Neben Insomnie und Depressionen zählen Angststörungen zu den häufigsten psychischen Krankheiten der Bevölkerung und kommen auch in der allgemeinmedizinischen Praxis häufig vor. Auch wenn sich die Diagnose einer Panikattacke aus der typischen Klinik ergibt, ist es wichtig, andere somatische Erkrankungen auszuschliessen. Im folgenden Artikel werden die gängigsten Therapieempfehlungen vorgestellt und Wege aufgezeigt, mit denen der Ausstieg aus dem «Teufelskreis der Angst» möglich ist.
Alongside insomnia and depression, anxiety disorders are among the most common mental illnesses in the population and are also frequently encountered in general medical practice. Even if the diagnosis of a panic attack is based on the typical clinical picture, it is important to rule out other somatic illnesses. The following article presents the most common treatment recommendations and shows ways of breaking out of the „vicious circle of anxiety“. Key Words: anxiety disorders, panic attack, psychophysiological model, cognitive-behavioral therapy, self-soothing techniques.
Einleitung
Angststörungen zählen neben Insomnie und Depressionen zu den häufigsten psychischen Krankheiten der Bevölkerung und kommen auch in der allgemeinmedizinischen Praxis häufig vor. Die Lebenszeitprävalenz von Angststörungen liegt bei 15 – 20%, während die Lebenszeitprävalenz für die Panikstörung im Speziellen bei 1.5 – 3% liegt (1, 4). Angststörungen präsentieren sich oft durch physische Symptome. Am eindrücklichsten ist die Panikattacke. Dabei kommt es oft völlig unvorhersehbar zu einem plötzlichen Anfall von Angst mit vegetativen Symptomen wie z.B. Herzklopfen, Brustschmerzen, Erstickungsgefühlen, Schwindel und Entfremdungssymptomen (Derealisation oder Depersonalisation). Die Panikattacke nimmt einen Crescendo-förmigen Verlauf, wobei der Patient zunehmend Angst bekommt, zu sterben oder die Kontrolle zu verlieren (z.B. wahnsinnig zu werden oder in Ohnmacht zu fallen). Eine Panikattacke dauert oft nicht länger als 10-20 Minuten und ist grundsätzlich selbstlimitierend. Sekundär entsteht aber eine Furcht vor einer erneuten Panikattacke: Die «Angst vor der Angst». Wenn situationsungebundene Panikattacken wiederkehrend auftreten mit angstfreien Intervallen, dann spricht man von einer Panikstörung, wie sie in ICD-10 F41.0 definiert ist.
Panikattacken können auch im Rahmen anderer Angststörungen auftreten, so z.B. bei Phobien, also objekt- oder situationsbezogenen Ängsten. Beispiele sind die Agoraphobie (d.h. die Furcht vor Orten oder Situationen, in denen eine Panikattacke unangenehme Folgen hätte), die Soziale Phobie (d.h. die Furcht sich zu blamieren) oder spezielle Phobien, wie die Höhenangst, Blutphobie oder Tierphobien. Im Gegensatz zu der Panikstörung kann bei Phobien der Auslöser, also das Objekt der Furcht, gemieden werden, was allerdings zu Aufrechterhaltung und Ausweitung der Phobie führt. Schliesslich seien noch die Posttraumatischen Belastungsstörungen (PTSD) genannt, bei denen Panikattacken durch traumaassoziierte Stimuli getriggert werden. In Abbildung 1 sind algorithmisch die wichtigesten Angststörungen nach ICD-10 zusammengefasst.
Obwohl sich die Diagnose einer Panikattacke aus der typischen Klinik ergibt, ist es natürlich wichtig, andere somatische Erkrankungen auszuschliessen (Tab. 1). Zu diesen Differentialdiagnosen zählen Lungenerkrankungen wie Asthma und COPD, Herz-Kreislauferkrankungen einschließlich Angina pectoris und Myokardinfarkt, neurologische Zustände wie Migräne und Multiple Sklerose, endokrine Störungen wie Hyperthyreose und Hypoglykämie, sowie weitere Krankheitsbilder wie periphere Vestibularisstörungen. Auch Medikamentennebenwirkungen müssen in Betracht gezogen werden.
Psychophysiologisches Teufelskreismodell der Panikattacke
Panikattacken beginnen typischerweise mit einer auffälligen physiologischen (z.B. Herzklopfen, Schwitzen, Schwindel) oder psychischen (z.B. Gedankenrasen. Konzentrationsprobleme) Veränderung (2), die durch diverse Auslöser wie emotionale Erregung, körperliche Erschöpfung, Koffeinzufuhr oder Umgebungseinflüsse hervorgerufen werden kann. Solche Veränderungen werden vom Betroffenen sensitiv wahrgenommen und als gefährlich bewertet. Typische Panikgedanken sind z.B. «Hilfe, ich sterbe» oder «Ich werde in Ohnmacht fallen». Diese Kognitionen lösen eine Reaktion von starker Angst aus, die wiederum zusätzliche vegetative Stresssymptome nach sich zieht, welche wiederum die angstvolle Wahrnehmung und die katastrophisierenden Gedanken verstärken. Damit entsteht ein Teufelskreis, der die Crescendo-Dynamik der Panikattacke erklärt (Abb. 2).
Es ist essentiell, zwischen internen, physiologischen Vorgängen und deren Wahrnehmung zu unterscheiden. Im Angstmodus nimmt der Patient physiologische Veränderungen hypervigilant wahr, und bewertet diese weitaus drastischer, als sie objektiv sind. Zum Beispiel könnten Palpitationen im Liegen lediglich aufgrund einer verbesserten Wahrnehmung in dieser Position bemerkt werden. Eine Tachykardie wird vom Patient häufig massiv überschätzt.
Es ist empfehlenswert im Anschluss an eine Panikattacke mit dem Patienten seine individuelle Körperwahrnehmung, die angstvollen Gedanken und die vegetativen Körperreaktionen zu erfragen und damit individuell und überzeugend ein Verständnis für den Teufelskreis der Panikattacke zu vermitteln (Abb. 2).
Behandlungsempfehlungen
Allgemeine Massnahmen
Wenn ein Patient im Rahmen einer Panikattacke ärztliche Hilfe sucht, erwartet er eine Notfallbehandlung, da er subjektiv von einer lebensbedrohlichen Situation ausgeht. Einerseits geht es dann darum, dem Patienten Sicherheit zu vermitteln und ihn zu beruhigen. Oft reicht schon das Sicherheit signalisierende Umfeld einer Arztpraxis oder einer Krankenhausumgebung aus. Bei akuter Angst wirken das kompetente, verständnisvolle Gespräch und die Aufklärung darüber, dass eine Panikattacke spontan ohne Lebensgefahr vorübergeht (2). Bei Hyperventilation hilft eine Anleitung zur Bauchatmung. Bewährt hat sich auch die Tüten-Rückatmung, also dass der hyperventilierende Patient seine eigene Ausatemluft wieder einatmet bis die Hyperventilationssymptome verschwunden sind. Durch diese einfache aber effiziente Massnahme gewinnt der Patient an Selbstwirksamkeit und Selbstvertrauen.
Medikamente
In der akuten Panikattacke kann auch ein kurzwirksames Benzodiazepin verabreicht werden (z.B. Lorazepam Expidet), das wegen seiner starken Lipophilie und der Möglichkeit der Sublingualgabe rasch wirkt (1, 3). Dennoch ist zu bedenken, dass die pharmakologische Wirkung bei der peroralen Medikation häufig erst nach spontanem Abklingen der Panikattacke einsetzt. Das Medikament hat als Sicherheitssignal einen starken Placebo-Effekt. Wegen des Gewöhnungs- und Abhängigkeitspotenzials sollten Benzodiazepine nur in der Akutphase oder zu Beginn bis zum Einsetzen der Wirkung einer anderen Therapie eingesetzt werden. Ihre Anwendung sollte immer in ein psychotherapeutisches Gesamtkonzept integriert sein.
Sollte über die akute Panikattacke hinaus eine länger bestehende Angststörung wie eine Panikstörung vorliegen, sollten Benzodiazepine nicht als Dauermedikation gegeben werden. Gemäss aktueller Behandlungsleitlinien werden bei Panikstörungen, Sozialer Phobie, Generalisierter Angststörung (GAS) oder PTSD Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) empfohlen (wie Escitalopram, Sertralin oder Paroxetin) (1, 3). Beim Eindosieren dieser Antidepressiva muss aber auf die Wirklatenz von mehr als einer Woche hingewiesen werden, und darauf, dass zu Beginn einer SSRI-Therapie die Angstsymptomatik verstärkt werden kann. Daher muss die Therapie mit der kleinstmöglichen Dosis begonnen werden. Evtl. auch überlappend mit dem Einsatz eines Benzodiazepins.
Kognitiv-Verhaltenstherapeutische Strategien
Grundlage der Behandlung bildet die Vermittlung eines glaubwürdigen Erklärungsmodells für die Panikattacke (2). Dies trägt zur Wirksamkeit und Akzeptanz der therapeutischen Maßnahmen, zur Generalisierung des Therapieerfolgs und zur Prophylaxe von Rückfällen bei. Eine weitere wichtige Funktion des Erklärungsmodells liegt in der Bereitstellung einer Alternative zu der Befürchtung vieler Patienten, an einer (unerkannten) schweren körperlichen oder psychischen Krankheit zu leiden. Viele Patienten reagieren auf das Erklärungsmodell mit Erleichterung, da sie endlich eine Erklärung für ihre Symptome bekommen. Bisher wurde ihnen in der Regel vermittelt, dass sie gesund seien und es keinen Grund für ihre Beschwerden gäbe. Ein plausibles Erklärungsmodell bietet der o.g. Teufelskreis der Angst (Abb. 2).
Selbstberuhigungsstrategien
Dem psychophysiologischen Teufelskreismodell zufolge kann der Panikanfall auf verschiedene Arten beendet werden: Entweder durch Veränderung der subjektiven Bewertung des wahrgenommenen Körpersymptoms (z.B. «ein mässig erhöhter Puls spricht für Aufregung oder Anstrengung und wird mich nicht umbringen»), durch bewusste Verhaltensveränderungen («statt spontan zu hyperventilieren atme ich bewusst ruhig und gleichmässig»), oder durch Ablenkung der Achtsamkeit auf neutrale Reize (2). In Tabelle 2 sind verschiedene Selbsthilfetechniken dargestellt, welche eine akute Panikattacke abkürzen können. Jeder Erfolg des Patienten, aus einer Panikattacke selbständig auszusteigen, stärkt ihn nachhaltig im Hinblick auf weitere Attacken. Es liegt allerdings auf der Hand, dass diese Techniken am besten im freien Intervall eingeübt werden müssen, um dann bei akutem Bedarf zur Verfügung zu stehen.
Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG
PD Dr. med. Thorsten Mikoteit
Psychiatrische Dienste Solothurn
Kliniken für Psychiatrie
Psychotherapie und Psychosomatik
Weissensteinstrasse 102
4503 Solothurn
Der Autor hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.
◆ Bei einer akuten Panikattacke ist zunächst einmal der Patient zu beruhigen. Akut medizinische Differentialdiagnosen müssen ausgeschlossen werden. Wenn sich die Diagnose einer Panikattacke bestätigt, hilft es, dem Patienten die Wechselwirkungen zwischen Körperwahrnehmungen, Gedanken und Angstreaktion aufzuzeigen.
◆ Wenn der Patient verstanden hat, dass die Panikkognitionen unverhältnismässig sind, können als Ausstiegsmöglichkeiten aus dem Teufelskreis der Angst selbstberuhigende Atemübungen oder Achtsamkeitsübungen helfen.
◆ Ein schnellwirksames Benzodiazepin sollte, wenn überhaupt, nur kurzfristig gegeben werden. Nachhaltiger sind die oben genannten Selbsthilfestrategien.
◆ Sind die Kriterien für eine der oben genannten Angststörungen nach ICD-10 erfüllt, sollte die Überweisung an einen Facharzt in Erwägung gezogen werden.
1. Deutsche Gesellschaft für Psychosomatische Medizin und Ärztliche Psychotherapie e.V. (DGPM). (2021). S3-Leitlinie Behandlung von Angststörungen (Version 2.0). https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/051-028
2. Margraf, J., & Schneider, S. (2017). Panik: Angstanfälle und ihre Behandlung (2. überarb. Aufl.). Göttingen: Hogrefe.
3. Bandelow, B. Allgulander, C. Baldwin, DS. et al. (2023). World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders – version 3. Part I: anxiety disorders. World J Biol Psychiatry. 24(2):79–117. doi: 10.1080/15622975.2022.2086295
4. Mikoteit, T., & Hatzinger, M. (2006). Angststörungen: Diagnostik, ätiopathogenetische Modelle und Therapieansätze. Schweiz Z Psychiatrie Neurol 3: 11-19.
5. Rufer, M. (2020). Teufelskreis der Angst. Göttingen: Hogrefe Verlag. Abgerufen am 28.02.2024, von https://www.hogrefe.com/de/thema/teufelskreis-der-angst
Der primäre Hyperaldosteronismus ist die häufigste endokrine Hypertonie und mit einer Reihe von Folgeerkrankungen assoziiert. Die Prävalenz steigt mit der Schwere einer arteriellen Hypertonie an. Ein Screening kann grosszügig indiziert werden. Ein vollständiger Abklärungsgang ist allerdings aufwendig. Somit ist im Einzelfall auch die pragmatische Behandlung mit Spironolacton eine Option. Der initiale Labortest ist die Aldosteron-Renin-Ratio, die durch mehrere Faktoren beeinflusst wird. Bei bestätigter Diagnose ist die Frage zu klären, ob der Aldosteron-Exzess von einer oder beiden Nebennieren kommt. In den meisten Fällen ist dafür eine selektive Blutabnahme aus den Nebennierenvenen nötig. Bei Dokumentation eines lateralisierten Hyperaldosteronismus ist die Chirurgie Therapie der Wahl, andernfalls muss medikamentös behandelt werden mit einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten wie Spironolacton. In beiden Fällen gelingt meist eine substanzielle Verbesserung der Hypertonie und die Senkung der mit dem Hyperaldosteronismus assoziierten Morbidität und Mortalität.
Primary aldosteronism is the most common endocrine hypertension and is associated with a number of sequelae. Prevalence increases with the severity of arterial hypertension. Screening may be generously indicated. However, a complete diagnostic workup is elaborate. Thus, in individual cases, pragmatic treatment with spironolactone is an option. The initial laboratory test is the aldosterone-renin ratio, which is influenced by several factors. Upon confirmed diagnosis, the question arises whether the aldosterone excess comes from one or both adrenal glands. In most cases, selective blood sampling from the adrenal veins is necessary. In case of lateralized hyperaldosteronism, surgery is the therapy of choice; otherwise, medical treatment with a mineralocorticoid receptor antagonist such as spironolactone must be pursued. In both cases, a substantial improvement in hypertension and a reduction in morbidity and mortality associated with hyperaldosteronism is usually achieved. Key Words: sekundäre Hypertonie, Hyperaldosteronismus-Screening, Aldosteron-Renin-Ratio, Aldosteron-Lateralisation
Die Bedeutung von Aldosteron aus einem evolutionären Blickwinkel war die Sicherstellung einer ausreichenden Salzversorgung in einem ursprünglich sehr salzarmen Umfeld. Die Ernährung des Menschen hat sich über die Zeit erheblich gewandelt, die Salzzufuhr liegt in den entwickelten Industrieländern vielfach bei deutlich mehr als 4g pro Tag. Zur Aufrechterhaltung des Volumenstatus und Blutdrucks ist der Mensch vor diesem Hintergrund heute weit weniger auf Aldosteron angewiesen (1). Hingegen ist ein Aldosteronüberschuss ein immer häufigeres Problem.
Pathophysiologie
Die Aldosteron-Produktion in der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde ist im Wesentlichen reguliert durch die Konzentration von Angiotensin II und Kalium. Bei Abfall von extrazellulärem Volumen und damit renaler Perfusion wird die Renin-Sekretion stimuliert, was die Kaskade über Angiotensin I und II zu Aldosteron in Gang setzt. Aldosteron führt zur Salz- und Wasser-Rückresorption. Diese Renin-abhängige Aldosteronwirkung ist entscheidend für die Sicherung des Volumenstatus und Blutdrucks. Hyperkaliämie führt ebenfalls zu einer Aldosteron-Stimulation, dieser Renin-unabhängige Mechanismus wird aber meist überlagert durch die Volumen- und Salz-Regulation (1).
Ein Aldosteron-Exzess – unabhängig von Renin und nicht reguliert durch Volumen- und Salzhaushalt – führt in letzter Konsequenz zu arterieller Hypertonie und Hypokaliämie. Im frühen Stadium einer solchen Dysregulation kann allerdings die Volumenexpansion kompensiert werden. Primärer Hyperaldosteronismus ist in dem Sinn ein Kontinuum, das von nicht-supprimierbarem Aldosteron und normalem Blutdruck über sog. «low renin hypertension» mit milder Hypertonie und normalem Kalium bis zu schwerer / resistenter Hypertonie und Hypokaliämie reicht. Parallel dazu steigt das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, Herz- und Niereninsuffizienz (Abb. 1).
Seit der Erstbeschreibung des primären Hyperaldosteronismus durch Jerome Conn im Jahr 1954 (2) hat sich das Verständnis und die Bedeutung der Erkrankung stark gewandelt. Von einer seltenen Entität ist es zur häufigsten sekundären Hypertonie «aufgestiegen». Die Prävalenz liegt zwischen 5 und 15% bei Personen mit arterieller Hypertonie (3), bei sog. therapierefraktärer Hypertonie findet man Zahlen bis 30% (4). Diese Angaben schwanken erheblich, nicht nur abhängig von der untersuchten Population, sondern auch von den verwendeten Grenzwerten. Die klassische Unterteilung zwischen unilateralem Aldosteron-produzierendem Adenom («Conn-Adenom») und bilateralem idiopathischen Hyperaldosteronismus wird durch neue molekulare und genetische Erkenntnisse modifiziert (5). Somatische Mutationen in Genen, die in der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde exprimiert werden, führen zur Aldosteron-Überproduktion; nur selten handelt es sich um Keimbahn-Mutationen, die einen autosomal-dominanten Familiären Hyperaldosteronismus zur Folge haben. Histopathologisch finden sich Cluster von Aldosteron-produzierenden Zellen, die oftmals somatische Mutationen tragen (6, 7). Damit wird eine gewisse Lateralisierung auch bei bilateralem Hyperaldosteronismus verständlich und illustriert den Hyperaldosteronismus ebenso als Kontinuum zwischen streng unilateraler und bilateraler Erkrankung, was für Diagnostik und Therapie bedeutsam ist.
Morbidität
Schon lange bekannt ist die Assoziation mit Komorbiditäten, die zumindest teilweise über die direkten Hypertonie-Folgen hinausgehen. Die Inzidenz von Herzinfarkt, Schlaganfall, Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz ist deutlich höher bei Personen mit primärem Hyperaldosteronismus im Vergleich zu Personen mit essentieller Hypertonie von gleichem Ausmass (8, 9). Dieses Exzess-Risiko kann bei erfolgreicher Therapie (operativ wie medikamentös mit Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten) gesenkt werden, womit die Bedeutung einer frühzeitigen Erkennung und Behandlung unterstrichen wird. Zusätzlich gibt es eine Assoziation von Aldosteron-Exzess und metabolischem Syndrom und Adipositas (10), was die hohe Koinzidenz mit obstruktiver Schlafapnoe erklären könnte (11). Darüber hinaus wird auch eine Assoziation mit Osteoporose beschrieben (12), sogar ein erhöhtes Risiko für Depression und Demenz wurde beobachtet (13).
Screening
Trotz der relativ hohen Prävalenz und vermeidbaren Folgen bei rechtzeitiger Diagnose und Behandlung wird der primäre Hyperaldosteronismus weiterhin selten gesucht und spät erkannt (14). Vor diesem Hintergrund wird die Diskussion über das Screening geführt. In praktisch allen akzeptierten Guidelines wird eine Abklärung bei schwerer oder resistenter Hypertonie empfohlen mit zusätzlichen Faktoren wie Hypokaliämie oder OSAS (Tab. 1). De facto findet ein Screening am häufigsten im Kontext eines Nebenniereninzidentaloms statt (mit entsprechend geringer Ausbeute). Ein universelles Screening aller Personen mit arterieller Hypertonie, wie von verschiedenen Experten immer wieder propagiert, würde eine grosse logistische Herausforderung bedeuten, die unser Gesundheitssystem in der Schweiz wohl nicht leisten könnte. Noch eher denkbar wäre ein Screening jeweils bei Neudiagnose einer Hypertonie, zumal dann noch ohne Medikation die Interpretation der Laborwerte deutlich einfacher ist. Das Problem von Grenzbefunden bei nicht allgemein akzeptierten Diagnosekriterien und komplexer Abklärung bliebe freilich auch dann.
Als Standardtest zum Screening ist die Bestimmung der Aldosteron-Renin-Ratio (ARR) etabliert (15, 16). Die Beeinflussung beider Hormone und damit der Ratio durch zahlreiche Faktoren ist erheblich. Dazu gehören analytische Aspekte (immunologische vs. spektrometrische Messung, Bestimmung von Renin-Aktivität vs. -Konzentration), v.a. aber präanalytische Faktoren. In erster Linie sind das Medikamente, die Renin bzw. Aldosteron verändern (Tab. 2). Die Ratio kann in solchen Fällen falsch-positiv oder falsch-negativ ausfallen. Ideal ist die Umstellung der antihypertensiven Medikation auf solche, die die ARR vergleichsweise wenig tangieren (Kalzium-Antagonisten, Doxazosin, Moxonidin), nicht immer ist dies praktikabel. Allerdings können gelegentlich nach einer solchen Umstellung bessere Blutdruckwerte beobachtet werden als befürchtet, da die Adhärenz zur vorherigen Therapie sicher teilweise nicht optimal war. Konkret sollen wenn immer möglich zumindest Betablocker und Diuretika zwei Wochen pausiert sein, Spironolacton sogar vier Wochen, bevor eine Messung der ARR erfolgt. Da auch Tageszeit und Position eine Rolle spielen, ist eine Bestimmung am Morgen und in sitzender Position empfohlen. Wegen dennoch grosser intraindividueller Schwankungen sollte mindestens zweimal gemessen werden, bevor ein primärer Hyperaldosteronismus weiter abgeklärt oder ausgeschlossen wird (17).
Der ARR cut-off ist Gegenstand vieler Diskussionen. Bei Anwendung von Immunoassays mit Aldosteron in pmol/l und direkter Renin-Konzentration in mU/l wird ein cut-off von 50 als optimal angesehen. Tiefere Werte haben eine höhere Sensitivität zu Lasten der Spezifität, bei höherem cut-off ist es umgekehrt. Die ARR hängt stark vom Renin ab; bei sehr tiefen Renin-Werten kann die ARR hoch sein trotz tiefen Aldosterons, eine Konstellation die mit einem primären Hyperaldosteronismus schlecht vereinbar ist. Von vielen Autoren wird deshalb ein erhöhtes Aldosteron für eine Verdachtsdiagnose verlangt, die Grenze dafür ist allerdings arbiträr. Ein nicht supprimiertes Renin (>10mU/l) ohne interferierende Medikation ist ebenfalls nicht vereinbar mit einem primären Hyperaldosteronismus. Eine alleinige Beurteilung der ARR – unabhängig davon welcher cut-off gewählt wird – ist jedenfalls nicht ausreichend, die Werte von Aldosteron und Renin müssen jeweils plausibel sein.
Bestätigung
Bei auffälligem Screening i.S. erhöhter ARR unter den o.g. Aspekten ist in den meisten Fällen ein Bestätigungstest erforderlich. Dieser basiert auf der Annahme, dass die Aldosteron-Produktion bei normaler Regulation unterdrückt werden kann. Dafür sind mehrere Tests möglich, am verbreitetsten ist der Salzbelastungstest, der zu einer Renin-Suppression und damit verringerten Aldosteron-Produktion führen müsste. Der Test kann mit oraler Salzzufuhr über mehrere Tage erfolgen, besser standardisiert ist die intravenöse Zufuhr: 2 L NaCl 0.9% über 4 Std., früher meist bei liegendem Patienten, heute überwiegend im Sitzen (18). Eine Aldosteron-Suppression <170pmol/l ist physiologisch, ein Wert >220pmol/l ist sehr suspekt auf einen primären Hyperaldosteronismus, es verbleibt ein Graubereich. Nicht nur dieser, sondern auch die Auswahl verschiedener möglicher Bestätigungstests illustriert den fehlenden Goldstandard. Unterschiedliche Tests, verwendete Assays und Grenzwerte führen zumindest bei mildem Hyperaldosteronismus zu grosser Variabilität und Interpretation der Resultate. Eine Standardisierung wäre für eine einheitliche Diagnose und bessere Behandlung nützlich (19).
Hingegen kann in eindeutigen Situationen – hohes Aldosteron, supprimiertes Renin, Hypokaliämie – auf einen Bestätigungstest verzichtet werden. Das gilt gleichermassen, wenn eine Weiterabklärung mit dem Ziel einer möglichen Operation ohnehin nicht in Betracht kommt. In solchen Fällen kann eine medikamentöse Behandlung mit einem Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten ohne Verzögerung gestartet werden.
Bildgebung und Sampling
Wenn betroffene Personen Kandidaten für eine Operation sind und diese auch wünschen, dienen die nächsten Abklärungsschritte dem Nachweis einer Lateralisation des Hyperaldosteronismus. Wie bereits erwähnt, ist die klare Abgrenzung von unilateraler und bilateraler Aldosteronquelle – dem früheren Konzept der Erkrankung als Adenom vs. Hyperplasie – nicht mehr immer möglich. Ein unilateraler Hyperaldosteronismus kann Ausdruck einer asymmetrischen multifokalen bilateralen Erkrankung sein. Auch diese Personen können von einer Adrenalektomie profitieren, auch wenn es danach nicht zu einer vollständigen «biochemischen Heilung» kommt.
Die Computertomographie dient einerseits dem Ausschluss eines Adrenocorticalen Karzinoms (als sehr seltene Ursache eines Hyperaldosteronismus), andererseits der anatomischen Vorbereitung des Nebennierenvenen-Samplings. Das MRT ist dem CT unterlegen und somit nur selten indiziert (20). Ein Nachweis eines Nebennierenadenoms entspricht nur bei jüngeren Personen (<35 Jahren) mit hinreichender Sicherheit einem Aldosteron-produzierenden Adenom, so dass in dem Fall direkt die Operation geplant werden kann. Man geht davon aus, dass ein Nebennieren-Inzidentalom in dieser Altersgruppe selten ist. In allen anderen Fällen braucht es das Nebennierenvenen-Sampling als Goldstandard zum Entscheid, ob eine einseitige oder beidseitige Quelle (Lateralisierung) des Hyperaldosteronismus vorliegt. Diese Untersuchung ist technisch anspruchsvoll, teuer und ebenfalls kaum standardisiert. Die Erfolgsrate ist in grossen Zentren bis >90% und hängt vollständig von der Erfahrung des interventionellen Radiologen ab (21). Eine Übereinstimmung des Sampling-Resultats mit dem CT-Befund – also z.B. Lateralisation nach links und Adenom links oder keine Lateralisation und kein Adenom – findet sich nur in gut der Hälfte der Fälle, entsprechend viele Ergebnisse sind «diskordant» (22). Zur Beurteilung, ob das Sampling erfolgreich ist, die Katheter also tatsächlich die beiden Nebennierenvenen erreicht haben, wird zunächst der Selektivitätsindex verwendet: Cortisol aus der Nebennierenvene muss mindestens doppelt so hoch sein wie aus einer peripheren Vene resp. der inguinalen Schleuse. Der Faktor liegt sogar bei 5, wenn die Untersuchung bei laufender ACTH-Infusion erfolgt, was ebenfalls je nach Zentrum unterschiedlich gehandhabt wird. Eine Cortisol-Schnellbestimmung erleichtert die Erfolgsbeurteilung, da das Resultat noch während des Samplings vorliegt und die Untersuchung ggf. wiederholt werden kann. Der Lateralisationsindex folgt in einem nächsten Schritt: der Quotient aus Aldosteron und Cortisol aus den beiden Nebennierenvenen muss um mindestens Faktor 4 verschieden sein, um eine Lateralisation anzuzeigen. Die Durchführung wie auch die Interpretation des Nebennierenvenen-Samplings ist komplex und kann in unterschiedlichen Zentren zu verschiedenen Diagnosen führen (23), was die Notwendigkeit einer Harmonisierung unterstreicht bzw. nach anderen diagnostischen Verfahren verlangt (funktionelle Bildgebung, Steroidprofile), welche allerdings noch nicht Eingang in die klinische Routine gefunden haben.
Therapie
Bei Diagnose eines lateralisierten Hyperaldosteronismus ist ein chirurgisches Vorgehen (Adenom-Exstirpation bzw. Adrenalektomie) Therapie der Wahl. Dadurch gelingt idealerweise die biochemische Remission, also Normalisierung der Aldosteron-Renin-Ratio, wie auch Senkung des Blutdrucks und der assoziierten Folgeerkrankung (24). Da nicht selten eine schon länger bestehende arterielle Hypertonie durch späte Diagnose des primären Hyperaldosteronismus oder auch eine zusätzliche essentielle Hypertonie-Komponente vorliegt, wird der Blutdruck nach chirurgischer Therapie nur in gut einem Drittel der Fälle vollständig normalisiert, zu einem grossen Teil aber substantiell verbessert (24).
Die Mehrzahl der Personen mit primärem Hyperaldosteronismus weist keine eindeutige Lateralisierung auf und sollte mit einem Mineralokortikoid-Rezeptorantagonist behandelt werden. Diese Therapie kann das Ergebnis der vollständigen Abklärung sein oder auch ein pragmatischer Entscheid zu einem früheren Zeitpunkt. Zur Verfügung stehen Spironolacton und Eplerenon, wobei letzteres in der Schweiz zur Behandlung von arterieller Hypertonie bzw. primärem Hyperaldosteronismus nicht zugelassen ist. Spironolacton kann v.a. wegen der antiandrogenen Nebenwirkungen bei Männern (insb. Gynäkomastie) problematisch sein, welche dosisabhängig bei bis zu 50% auftreten können (25). Der Wirkungseintritt von Spironolacton dauert mehrere Wochen, die Startdosis ist 25mg 1x tgl. Häufig ist eine Kombinationsbehandlung mit anderen Antihypertensiva nötig, wofür sich insb. Amilorid anbietet (in der Schweiz nur in Kombination mit Thiazid verfügbar). Eine Hyperkaliämie tritt im Gegensatz zur Herzinsuffizienz-Behandlung selten auf. Wenn wegen Unverträglichkeit von Spironolacton stattdessen Eplerenon eingesetzt wird, ist (neben einer Kostengutsprache) die Einnahme 2x pro Tag in höherer Dosis nötig, um einen vergleichbaren Effekt wie mit Spironolacton zu erreichen, was die Behandlung deutlich teurer macht. Das Ziel einer medikamentösen Therapie ist neben der Blutdrucksenkung jedenfalls auch die Korrektur des Hyperaldosteronismus, zu messen an der Renin-Suppression. Sofern ein Anstieg von Renin gelingt, kann die eingangs skizzierte Exzess-Morbidität und Mortalität des Hyperaldosteronismus vergleichbar einer Adrenalektomie reduziert werden (26).
Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG
Dr. med. Tilman Drescher
Leitender Arzt Endokrinologie
Kantonsspital St. Gallen
Rorschacherstr. 95
9007 St. Gallen
Der Autor hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.
◆ Der primäre Hyperaldosteronismus als häufigste endokrine Hypertonie rechtfertigt ein grosszügiges Screening, in gewissen Fällen kann aber auch eine pragmatische Behandlung mit Spironolacton erfolgen.
◆ Bei einer ARR <20 oder einem Aldosteron <170pmol/l oder einem Renin >10mU/l ohne interferierende Medikation ist die Diagnose ausgeschlossen.
◆ Bei einer ARR >50 und Aldosteron >400pmol/l und Renin <10mU/l ohne interferierende Medikation ist die Diagnose sehr wahrscheinlich.
◆ Wenn eine Lateralisation des Hyperaldosteronismus nachgewiesen werden kann, profitieren die Personen von einem chirurgischen Vorgehen, ansonsten erfolgt die Behandlung mit einem Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten, in beiden Fällen mit dem Ziel der Normalisierung von Blutdruck, Kalium und Renin (d.h. Anstieg >10mU/l).
1. Turcu AF et al. Primary aldosteronism – a multidimensional syndrome. Nature Rev Endocrinol 2022; 18: 665-82
2. Conn JW. Presidential address. I. Painting background. II. Primary aldosteronism, a new clinical syndrome. J Lab Clin Med 1955; 45: 3-17
3. Rossi GP et al. A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1125 patients. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 2293-300
4. Brown JM et al. The unrecognized prevalence of primary aldosteronism: a cross-sectional study. Ann Intern Med 2020; 173: 10-20
5. Zennaro M et al. Genetic causes of functional adrenocortical adenomas. Endocr Rev 2017; 38: 516-37
6. Omata K et al. Aldosterone-producing cell clusters frequently harbor somatic mutations and accumulate with age in normal adrenals. J Endocr Soc 2017; 1: 787-99
7. Omata K et al. Cellular and genetic causes of idiopathic hyperaldosteronism. Hypertension 2018; 72: 874-80
8. Monticone S et al. Cardiovascular events and target organ damage in primary aldosteronism compared with essential hypertension: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 41-50
9. Monticone S et al. Renal damage in primary aldosteronism: a systematic review and meta-analysis. J Hypertens 2020; 38: 3-12
10. Fallo F et al. Prevalence and characteristics of the metabolic syndrome in primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 454-9
11. Wolley MJ et al. Treatment of primary aldosteronism is associated with a reduction in the severity of obstructive sleep apnea. J Hum Hypertens 2017; 31: 561-7
12. Wu VC et al. Risk of fracture in primary aldosteronism: a population-based cohort study. J Bone Miner Res 2017; 32: 743-52
13. Velema MS et al. Health-related quality of life and mental health in primary aldosteronism: a systematic review. Horm Metab Res 2017; 49: 943-50
14. Ananda R et al. Diagnostic delay and disease burden in primary aldosteronism: an international patient survey. Hypertension 2024; 81: 348-60
15. Reincke M et al. Diagnosis and treatment of primary aldosteronism. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9: 876-92
16. Funder J et al. The management of primary aldosteronism: case-detection, diagnosis, and treatment: an endocrine society clinical practice guideline. JCEM 2016; 101: 1889-916
17. Ng E et al. Aldosteron, Renin, and Aldosterone-to-Renin-Ratio variability in screening for primary aldosteronism. J Clin Endo Metab 2022; 108: 33-41
18. Stowasser M et al. Comparison of seated with recumbent saline suppression testing for the diagnosis of primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103: 4113-24
19. Naruse M et al. International multicenter survey on screening and confirmatory testing in primary aldosteronism. Eur J Endocrinol 2023; 188: Ivac002
20. Mulatero P et al. Subtype diagnosis, treatment, complications and outcomes of aldosteronism and future direction of research: a position statement and consensus of the Working group on Endocrine Hypertension of the European Society of Hypertension. J Hypertens 2020; 38: 1929-36
21. Rossi G et al. An expert consensus statement on use of adrenal vein sampling for thy subtyping of primary aldosteronism. Hypertension 2014; 63: 151-60
22. Zhou Y et al. Diagnostic accuracy of adrenal imaging for subtype diagnosis in primary aldosteronism: systematic review and meta-analysis. BMJ open 2020; 10: e038489
23. Lethielleux G et al. Influence of diagnostic criteria on the interpretation of adrenal vein sampling. Hypertension 2015; 65: 849-54
24. Williams TA et al. Outcomes after adrenalectomy for unilateral primary aldosteronism: an international consensus on outcome measures and analysis of remission rates in an international cohort. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5: 689-99
25. Pitt B et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. New Engl J Med 1999; 341: 709-17
26. Hundemer G et al. Cardiometabolic outcomes and mortality in medically treated primary aldosteronism: a retrospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 51-59
Die chronische Niereninsuffizienz verursacht weltweit eine erhebliche Morbidität und ist einer der Gründe für eine erhöhte Mortalität. Dies ist in der Schweiz trotz des sehr guten Gesundheitssystems leider nicht anders. Prävalenzdaten zeigen, dass eine von zehn Personen hierzulande an einer chronischen Niereninsuffizienz leidet. Eine frühe Erkennung und Intervention kann das Fortschreiten der chronischen Niereninsuffizienz verlangsamen und Krankheitskomplikationen vermindern. Dadurch werden Folgekosten gesenkt und nicht zuletzt auch die Lebensqualität der Patientinnen und Patienten verbessert. Eine kürzlich veröffentlichte Auswertung zeigt jedoch, dass in der Primärversorgung in der Schweiz das Management der chronischen Niereninsuffizienz stark variiert. Entsprechende Weiterbildungsmassnahmen können helfen, um die beobachteten Abweichungen zu reduzieren.
Chronic kidney disease causes considerable morbidity worldwide and is one of the reasons for increased mortality. Unfortunately, this is no different in Switzerland despite the good healthcare system. Prevalence data show that one in ten people in our country suffers from CKD. Early detection and intervention can slow down the progression of CKD and reduce disease complications. This reduces follow-up costs and, not least, improves patients‘ quality of life. However, a recently published evaluation shows that the management of CKD in primary care in Switzerland varies greatly. Appropriate further training measures can help to reduce the observed deviations. Key Words: chronic kidney disease, early detection, albuminuria
Dieser Artikel entstand aus der Teilnahme der Autorinnen und Autoren an einem von der Firma AstraZeneca initiierten Round Table im Rahmen eines Projektes zur Steigerung des Bewusstseins für die chronische Niereninsuffizienz in der Grundversorgung. Die Prävalenz dieser Erkrankung nimmt zu, und es besteht die Notwendigkeit, dass die Grundversorgerinnen und -versorger eine führende Rolle bei ihrer Früherkennung übernehmen.
Die Leise Gefahr im Hintergrund
Die Prävalenz der chronischen Niereninsuffizienz (engl.: chronic kidney disease, CKD) ist in der Schweiz hoch und es wird aktuell prognostiziert, dass sie bis 2040 die fünfthäufigste Todesursache sein wird (1) – diese Tatsache hängt mit dem Älterwerden der Bevölkerung und dem Zunehmen von «Volkskrankheiten» wie Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie und Übergewicht zusammen.
Aktuell ist einer von zehn Erwachsenen in der Schweiz von CKD betroffen, doch neun von zehn Betroffenen wissen nichts von ihrer Erkrankung (2, 3, 4). Dies aufgrund der meist asymptomatisch und schmerzlos verlaufenden Niereninsuffizienz. Eine schweizerische, multizentrische Querschnittsstudie hat gezeigt, dass in der Hausarztpraxis sogar 23 Prozent der Patienten und Patientinnen von einer CKD betroffen sind (5).
Die Schweizerische Gesellschaft für Nephrologie (SGN) hat im November 2021 einen Pocketguide zur systematischen Früherkennung der CKD veröffentlicht (3). Dieser bietet eine einfache Übersicht, wie man bei der Früherkennung und Einteilung der CKD in der allgemeinen inneren Medizin vorgehen sollte. Es wird empfohlen, die Nierenwerte von Risikopatientinnen und -patienten regelmässig (mindestens einmal jährlich) zu überprüfen: speziell bei Patientinnen und Patienten mit Diabetes mellitus, arterieller Hypertonie und kardiovaskulären Erkrankungen. Wichtig ist, dass man sowohl eGFR (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate) als auch UACR (Urin-Albumin-Kreatinin-Ratio) bestimmt. Beides sind diagnostische Kriterien für das Vorliegen einer CKD, d.h. eine CKD kann übersehen werden, wenn man nur die eGFR bestimmt. Zudem sind beide Parameter notwendig, um die korrekte Einteilung und Risikostratifizierung einer CKD vornehmen zu können (Abb. 1) (3).
Analyse in der Hausarztmedizin zeigt grosse Abweichungen bei Nierenwert-Kontrollen
Eine kürzlich veröffentliche, retrospektive Analyse eines Kollektivs an Hausarztpraxen zeigt ein heterogenes Bild: Während bei den meisten Ärztinnen und Ärzten eine hohe Awareness bezüglich Nephrotoxizität von nichtsteroidalen Antirheumatika besteht, gibt es grosse Abweichungen, was die regelmässige Kontrolle der Nierenwerte von Individuen mit einem erhöhten CKD-Risiko betrifft. Darüber hinaus wird nur bei 18 Prozent der Betroffenen mit etablierter CKD innerhalb von 18 Monaten eine Albuminurie-Messung zum Monitoring durchgeführt (6). Diese Ergebnisse unterstreichen, dass es wichtig ist, das Bewusstsein für die Notwendigkeit einer Früherkennung der Nierenkrankheit in den Arztpraxen zu verbessern. Dadurch kann für viele Betroffene die Nierenfunktion erhalten und Gesundheitskosten eingespart werden (7, 8).
Weshalb die CKD unterdiagnostiziert ist und CKD-Patientinnen und -Patienten oft unterversorgt sind
Im Hinblick auf die chronische Nierenkrankheit sind das Wissen und das Interesse im Gesundheitssystem mangelhaft (9, 10). Die Nieren haben im Vergleich zu anderen Organen nicht denselben «Attraktivitätsfaktor». Jahrzehntelang gab es wenig therapeutische Verbesserungsmöglichkeiten zur Verlangsamung der Nierenkrankheit (11, 12). Daher überrascht es nicht, dass es an Bewusstsein und Wissen um die systematische Früherkennung der CKD in der ärztlichen Grundversorgung mangelt. In der Grundversorgung wird die regelmässige Abklärung der Nierenwerte bei Diabetes-Patientinnen und -patienten bereits gut umgesetzt, dies ist jedoch weniger der Fall bei Hypertonie-Betroffenen und bei Personen mit kardiovaskulären Erkrankungen (6).
Speziell die Durchführung des UACR-Tests zur quantitativen Bestimmung der Albuminurie ist wenig etabliert (6). Das führt dazu, dass viele Patientinnen und Patienten gar keine oder eine zu späte CKD-Diagnose bekommen. Oft ist die Nierenschädigung dann bereits fortgeschritten. Zudem kann ohne das Wissen über die quantitative Albuminausscheidung nicht die richtige Therapie gewählt werden.
Diese Faktoren zeigen, dass es wünschenswert wäre, routinemässige Abläufe zur CKD-Früherkennung in der Grundversorgung zu etablieren und zu konsolidieren.
Viele Menschen sind sich nicht bewusst, wie relevant eine gute Nierenfunktion ist
Viele Patientinnen und Patienten sind sich zudem nicht bewusst, wie relevant die Nierenfunktion ist: Sie sind oft gut informiert über ihre Blutzucker-, Blutdruck- und Cholesterinwerte – was «gesunde» Nierenwerte sind, wissen jedoch die allerwenigsten.
Erschwerend kommt hinzu, dass sich eine chronische Niereninsuffizienz im frühen Stadium kaum durch Krankheitszeichen bemerkbar macht und meist völlig symptomfrei verläuft.
Das komplexe und fragmentierte Gesundheitssystem in der Schweiz erschwert es zudem, CKD-Betroffenen eine frühe Diagnose zu ermöglichen: Elektronische Informationssysteme zur Verwaltung der Patientendaten erlauben es meist nicht, systematisch nach Risikopatientinnen und -patienten zu suchen. Aus Datenschutzgründen sind auch «Alerts», welche zur Nierenkontrolle aufrufen, umstritten. Und darüber hinaus gibt es keine Qualitätsindikatoren oder Chronic-Care-Management-Tools, wie man sie bereits vom Diabetes mellitus oder anderen Fachbereichen kennt, die im Praxisalltag Unterstützung bieten könnten.
All diese genannten Faktoren zu erkennen, Lösungswege zu erarbeiten und umzusetzen, sind wichtige Schritte, um die Unterversorgung bei der CKD anzugehen.
Ein gezieltes Weiterbildungsprogramm zur CKD als Teamaktivität in der Hausarztpraxis
Eine Fokusgruppe aus Expertinnen und Experten der Nephrologie und der Grundversorgung hat zusammen mit AstraZeneca, Abbott und AxonLab ein Weiterbildungsprogramm entwickelt, das auf die Herausforderungen rund um die CKD-Früherkennung in der Hausarztpraxis eingehen soll.
Während des letzten Jahres erklärten sich 71 Arztpraxen bereit, bei diesem Programm mitzumachen. Ziel war es, die systematische Umsetzung der SGN-Empfehlungen zur Früherkennung der CKD (Pocketguide CKD) in der eigenen Praxis zu etablieren und während 2 Wochen regelmässig zu monitorisieren. Der Fokus lag dabei auf der routinemässigen Kontrolle der Nierenwerte eGFR undUACR bei der Risikopopulation, wie vom SGN-Pocketguide empfohlen, um eine korrekte CKD-Risikostratifizierung anhand der KDIGO-Heatmap durchführen zu können. Speziell bei der oft nicht üblichen Albuminurie-Messung und Bestimmung des UACR-Wertes wurden Hilfestellungen und Empfehlungen gegeben.
Das als «DenCKDran» bezeichnete Programm beinhaltete für das gesamte Praxisteam im Detail:
eine gezielte CKD-Schulung für das gesamte Praxisteam
eine individuelle Beratung der praxiseigenen Möglichkeiten zur CKD-Früherkennung inklusive Unterstützung rund um Laboranalysen und Laborgeräte sowie Informationen zur Rückvergütung der Labortests
eine Selbstüberprüfung mittels einer Umfrage, ob die Ziele zur systematischen CKD Früherkennung erreicht wurden, und ein Vergleich zum Schnitt aller Teilnehmenden.
In der systematischen Erhebung einfacher Datenpunkte während der zwei Wochen, in denen das Programm durchgeführt wurde, konnten folgende interessante Erkenntnisse gewonnen werden (13):
Jede vierte Person in der Hausarztpraxis gehört zur Risikogruppe für eine CKD.
Zwei Drittel der Risikogruppe konnten in den zwei Wochen systematisch auf ihre Nierenwerte getestet werden.
Bei jedem zehnten Risikopatienten respektive -patientin konnte eine potentielle CKD erkannt werden.
Was auffällt: Der in diesem Programm erhobene Anteil an Risikopatienten und Risikopatientinnen stimmt überein mit jenem in der Schweizerischen Querschnittsstudie zur CKD-Prävalenz in der Hausarztpraxis (5).
Trotz intensiver Weiterbildungsmassnahmen und Hilfestellungen wurde noch immer ein Drittel der Risikopopulation nicht wie empfohlen getestet. Eine systematische Erhöhung der Testrate in der Risikopopulation benötigt grosse Anstrengung.
Diese Resultate und das Feedback zeigen aber auch, dass sich eine intensive Auseinandersetzung mit der Thematik auszahlt. Die strukturierte Schulung, die über einen reinen «Frontalunterricht» hinausgeht, und die Inhalte wurden geschätzt, da das Thema CKD nicht oft besprochen wird.
Und die wichtigste Erkenntnis: Ein solches Programm bindet das gesamte Praxisteam mit ein und lässt es gemeinsam aktiv werden. Dadurch haben auch die medizinischen Praxisassistenten und -assistentinnen profitiert, was die Abläufe in der täglichen Praxis unterstützen konnte.
Man sieht, welchen grossen Einfluss die Grundversorgung potentiell auf die Nierengesundheit haben kann. Der Schlüssel zum Erfolg besteht darin, am Thema dranzubleiben, sich regelmässig weiterzubilden, sich mit Kolleginnen und Kollegen auszutauschen und das ganze Praxisteam einzubinden.
Ein Fazit eines Teilnehmers: «In der hausärztlichen Praxis ist die Prävention wichtig. Mittels simpler Methoden kann die Nierenfunktion erfasst werden. Eine chronische Niereninsuffizienz kann positiv beeinflusst und dadurch der Verlauf verlangsamt werden.»
Eine solche einzelne Initiative zeigt jedoch auch, dass immer noch ein weiter Weg bleibt, um das Bewusstsein für die CKD in der Gesundheitsversorgung zu stärken und die systematische Früherkennung von CKD zur Routine werden zu lassen. Dazu bedarf es der Zusammenarbeit aller Akteure im Gesundheitswesen und eines stärkeren Bewusstseins für die chronische Niereninsuffizienz.
Abkürzungen: CKD: chronische Niereninsuffizienz, engl. chronic kidney disease eGFR: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, engl. estimated glomerular filtration rate KDIGO: Kidney Disease: Improving Global Outcomes SGN: Schweizerische Gesellschaft für Nephrologie UACR: Urin-Albumin-Kreatinin-Verhältnis, engl. urine albumin-creatinine ratio
Dr. med. Stephen Woolley 1* Dr. med. Thaka Pathmanathan 2* Dr. med. Levy Jäger 3 Thomas Hunziker 4 Dr. med. Aurelia Schnyder 5 PD Dr. med. Harald Seeger 6 Dr. med. Hans-Rudolf Räz 6,7
1 Arztpraxis Woolley, Wollerau
2 Arztpraxis Volketswil, Volketswil
3 Institut für Hausarztmedizin, Universitätsspital Zürich, Zürich
4 Verband Nierenpatienten Schweiz, Praz/Vully
5 Klinik für Nephrologie und Transplantationsmedizin, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen
6 Nephrologie, Kantonsspital Baden AG, Baden
7 Doktorzentrum Mutschellen, Berikon
*Teilnehmende des DenCKDran-Weiterbildungsprogramms zur chronischen Niereninsuffizienz
Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG
Dr. med. Stephen Woolley
Arztpraxis Woolley, Wollerau
Teilnehmer des DenCKDran-Weiterbildungsprogramms zur chronischen Niereninsuffizienz
Dr. med. Thaka Pathmanathan
Arztpraxis Volketswil, Volketswil
Teilnehmerin des DenCKDran-Weiterbildungsprogramms zur chronischen Niereninsuffizienz
Dieser Artikel entstand aus der Teilnahme der Autor/-innen an einem von der Firma AstraZeneca initiierten Round Table im Rahmen eines Projektes zur Steigerung des Bewusstseins für die chronische Niereninsuffizienz in der Grundversorgung.
◆ Fast ein Viertel der Patientinnen und Patienten in der Schweizer Hausarztpraxis leiden an Niereninsuffizienz, ein Grossteil davon weiss nichts von der Erkrankung.
◆ Es besteht eine grosse Heterogenität bezüglich Früherkennung
und Management der chronischen Niereninsuffizienz in der
Hausarztmedizin.
◆ Gezielte Weiterbildungsmassnahmen für das ganze Praxisteam können helfen, diese Diskrepanzen zu verringern und die Früherkennung der chronischen Niereninsuffizienz in der Hausarztmedizin zu verbessern.
◆ Ein kürzlich veröffentlichter Pocketguide der Schweizerischen Gesellschaft für Nephrologie empfiehlt, die Nierenfunktion bei Patientinnen und Patienten mit arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus oder kardiovaskulären Erkrankungen mindestens einmal jährlich zu überprüfen. Dabei sollen sowohl die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) als auch das Urin-Albumin-Kreatinin-Verhältnis (UACR) bestimmt werden.
1. Foreman KJ, Marquez N, Dolgert A, et al. Forecasting life expectancy, years of life lost, and all-cause and cause-specific mortality for 250 causes of death: reference and alternative scenarios for 2016-40 for 195 countries and territories. Lancet. 2018;392(10159):2052-2090.
2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2013:1-150.
3. Seeger H, de Seigneux S, Cippà P. Richtlinien zu Screening und Identifikation der Chronischen Niereninsuffizienz für Allgemeinmediziner und Internisten. Worb; Schweizerische Gesellschaft für Nephrologie 2021.
https://www.swissnephrology.ch/wp/wp-content/uploads/2023/01/161121_SGN_Pocketguide_CKD_Web_A4_d_WZ.pdf; letzter Zugriff: 17.11.2023.
4. Forni Ogna V, Ogna A, Ponte B, et al. Prevalence and determinants of chronic kidney disease in the Swiss population. Swiss Med Wkly. 2016;146:w14313.
5. Tomonaga Y, Risch L, Szucs TD, Ambühl PM. The prevalence of chronic kidney disease in a primary care setting: a Swiss cross-sectional study. PLoS One. 2013;8(7):e67848.
6. Jäger L, Rosemann T, Burgstaller JM, Senn O, Markun S. Quality and variation of care for chronic kidney disease in Swiss general practice: A retrospective database study. PLoS One. 2022;17(8):e0272662.
7. Yeo, S.C., et al., Cost-effectiveness of screening for chronic kidney disease in the general adult population: a systematic review. Clinical Kidney Journal, 2023. 17(1).
8. Lamprea-Montealegre, J.A. and M.M. Estrella, Population-wide albuminuria screening: implications for CKD detection and management. Lancet, 2023. 402(10407): p. 1020-1021.
9. Bello AK, Levin A, Tonelli M, Okpechi IG, Feehally J, Harris D, Jindal K, Salako BL, Rateb A, Osman MA, Qarni B, Saad S, Lunney M, Wiebe N, Ye F, Johnson DW (2017). Global Kidney Health Atlas: A report by the International Society of Nephrology on the current state of organization and structures for kidney care across the globe. International Society of Nephrology, Brussels, Belgium.
10. Plantinga LC, Tuot DS, Powe NR. Awareness of chronic kidney disease among patients and providers. Adv Chronic Kidney Dis. 2010 May;17(3):225-36.
11. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, Coresh J, Donner JA, Fogo AB, Fox CS, Gansevoort RT, Heerspink HJL, Jardine M, Kasiske B, Köttgen A, Kretzler M, Levey AS, Luyckx VA, Mehta R, Moe O, Obrador G, Pannu N, Parikh CR, Perkovic V, Pollock C, Stenvinkel P, Tuttle KR, Wheeler DC, Eckardt KU; ISN Global Kidney Health Summit participants. Global kidney health 2017 and beyond: a roadmap for closing gaps in care, research, and policy. Lancet. 2017 Oct 21;390(10105):1888-1917.
12. Hull W, Jewell E, Shabir S, Borrows R. Nephrophobia: a retrospective study of medical students‘ attitudes towards nephrology education. BMC Med Educ. 2022 Sep 9;22(1):667.
13. AstraZeneca. Dashborad DenCKDran. Baar; AstraZeneca Switzerland 2021. www.denckdran.ch; letzter Zugriff: 17.11.2023.
Die medizinische Behandlung minderjähriger Patienten erfolgt nach denselben Grundsätzen wie bei volljährigen Patienten. Sie haben das Recht auf eine kunstgerechte Behandlung, Wahrung des Berufsgeheimnisses und Datenschutz sowie Wahrung des Selbstbestimmungsrechtes. Minderjährige haben grundsätzlich gesetzliche Vertreter. Ein Arzt muss aber vor jeder Behandlung abklären, ob der minderjährige Patient urteilsfähig oder urteilsunfähig ist.
Einschätzung der Urteilsfähigkeit
Die Urteilsfähigkeit wird vermutet, solange weder das Kindesalter noch andere Umstände gegen ihr Vorhandensein sprechen. Dabei zu berücksichtigen ist das Alter des Kindes, die Komplexität der in Frage stehenden Behandlung sowie der Gesundheitszustand und Entwicklungsstand des Kindes. Es gibt in der Schweiz keine definierte Altersgrenze. Je komplexer und schwerwiegender ein Eingriff ist, desto höher ist der Schwellenwert für die Urteilsfähigkeit anzusetzen. Der Arzt muss jene Entscheidung für jede Untersuchung und jeden Eingriff neu treffen und dokumentieren. Führt ein Arzt eine Behandlung auf Wunsch der Eltern trotz Protest des urteilsfähigen Kindes aus, riskiert dieser, dafür verurteilt zu werden.
Urteilsfähiges Kind
Ist ein Kind urteilsfähig, kann es allein über Durchführung einer oder Verzicht auf eine Behandlung entscheiden. Obwohl die Handlungsfähigkeit grundsätzlich erst ab dem 18. Lebensjahr gilt, gelten andere Richtlinien, wenn es um höchstpersönliche Rechte geht. Medizinische Behandlungen fallen genau in diesen Bereich der höchstpersönlichen Rechte, womit bei urteilsfähigen Minderjährigen die Handlungsfähigkeit gegeben ist. Der Behandlungsvertrag zwischen Arzt und Patient kommt in diesem Fall ohne Genehmigung des gesetzlichen Vertreters zustande.
Urteilsunfähiges Kind
Ist ein Kind für urteilsunfähig erklärt worden, muss allein der gesetzliche Vertreter über die Behandlung aufgeklärt werden und trägt das Recht zur Entscheidung. Eltern sind die natürlichen gesetzlichen Vertreter ihres Kindes. Sie haben nach Art. 301 Abs. 1 und Art. 304 Abs 1 ZGB umfangreiche Vertretungsrechte, die auch bei medizinischen Behandlungen zum Zug kommen. Die Meinung des Kindes ist aber in jedem Fall zu berücksichtigen und es muss gemäss des hypothetischen Willens und objektiven Interesses des Kindes gehandelt werden. Das Kindeswohl ist im Kindesrecht immer das oberste Prinzip. Haben beide Elternteile das Sorgerecht, muss gemeinsam entschieden werden. Dies bedeutet allerdings nicht, dass immer zwingend beide Elternteile anwesend sein müssen. Gemäss Art. 304 Abs. 2 ZGB darf der gutgläubige Arzt davon ausgehen, dass jeder Elternteil im Einvernehmen mit dem anderen handelt. Bei sehr schwerwiegenden Eingriffen ist hier aber grosse Vorsicht geboten. Es wird angeraten, dass dann explizit das Einverständnis beider Elternteile eingeholt wird. Hat nur ein Elternteil das Sorgerecht, vertritt dieser das Kind alleine. Das andere Elternteil hat aber Recht auf Auskunft und Information. Falls die Eltern verhindert sind oder nicht in der Lage sind zu entscheiden, kann der Arzt in dringlichen Fällen medizinische Massnahmen nach dem mutmasslichen Willen und den Interessen der urteilsunfähigen Person ergreifen (Art. 379 ZGB).
Stiefeltern sind grundsätzlich nicht Inhaber der elterlichen Sorge, solange sie das Stiefkind nicht adoptiert haben. Trotzdem haben sie gemäss Art. 299 ZGB das Recht und die Pflicht, den leiblichen Elternteil zu vertreten, wenn es die Umstände erfordern. Sie sind in jedem Fall an den erklärten oder mutmasslichen Willen des Sorgerechtsinhabers gebunden.
Auch Pflegeeltern haben kein offizielles Sorgerecht. Sie sind aber berechtigt, die Eltern in der Ausübung der elterlichen Sorge zu vertreten, soweit es zur gehörigen Erfüllung ihrer Aufgabe erforderlich ist und die Inhaber der elterlichen Sorge nicht anderes angeordnet haben. Bei medizinischen Notfällen können sie in jedem Fall einwilligen, falls die Eltern nicht rechtzeitig erreichbar sind. Ausschlaggebend ist hier vor allem der unterzeichnete Pflegekindvertrag.
Gemäss Art. 296 Abs. 3 ZGB steht minderjährigen Eltern keine elterliche Sorge zu. In diesen Fällen ernennt die Kindesschutzbehörde einen Vormund. Diesem Vormund stehen dann die gleichen Rechte wie einem erwachsenen Elternteil zu. Auch der Vormund hat in jedem Fall für das körperliche und psychische Wohl des Kindes zu sorgen.
Trotz aller Fortschritte in der modernen Medizin inklusive Präzisionsonkologie bleibt das therapieresistente metastasierte Mammakarzinom (mBC) eine bedeutende Ursache für weltweite Krebsmortalität. Das Hormonrezeptor-positive (HR+) Mammakarzinom, welches rund 70% aller Fälle ausmacht, spricht gut auf eine endokrine Therapie (ET) an; jedoch stellt die Entwicklung von ET-Resistenz eine Herausforderung für den Kliniker dar. Insbesondere neuere Kombinationstherapien, vor allem mit CDK4/6-Inhibitoren, haben das Behandlungsspektrum für HR+/HER2- mBC verbessert. Die Entwicklung von mTOR-, AKT-, und PI3K-Inhibitoren erweitern das therapeutische Spektrum erheblich und in der Regel sind Patientinnen mit HR+/HER- mBC heute 5 Jahre auf ET oder ET-Kombinationen. Bereits jetzt oder in Zukunft bieten neuartige Modalitäten wie Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) gegen mannigfaltige Targets z.B. TROP-2, HER2 «Proteolysis Targeting Chimerics» (PROTACs), «vollständige Estrogenrezeptor-Antagonisten» (CERANs) «selektive Estrogenrezeptor-kovalente Antagonisten» (SERCAs) und «orale selektive Estrogenrezeptor-Downregulatoren» (SERDS) vielversprechende Ansätze für personalisierte Behandlungen. Der Fortschritt im Bereich der endokrinen Therapie und Kombinationstherapie soll zum einen die Verlängerung des Überlebens, zum anderen aber auch die gleichzeitigere Erhaltung der Lebensqualität ermöglichen. Wichtig erscheinen dabei auch neue Studienendpunkte wie z.B. «Time on Treatment with good QoL».
Despite all the advances in modern medicine, including precision oncology, therapy-resistant metastatic breast cancer (mBC) remains a significant cause of cancer mortality worldwide. Hormone receptor-positive (HR+) breast cancer, which accounts for approximately 70% of all cases, responds well to endocrine therapy (ET); however, the development of ET resistance poses a challenge to clinicians. In particular, newer combination therapies, especially with CDK4/6 inhibitors, have improved the treatment spectrum for HR+/HER2- mBC. The development of mTOR, AKT and PI3K inhibitors has significantly expanded the therapeutic spectrum and patients with HR+/HER- mBC are now generally on ET or ET combinations for 5 years. Novel modalities such as antibody drug conjugates (ADCs) against multiple targets e.g. TROP-2, HER2 „proteolysis targeting chimerics“ (PROTACs), „complete estrogen receptor antagonists“ (CERANs) „selective estrogen receptor covalent antagonists“ (SERCAs) and „oral selective estrogen receptor downregulators“ (SERDS) offer promising approaches for personalised treatments now or in the future. Progress in the field of endocrine therapy and combination therapy is intended to prolong survival on the one hand, but also to enable a better quality of life to be maintained at the same time. New study endpoints such as „time on treatment with good QoL“ also appear important in this context. Key Words:metastatic breast cancer, hormone receptor-positive, CDK4/6 inhibitors, tamoxifen, fulvestrant
Einführung
Brustkrebs (BC) ist der häufigste Krebstyp bei Frauen und macht weltweit 25% der Krebsinzidenz aus (1). Er trägt zu 7% aller Krebstodesfälle bei (2). In der Schweiz erkranken pro Jahr rund 6500 Frauen an Brustkrebs und rund 1300 Patientinnen versterben daran. Trotz Fortschritten in den Behandlungsstrategien sind die meisten dieser Todesfälle auf die Entwicklung therapieresistenter metastasierter Erkrankungen zurückzuführen (3). BC ist dabei in rund 70% der diagnostizierten Fälle eine hormonabhängige Erkrankung. Beim HR+/HER2- Mammakarzinom kann es über einen Zeitraum von Jahrzehnten noch zu Rückfällen und Metastasen kommen (4). Die aktuelle Klassifikation von BC basiert auf einer Immunhistochemie der Marker für den Estrogen-, Progesteron-Rezeptor und den HER2-Status. Die vier biologischen Subtypen werden in Luminal A, B, HER2-positive und triple-negativ unterschieden. wobei HR+ (Luminal A/B) BC in der Regel weniger aggressiv ist und relativ gut auf die endokrine Therapie anspricht (1). Eine klassische Einteilung nach Sensibilität auf Endokrine Therapie gibt die ESMO-Guideline wieder. Hier wird nach primärer und sekundärer endokriner Resistenz unterschieden; dies kann nützlich sein für die Planung von Studien und zur Stratifizierung. Biologisch sind aber unterschiedliche «Pathways» aktiviert, die dann zu einem Tumorwachstum und Resistenz führen können z.B. AKT/mTOR/PIK3CA.
Prinzipien der endokrinen Therapie
Der Effekt einer ET wurde bereits Ende des 19. Jahrhunderts beobachtet, als der britische Chirurg G. Beatson nach Ovarektomie eine Remission von Mammakarzinomen beobachtete (5). Jedoch wurde der Weg für die ET erst mit der Entdeckung der Östrogenrezeptor-Pathway durch C. Szego und andere gebahnt und im Verlauf auch zum Standard in der BC-Behandlung (6). In HR+ metastasiertem BC (mBC) ist ET die bevorzugte Standardbehandlung (7). ET-Wirkstoffe für HR+ BC sind Tamoxifen (Selektiver Estrogen Rezeptor Modulator = SERM), Aromatase-Inhibitoren (AI) wie Anastrozol, Aromasin und Letrozol sowie Fulvestrant, Selektiver Estrogenrezeptor Downregulator (SERD). In letzter Zeit wurden auch andere neuartige Antiöstrogene in klinischen Studien validiert (8). Seit der Zulassung des mTOR-Inhibitors Everolimus (2012) und der Cyclin-abhängigen Kinase 4 und 6-Inhibitoren (CDK4/6i) Palbociclib (2015), Ribociclib (2018) und Abemaciclib (2018) sowie des PI3K-Kinase-Inhibitors Alpelisib (2019) stehen auch verschiedene Kombinations- und zielgerichtete Therapien zur Verfügung (9).
Selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs)
Tamoxifen (Tam) ist der am umfassendsten evaluierte SERM mit antagonistischen Wirkungen im Brustgewebe und am Mammakarzinom, aber vorwiegend agonistischen Wirkungen im endometrialen und Lebergewebe. In mBC besteht eine mittlere Ansprechdauer auf Tam von 9-12 Monaten, mit einer besseren Ansprechrate bei HR+ (49%) im Vergleich zu HR- (7%) Patienten und bei Patienten mit Weichteil (35%), Knochen (25%) und viszeralen (29%) Metastasen (5).
Aromatase-Inhibitoren (AI)
Steroidale der dritten Generation (Exemestan) und nicht-steroidale AIs (Letrozol und Anastrozol) sind die Standardbehandlung in der Zweit- und Erstlinientherapie von mBC (10). AIs haben eine bessere Risikoreduktion im adjuvanten Therapiesetting bei der postmenopausalen Patientin (3-6%) und eine Zunahme der Gesamtüberlebensrate (OS) (2,1%) nach 10 Jahren im Vergleich zu Tam allein gezeigt. In der metastasierten Situation besteht in der 1L Therapie mit AI ein medianes Ansprechen von rund 12 Monaten, allerdings sinkt dies in der 2L auf wenige Monate (2-6 Monate) ab, hauptsächlich aufgrund der Entwicklung von ET-Resistenz durch Estrogen Receptor 1 (ESR1)-Mechanismen (12).
Selektive Estrogenrezeptor-Degrader (SERDs)
Fulvestrant ist ein SERD, was derzeit zur Behandlung von HR+ BC nach Progression unter SERM und AI empfohlen wird (7). Fulvestrant zeigte einen ähnlichen Nutzen in Bezug auf PFS und OS sowohl bei ESR1-mutierten als auch bei wildtypischen Brusttumoren und erzielte bessere Ergebnisse in Kombination mit AI (medianes OS 49,8 Monate vs. 42 Monate in der Anastrozol-Monotherapiegruppe in der SoFEA-Studie) (13). Auch Kombinationstherapien, insbesondere mit CDK4/6i, wurden getestet und sind mittlerweile der Goldstandard in der 1L oder 2L Therapie.
Neue orale SERDS
Neueste Erkenntnisse aus der EMERALD-Studie haben die Wirksamkeit von Elacestrant bei HR+ mBC gezeigt. Eingeschlossen wurden dabei auschliesslich Patientinnen die bereits eine Vorbehandlung mit einem CDK4/6 Inhibitor erhalten hatten. Das PFS aller Patientinnen konnte dabei signifikant verbessert werden (HR 0,70, 95% CI 0,55-0,88, p=0,002), wobei ein stärkerer Effekt in der Gruppe ESR1-mutierter Tumore beobachtet wurde (HR 0,55, 95% CI 0,39-0,77, p=0,005) (18).
In der SERENA-2-Studie wurde die Wirksamkeit eines weiteren selektiven Estrogenrezeptor-Downregulators (SERD), Camizestrant, beim fortgeschrittenen HR+ HER2- BC gezeigt. Patientinnen mit Krankheitsprogression oder Rückfall nach ≤ 1 endokrinen Therapie (ET) und ≤ 1 Chemotherapie-Linie in der fortgeschrittenen Erkrankung, ohne vorherige Fulvestrant- oder SERD-Behandlung, wurden eingeschlossen. Von allen Patientinnen hatten 58,3% metastasierten Brustkrebs (mBC). Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) für Camizestrant 75 mg vs. Fulvestrant 500 mg und für Camizestrant 150 mg vs. Fulvestrant 500 mg. Das mediane PFS betrug 7,2 Monate in der ersten Gruppe, 7,7 Monate in der zweiten Gruppe und nur 3,7 Monate in der Fulvestrant-Monotherapiegruppe. Die Ergebnisse waren bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen signifikant schlechter, mit einem PFS von 7,2 Monaten in der Camizestrant-75-mg-Gruppe vs. 5,6 Monaten in der Camizestrant-150-mg-Gruppe vs. 2 Monaten in der Fulvestrant-Monotherapiegruppe. Die schlechtesten Ergebnisse wurden jedoch bei Patientinnen verzeichnet, die zuvor eine CDK4/6-Therapie erhalten hatten, mit 5,5 Monaten in der Camizestrant-75-mg -Gruppe vs. 3,8 Monaten in der Camizestrant-150-mg-Gruppe vs. 2,1 Monaten in der Fulvestrant-Monotherapiegruppe (19).
Endokrine Therapie in Kombination mit CDK4/6i
Die Zulassung von CDK4/6i für HR+/HER2- mBC ist wohl einer der entscheidenden Momente in der BC-Behandlung der letzten zwei Jahrzehnte. Neben Kombinationen mit Fulvestrant wurden ihre Anwendungen auch in separaten Studien mit AIs getestet (PALOMA 2, MONALEESA 2, MONARCH 3) und zeigten konsistente HRs (0,54, 0,55 bzw. 0,58) mit einem medianen PFS von 24,8 Monaten mit Palbociclib und Letrozol gegenüber 14,5 Monaten in der Placebo- und Letrozol-Gruppe, 25,3 Monaten mit Ribociclib und Letrozol gegenüber 16 Monaten in der Placebo- und Letrozol-Gruppe (20) und 28,2 Monaten mit Abemaciclib plus Anastrozol oder Letrozol gegenüber 14,8 Monaten in der Placebo- und Anastrozol- oder Letrozol-Gruppe (21). In Bezug auf das OS zeigte nur Ribociclib einen signifikanten Nutzen mit einem medianen OS von 63,9 Monaten (95% CI, 52,4 – 71,0) bei Zugabe zu Letrozol gegenüber 51,4 Monaten (95% CI, 47,2 – 59,7) in der Placebo- und Letrozol-Gruppe (HR 0,76; 95% CI, 0,63 – 0,93; p =0,008) (21). Abemaciclib erhielt auch die Zulassung als Monotherapie bei stark vorbehandelten HR+ HER2- mBC-Patienten nach den Ergebnissen aus der MONARCH-1-Studie, die eine ORR von 19,7% und eine mediane PFS von 6 Monaten zeigte (19). Bei Patienten, die nach Palbociclib und ET einen Progress erlebten, führte die Abemaciclib-Monotherapie oder in Kombination mit ET zu einem medianen OS von 17,2 Monaten und einem medianen PFS von 5,3 Monaten (23). Die Sequenzierung von CDK4/6-Inhibitoren bleibt jedoch eine herausfordernde Frage.
mTOR-Inhibitoren
ER kann durch die PI3K/AKT/mTOR-Wege aktiviert werden, die im Prozess der sekundären endokrinen Resistenzentwicklung ausgelöst werden. Mehrere klinische Modelle haben die synergistische Wirkung von mTOR-Inhibitoren und ET in der BC-Behandlung getestet (24). Die Ergebnisse der BOLERO-4-Studie zeigten eine PFS von 22 Monaten (95% CI 18,1 – 25,1), wenn Everolimus in der Erstlinienbehandlung von HR+ mBC zu Letrozol hinzugefügt wurde (25). Die BOLERO-2-Studie zeigte ebenfalls die Wirksamkeit von Exemestan und Everolimus, wobei die mittlere PFS im Vergleich zu Exemestan allein fast verdoppelt wurde (7,8 vs. 3,2 Monate, HR 0,45, 95% CI 0,38-0,54, p<0,0001) bei HR+ mBC (26).
Phosphoinositid-3-Kinase-Inhibitoren
PI3K-Mutationen, die zur Aktivierung des PI3K-PKB/Akt-Signalwegs führen, wurden bei 28%-46% des HR+ HER2- fortgeschrittenen BC gefunden und sind mit einer schlechteren Prognose verbunden (27). Isoformspezifische PI3K-Inhibitoren wurden in mehreren Studien untersucht, darunter SOLAR 1 (Alpelisib) (28), die ein medianes OS von 39,3 Monaten in der PIK3CA-mutierten Kohorte (n = 341) (95% CI 34,1-44,9) für die Alpelisib plus Fulvestrant-Gruppe und 31,4 Monate (26,8-41,3) in der Placebo-Gruppe (HR 0,86, 95% CI 0,64-1,15, p = 0,15 (27) zeigte. Capivasertib, ein selektiver Pan-AKT-Kinase-Inhibitor, wurde in der CAPItello-291-Studie untersucht, die eine Verdopplung des PFS (7,2 Monate) im Capivasertib-Fulvestrant-Arm im Vergleich zu 3,6 Monaten im Placebo-Arm (HR 0,60, 95% CI 0,51-0,71, p<0,001) zeigte. In der AKT-veränderten Pathway-Gruppe betrug die mittlere PFS 7,3 vs. 3,1 Monate im Capivasertib vs. Placebo-Arm (HR 0,50, 95% CI 0,38 – 0,65, p<0,001) (28). Kombinationsstudien von Capivasertib mit dem CDK4/6-Inhibitor Palbociclib und CHT laufen noch (30).
Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs)
ADCs sind antigen-spezifische Antikörper, die mit einem therapeutischen Wirkstoff verbunden sind, was die Abgabe von zytotoxischen Wirkstoffen an Tumorzellen und die Mikroumgebung ermöglicht. Sacituzumab Govitecan (SG) ist ein monoklonaler Antikörper, der auf das Trophoblasten-Zelloberflächenantigen-2 (TROP-2) zielt. Die Endozytose durch TROP-2 führt zur Hydrolyse und intrazellulären Freisetzung von SN-38, einem aktiven Metaboliten von Irinotecan, obwohl die Hydrolyse auch in der Tumormikroumgebung einen Bystander-Effekt erzeugen kann. Ergebnisse der TROPiCS-02-Phase-III-Studie bestätigten den Nutzen von SG bei schwer vorbehandeltem HR+/HER2- mBC. Das OS war länger für Patienten, die SG erhielten, im Vergleich zu konventioneller CHT (Median 14,4 Monate (95% CI 13,0-15,7) vs. 11,2 Monate (10,1-12,7), HR 0,79, 95% CI 0,65-0,96; p=0,020) (32).
Trastuzumab Deruxtecan
Andere ADCs werden in der Untersuchung des metastasierten Brustkrebses (mBC) erforscht, darunter trastuzumab deruxtecan, welcher in 2022 zugelassen wurde.
In den Ergebnissen der DESTINY-Breast 04-Studie berichteten Modi et al. über die Wirksamkeit von T-DXd bei HER2-niedrigem, HR+ nicht resezierbarem mBC mit einer mittleren PFS von 10,2 Monaten (9,5-11,5) vs. 5,4 (4,4-7,1), 95% CI, HR 0,51 (0,40-0,64), p<0,0001, und einer mittleren OS von 23,9 Monaten (20,8-24,8) vs. 17,5 Monaten (15,2-22,4) in der CHT-Gruppe, HR 0,64 (.048-0,86), p=0,0028 (33).
Dato-DXd
Ein neuartiges therapeutisches Mittel, das getestet wird, ist Dato-DXd: Vorläufige Ergebnisse aus der Phase-3-Studie TROPION-Breast01 zeigten eine mittlere PFS von 6,9 Monaten in der Dato-DXd-Gruppe und 4,9 Monaten in der CHT-Gruppe (HR 0,63; 95% CI, 0,52-0,76, p<0,0001), mit einer 6-Monats-PFS-Rate von 53,3% in der Dato-DXd-Gruppe und 38,5% in der CHT-Gruppe sowie einer 12-Monats-PFS-Rate von 25,5% bzw. 14,6%. Die OS-Daten sind noch unreif, zeigen jedoch vielversprechende Ergebnisse zugunsten von Dato-TDx (HR, 0,84; 95% CI, 0,62-1,14) (34).
Neuartige Zell-Zyklus Inhibitoren
Man nimmt an, dass Cyclin-abhängige Kinase 2 (CDK2) eine entscheidende Rolle bei der Proliferation bestimmter fester Tumoren spielt, insbesondere solcher mit CCNE1-Amplifikation und Brustkrebsen, die gegen CDK4/6-Inhibitoren (CDK4/6i) resistent geworden sind. Da CDK2-Inhibitoren jedoch noch nicht klinisch evaluiert wurden, ist die Auswirkung ihrer Hemmung auf die Krebsentwicklung nicht umfassend untersucht. Mehrere Wirkstoffe sind in letzter Zeit aufgetaucht, um diese Lücke zu füllen. Dazu gehören INX315 (Incyclix Bio), PF-07104091 (Pfizer), BLU-222 (Blueprint Medicine), INCB123667 (Incyte) und ARTS-021 (Allorion Therapeutics) (35).
PF-07104091, ein CDK2-Inhibitor, wurde kürzlich in einer Phase-I-Studie als Monotherapie bei 35 stark vorbehandelten mBC getestet, von denen 29 zuvor CDK4/6i erhalten hatten. Teilansprechen wurden bei 3 Patienten und stabile Krankheit bei 6 Patienten beobachtet. Die Krankheitskontrollrate betrug 61,5% bei mBC (Response evaluable set, 95% CI 40,6, 79,8) (36).
Ebenso wurde PF-07220060, ein neuartiger oraler CDK4-selektiver Inhibitor, in einer klinischen Phase-1/2a-Studie bei fortgeschrittenem und mBC HR+ HER2- sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit endokriner Therapie untersucht. Von 21 Patienten in der Kombinationstherapie, die zuvor auf CDK4/6i progredient waren, zeigten 5 Teilansprechen, und ein Patient hatte eine komplette Antwort. Die klinische Nutzenrate (komplette oder teilweise Antwort oder mehr als 24 Wochen stabile Krankheit) wurde bei 11 Patienten (52,4%) festgestellt. Die mittlere PFS betrug 24,7 Wochen (95% CI 23,1, 47,4). Zum Zeitpunkt der gemeldeten Ergebnisse setzten 8/26 Patienten in der Kombinationstherapie PF-07220060 und ET fort und hatten seit über 60 Wochen keine Progression (37).
Weitere Ergebnisse werden von diesen laufenden Studien erwartet.
Proteolysis Targeting Chimerics (PROTACs)
PROTACs sind auf die gezielte Degradierung von Proteinen ausgerichtete Technologien, die auf dem Abbau von ER durch den Ubiquitin-Proteasom-Komplex beruhen. ARV-471 ist ein neuartiger oral verfügbarer PROTAC, der sich derzeit in der Phase I/II-Kombinationstherapie mit Palbociclib (NCT04072952) und als Monotherapie in der VERITAC-Phase-II-Studie für HR+, HER2-positives lokal fortgeschrittenes oder mBC befindet (38).
Komplette Estrogen Rezeptor Antagonisten (CERANs)
CERANs sind kleine Moleküle, die beide transkriptionellen Aktivierungsbereiche von ER AF1 und AF2 abbauen (39). OP-1250 ist ein oral verfügbarer CERAN, der auch als SERD wirkt und sich derzeit in der Phase I/II-Kombinationstherapie mit Palbociclib befindet, wo er eine Ansprechrate von 18% und eine klinische Nutzenrate von 38% zeigte (8).
SERCAs inaktivieren ER, indem sie an Cystein 530 (C530) in der Ligandenbindetasche von ER α binden, das sowohl bei mutiertem als auch bei wildtypischem ER modifiziert werden kann und beide Rezeptortypen antagonisiert (8). H3B-5942 ist die experimentelle orale Substanz der ersten Klasse, die eine wirksame antitumorale Aktivität zeigte, die Fulvestrant in Xenotransplantationsmodellen überlegen ist (39).
Dr. med. Elena-Diana Chiru 1 PD Dr. med. Marcus Vetter 2 Prof. Dr. med. Christian Kurzeder 3 Dr. med. Julia Landin 4
1 Research Fellow, Zentrum Onkologie und Hämatologie Kantonsspital Baselland, Mühlematt 13, 4410 Liestal
2 Zentrum Onkologie und Hämatologie, Kantonsspital Baselland Mühlematt 13, 4410 Liestal
3 Universitätsspital Basel, Frauenklinik, Spitalstrasse 21, 4031 Basel
4 Zentrum Onkologie und Hämatologie, Kantonsspital Baselland Mühlematt 13, 4410 Liestal
Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG
PD Dr. med. Marcus Vetter
Zentrum Onkologie und Hämatologie
Tumorzentrum Baselland
Kantonsspital Baselland
Rheinstrasse 26
4410 Liestal
Schweiz
marcus.vetter@ksbl.ch
Christian Kurzeder: Consulting Fees GSK, Astra Zeneca, Novartis, Roche, Eli Lilly S.A., Pfizer, Genomic Health, Merck MSD, Novartis, PharmaMar, Tesaro, Advisory Boards: GSK, Astra Zeneca, Novartis, Roche, Eli Lilly S.A., Pfizer, Genomic Health, Merck MSD, Novartis, PharmaMar, Tesaro Reisekostenunterstützung: GSK, Astra Zeneca, Roche.
Die übrigen Autoren erklären, keine Interessenkonflikte zu haben.
◆ Die Behandlungsstrategien für das HR+ HER2- mBC sind in der Regel palliativ, daher sollte die optimale Behandlung darauf abzielen, das Überleben zu verlängern UND die Lebensqualität zu wahren und die tägliche Funktion der Patienten aufrechtzuerhalten (7). Mittlerweile sind bedeutende Fortschritte in der endokrinen Therapie (ET) zu verzeichnen, wie die Einführung der CDK4/6-Inhibitoren. Letztere haben sich als Behandlungslandschaft deutlich verändert. Es gibt jedoch noch offene Fragen, wie die optimale Sequenz aussieht und Fragen bezüglich Re-Challenge mit anderem CDK4/6 Inhibitoren. Gleichzeitig haben Untersuchungen zu mTOR- /AKT- und PI3K-Inhibitoren den Umfang der therapeutischen Möglichkeiten erweitert. Über herkömmliche Ansätze hinaus zeigen vielversprechende Ergebnisse von ADCs und aufkommenden Technologien wie PROTACs, CERANs und SERCAs das Potenzial für massgeschneiderte und personalisierte Behandlungen auf. Mit fortschreitender Entwicklung im Bereich der HR+ Tumore scheint die Prognose sich stetig zu verbessern bei erhaltener Lebensqualität.
1. Herzog SK et al. ‘ESR1 mutations and therapeutic resistance in metastatic breast cancer: progress and remaining challenges.’, Br J Cancer. , vol. 126, no. 2, pp. 174–186, Feb. 2022.
2. Sung H. et al., ‘Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. ’, CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660. Epub 2021 Feb 4. PMID: 33538338., 2021.
3. Quaglino E. et al. ‘Breast cancer stem cell antigens as targets for immunotherapy. ’, Semin Immunol. 2020 Feb;47:101386. doi: 10.1016/j.smim.2020.101386. Epub 2020 Jan 10. PMID: 31932198., 2020.
4. E. I. Rakha EA, ‘Modern classification of breast cancer: should we stick with morphology or convert to molecular profile characteristics. ’, Adv Anat Pathol. 2011 Jul;18(4):255-67. doi: 10.1097/PAP.0b013e318220f5d1. PMID: 21654357.2011.
5. Campos SM et al., ‘Hormonal therapy in postmenopausal women with breast cancer. ’, Oncology, vol. 64, no. 4, pp. 289–299, 2003.
6. Levin ER., ‘Plasma membrane estrogen receptors’, Trends Endocrinol Metab. , vol. 20, no. 10, pp. 477–482, Dec. 2009.
7. Kaklamani VG et al. ‘Endocrine Therapy in the Current Management of Postmenopausal Estrogen Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer.’, Oncologist., vol. 22, no. 5, pp. 507–517, May 2017.
8. Patel et al. ‘An emerging generation of endocrine therapies in breast cancer: a clinical perspective.’ NPJ Breast Cancer, vol. 9, no. 20, 2023.
9. F. RS. McAndrew NP, ‘Management of ER positive metastatic breast cancer. ’, Semin Oncol. , vol. 47, no. 5, pp. 270–277, Oct. 2020.
10. Glück S. 2010 Jun; 33(3):314-9., ‘ Exemestane as first-line therapy in postmenopausal women with recurrent or metastatic breast cancer.’, Am J Clin Oncol. , vol. 33, no. 3, pp. 314–319, Jun. 2010.
11. Loibl S. et al. ‘Breast cancer.’ Lancet, vol. 397, no. 10286, pp. 1750–1769, May 2021.
12. Brett JO et al. ‘ESR1 mutation as an emerging clinical biomarker in metastatic hormone receptor-positive breast cancer.’ Breast Cancer Res., vol. 15, no. 23, Aug. 2021.
13. Mehta RS et al. ‘Overall Survival with Fulvestrant plus Anastrozole in Metastatic Breast Cancer. ’, N Engl J Med. vol. 380, no. 13, pp. 1226–1234, Mar. 2019.
14. Cristofanilli M. et al., ‘Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. ’, Lancet Oncol. , vol. 17, no. 4, pp. 425–439, Apr. 2016.
15. Sledge GW Jr et al. ‘MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy’, J Clin Oncol. , vol. 35, no. 25, pp. 2875–2884, Sep. 2017.
16. Slamon DJ et al. ‘Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3.’, J Clin Oncol., vol. 36, no. 24, pp. 2465–2472, Aug. 2018.
17. Garcia-Fructuoso I. et al. ‘Integrating new oral selective oestrogen receptor degraders in the breast cancer treatment.’, Curr Opin Oncol. , vol. 34, no. 6, pp. 635–642, Nov. 2022.
18. Bidard FC et al. ‘ Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial.’, J Clin Oncol., vol. 40, no. 28, pp. 3246–3256, Oct. 2022.
19. Oliveira M, P. D. N. Z. et al. (2022). Camizestrant, a next-generation oral SERD, vs fulvestrant in post-menopausal women with advanced ER-positive HER2-negative breast cancer: Results of the randomized, multi-dose phase 2 SERENA-2 trial.
20. Spring LM. Et al., ‘Cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors for hormone receptor-positive breast cancer: past, present, and future.’, Lancet. vol. 395, no. 10226, pp. 817–827, Mar. 2020.
21. Johnston S. et al., ‘MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer.’ NPJ Breast Cancer. , vol. 5, no. 5, Jan. 2019.
22. Hortobagyi GN et al., ‘Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer.’, N Engl J Med. , vol. 386, no. 10, pp. 942–950, Mar. 2022.
23. Inhibitor Progression in Breast Cancer: A Multicenter Experience. ’, J Natl Compr Canc Netw, pp. 1–8, Mar. 2021.
24. Aggelis V. et al., ‘Advances in Endocrine-Based Therapies for Estrogen Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer.’ Drugs, vol. 79, no. 17, pp. 1849-1866., Nov. 2019.
25. Royce M. et al., ‘Everolimus Plus Endocrine Therapy for Postmenopausal Women With Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: A Clinical Trial.’, JAMA Oncol., vol. 4, no. 7, pp. 977–984, Jul. 2018.
26. O’Shaughnessy J. et al. ‘Everolimus-based combination therapies for HR+, HER2- metastatic breast cancer. ’, Cancer Treat Rev. , no. 69, pp. 204–214, Sep. 2018.
27. André F. et al. , ‘Alpelisib plus fulvestrant for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: final overall survival results from SOLAR-1. ’, Ann Oncol. , vol. 32, no. 2, pp. 208–217, Feb. 2021.
28. Tancredi R. et al. ‘Endocrine Therapy in Premenopausal Hormone Receptor Positive/Human Epidermal Growth Receptor 2 Negative Metastatic Breast Cancer: Between Guidelines and Literature. ’, Oncologist. , vol. 23, no. 8, pp. 974-981., Aug. 2018.
29. Turner NC et al. CAPItello-291 Study Group., ‘Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. ’, N Engl J Med. vol. 388, no. 22, pp. 2058-2070., Jun. 2023.
30. Andrikopoulou A. et al., ‘“The emerging role of capivasertib in breast cancer”. Breast., no. 63, pp. 157–167, Jun. 2022.
31. S. P. Stecklein SR, ‘Last but not least: antibody-drug conjugates in hormone receptor-positive metastatic breast cancer. ’, Ann Oncol. , vol. 31, no. 12, pp. 1594–1596, Dec. 2020.
32. Rugo HS et al., ‘Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial.’,Lancet. , vol. 402, no. 10411, pp. 1423–1433, Oct. 2023.
33. S. Modi et al.(2022). Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Results of DESTINY-Breast04, a randomized, phase 3 study. Journal of Clinical Oncology 40(17).
34. Bardia A, J. et al. (2023). TROPION-Breast01: Datopotamab deruxtecan vs chemotherapy in pre-treated inoperable or metastatic HR+/HER2- breast cancer. Future Oncol.
35. Dietrich C et al., “ INX-315, a selective CDK2 inhibitor, induces cell cycle arrest and senescence in solid tumors. ” Cancer Discov., Dec. 2023.
36. Timothy A. Yap et al., “First-in-human phase 1/2a study of a potent and novel CDK2-selective inhibitor PF-07104091 in patients (pts) with advanced solid tumors, enriched for CDK4/6 inhibitor resistant HR+/HER2- breast cancer.. ,” JCO, vol. 41, pp. 3010–3010, 2023.
37. Timothy A. Yap et al., “First-in-human first-in-class phase 1/2a study of the next generation CDK4-selective inhibitor PF-07220060 in patients (pts) with advanced solid tumors, enriched for HR+ HER2- mBC who progressed on prior CDK4/6 inhibitors and endocrine therapy.,” JCO, vol. 41, pp. 3009–3009, 2023.
38. Iacopetta D. et al., ‘Targeting Breast Cancer: An Overlook on Current Strategies. ’, Int J Mol Sci, vol. 24, no. 4, p. 3643., 2023.
Im sich stetig weiterentwickelnden Fortschritt haben sich die letzten Jahre als ein entscheidendes Kapitel im Bereich der Rektumkarzinombehandlung erwiesen. Dieses Update soll die bahnbrechenden Entwicklungen und transformativen Ansätze beleuchten, die in jüngster Zeit die Landschaft der lokalisierten Rektumkarzinom-Therapie neugestaltet haben und erkundet ihre Auswirkungen auf den Horizont der täglichen klinischen Routine.
In the ever-evolving landscape of advancements, the last few years have emerged as a pivotal chapter in the realm of rectal cancer treatment. This update aims to shed light on the groundbreaking developments and transformative approaches that recently have reshaped the landscape of localized rectal cancer therapy, offering new and exploring their implications on the horizon of daily clinical routine. Key Words: rectal cancer treatment, rectal cancer therapy, daily clinical routine
Total neoadjuvant treatment: updated results from RAPIDO, PRDIGE-23 and OPRA trial
In recent decades, there has been a notable shift in the approach to enhance patient survival in the treatment of locally advanced rectal cancer, and the proposal to administer chemotherapy prior to surgery, aimed at addressing occult micro metastasis at an early stage and improving treatment compliance, has gained traction. Multiple trials examining diverse strategies for integrating both chemotherapy and chemoradiotherapy (CRT) in the neoadjuvant setting, collectively referred to as „total neoadjuvant therapy (TNT),“ have yielded encouraging results. However, it is worth highlighting that three specific trials have emerged as game changers in reshaping the landscape of locally advanced rectal cancer treatment: RAPIDO; PRODIGE and OPRA (1, 2, 3). These trials explore the sequential administration of oxaliplatin-based chemotherapy and chemo-radiotherapy before surgery, marking a significant advancement in the field.
RAPIDO trial randomized 920 patients with rectal adenocarcinoma, less than 16 cm from the anal verge at endoscopy and with high-risk features (cT4a/b, cN2, enlarged lateral lymph nodes, extramural vascular invasion or involved mesorectal fascia). The results demonstrated that preoperative short-course radiotherapy followed by systemic chemotherapy resulted in a decreased disease-related treatment failure rate and distant metastasis, compared with standard CRT, at 3 years of follow-up. No benefit in OS was seen at the primary analysis, neither at the updated results with a longer follow-up (4). Nonetheless, a significantly higher incidence of local relapse was detected in the experimental arm at the 5 years follow-up (10% versus 6% p=0.027). Rationally explaining this finding proves to be challenging, but the possibility has been raised that it might be attributed to the disparity in the intensity of the locoregional treatment administered in both arms of the study (5). In the standard arm, the protocol involved standard-dose CRT, followed by surgery performed within the conventional timeframe. Conversely, the experimental arm utilized a short-course radiotherapy but introduced a delay of 40 weeks before surgery. The short-course radiotherapy delivered a biological dose equivalent ranging from 31.3 to 35.7 Gy. This was notably lower than the standard arm’s dosage. While this reduced biological dose equivalent might not pose an issue in the immediate preoperative phase, where complete surgery is feasible, it likely accounts for the inferior locoregional control results observed in this trial, given the staggered nature of the surgeries. Glynne-Jones et al have also proposed additional factors contributing to increased local recurrence rates, such as potential treatment-induced tumor fragmentation and the operational challenges associated with delayed surgery (6).
The second game changer trial exploring a TNT strategy, PRODIGE-23, involving 461 patients, featured two arms: the standard-of-care arm comprised CRT, TME (total mesorectal excision) surgery seven weeks later, and adjuvant mFOLFOX6 for 1q 2 cycles or capecitabine for eight cycles, whilst the experimental arm involved induction chemo with mFOLFIRINOX, excluding bolus 5FU, for six cycles, followed by CRT and TME seven weeks later. Subsequently, patients received six cycles of mFOLFOX6 or four cycles of capecitabine.
Eligible participants were under 76 years old, diagnosed with MRI stage T3 or T4 rectal cancer with or without nodal involvement. The primary endpoint was disease-free survival (DFS), and, at the primary analysis, the superiority of the experimental arm was deomosntrated, but, also in this case, no benefit in OS was shown (2).
The seven-year results from the trial have been presented at ASCO 2023 and demonstrated a statistically significant improvement in OS with the TNT approach (81.9% versus 76.1%, p=0.033) (7).
In conclusion, induction chemo with mFOLFIRINOX before chemo-RT enhances overall survival (OS) in locally advanced rectal cancer. The durability of DFS and metastases-free survival is noteworthy, and the quality of life remains comparable or improved with this approach. This presents an additional viable option for patients grappling with locally advanced rectal cancer.
In the Phase 2 OPRA trial, patients with stage II/III rectal cancer underwent randomization into two arms: the induction chemotherapy arm, receiving chemotherapy first followed by CRT, and the consolidation arm, undergoing CRT first followed by chemotherapy. Following this phase, all patients underwent restaging, and those achieving a complete or near-complete response (indicating significant tumor reduction with treatment) were given the option of watchful waiting or non-operative management. Under non-operative management, patients could defer surgery until local regrowth occurred. If an incomplete response was observed, surgery was offered at that time to remove the rectum along with the tumor (3). The trial was not planned to do a formal comparison between the two arms, and the primary endpoint was 3-year DFS in comparison to the historical data, versus an investigational 85%. Formally, this is a negative trial, not reaching the primary endpoint of superiority, resulting in a 3-years DFS of 76%. However, the consolidation chemo arm demonstrated a significantly higher rate of organ preservation, and these results have driven us to consider that an organ preservation strategy for those patients achieving complete remission is not disadvantageous in terms of oncological outcomes.
Recently, the updated results at a longer follow-up have beeen published (8). At the median follow-up of 5.1 years, 75% of trial participants were offered non-operative management, with similar rates in both arms. Local regrowth occurred in 36% of patients, with 44% in the induction arm and 29% in the consolidation arm. The 5-year organ preservation rates were 54% in the consolidation arm and 39% in the induction arm. In cases of local regrowth, TME was performed. Notably, there was no disparity in five-year DFS between TME at restaging (surgery upfront) and TME at regrowth (salvage surgery later), both standing at 64%. This indicates that delaying surgery until local regrowth did not impact the likelihood of being disease-free at five years. Therefore, for individuals opting for non-operative management, subsequent surgery after local regrowth did not compromise their five-year disease-free outcomes when compared to those who underwent upfront surgery.
Commentary: in my clinical practice, I usually contemplate a TNT strategy when dealing with patients diagnosed with locally advanced rectal carcinoma at high risk (cT4, cN2, enlarged lateral lymph nodes, extramural vascular invasion or involved mesorectal fascia), preferably if they are under the age of 70 or are otherwise able to tolerate a combination chemotherapy regimen, keeping in mind that the average age of patients included in these studies was approximately 60 years. Another scenario in which I consider TNT is when patients present with locally advanced stage tumors, but the treatment goal is organ preservation (for instance, in the case of patients not suitable or who refuse surgery). This approach allows us to achieve a 30% rate of complete response, making it a valuable consideration in such cases.
Regarding the regimen, my preference leans towards the consolidation arm of OPRA trial. I do not regard PRODIGE-23 as standard, as FOLFIRINOX is an intensive regimen for a selected population, not applicable to the average patient with rectal carcinoma. However, it can be an excellent strategy in the case of younger patients with a significant burden of symptomatic disease for achieving rapid cytoreduction, or for those with aggressive histotypes less responsive to treatments (e.g. mucinous histology).
Personally, I am not familiar with the RAPIDO regimen because I have never chosen it for my patients in neoadjuvant setting, as the higher local recurrence rate raises concerns in a curative context, especially with other available options. In patients with “ugly” rectal cancer, short-course radiation may be a problem in terms of local recurrence. Some selected cases can be represented by people who travel long-distance and convenience is an issue, short-course radiation per RAPIDO may be best, but I might be a little bit more comfortable with using RAPIDO in slightly lower-risk patients. Of course, this short-course radiotherapy followed by chemotherapy remains a highly valid option in case of distant metastasis, if the goal is also the local control.
Early efficacy of dostarlimab in mismatch repair – deficient locally advanced rectal cancer
Another of the most noteworthy recent developments in the field of rectal cancer revolves around a single arm phase 2 trial (NCT04165772) investigating the efficacy of single-agent dostarlimab in a limited cohort of individuals with stage II/III dMMR locally advanced rectal cancer.
Data presented at the 2022 ASCO Annual Meeting and detailed in the New England Journal of Medicine (9) revealed that among the 12 patients who completed 6 months of dostarlimab treatment, the complete response rate stood at 100%, with subsequent imaging indicating no signs of tumor. As of the data cutoff point, none of the patients had undergone chemoradiotherapy or surgery, and there were no signs of progression or recurrence during the follow-up period. Moreover, there were no reports of adverse effects of grade 3 or higher.
While dMMR accounts for only 5% to 10% of rectal tumors, this subgroup has historically shown poor responses to chemotherapy, including neoadjuvant chemotherapy for locally advanced rectal cancer. Given the promising outcomes observed with dostarlimab and the absence of a necessity for surgery in this small subset of patients, these findings represent a positive development in the realm of rectal cancer research.
Commentary: in my clinical practice, I routinely test the microsatellite status, and I would consider an immune checkpoint inhibitor in the case of a patient with MSI-H locally advanced rectal carcinoma. However, I have not yet encountered this scenario, but, certainly, immunotherapy would be a topic for discussion in the multidisciplinary team, as an alternative to chemo and RT, and such patients must be discussed in a specialized center with an interdisciplinary tumor board.
Radiation may be safely omitted in selected patients with locally advanced rectal cancer
During the Plenary Session of ASCO 2023, the final results from the randomized phase 3 PROSPECT trial were presented, comparing neoadjuvant FOLFOX to chemoradiotherapy in patients with locally advanced mid- or high-rectal cancer, clinically staged as T2N1 or T3N0–1, and deemed suitable for sphincter-sparing surgery. Of note, immediately after the presentation, these data were published in the New England Journal of Medicine, highlighting the impact of this research (10).
PROSPECT was a large international trial, looking at over 1,100 patients from US and Canada, and Switzerland was also participating in this trial over SAKK. This study aimed to try to answer the question “can we get away with not giving radiation in certain types of rectal cancer?”
This trial was initiated in 2012, when locally advanced rectal cancer was treated using the “classical” approach of CRT, then surgery. The enrolled patients had intermediate risk, high or mid rectal tumors, which were cT1-T3 and node positive or negative, and were eligible for radiation treatment and sphincter-sparing surgery. The aim was to de-escalate treatment and skip radiation without compromising outcomes. Patients were assigned either standard preoperative CRT and surgery, or induction chemotherapy with six cycles of FOLFOX followed by tumor response assessment. Patients with a 20% or greater tumor reduction proceeded to surgery without radiotherapy, while those with nonresponsive tumors underwent CRT, followed by surgery.
Out of 1128 patients, with a median age of 57 and predominantly male, 91% had T3N0–1 cancers, 53% had T3N1 cancers, and 64% had cancers 5 to 10 cm from the anal verge. The primary endpoint of noninferior DFS at 5 years was achieved for induction FOLFOX compared with chemoradiotherapy (80.8% and 78.6%; hazard ratio, 0.92; P=0.005). Both FOLFOX and chemoradiotherapy groups exhibited comparable OS (89.5% and 90.2%; HR, 1.04) and rates of local recurrence (1.6% and 1.8%; HR, 1.18). Notably, only 9.1% of patients in the FOLFOX arm necessitated CRT, with an additional 1.4% receiving It postoperatively. Pathologic complete response rates to FOLFOX and chemoradiotherapy were also comparable (21.9% and 24.3%). Interestingly, in this trial, side effects were captured by both clinicians and patients, and toxicity and Quality of life represented the secondary endpoints of the study. The extent of side effects captured by clinicians and patients both showed side effects in each arm to vary before and after surgery, as expected according to the different toxicity profile of FOLFOX in comparison to capecitabine in association to radiotherapy. What has truly made an impact and garnered significant attention are the Quality-of-life data at 12 months post-treatment, demonstrating a significantly better bowel and sexual function in the FOLFOX group.
These results have been streghten by other two trials: FOWARC (11) and CONVERT (12), which found no significant difference in survival omitting radiotherapy in patients with intermediate-risk rectal cancer.
Nonetheless, when considering the treatment path for a specific subgroup of patients, the exclusion of radiotherapy necessitates an amplification of the chemotherapy aspect. However, this heightened chemotherapy approach introduces its own challenges, notably arising from oxaliplatin and its associated adverse effects. The outcomes of the PROSPECT trial are substantiated by patient-reported data, revealing a heightened incidence of oxaliplatin-related adverse events – such as neuropathy, nausea, and vomiting – in the group abstaining from chemoradiotherapy compared to the control group (13).
Commentary: These results suggest that patients with clinical stage T2N1 or T3N0–1 mid- or high-rectal cancers can forego radiation therapy when provided with induction therapy using FOLFOX before surgery. This has transformative implications for clinical practice and expands on the idea of personalized treatment strategies for locally advanced rectal cancer employing chemo, chemo-RT, and surgery as needed to get to the outcomes that are desired and clinically appropriate for each patient. In case of an elderly patient with comorbidities and a locally advanced mid-rectal tumor, without high risk features, we might opt for radiotherapy with capecitabine to avoid toxicities associated with combination chemotherapy (neutropenia, peripheral neuropathy). For the same tumor but in a 50-year-old patient prioritizing the preservation of bowel and sexual function, we may choose a radiation-free option. With the increase in young-onset colorectal cancer, having women of childbearing age who have a relatively favorable tumor, then PROSPECT is the perfect treatment to avoid radiation and have a chance of maintaining fertility.
We need to remember that the study was initiated in 2012, and, in the meantime, surgical techniques have advanced, sometimes obviating the need for preoperative treatments. Additionally, new treatment paradigms have emerged in the management of locally advanced stage rectal carcinoma: the organ-preserving strategy, the concept of TNT, and immunotherapy in MSI-H tumors. If organ preservation is a priority for a 50-year-old patient as mentioned earlier, a TNT approach should be considered. In a non-operative management strategy, patients may need both chemotherapy and CRT as neoadjuvant treatment to reduce the tumor size, potentially leading to complete disappearance and allowing them to forego surgery.
Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG
PD Dr. med. Sara De Dosso
Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (IOSI),
Ente Ospedaliero Cantonale (EOC)
Faculty of Biomedical Sciences – USI, Lugano
c/o Ospedale Regionale di Bellinzona e Valli
Via A. Gallino 12
6500 Bellinzona
◆ The ‚one size fits all‘ approach is no longer applicable in rectal cancer, and decisions must be shared with the patient, establishing treatment goals based on their individual priorities. We need to personalize our strategy for each patient based on their values for toxicity, outcomes, neuropathy, fertility, and for overall functioning. Figure 1 presents a proposal for integrating new therapeutic options into the ESMO guidelines, for locally advanced, pMMR rectal cancer.
1. Bahadoer R. et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021;22:29-42.
2. Conroy T. et al. Neoadjuvant chemotherapy with FOLFIRINOX and preoperative chemoradiotherapy for patients with locally advanced rectal cancer (UNICANCER-PRODIGE 23): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021;22:702-715.
3. Garcia-Aguilar J. et al. Organ Preservation in Patients With Rectal Adenocarcinoma Treated With Total Neoadjuvant Therapy J Clin Oncol 2022; 40:2546-2556.
4. Dijkstra EA. et al. Locoregional Failure During and After Short-course Radiotherapy Followed by Chemotherapy and Surgery Compared With Long-course Chemoradiotherapy and Surgery: A 5-Year Follow-up of the RAPIDO Trial. Ann Surg Open 2023;4(2):e288.
5. Riou O. et al. Comment on „Locoregional Failure During and After Short-Course Radiotherapy Followed by Chemotherapy and Surgery Compared to Long-Course Chemoradiotherapy and Surgery: A Five-Year Follow-Up of the RAPIDO Trial“: The RAPIDO Trial Does Not Achieve Its Primary Endpoint. Ann Surg Open 2023;4(2):e288.
6. Glynne-Jones R. and Hollingshead J. TNT and local recurrence in the RAPIDO trial – untangling the puzzle. Nat Rev Clin Oncol 2023;20(6):357-358.
7. Conroy T et al. Total neoadjuvant therapy with mFOLFIRINOX versus preoperative chemoradiation in patients with locally advanced rectal cancer: 7-year results of PRODIGE 23 phase III trial, a UNICANCER GI trial. J Clin Oncol 2023; Vol 41, Number 17_suppl
8. Verheij FS et al. Long-Term Results of Organ Preservation in Patients With Rectal Adenocarcinoma Treated With Total Neoadjuvant Therapy: The Randomized Phase II OPRA Trial. J Clin Oncol 2023; Online ahead of print.
9. Cercek A. et al. PD-1 Blockade in Mismatch Repair–Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer. N Engl J Med 2022; 386:2363-2376
10. Schrag D et al. Preoperative Treatment of Locally Advanced Rectal Cancer. N Engl J Med 2023; 389:322-334
11. Zhang J. et al. Long-term outcome of neoadjuvant mFOLFOX6 with or without radiation versus fluorouracil plus radiation for locally advanced rectal cancer: A multicenter, randomized phase III trial. J Clin Oncol 2023; Vol 41, Number 16_suppl
12. Mei WJ. et al. Neoadjuvant Chemotherapy With CAPOX Versus Chemoradiation for Locally Advanced Rectal Cancer With Uninvolved Mesorectal Fascia (CONVERT): Initial Results of a Phase III Trial. Ann Surg 2023; 277(4):557-564
13. Basch E. et al. Patient-Reported Outcomes During and After Treatment for Locally Advanced Rectal Cancer in the PROSPECT Trial (Alliance N1048). J Clin Oncol. 2023; 41(21):3724–3734
