monaten im Kontrollarm (P = 0,0108). Das 3-Jahres-OS zeigte jedoch keinen signifikanten Unterschied (83% vs. 77%, P = 0,18). Die Bedeutung der HDT mit ASZT in der MCL-Erstlinientherapie wurde inzwischen in prospektiven Studien sowohl der französischen (LYMA (9)) als auch nordischen (NORDIC (10)) Arbeitsgruppe bestätigt. Durch die Hinzunahme einer Rituximab-Erhaltungstherapie konnte in der LYMA MCL Studie zudem ein OS Benefit belegt werden. Damit ist der Behandlungskomplex bestehend aus einer Induktions Immun-Chemotherapie gefolgt von einer HDT mit ASZT und anschliessender Rituximab Erhaltung der derzeitige Standard bei fitten MCL Patienten. Es ist offen und Gegenstand laufender Studien, ob neuere zielgerichtetere Medikamente die HDT mit ASZT in diesem Behandlungskomplex ersetzen werden.

Solide Tumoren

Erwachsene Patienten mit Keimzell-Tumoren des Hodens stellen innerhalb der Gruppe solider Tumoren mit Einsatz einer HDT und ASZT das grösste Kollektiv dar. Im Rahmen von Studienprotokollen werden auch andere Entitäten wie z.B. Sarkome (Ewing-Sarkome) behandelt. Die HDT mit ASZT wird bei männlichen Keimzell-Tumoren seit den 80iger Jahren des letzten Jahrhunderts eingesetzt, da auch dieser Tumor prinzipiell eine Chemotherapie-empfindliche Erkrankung darstellt und somit von einer Eskalation der Chemotherapie-Intensität profitieren könnte. Kleinere Phase-II-Studien bzw. retrospektive Vergleiche hatten in der Erstlinien-Therapie für Patienten mit ungünstiger Prognose den Einsatz der HDT mit ASZT nahegelegt. In einer prospektiven randomisierten Studie konnte jedoch kein eindeutiger Vorteil belegt werden und damit wird dieses Therapieverfahren nicht generell empfohlen. Dies ist im Gegensatz zur Rezidivsitutation, wobei die Empfehlungen zum grössten Teil auf Phase-II-Studien bzw. auch hier retrospektiven Analysen beruhen. Eine multizentrische retrospektive Analyse von 1594 auswertbaren Patienten (11) verglich die Standard- und Hochdosis-Chemotherapie und zeigte im 2-Jahres PFS (49,6% vs. 27,8% (HR = 0,44; P < 0,001)) und 5-Jahres OS (53,2% vs. 40,8% (HR = 0,65; P < 0,001)) einen signifikanten Vorteil für den HDT mit ASZT Arm in allen prognostischen Gruppen mit Ausnahme der Niedrigrisikogruppe. Dabei werden sequenziell bis zu 3 HDT mit ASZT konsekutiv durchgeführt (12).

Die personalisierte Onkologie bemüht sich für jeden Patienten die bestmögliche Tumortherapie basierend auf rationalen Kriterien unter Berücksichtigung einer vertieften Analyse des Tumors anzubieten. Bestmöglich beschreibt dabei das Verhältnis von Wirksamkeit zu Nebenwirkungen, aber auch das Verhältnis multipler Therapieoptionen zueinander.

Die personalisierte Onkologie ist seit Jahren fest etabliert bei der zielgerichteten Therapie von Treibermutationen, wie z.B. beim EGFR-mutierten Lungenkarzinom, oder beim Melanom mit BRAF-Mutation. Zunehmend Anwendung findet die personalisierte Onkologie in Situationen, wenn durch Fachgesellschaften empfohlene Standardtherapien mit Überlebensvorteil ausgeschöpft sind, oder es bei seltenen Tumoren keine Standardtherapien gibt. Die Auswahl unter verschiedenen möglichen Therapien basiert bislang auf empirischen Kriterien.
Im Zeitalter der genomischen Medizin werden zunehmend molekulare Tumoranalysen mittels Next-Generation-Sequenzierung (NGS)-Technologie durchgeführt. Im Gegensatz zu prädiktiven Analysen von wenigen ausgewählten Biomarkern, wie sie beispielsweise beim Lungen- oder beim Kolonkarzinom heute Standard sind, ermöglicht NGS, sämtliche genetischen Alterationen über das gesamte Genom oder Exom zu untersuchen. In der Praxis sind technisch gut etablierte NGS-Panels im Einsatz, welche praktisch sämtliche relevanten Krebsgene abdecken. Diese bilden die Grundlage für genomisch-zielgerichtete Therapieansätze und erweitern somit die potentiellen Therapieoptionen, mitunter um ein Vielfaches. Der Grossteil der zielgerichteten Therapien erfolgt mit Medikamenten im «off-label» Einsatzgebiet und zumeist ausserhalb von klinischen Studien in der Annahme, dass die medikamentöse Hemmung einer nachgewiesenen Treibermutation einen signifikanten klinischen Effekt erwirkt. Der individuelle Nutzen kann gross sein und den einer konventionellen Chemotherapie deutlich übertreffen. Viele dieser Therapieversuche enden aber auch ohne Nutzen für den Patienten. Das Grundproblem besteht darin, dass die generelle Evidenzlage für den personalisierten Therapieansatz – mit zunehmend vielen klinisch reproduzierbaren Ausnahmen – noch gering ist. Zudem fehlt bislang eine Möglichkeit aus den vielen individuellen Therapieversuchen eine kollektive Lernerfahrung zu ziehen und diese zukünftigen Patienten und ihren Onkologen als weiteres Argument für die bestmögliche Therapieentscheidung zur Verfügung zu stellen.
Das SAKK-Projekt Onconavigator zielt darauf hin, die personalisierte Onkologie in der Schweiz in einem breiten Kontext voranzubringen. Es umfasst ein nationales Register (Abb. 1) von Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumorerkrankungen aller Art. Für den Einschluss wird eine NGS-Tumoranalyse vorausgesetzt. Diese kann lokal durchgeführt werden und sollte zumindest ein Standardpanel umfassen. Die Therapieentscheidung liegt ausschliesslich in der Verantwortung des Onkologen und seines Patienten. Der behandelnde Onkologe kann, falls in der NGS-Untersuchung eine behandelbare Veränderung gefunden wurde, eine zielgerichtete Therapie, oder eine konventionelle Therapie seinem Patienten empfehlen. Unterstützung erhält er bedarfsweise durch ein molekulares Tumorboard, welches auf Anfrage Empfehlungen für eine personalisierte Therapie basierend auf der genomischen Testung erarbeitet. Im Register werden alle medikamentösen Therapien erfasst, d.h. alle zielgerichteten, als auch alle nicht zielgerichteten Therapien und damit alle Formen von Chemotherapien.
Das Ideal für das SAKK-Onconavigator-Register ist die prospektive nationale Datenerfassung aller in der Schweiz behandelten Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren. Wir sind von der sehr hohen Qualität in der Patientenversorgung überzeugt und möchten diese im Register entsprechend abbilden. Teilnahmeberechtigt sind alle (assoziierten) SAKK-Zentren. Die Datenerfassung erfolgt über eine digitale Eingabemaske (SecuTrial) der SAKK. Wahlweise können die Daten von den teilnehmenden Spitälern oder Praxen eingegeben werden, oder durch «flying Datamanager» der SAKK. Die Teilnahme am Register und die Dateneingabe wird durch die Abgeltung des Aufwandes honoriert.
Informationen zu allen Therapien sowie zentrale Patienten- und Tumordaten werden in dem SAKK-Register gespeichert. Der Datensatz und die Datenerfassung wurde mit der SPHN/SPO-Initiative (Schweizer Personalisierte Onkologie) homogenisiert, welche Informationen von den fünf Universitätsspitälern erfasst. Somit wurde die Grundlage für gemeinsame Auswertungen zwischen SAKK Onconavigator und SPHN/SPO geschaffen.

Die Ergebnisse der einzelnen Therapieerfahrungen werden mit Hilfe von computer-unterstützten (AI-) Analysen ausgewertet und es werden prädiktive Therapiealgorithmen erarbeitet. Sobald sie eine definierte Qualität erreichen, werden die SAKK-Algorithmen in einer randomisierten Phase III-Studie (Abb. 2) gegen den bestehenden Standard einer empirischen Therapieauswahl, oder gegen andere Algorithmen untersucht. Der Reifegrad der Algorithmen soll auch über die Phase III-Studie hinweg weiter ausgebaut werden und alle aktuellen Erkenntnisse einschliessen. Die stete weitergeführte Aktualisierung der Algorithmen ist elementar, da zu erwarten ist, dass sich die Erkenntnisse im Bereich der Tumorbiologie, wie auch die Therapiemöglichkeiten in den nächsten Jahren hochdynamisch entwickeln werden.

Ein wichtiger Teil von Onconavigator ist der Zugang zu zielgerichteten Tumortherapien. Unter zielgerichteter Therapie verstehen wir alle Tumortherapien, ausgenommen der klassischen Chemotherapien. Der Zugang zu vielen dieser Therapien wird, wie bereits heute üblich, über KVV 71 geregelt und fällt in die Kategorien C und D gemäss OLUtool ONKO. Das Projekt Onconavigator bemüht sich einen raschen und gerechten Zugang für diese Medikamente im Rahmen der Onconavigator-Therapie herzustellen. Dazu werden Gespräche mit den Krankenkassendachverbänden und mit Vertretern der pharmazeutischen Industrie geführt. Wir hoffen, dass bis zum Start von Onconavigator eine allgemein gültige Regelung vorliegt, die den Zugang zu zielgerichteten Therapien vereinheitlicht und klar regelt.
Zudem möchten wir das Onconavigator-Projekt auch als Basis für daran angegliederte Basket-Studien mit innovativen Medikamenten für genomisch definierte Subgruppen etablieren. Dies soll es zum einen ermöglichen, zielgerichtete Therapie zu einem frühen Zeitpunkt im Rahmen von klinischen Studien für Patienten in der Schweiz zugänglich zu machen und die Weiterentwicklung solcher Therapieansätze im Rahmen von prospektiven Studien voranzubringen.
Onconavigator hat als übergeordnetes Ziel unwirksame oder sehr toxische Therapien zu erkennen und diese von besseren Therapien abzugrenzen. Algorithmen werden uns zukünftig bei der Priorisierung von Therapien unterstützen. Sie werden uns helfen unter den Aspekten der Wirksamkeit, Verträglichkeit und auch der Kosten-Nutzeneffizienz eine bessere Auswahl zu treffen. Das Onconavigator-Projekt besitzt das Potenzial diese beschriebenen Ziele zu erreichen. Wir hoffen auf breite Unterstützung und auf eine tatkräftige Teilnahme aller Beteiligten.
Das SAKK-Register wird ab 2020 Daten erfassen. Wir erwarten, ab 2022 Daten von 1000 Patienten analysieren zu können. Die Entwicklung der Algorithmen startet parallel zum Register. Die randomisierte Phase III-Studie wird ab 2022 möglich sein.

Kommentar zu SAKK 86/18 ONCONAVIGATOR

Unsere Vision einer personalisierten Onkologie in der Schweiz umfasst die feste Integration einer standardisierten Tumordiagnostik mit NGS-basierten und weiteren Biomarkern, die uns bei der rationalen Therapieauswahl helfen. Wir wollen gemeinsam prädiktive Algorithmen herstellen, welche unsere Therapierealität und hohe Betreuungsqualität abbilden und diese in die täglichen Therapieentscheidungen einbinden. Onconavigator ist ein SAKK-Projekt mit vielen Facetten und Partnern. Es ist motiviert, von den täglichen Therapieerfahrungen kollektiv zu lernen und dieses Wissen zukünftig an die Patienten zurück zu geben. Unterstützen Sie Onconavigator durch Ihre Teilnahme und beteiligen Sie sich an der Erarbeitung dieser Navigationshilfe.

Supporting Coordinating Investigators:
PD Dr. med. Dr. Sacha Rothschild, Universitätsspital Basel
PD Dr. med. Arnoud Templeton, Claraspital Basel
Prof. Dr. med. Lukas Bubendorf, Universitätsspital Basel

Project Team SAKK:
Dr. med. Anne Zuse, SAKK CC
Dr. med. Jessica Schulz, SAKK CC

Mit der Zunahme von Anzahl und Komplexität der Genetischen Tests steigt auch die Anzahl von unsicheren Resultaten. Eine Art von unsicheren Resultaten, welche in Laborbefunden mitgeteilt werden, sind Variants of uncertain significance (VUS). Kliniker haben die Aufgabe, die Testergebnisse richtig zu interpretieren und daraus den grösstmöglichen individuellen Nutzen für ihre Patienten zu ziehen. Nachfolgend werden VUS am Beispiel von Familiärem Brust- und Eierstockkrebs diskutiert.

Familiärer Brust- und Eierstockkrebs

Im Jahre 1994 bzw. 1995 wurden die beiden Tumor Suppressor Gene BRCA1 und BRCA2 entdeckt (1, 2). Frauen mit einer inaktivierenden Variante («pathogene Mutation») in einem dieser beiden Gene haben ein sehr hohes Risiko, im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs und an Eierstockkrebs zu erkranken (Risiko bis zu ca. 80% bzw. bis zu ca. 50%) (3). Das Wissen um dieses hohe Risiko erlaubt betroffenen Frauen, sich für lebensverlängernde Massnahmen wie prophylaktische Operationen oder intensivierte Vorsorgeuntersuchungen zu entscheiden (4, 5).
Die kodierende Sequenz der beiden Gene BRCA1 und BRCA2 umfasst zusammen mehr als 17 000 Nukleotide. Bei einer Untersuchung dieser beiden Gene, ob nun bei einer Patientin mit Verdacht auf familiären Brust- oder Eierstockkrebs oder bei einer gesunden Person aus der Normalbevölkerung, werden in der Regel mehr als 10 Unterschiede zur «normalen» Referenzsequenz nachgewiesen. Bei den meisten dieser Unterschiede handelt es sich um benigne (gutartige) Varianten ohne irgendwelche klinischen Auswirkungen. Viele dieser benignen Varianten haben eine Häufigkeit > 1% in der Normalbevölkerung und werden auch als Polymorphismen bezeichnet. Selten hingegen sind pathogene Varianten. In der Schweiz ist geschätzt ungefähr eine von 300 Frauen (und auch einer von 300 Männern) von einer pathogenen Variante betroffen. Bei Frauen, welche im Alter von < 65 Jahren selbst an Brustkrebs erkrankt sind, würde man eine pathogene Variante mit einer Wahrscheinlichkeit von ungefähr 1 zu 30 nachweisen (6). In der Schweiz gelten aktuell engere Kriterien (z.B. bei unauffälliger Familienanamnese Brustkrebs < 40 Jahre), damit die Kosten für die Untersuchung der beiden Gene BRCA1 und BRCA2 von der Krankenkasse übernommen werden (7), so dass in der Routinediagnostik ca. bei jeder zehnten Analyse eine pathogene Mutation nachgewiesen wird. Bei einer Untersuchung der beiden Gene BRCA1 und BRCA2 wird man also für jede nachgewiesene pathogene Variante (ca. eine pro 10 Analysen) auch viele nicht pathogene Varianten nachweisen (> 10 in jeder Analyse). Es ist Aufgabe der molekulargenetischen Analyse, bei Patientinnen (und Patienten) mit Verdacht auf familiären Brust- und Eierstockkrebs möglichst alle Unterschiede zur Referenzsequenz nachzuweisen und in der Folge unter all diesen Varianten diejenigen zu finden, welche pathogen sind.

Varianten

Pathogene Varianten stören die normale Proteinfunktion. Beispiele für pathogene Varianten sind Nonsense-Varianten, Frameshift-Varianten, grosse Deletionen und Splicing-Varianten. Die pathogene Bedeutung der genannten Varianten lässt sich häufig alleine aus der Veränderung in der Nukleotid-Sequenz ableiten. So führt eine Nonsense-Mutation zur Entstehung eines verfrühten Stopp-Codons. Dies wiederum führt entweder dazu, dass die RNA abgebaut wird oder dass die Proteinsynthese vorzeitig abgebrochen wird. Mit anderen Worten: im Falle einer Nonsense-Variante kann allein an der Sequenzveränderung abgelesen werden, dass kein funktionsfähiges Protein entstehen kann. Und daraus wiederum kann geschlossen werden, dass es sich um eine pathogene Variante handelt. Bei vielen anderen Varianten hingegen, insbesondere bei Missense-Varianten, ist diese direkte Schlussfolgerung nicht möglich. Eine Missense-Variante führt zu einem Aminosäure-Austausch im entsprechenden Protein. Dies kann in seltenen Fällen tatsächlich dazu führen, dass dieses Protein seine Funktion verliert. Sehr häufig führt es aber zu keiner Beeinträchtigung der Proteinfunktion. Das Protein kann einen Aminosäureaustausch durchaus auch tolerieren. Mit anderen Worten: im Fall von Missense-Varianten kann die klinische Bedeutung nicht alleine aus der Sequenz-Information abgeleitet werden. Eine korrekte Interpretation ist nicht auf direkte Art und Weise möglich, aber für Betroffene von erheblicher Bedeutung. Eine Fehlinterpretation kann bei Patientinnen und auch bei deren Angehörigen zu grossem Schaden führen. Beispielsweise, indem sich eine Patientin für eine prophylaktische beidseitige Mastektomie aufgrund einer fälschlicherweise als pathogen interpretierten Missense-Mutation entscheidet. Oder indem sich eine andere Patientin gegen eine prophylaktische Salpingo-Oophorektomie aufgrund einer fälschlicherweise als benigne interpretierten Missense-Mutation entscheidet.

Variants of uncertain significance, VUS

Aus klinischer Sicht können in den Genen BRCA1 und BRCA2 grundsätzlich nicht nur benigne und pathogene Varianten, sondern drei Arten von Sequenzvarianten unterschieden werden (8):
1. Varianten, welche die Funktion des Proteins nicht beeinflussen und somit nicht zu einem erhöhten Krebsrisiko führen. Diese benignen Varianten werden vom Labor nicht berichtet.
2. Varianten, welche die normale Proteinfunktion stören und somit zu einem erhöhten Krebsrisiko führen. Diese Varianten («pathogene Mutationen») werden mitgeteilt und ermöglichen den Betroffenen das Ergreifen von lebensverlängernden Massnahmen.
3. Varianten, insbesondere Missense-Mutationen, welche aufgrund der aktuellen Kenntnisse weder als neutral noch als schädlich klassifiziert werden können. Die Assoziation mit einem erhöhten Krebsrisiko ist unsicher. Mit anderen Worten: die klinische Relevanz ist nicht bekannt. Diese Varianten werden als Varianten mit einer unsicheren klinischen Signifikanz (variants of uncertain significance, VUS) bezeichnet und können nicht dazu verwendet werden, Empfehlungen bezüglich prophylaktischer Ope­rationen oder intensivierten Vorsorgeuntersuchungen auszulösen. Auch eine prädiktive Testung von gesunden Familienangehörigen ist nicht angezeigt. Dennoch ist es üblich, den Patientinnen nachgewiesene VUS mitzuteilen. Begründet wird dies unter anderem damit, dass die Mitteilung von VUS Klinikern und Patientinnen potentiell erlaubt, prospektiv eine Re-Klassifizierung dieser VUS vorzunehmen. Retrospektive Studien zeigen, dass bei erfolgten Re-Klassifizierungen (aufgrund neuer Kenntnisse) bisher ein deutlich grösserer Teil der VUS neu als benigne und nur ein kleinerer Teil als pathogen re-klassifiziert worden ist (9).
Obwohl es verbreitet ist, den Patientinnen die nachgewiesenen VUS mitzuteilen, ist diese Praxis nicht unumstritten. VUS können z.B. von Klinikern und/oder Patientinnen fälschlicherweise als pathogen interpretiert werden und kostenintensive und potentiell schädliche Massnahmen auslösen (z.B. präventive Mastektomie). Oder sie können einfach auch nur verunsichern und verängstigen. So wird verschiedentlich dafür plädiert, VUS generell nicht mitzuteilen (10).

Next Generation Sequencing

Unter Next generation sequencing (NGS) versteht man eine Technologie, bei der simultan bzw. in paralleler Anordnung bis zu Millionen von Sequenzen gleichzeitig untersucht werden. Diese Hochdurchsatz-Sequenzierung ermöglicht die gleichzeitige Analyse von vielen Genen und hat dazu geführt, dass bei Verdacht auf erblichen Brust- und Eierstockkrebs zunehmend nicht nur die beiden genannten Hochrisiko-Gene BRCA1 und BRCA2, sondern häufig etliche weitere Gene sequenziert werden, welche in der Literatur mit einem erhöhten Brust- oder Eierstockkrebs-Risiko assoziiert werden. Diese Entwicklung führte insbesondere zu drei Herausforderungen (11).
1. Assoziation mit Krebs: Welche dieser weiteren Gene sind tatsächlich mit einem zusätzlichen Brust- oder Eierstockkrebsrisiko assoziiert?
2. Penetranz: Falls eine signifikante Assoziation mit Brust- oder Eierstockkrebs gezeigt werden konnte: wie hoch ist das Krebsrisiko genau?
3. Varianten-Pathogenität: Welche der vielen nachgewiesenen Varianten in diesen Genen sind «pathogen»?
Während bereits die Interpretation von Varianten in den beiden Hochrisiko-Genen BRCA1 und BRCA2 eine grosse Herausforderung darstellt, verschärft die Analyse von vielen weiteren Genen diese Problematik. Während bei ca. 3% der BRCA1/2-Analysen eine Variante als VUS klassifiziert werden muss, steigt dieser Anteil bei der Analyse von 9 Brustkrebs-Genen (BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2, ATM, CDH1, NF1, PTEN, TP53) auf mehr als 12% (6). Bei 19 Brust- und Eierstockkrebsgenen steigt die Wahrscheinlichkeit auf über 20% und werden z.B. sogar 80 Gene analysiert, wird bei mehr als der Hälfte der Patientinnen eine VUS nachgewiesen (12). Die Einführung von NGS hat also zu einer Analyse von immer mehr Genen und damit zu einer Zunahme des Nachweises von Varianten und folglich auch zu einer Zunahme des Nachweises von VUS geführt. Dadurch ist der Bedarf für eine verlässliche Variantenklassifikation, welche es zudem ermöglichen sollte den Anteil von VUS möglichst gering zu halten, weitergewachsen (8).

Variantenklassifikation

Das Evidence-Based Network for the Interpretation of Germline Mutation Alleles (ENIGMA) ist ein internationales Konsortium, welches es sich unter anderem zur Aufgabe gemacht hat Varianten in Brust- und Eierstockkrebs-Genen zu klassifizieren. ENIGMA gilt in diesem Bereich als das Expertengremium schlechthin. 2019 hat ENIGMA einen Rahmen für ein einheitliches Vokabular zur Beschreibung von Varianten vorgeschlagen (13) (Tab. 1). Dieser Vorschlag beruht auf den beiden am häufigsten verwendeten Guidelines zur Klassifizierung von Sequenzvarianten, den Kriterien des American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) (14) einerseits und der International Agency for Research on Cancer (IARC) (15) andererseits. Der komplexe Prozess zur Variantenklassifikation gemäss diesen Guidelines beruht auf diversen Evidenz-Kriterien. Dazu gehören unter anderem Daten zur Häufigkeit von Varianten in einer Kontrollpopulation oder in der Normalbevölkerung. Und computational data (Rechendaten), welche beispielsweise auf der evolutionären Konservierung der betroffenen Aminosäure, der Lokalisierung der Aminosäure im Protein und einer physiko-chemischen Analyse des Aminosäureaustausches basieren. Und auf Ergebnissen von funktionellen Studien. Eine Auswahl von häufig verwendeten Datenbanken und in silico tools für die Klassifizierung von Varianten wird in Tabelle 2 aufgelistet.
Gemäss IARC werden Varianten als «uncertain» klassifiziert, wenn sie mit einer Wahrscheinlichkeit von 5.0% bis 94.9% pathogen sind. Gemäss ACMG/AMP haben Varianten eine «uncertain significance», wenn sie mit einer Wahrscheinlichkeit von 10.0% bis 89.9% pathogen sind.
Die Akkumulation von immer mehr genetischen Daten in den letzten Jahren führte zur Akkumulation von immer mehr VUS und zwar nicht nur in absoluten Zahlen, sondern auch prozentual (16) (Tab. 3). Trotz grossen Anstrengungen von ENIGMA (17) muss ein grosser Anteil der seltenen Missense-Varianten in den Genen BRCA1 und BRCA2 (und fast alle Missense-Varianten in weiteren Brust- und/oder Eierstockkrebs-Genen wie ATM und CHEK2) nach wie vor als VUS klassifiziert werden.
Grosse Hoffnungen für eine bessere Klassifizierung von Varianten werden in funktionelle Tests gesetzt. So konnten z.B. mittels saturation genome editing über 90% der untersuchten Missense-Varianten im BRCA1-Gen eindeutig als «funktionell» (70.6%) oder eindeutig als «nicht-funktionell» (21.1%) angesehen werden (18). Dabei zeigte sich eine hohe Übereinstimmung mit von ENIGMA bereits klassifizierten Varianten. 162 von 169 von ENIGMA-Experten als pathogen klassifizierte Missense-Varianten wurden mittels saturation genome editing ebenfalls als nicht-funktionell angesehen. Bei benignen Missense-Varianten waren es 20 von 22. Dies nährt die Hoffnung, dass mit zusätzlichen Erkenntnissen aus funktionellen Tests viele heute noch als VUS klassifizierte Varianten in der Zukunft eindeutig als benigne oder pathogen klassifiziert werden können.
Eine gemäss IARC- oder ACMG/AMP-Richtlinien korrekte Klassifizierung von Varianten ist zeitaufwändig. Eine Automatisierung des komplexen Prozesses der Variantenklassifikation und Interpretation ist denkbar. Ein erster Schritt in diese Richtung ist beispielsweise mit dem Pathogenicity of Mutation ANalyzer (PathoMAN) gelungen (19). Aufgrund der zu hohen Diskordanz mit Ergebnissen von Experten (e.g. ENIGMA) kann dieses Programm aktuell die manuelle Kurierung zwar nicht ersetzen, aber beispielsweise für eine regelmässige Re-Klassifikation von VUS eine grosse Unterstützung sein. Es bleibt abzuwarten, wie lange es dauern wird, bis Systeme mit künstlicher Intelligenz die menschliche Arbeit bei der Variantenklassifikation komplett ersetzen (20).

Genetische Beratung

Die Wahrscheinlichkeit für den Nachweis einer pathogenen Variante im BRCA1- oder BRCA2-Gen ist abhängig von der persönlichen Anamnese und der Familienanamnese. Bei einer 80-jährigen Frau ohne Krebserkrankung und ohne bekannte Familienanamnese beträgt diese Wahrscheinlichkeit nicht viel mehr als 0%. Bei einer 50-jährigen Frau mit Brust- und Eierstockkrebs, einer Schwester mit Brust- und Eierstockkrebs und einer Mutter mit Brust- und Eierstockkrebs beträgt die Wahrscheinlichkeit gegen 100%. Die Wahrscheinlichkeit für den Nachweis einer VUS beträgt hingegen immer ungefähr 3%. Das zu erwartende Verhältnis von nachgewiesenen VUS zu nachgewiesenen pathogenen Mutationen ist also abhängig von den Testkriterien. Je enger die Testkriterien festgelegt werden, desto niedriger ist dieses Verhältnis. Bei einem Bevölkerungsscreening (also ohne einschränkende Testkriterien) müsste wohl mit etwa 10 VUS pro nachgewiesene pathogene Variante gerechnet werden.
Bei einem Nachweis von pathogenen Varianten im BRCA1- und BRCA2-Gen konnte der klinische Nutzen klar gezeigt werden. Präventive Massnahmen wirken lebensverlängernd (21). Der klinische Nutzen beim Nachweis von pathogenen Mutationen in weiteren mit Brust- und Eierstockkrebs assoziierten Genen ist wesentlich unklarer, insbesondere bei Genen, welche das Brustkrebsrisiko oder das Eierstockkrebsrisiko nur moderat erhöhen. Mit jedem zusätzlich untersuchten Gen steigt aber die Anzahl nachgewiesener VUS. Im Rahmen der Genetischen Beratung müssen Patientinnen vor der Testung über die Wahrscheinlichkeit des Nachweises einer VUS und den potentiellen klinischen Nutzen informiert werden. Beides ist abhängig von den Genen, welche untersucht werden sollen. Eine gezielte Testung von wenigen Genen, welche vor dem Hintergrund von persönlicher Anamnese und Familienanamnese auch tatsächlich von klinischem Nutzen sein können, vermindert dabei das «VUS-Risiko». Wird doch eine VUS nachgewiesen, sollte dies das weitere klinische Management der Patientin nicht beeinflussen. Empfehlungen zu präventiven Massnahmen sollten in diesem Fall alleine auf Basis der persönlichen Anamnese und der Familienanamnese erfolgen.

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