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Behandlung von Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit einer Krebserkrankung in der Schweiz

Jugendliche und junge Erwachsene mit Krebs zeigen besondere Bedürfnisse auf, werden aber in der Medizin nicht als eigene Interessensgruppe wahrgenommen, sondern zusammen mit Kindern oder mit Erwachsenen behandelt. In diesem Beitrag wurde daher durch eine Interviewstudie näher untersucht, wo Jugendliche und junge Erwachsene (insbesondere im Alter von 16 bis 18 Jahren) in der Schweiz behandelt werden sowie die Vor- und Nachteile der verschiedenen Vorgehensweisen näher betrachtet.

Adolescents and young adults with cancer have special needs but are not recognized as a separate interest group in medicine but are treated together with children or adults. This article therefore used an interview study to analyze in more detail where adolescents and young adults (particularly those aged 16 to 18) are treated in Switzerland and to take a closer look at the advantages and disadvantages of the various approaches.
Key Words: AYA, Krebs, pädiatrische Onkologie, hochspezialisierte Medizin

Einleitung

Jugendliche und junge Erwachsene mit Krebs im Alter von 15-39 Jahren werden als AYA (engl. adolescents and young adults) bezeichnet (1). Der vorliegende Beitrag fokussiert sich auf die untersuchte Altersgruppe von 16- bis 18-jährigen Patient/-innen und bezeichnet diese als AYA. Krebs bei AYA ist selten (2). Die pädiatrische Onkologie gehört aufgrund der geringen Fallzahlen und der komplexen Behandlungsverfahren, verbunden mit einem hohen personellen und technischen Aufwand, zur hochspezialisierten Medizin (HSM) (3).

AYA haben besondere Bedürfnisse, die sich von denjenigen der Kinder und auch von Erwachsenen unterscheiden. Im Ausland, z.B. in den USA, gibt es deshalb eigene AYA-Zentren, die an die Erwachsenenonkologie (4) oder an die Pädiatrie (5) angegliedert sind. In der Schweiz werden AYA hingegen nicht als eigene Interessensgruppe in der Medizin wahrgenommen, sondern entweder zusammen mit Kindern oder mit Erwachsenen behandelt (6). Es bestehen keine klaren gesetzlichen Regelungen, ob AYA in der Schweiz in einem Kinderonkologiezentrum oder auf der Erwachsenenstation behandelt werden. Der vorliegende Beitrag stellt die durchgeführte Interviewstudie vor, mit der Forschungsfrage: «Wo werden AYA – insbesondere 16- bis 18-jährige – mit Krebserkrankungen in der Schweiz behandelt?». Zudem wurden die Vor- und Nachteile der verschiedenen Vorgehensweisen näher betrachtet.

Methodisches Vorgehen

Zur Beantwortung der Forschungsfrage, auf welchen Abteilungen AYA behandelt werden, wurden Interviews mit Spitälern in der Schweiz durchgeführt. Es wurden insgesamt 33 Spitäler kontaktiert. Mit acht Spitälern kam ein Interview zustande. Das detaillierte Vorgehen kann der Grafik entnommen werden (Abb. 1).

Heterogener Umgang mit AYA

Aus den Interviews ergab sich, dass die Zuweisung zur jeweiligen Abteilung unterschiedlich erfolgen kann. Einerseits werden AYA in erster Linie durch den Hausarzt/die Hausärztin überwiesen. Andererseits kann eine Zuweisung auch durch eine spezialisierte Fachperson innerhalb der Behandlungsstätte erfolgen. Schliesslich kann eine Zuweisung auch im Rahmen eines Transitionsgesprächs stattfinden. Damit soll insbesondere auch die Nachsorge gewährleistet werden.

Die Befragung dazu, über welche Altersspanne Patient/-innen auf der jeweiligen Station behandelt werden oder werden sollten, hat ergeben, dass hier ein Graubereich besteht. Grundsätzlich ist das Alter ein formales Zuweisungskriterium, und die Kinderonkologie nimmt Patient/-innen bis 18 Jahre auf, während auf der Erwachsenenonkologie Patient/-innen ab 18 Jahren behandelt werden. Dieses Vorgehen entspricht auch den Vorgaben der HSM. Von dieser starren Altersgrenze gibt es in der Praxis jedoch Abweichungen. Ein Spital vermutet diese Abweichung aufgrund der erst kürzlich erfolgten Anhebung der Altersgrenze von 16 auf 18 Jahre. Aus den Interviews hat sich einstimmig ergeben, dass das Alter eine künstliche Abgrenzung für die Zuweisung darstellt und starre Vorgaben zur Zuweisung allein aufgrund des Alters unerwünscht sind. Vielmehr ist die Tumorart ausschlaggebend, nämlich ob es sich um einen typischen Kinder- bzw. Erwachsenentumor handelt.

Ein inoffizielles Kriterium der Zuweisung von AYA stellt die psychosoziale Situation der Patient/-innen dar. Je nach Autonomiebedürfnis und Grad der Selbständigkeit sind Patient/-innen in der Pädiatrie oder in der Erwachsenenonkologie besser aufgehoben, was von den Expert/-innen gemäss eigenen Angaben auch berücksichtigt wird. Alle Interviewpartner/-innen haben betont, dass eine Einzelfallbetrachtung notwendig ist und die individuellen Bedürfnisse der Patient/-innen im Vordergrund berücksichtigt werden sollten.

Übergang zwischen der pädiatrischen Station und der Station für erwachsene Onkologiepatient/-innen

Die Befragung der Spitäler verdeutlichte eine unterschiedliche Handhabung des Übergangs von AYA aus einer pädiatrischen Onkologiestation zu einer Onkologiestation für Erwachsene. Der Ablauf hängt insbesondere von der internen Spitalorganisation und Vernetzung zwischen den einzelnen Onkologiezentren ab.

Es gaben fünf von acht Spitälern an, sie hätten kein Standard-Prozedere für den Übergang. Der Übergang würde in diesen Spitälern durch die Kinderonkologie an die Hand genommen. Dazu kontaktiere das behandelnde ärztliche Personal der pädiatrischen Onkologie die zukünftig behandelnden Mediziner/-innen der Erwachsenenonkologie und vereinbarte eine Sprechstunde für die betroffene Person. Betont wurde auch die aktive Unterstützung der AYA beim Übergang. In diesen fünf Spitälern finden jedoch regelmässig interdisziplinäre Tumorboards statt. Ein drittes der fünf Spitäler (Erwachsenenonkologie) berichtete zudem den Beizug einer externen Fachärztin zur Übernahme der Nachsorge bei Erwachsenen, die in der Kindheit eine Krebserkrankung hatten.

In drei der befragten Spitäler etablierten sich sogenannte Transitionssprechstunden. Die Kinderonkologie begleitet die betroffenen AYA eng beim Übergang in die Erwachsenenonkologie. Der Übertritt wird bereits ein Jahr im Voraus geplant, wobei Mediziner/-innen der pädiatrischen Onkologie und der Erwachsenenonkologie zusammen mit den Betroffenen eine gemeinsame Sprechstunde abhalten, in welcher auch das weitere Vorgehen geplant wird und im sog. Survivorship Care Plan festgehalten wird. Es werden insgesamt zwei gemeinsame Sprechstunden organisiert, wobei diese vor dem Übertritt in die Kinderonkologie und im ersten Jahr danach auf die Erwachsenenonkologie abgehalten werden. Zwei weitere Spitäler, welche die Transitionssprechstunden nicht anbieten, haben zudem berichtet, dass sie das Konzept kennen und grundsätzlich begrüssen würden, allerdings die Fallzahlen in ihrem Spital zu gering wären, dass es sich lohnen würde.

Alle befragten Spitäler gaben an, dass unter Umständen auch über 18-Jährige während einer laufenden Behandlung auf einer pädiatrischen Station verbleiben dürfen. Es wurde zudem ausgeführt, dass in der Regel die Nachsorge von Kinderkrebsbetroffenen im Kinderonkologiezentrum bleibt.
Die Expert/-innen äusserten zudem, ausser den standesrechtlichen Empfehlungen keine Kenntnis von spitalübergreifenden oder gar schweizweiten schriftlichen Vorgaben zu Follow-up-Richtlinien zu haben. Gemäss ihrer Kenntnis sei der Übergang spitalintern geregelt und eine Einzelfallbetrachtung. Eine Ausnahme bilden die Transitionssprechstunden mit dem Survivorship Care Plan.

Erfahrungen und Bedürfnisse von AYA-Patient/-innen in der Onkologie

Die befragten Spitäler anerkennen alle, dass AYA im Alter von 16 bis 18 spezielle Bedürfnisse haben.

Das am häufigsten genannte Bedürfnis betrifft die Physioonkologie während der Behandlung bzw. Reha nach der Behandlung. Insgesamt sprach sich die Hälfte der befragten Spitäler für die Wichtigkeit von Angeboten für AYA im Rahmen von Physiotherapie und Reha aus. Auch internationale Zusammenarbeiten seien interessant, weil beispielsweise in Deutschland Angebote bestünden, die Kinder und junge Erwachsene in eigene Interessensgruppen bei der Reha aufteilten. Drei der befürwortenden Spitäler erklärten, dass es im Rahmen von Reha-Behandlungen bei AYA oft zu Problemen mit der Kostenübernahme durch die Krankenkasse käme.
Vier der befragten Spitäler sprachen sich für die Stärkung der Reproduktionsmedizin für AYA in Folge einer Krebsbehandlung aus. So könnte beispielsweise ein interdisziplinäres Team sich auch schon bei AYA verstärkt mit Fragen der Reproduktionsmedizin auseinandersetzen und AYA entsprechend aufklären.

Drei Spitäler bewerteten die Psychoonkologie zur Stärkung der psychischen Stabilität und des Selbstbewusstseins als wichtig. Insbesondere wurde von zwei Spitälern der Austausch in einer AYA-Peer-Group positiv gewertet.

Als klarer Vorteil für die Behandlung von AYA auf einer Kinderonkologie wird von drei Expert/-innen angegeben, dass die pädiatrischen Stationen einen anderen Stellenschlüssel für das Personal haben. Ausserdem sei das Betreuungsteam der pädiatrischen Kliniken interdisziplinärer aufgestellt und es seien mehr Ressourcen vorhanden. Diese Massnahmen fördern die Patient/-innen intensiver und holistischer.
Als Vorteil von Behandlungen von AYA auf Erwachsenenstationen wurde hingegen angegeben, dass AYA eher auf Augenhöhe wahrgenommen werden. Es wurde berichtet, dass AYA in der Erwachsenenonkologie in der Regel autonomer sind und bspw. ohne Begleitung der Eltern zur Nachsorge kommen und sich daher viel offener zu ihren Problemen äussern können.

Zur Frage, ob eigene Abteilungen oder Zentren für AYA mit Krebs geschaffen werden sollten, besteht Zurückhaltung. Kritik bestand seitens eines Spitals insbesondere daran, dass sich eigene Units aufgrund der verhältnismässig kleinen Zahlen von Patient/-innen nicht lohnen würden. Wenn es eine eigene Unit für AYA gäbe, wäre laut diesem Spital eine Anlaufstelle in der Schweiz genügend. Die weiteren Meinungen zur Ausgestaltung von Angeboten für AYA divergierten ebenfalls stark: Ein Spital schlug eine spezielle AYA-Sprechstunde vor. Zwei weitere Spitäler waren der Meinung, dass dem Wunsch von AYA-Patient:innen, auf welcher Station sie behandelt werden möchten, Rechnung getragen werden sollte. Ein anderes Spital erklärte, dass die Altersgrenze nicht auf 16 bis 18 Jahre beschränkt sein sollte, sondern Patient/-innen bis zu 25 Jahren umfassen müsste, damit auch weitere Krebserkrankungen, wie Brustkrebs, beinhaltet seien (Abb. 2).

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MLaw Ariana Aebi

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MLaw Carolin Ehrentraut

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MLaw Julia Tiefenbacher

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Die Autorinnen haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Eine schweizweite Praxis zur Zuweisung von 16- bis 18-jährigen Krebspatient:innen zu Kinder- oder Erwachsenenonkologiezentren besteht nicht.
◆ Starre Altersgrenzen sind entgegen den Regelungen der HSM bei der Zuweisung nicht sinnvoll – eine Einzelfallbetrachtung ist in jedem Fall notwendig;
◆ Transitionssprechstunden als Good Practice
◆ AYA werden von allen interviewten Spitälern als Gruppe mit eigenen Bedürfnissen wahrgenommen. Dieser Interessensgruppe sollte mit einer Stärkung der Angebote angemessen begegnet werden (insb. Peer-Group und interdisziplinäre Zusammenarbeit betr. Reproduktionsmedizin und Transitionssprechstunde).
◆ Zum Umgang mit AYA mit Krebs könnte sich die klinische Praxis in der Schweiz am internationalen Umfeld orientieren und den wissenschaftlichen Austausch pflegen (z.B. PeterMac Center, Melbourne, USA oder UT Health San Antonio, Texas, USA).

 

1. Vgl. Internet: <https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2800540>, zuletzt besucht am 22.05.2023.
2. Jährlich erkranken ca. 340 Kinder und Jugendliche (im Alter von 0-19 Jahren) an Krebs in der Schweiz, vgl. Internet: <https://www.kinderkrebs-schweiz.ch/aktuell/uebersicht-kampagnen/mein-kind-hat-krebs>, zuletzt besucht am 29.04.2023; <https://www.kinderkrebsregister.ch/statistiken-und-berichte/#:~:text=Krebs%20bei%20Kindern%20und%20Jugendlichen,Schweiz%20eine%20Krebserkrankung%20diagnostiziert%20wurde.>, zuletzt besucht am 22.05.2023.
3. Gesundheitsdirektion (GDK) Erläuternder Bericht für die Zuordnung des Bereichs zur hochspezialisierten Medizin vom 26.08.2021, S. 16, <https://www.gdk-cds.ch/fileadmin/docs/public/gdk/themen/hsm/HSM-Bereiche/BT_PaedOnco_Re1_Zuord_SchlussBT_Pub_20210907_def_d.pdf>, zuletzt besucht am 22.05.2023 (nachfolgend: GDK, Erläuternder Bericht, S. …).
4. PeterMac Center, Melbourne, USA, <https://www.petermac.org/patients-and-carers/children-and-young-people/adolescents-and-young-adults-aya-for-patients>, zuletzt besucht am 22.01.2024
5. UT Health San Antonio, Department of Pediatrics, Texas, USA <https://lsom.uthscsa.edu/pediatrics/divisions/hematology-oncology/clinical-programs/adolescent-and-young-adult-program/>, zuletzt besucht am 22.01.2024
6. Zum Ganzen STAUDINGER SINA, Unterstützungsprogramme für junge Krebspatienten, in: Schweizerische Zeitschrift für Sozialversicherung und berufliche Vorsorge, 2020, S. 17.

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ctDNA beim Kolonkarzinom – der Weg in die Klinik in der adjuvanten Situation

Beim Kolonkarzinom stellt sich insbesondere nach Resektion im Stadium II die Frage, ob eine adjuvante Chemotherapie zur Verbesserung des Überlebens notwendig ist. Im Stadium III ist die adjuvante Chemotherapie unbestritten, in den letzten Jahren wurde aber die Dauer der Therapie – 3 versus 6 Monate – ausgiebig untersucht und festgestellt, dass für sehr viele Situationen eine Dauer von 3 Monaten ausreicht. Bisher wurden klinische und pathologische Risikofaktoren zu Rate gezogen, ob im Stadium II eine adjuvante Therapie durchgeführt werden soll und ob im Stadium III doch eine 6-monatige Behandlung mit Oxaliplatin und Fluorouracil erfolgen muss. In diesem Feld ist die Bestimmung von zirkulierender Tumor-DNA ein wichtiger Baustein zur Rezidivrisiko-Abschätzung und scheint die Stratifizierung deutlich sicherer zu machen.

For Stage II Colon cancer there is lot of debate, whether adjuvant chemotherapy is really necessary after surgery to increase disease free or overall survival and for stage III there has been work done in deescalate duration of therapy from 6 to 3 months for many situations. Up to now decision making for or against adjuvant chemotherapy in stage II and whether to treat 6 or 3 months after surgery in stage III has been done using clinicopathological risk factors. In this field ctDNA becomes an important tool for better defining recurrence risks.
Keywords: Stage II Colon cancer, clinicopathological risk factors, ctDNA, recurrence risks

Risikostratifizierung durch Nachweis von ctDNA beim Kolonkarzinom

In den Stadien II und III des Kolonkarzinoms ist trotz erfolgreicher Chirurgie das 5-Jahresüberleben bei ca. 68-83% bzw. 45-65% und das Rezidivrisiko kann im Stadium II bei Vorliegen von Risikofaktoren mit einer 5FU-haltigen Therapie um ca. 3-5% und im Stadium III mit einer 5FU- und Oxaliplatin-haltigen Kombinations-Chemotherapie um ca. 15-20% gesenkt werden (1). Insbesondere im Stadium II, wo die Risikoreduktion gesamthaft recht gering scheint, ist die richtige Selektion der Patienten, welche eine adjuvante Chemotherapie erhalten, essenziell (2,3). Aber auch im Stadium III mag es Patienten geben, bei welchen evtl. keine oder eine weniger toxische Therapie ausreichend wäre. So wurde nämlich in einer Analyse von 12’834 Patienten im Stadium III, welche in der IDEA-Studie eingeschlossen waren, gesehen, dass das 5-Jahres krankheitsfreie Überleben stark variierte in den klinischen Gruppen mit tiefstem Risiko (T1N1a) mit 89% bis zu nur noch 31% mit höchstem klinischem Risiko (T4N2b), der Nutzen der adjuvanten Therapie war ebenso unterschiedlich gross. So ergab diese Analyse eine Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens von 8% bei den Patienten mit niedrigem Risiko und bis zu 20% bei den Hochrisikosituationen (4).

Eine wichtige grössere Arbeit zur Frage bzgl. prädiktiver Aussage von postoperativem Nachweis von ctDNA nach Resektion von Stadium II Kolonkarzinomen ist die Studie von Tie et al., publiziert 2016 (5). In dieser Studie wurden 231 Patienten eingeschlossen, wobei bei 230 Patienten eine verwertbare somatische Mutation im Tumorgewebe gefunden wurde. Bei 20 dieser Patienten (8.7%) wurde in der Zeit 4-10 Wochen postoperativ diese tumor-spezifische Mutation im Plasma gefunden. 52 von diesen 230 Patienten wurden mit adjuvanter Chemotherapie behandelt und aus der Analyse ausgenommen, um die prognostische Aussage nicht zu verringern. Somit wurde schliesslich bei 14 von 178 analysierten Patienten (7.9%) zirkulierende Tumor-DNA gefunden. 92.1 % waren somit ctDNA negativ. Im medianen Beobachtungszeitraum von 27 Monaten hatten bei den positiv getesteten Patienten 78.6% ein radiologisch detektierbares Rezidiv und bei den negativ getesteten lediglich 9.8%. Das rezidiv-freie Überleben war somit bei den ctDNA positiven deutlich geringer mit einer Hazard-Ratio von 18.

In einer ergänzenden Analyse von derselben Autorin, publiziert im 2021 (6), wurden 3 Kohorten gepoolt, auch Stadium III Kolonkarzinome und eine Rektumkarzinomkohorte eingeschlossen.

Übereinstimmend mit dem höheren pathologischen Stadium waren auch mehr Patienten postoperativ ctDNA positiv, so wurde bei den Stadium II Patienten bei 8.7% und bei den Stadium III Patienten bei 21% ctDNA nach der Primäroperation nachgewiesen.
In den meisten Studien wird jeweils angegeben, ob ctDNA nachgewiesen wurde oder nicht, hier wurde noch die Abhängigkeit von der Höhe der nachgewiesenen Allelfrequenz der gesuchten Mutation berichtet, wobei auch hier bei höherer Allelfrequenz ein höheres Risiko für ein Tumorrezidiv gesehen werden konnte.

Die jüngste Publikation der GALAXY-Analyse, der Observationsarm der CIRCULATE-Japan, bestätigt und verfeinert die bisherigen Resultate. In dieser Studie wurden Stadien II bis resektable Stadium IV Patienten eingeschlossen, weiter auch Patienten mit Rektumkarzinom.
Das Ziel war, den bezüglich Rezidivrisiko prädiktiven Wert der postoperativ positiven ctDNA zu zeigen und auch die Auswirkung auf die adjuvante Chemotherapie zu analysieren (7).

Die Analyse der ctDNA erfolgte 4 und 12 Wochen postoperativ, 1039 Patienten wurden analysiert und 18% (187 Patienten) waren ctDNA positiv, 4 Wochen postoperativ. Patienten, welche innerhalb der 12 Wochen rezidivierten oder zum Zeitpunkt 12 Wochen postoperativ keine ctDNA-Analyse erhielten, wurden ausgeschlossen, dies, um die ctDNA-Dynamik korrekt analysieren zu können. Somit wurden schliesslich 838 Patienten in die Analyse eingeschlossen und es blieben 182 Patienten mit positivem Nachweis von ctDNA.

Für die ctDNA Analyse wurde eine Tumor-informed Methode mittels «whole-exome-sequencing» verwendet. Die am häufigsten verwendeten Gene waren TP53 und APC.

Nach einem Follow-up von gut 16 Monaten konnte folgendes gezeigt werden: Patienten, welche 4 Wochen postoperativ einen positiven ctDNA-Nachweis hatten, rezidivierten zu 61.4% im Gegensatz zu nur 9.5% der Patienten mit negativem ctDNA-Resultat zum gleichen Zeitpunkt, was einer Hazard-Ratio von 10 entspricht. Dieser Trend konnte für alle pathologischen Stadien gezeigt werden, wobei die Hazard-Ratio für die lokalisierteren Stadien höher war als für resezierte Stadien IV. Die Risikostratifizierung konnte mittels traditionellen klinikopathologischen Faktoren bezüglich krank­heitsfreien Überlebens in den Stadien II-III in dieser Analyse nicht signifikant diskriminieren. Die Untersuchung des Nutzens der adjuvanten Therapie bei Hochrisiko Stadien II und Stadium III Patienten konnte einen signifikanten Nutzen zeigen bei Pati­enten, welche ctDNA positiv waren, bei Patienten, welche ctDNA negativ waren, war der Nutzen bzgl. krankheitsfreiem Überleben nicht signifikant. Ein weiterer Punkt, der gezeigt werden konnte, ist dass ctDNA-Clearance unter adjuvanter Chemotherapie prognostisch günstig ist, bzw. die fehlende Clearance definitiv prognostisch schlecht. Wichtig ist hier nochmals anzumerken, dass dies rein beobachtende Resultate sind und die Therapieentscheide jeweils auf klinischen und pathologischen Faktoren beruhten und dass der Follow-up mit 16 Monaten für krankheitsfreies Überleben von kurativ therapierten Kolonkarzinomen noch kurz ist.

Wichtig werden prospektive und randomisierte Studien, welche zur Deeskalation der adjuvanten Therapie für die prognostisch günstigen Situationen mit postoperativ fehlendem ctDNA-Nachweis führen können und Therapie-Eskalationsstrategien, um die ganz schlechte Situation der fehlenden ctDNA-Clearance trotz adjuvanter Chemotherapie zu verbessern.

Adjuvante Chemotherapie gesteuert nach Bestimmung von ctDNA

Die DYNAMIC-Studie, publiziert im NEJM 2022, hat sich die Frage gestellt, ob bei Stadium II Kolonkarzinomen nach Resektion und fehlendem Nachweis von ctDNA auf die adjuvante Chemotherapie verzichtet werden kann, ohne das Rezidivrisiko zu verschlechtern (8).
In dieser Studie wurden Patienten mit folgenden Tumorstadien eingeschlossen: T3 oder T4, N0 und M0. Das Studiendesign ist eine randomisierte Phase 2 Studie, es wurde 2:1 randomisiert in entweder ctDNA gesteuerte Therapieentscheidung versus Therapieentscheid analog den bekannten klinikopathologischen Risikofaktoren beim Stadium II (pT4, weniger als 12 Lymphknoten im Resektat, G3, LV1, Pn1, Ileus). ctDNA wurde mittels Tumor-informed Ansatz 4 und 7 Wochen postoperativ bestimmt. Die Resultate wurden den Behandlern 8 bis 10 Wochen postoperativ mitgeteilt. Wenn zu einem der Zeitpunkte ctDNA nachgewiesen wurde, wurde eine adjuvante Therapie durchgeführt, die Art und Weise war dem jeweiligen Kliniker überlassen. Waren bei beiden Zeitpunkten die ctDNA-Ergebnisse negativ, dann wurde keine Chemotherapie durchgeführt. Der primäre Endpunkt dieser Studie war das Rezidiv freie Überleben nach 2 Jahren. 459 Patienten wurden in diese Studie eingeschlossen, bei der Datenanalyse war der mittlere Follow-up 37 Monate. In der ctDNA-gesteuerten Therapiegruppe erhielten weniger Patienten eine adjuvante Therapie (15 versus 28%) und trotzdem blieb das krankheitsfreie Überleben in beiden Gruppen gleich. Patienten, welche einen positiven ctDNA Nachweis hatten, erhielten öfter eine Oxaliplatin-haltige adjuvante Chemotherapie als die Patienten im Standard-Strategiearm. Insbesondere die Stadium II Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko hatten bei ctDNA-Negativität eine sehr gute Prognose mit einem Rezidiv freien Überleben von mehr als 96% nach 3 Jahren. Beim T4-Stadium bestand auch bei negativer ctDNA doch ein gewisses Rezidivrisiko, diese Subgruppen waren aber post hoc anaylsiert worden. Sicher konnte gezeigt werden, dass mit dieser ctDNA-gesteuerten Therapieentscheidung im Stadium II deutlich adjuvante Chemotherapie mit auch teils persistierender Langzeittoxizität wie Polyneuropathie, gespart werden kann. Insgesamt wurde hier die adjuvante Therapie eher spät nach Operation begonnen und dies wird auch für den klinischen Alltag dann wichtig sein für die Logistik der ctDNA- Analysen.

In vielen Ländern laufen derzeit Studien mit der Fragestellung bzgl. De-Eskalation aber teils auch mit der Frage nach Intensivierung der Behandlung gesteuert anhand von ctDNA-Analysen, teils im Stadium II, teils im Stadium III und teilweise auch kombiniert und auch Studien, welche Rektumkarzinompatienten einschliessen (Tab. 1).

Die Resultate der bisherigen Studien sind sehr ermutigend, dass mit dem Messen der ctDNA nach kurativ intendierter Resektion von Kolonkarzinomen für die Rezidivrisikobeurteilung ein starkes neues Werkzeug dazukommen wird. Vergessen darf man aber dabei nicht, dass in all diesen bisherigen Arbeiten auch ohne Nachweis von ctDNA ca. 10% der Patienten ein Rezidiv erlitten und dass auch nicht alle mit positiver ctDNA in den Beobachtungszeiträumen der Studien ein offensichtliches Rezidiv hatten.

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Dr. med. Christian Weisshaupt

Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie
Kantonsspital St. Gallen
Rorschacherstrasse 95
9007 St. Gallen

Der Autor hat keine Interessenskonflikt im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Für resezierte Kolonkarzinome konnte gezeigt werden, dass der Nachweis von ctDNA postoperativ prognostisch ungünstig ist
◆ Die DYNAMIC-Studie konnte erstmals in einem randomisierten Design zeigen, dass beim Stadium II (ausser pT4, post-hoc-Analyse) nach Resektion bei negativer ctDNA auf eine adjuvante Chemotherapie verzichtet werden kann bei gleichbleibendem Krankheitsfreiem Überleben.
◆ Weltweit laufen viele Studien mit Deeskalation- und teils auch Eskalationsstrategien gesteuert am Resultat von ctDNA-Analysen nach kurativer Operation eines Kolonkarzinoms.

 

1. Argilés G, Tabernero J, Labianca R, Hochhauser D, Salazar R, Iveson T, u. a. Localised colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. Oktober 2020;31(10):1291–305.
2. Benson AB, Hamilton SR. Path Toward Prognostication and Prediction: An Evolving Matrix. J Clin Oncol. 10. Dezember 2011;29(35):4599–601.
3. O’Connor ES, Greenblatt DY, LoConte NK, Gangnon RE, Liou JI, Heise CP, u. a. Adjuvant Chemotherapy for Stage II Colon Cancer With Poor Prog­nostic Features. J Clin Oncol. 1. September 2011;29(25):3381–8.
4. Sobrero, A. F. et al. A new prognostic and predictive tool for shared decision making in stage III colon cancer. Eur. J. Cancer 138, 182–188 (2020).
5. Tie J, Wang Y, Tomasetti C, Li L, Springer S, Kinde I, u. a. Circulating tumor DNA analysis detects minimal residual disease and predicts recurrence in patients with stage II colon cancer. Sci Transl Med [Internet]. 6. Juli 2016 [zitiert 18. Oktober 2023];8(346). Verfügbar unter: https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aaf6219
6. Tie J, Cohen JD, Lo SN, Wang Y, Li L, Christie M, u. a. Prognostic significance of postsurgery circulating tumor DNA in nonmetastatic colorectal cancer: Individual patient pooled analysis of three cohort studies. Int J Cancer. 15. Februar 2021;148(4):1014–26.
7. Kotani D, Oki E, Nakamura Y, Yukami H, Mishima S, Bando H, u. a. Molecular residual disease and efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with colorectal cancer. Nat Med. Januar 2023;29(1):127–34.
8. Tie J, Cohen JD, Lahouel K, Lo SN, Wang Y, Kosmider S, u. a. Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer. N Engl J Med. 16. Juni 2022;386(24):2261–72.

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State of the Art Therapie bei fortgeschrittenen Basalzellkarzinomen

Das Basalzellkarzinom (BZK) ist der häufigste Tumor in der hellhäutigen Bevölkerung. Es entwickelt nur äusserst selten Metastasen, kann aber lokal invasiv und destruktiv wachsen, wenn die Therapie verzögert wird. Therapie der Wahl ist die chirurgische Exzision. Bei fortgeschrittenem BZK, wo die Chirurgie nicht angebracht und eine Radiotherapie nicht möglich ist, kommt eine Systemtherapie mit smoothened inhibitoren zum Einsatz. Neu zugelassen in der Schweiz ist auch die Immuntherapie mit anti PD1 als second line Therapie. Wichtig ist die interdisziplinäre Besprechung am Tumorboard bei fortgeschrittenen BZK zur Therapieplanung.

Basal cell carcinoma (BCC) is the most common tumour in the fair-skinned population. It only develops metastases extremely rarely, but can grow locally invasive and destructive if treatment is delayed. Surgical excision is the treatment of choice. In advanced BCC, where surgery is not appropriate and radiotherapy is not possible, smoothened inhibitors are used. Immunotherapy with anti PD1 as a second line therapy is also newly authorised in Switzerland. Interdisciplinary discussion at the tumour board is important for therapy planning in advanced BCC.
Keywords: basal cell carcinoma, smoothened inhibitor, anti PD1 therapy

Das Basalzellkarzinom (BZK) ist der häufigste Tumor überhaupt in der hellhäutigen Bevölkerung weltweit, die Inzidenz ist steigend (1, 2). Ursache ist die chronische UV-Exposition, weshalb es erst im höheren Alter auftritt (ausser bei Genodermatosen). Wahrscheinlich erleidet jeder Dritte Hellhäutige achtzigjährige Mensch ein BZK. Aufgrund seiner Häufigkeit besteht keine Meldung im Krebsregister, weshalb die genauen Zahlen unklar sind. Das BZK gehört zum weissen Hautkrebs, NonMelanomaSkinCancer, zusammen mit dem Spinozellulären Karzinom (Verhältnis Basalzellkarzinome: spinozelluläre Karzinome 4:1 in der immunkompetenten Bevölkerung).

Therapie der Wahl ist die chirurgische Exzision

Die Therapie der Wahl für das BZK ist eine chirurgische Exzision, im besten Fall mittels MOHS Chirurgie, der mikrographisch kontrollierten Chirurgie mit einer 98%igen Heilungrate (3).

Superfizielle Basalzellkarzinome können mittels Kryochirurgie, Photodynamischer Therapie oder Salbentherapien (Imiquimod, 5-FU) behandelt werden; noduläre BZK können gut auch mittels Radiotherapie therapiert werden, während szirrhöse BZK weniger gut auf Radiotherapie ansprechen und mit höhen Rezidivraten verbunden sind und chirurgisch entfernt werden sollen (3).

Systemtherapie, wenn Chirurgie oder Radiotherapie nicht möglich sind

Wenn eine Radiotherapie oder eine chirurgische Exzision nicht angebracht sind (Aetas, Operabilität, Compliance, grosse Mutilation), dann kommt die Systemtherapie zum Zug. Diese Entscheidung sollte an einem interdisziplinären Tumorboard gefällt werden. First line zugelassen bei fortgeschrittenen BZK (lokal fortgeschritten: la BZK und metastasierten BZK: mBZK) sind smoothened inhibitoren (SMOi) wie Sonidgeb und Vismodegib. Diese zielgerichtete oral verfügbare Therapie ist ein Hedgehog-Inhibitor, der direkt in die Pathophysiologie von BZK eingreift. In der ERIVANCE-BCC Studie wurde Vismodegib zugelassen mit 1 Kapsel täglich à 150mg mit einer ORR von 40% (mBZK) und 60% (la BZK). Sonidegib wurde zugelassen mit einer Dosis von 1x200mg in der Zulassungsstudie BOLT mit einer ORR von 56% (laBZK) und 8% (mBZK). Die Nebenwirkungen von SMOi sind unter anderem Muskelspasmen, Hypogeusie mit Gewichtsverlust und Haarausfall. Limitierende Faktoren für eine Langzeitbehandlung von SMOi sind die Toxizität mit Verlust der Lebensqualität und der Therapieadhärenz sowie des Wirkungsverlusts durch das Auftreten einer sekundären Resistenz. Zur Therapieverbesserung kann eine Dosisreduktion oder Dosisunterbrechung (z.B. 2 Monate on, 2 Monate off) versucht werden oder eine Wiederaufnahme der Behandlung bei Progress nach Therapiepause.

Falls es unter der Therapie mit SMOi zu keinem Ansprechen oder einem Rezidiv/einer Resistenz kommt, ist neu in der Schweiz seit Ende 2023 anti PD1 Cemiplimab zugelassen. Dieser wird in derselben Dosis wie auch für das kutane Plattenepithelkarzinom verabreicht (350mg Flatdose alle 3 Wochen i.v.). Die Zulassungsstudie zeigte eine ORR von 31% bei laBZK (also deutlich tiefer als beim Spinozellulären Karzinom).

Die Anwendung von topischen SMOi (Patidegib-Gel 2%) wird in Studien geprüft. Itraconazol ist ein weiterer potenter SMOi, welcher in Studien seine Wirkung jedoch verfehlte.

Man fragt sich, wieso Patienten mit riesigen ulzerierten Basal­zellkarzinomen sich erst sehr spät ärztlich vorstellen. Häufig versuchen die Patienten bei diesem relativ langsam wachsenden Tumor Salben anzuwenden und stellen sich erst vor, wenn der Tumor blutet und stinkt. Häufig verursacht er lange keine Schmerzen, was die späte Vorstellung mit erklärt.

Ausblick

Es befinden sich eine Reihe von neuen Substanzen in klinischer Prüfungen. Gerade metastasierte BZK haben eine sehr schlechte Prognose mit einem medianen Überleben nach mBZK Diagnosestellung von 54 Monaten, Fernmetastasen sogar nur 24 Monate und bei regionalen Metastasen 87 Monate (4). Wenn SMOi und anti PD1 nicht mehr wirken, gibt es folgende off label Möglichkeiten, die wir auch schon angewendet haben:
► Wechsel des SMOi Präparates (von Vismodegib auf Sonidegib oder umgekehrt) bei ggf. anderem Resistenzmechanismus? Smoothened Mutationen sind für die Entwicklung einer sekundären Resistenz unter Therapie mit Vismodegib und Sonidegib in bis zu 50% der Fäll von laBZK und mBZK verantwortlich. Der Wechsel auf ein anderen SMOi wird mit unterschiedlichem Erfolg bewertet.
► Klinische Studie mit Kombination von Sonidegib und Cemiplimab: Das BZK besitzt eine relativ geringe Immunogenität, was auch die niedrigere Ansprechrate auf anti PD1 erklärt. Die Therapie mit einem SMOi steigert die Expression von MHC-Klasse I Molekülen auf BZK –Zellen sowie die Infiltration von CD4+ und CD8+ T-Zellen in den Tumor, wodurch eine immunvermittelte Tumorantwort ermöglicht wird, was zu einem Synergismus führen kann bei Verabreichung beider Präparate (NCT04679480)
► Zugabe von Itraconazol als SMOi mit anderer Angriffsstelle
► Platinbasierte Chemotherapie
► EGRF Inhibitor (häufig basosquamöse Karzinome, die metastasieren)

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Mirjam C. Nägeli

Dermatologische Klinik
Universitätsspital Zürich
Rämistrasse 100, 8091 Zürich

Die Autorin hat keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert. Sie hat Beratungstätigkeit bei SunPharma und Sanofi.

◆ Das BZK ist der häufigste Tumor in Europa und meistens heilbar durch eine chirurgische Exzision
◆ Bei verzögerter Behandlung kann er invasiv und destruierend wachsen und sehr selten auch metastasieren mit sehr schlechter Prognose
◆ First line zugelassen bei fortgeschrittenen BZK, wo eine Radiotherapie oder Chirurgie nicht angebracht sind, sind smoothened inhibitoren (Sonidegib und Vismodegib), diese Fälle sollten am interdisziplinären Tumorboard besprochen werden
◆ Second line ist neu anti PD1 (Cemiplimab) zugelassen

1. Peris K, Fargnoli MC, Garbe C, et al. Diagnosis and treatment of basal cell carcinoma: European consensus-based interdisciplinary guidelines. Eur J Cancer. 2019;118:10-34
2. Herm F, Basset-Séguin N. Emerging drugs for the treatment of basal cell carcinoma. Exp Opin Emerging Drugs. 2021;1:17-25
3. Lang BM, Balermpas P, Bauer A, et al. S2k guidelines for cutaneous basal cell carcinoma- part 1: epidemiology, genetics and diagnosis. J Dtsch Dermatol Ges.2019;17(1):94-103
4. McCusker M et al. Metastatic basal cell carcinoma: prognosis dependent on anatomic site and spread of disease. Eur J Cancer 2014;50:774-83

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GLP-1-Rezeptoragonisten in der Behandlung der Adipositas

Die Verfügbarkeit von GLP-1-Rezeptor Agonisten ist aktuell weltweit eingeschränkt und nicht bedarfsdeckend. Da diese Medikamentengruppe eine besondere Rolle in der Therapie der Adipositas einnimmt, besteht derzeit die Frage, welche Patient/-innen prioritär Zugang zu diesen Medikamenten erhalten sollten. Die aktuellen Studien, SELECT und STEP-HFpEF, zur Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen respektive Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion können Hinweise auf eine medizinisch gerechtfertigte Priorisierung bieten. Andererseits korreliert der individuelle Leidensdruck und Wunsch nach Behandlung bei Personen mit Adipositas nicht immer mit den medizinischen Aspekten der Behandlungsindikation. Dies macht eine Priorisierung für die behandelnden Ärztinnen und Ärzte im klinischen Alltag oft schwierig.

The availability of GLP-1 receptor agonists is currently limited worldwide and does not meet demand. As this group of drugs plays a special role in the treatment of obesity, the question currently arises as to which patients should be given priority access to these drugs. The current studies, SELECT and STEP-HFpEF, on the use of semaglutide in patients with pre-existing cardiovascular disease or heart failure with preserved ejection fraction may provide indications of medically justified prioritization. On the other hand, the individual level of suffering and desire for treatment in people with obesity does not always correlate with the medical aspects of the treatment indication. This often makes prioritization difficult for the treating physicians in everyday clinical practice.
Key Words: GLP-1 receptor agonists, obesity, limited availability

In den letzten Jahren stand uns der GLP-1-Rezeptoragonist Liraglutid unter dem Handelsnamen Saxenda® zur Behandlung der Adipositas sowie von Übergewicht bei zusätzlich bestehenden Komorbiditäten zur Verfügung. Im April 2020 wurde das Medikament in die Spezialitätenliste (SL) des Bundesamtes für Gesundheit (BAG) aufgenommen und wurde nachfolgend breitflächig angewandt. Wie wir in einer kürzlich publizierten schweizweiten Beobachtungsstudie zeigen konnten, war die Therapie durchaus erfolgreich, jedoch der Einsatz und Erfolg durch die Limitationen der SL eingeschränkt (1).

Neu Wegovy® statt Saxenda®

Saxenda® wird in der Schweiz zukünftig nicht mehr zur Behandlung der Adipositas bei Erwachsenen zur Verfügung stehen, da die Herstellerfirma Novo Nordisk aktuell ein neues Medikament derselben Wirkstoffklasse namens Wegovy® (Wirkstoff: Semaglutid) mit der gleichen Behandlungsindikation auf den Markt gebracht hat, welches nun aufgrund limitierter Produktionskapazitäten priorisiert wird. Diese Entscheidung erscheint aus verschiedenen Gründen nachvollziehbar und medizinisch gerecht­fertigt. Erstens ist Semaglutid hinsichtlich der erwünschten Gewichtsreduktion deutlich effektiver als Liraglutid (2). Zweitens liegen zu Semaglutid nun erstmalig auch kardiovaskuläre Endpunktdaten zur Behandlung von Adipositas sowie Übergewicht mit metabolischen Komplikationen bei Personen ohne Typ 2 Diabetes mellitus vor (3, 4). Drittens muss Semaglutid im Gegensatz zu Liraglutid nicht täglich, sondern nur einmal pro Woche subkutan appliziert werden, was zu einem deutlich geringeren Verbrauch an Injektionspens führt und damit nicht nur unsere Umwelt entlastet, sondern auch die limitierten Kapazitäten der Penproduktion sinnvoller nutzt.

Indikation und Missbrauch von Semaglutid

Der Einsatz von Semaglutid in der Praxis ist nicht neu, da die Substanz unter dem Handelsnamen Ozempic® zur subkutanen Anwendung sowie Rybelsus® zur oralen Anwendung bereits seit einigen Jahren zur Behandlung des Typ 2 Diabetes zur Verfügung steht. Wie man den Medien in den letzten Monaten beinahe täglich entnehmen konnte, wurden diese für die Therapie des Typ 2 Diabetes mellitus zugelassenen Präparate auch im Rahmen von «off label»-Anwendungen bei Patienten und Patientinnen mit Übergewicht und Adipositas ohne Typ 2 Diabetes mellitus eingesetzt. Vor dem Hintergrund der vorliegenden wissenschaftlichen Datenlage sowie der Tatsache, dass Semaglutid schon seit Längerem zur Behandlung von Übergewicht und Adipositas zugelassen ist, war dieser off-label-Einsatz im Rahmen einer individuellen Abwägung in Einzelfällen medizinisch gerechtfertigt. Allerdings scheint es in grösserem Ausmass zu einem Missbrauch gekommen zu sein, indem medizinische Indikationen unzureichend berücksichtigt wurden und die Medikation Personen ohne Übergewicht oder Adipositas verordnet wurde, zum reinen Zweck der subjektiven Optimierung der Körperform. Diese Entwicklung hat dramatische negative Auswirkungen für Patient/-innen mit Typ 2 Diabetes, da zeitweilig eine adäquate Versorgung mit Semaglutid aufgrund Nichtverfügbarkeit faktisch nicht möglich war und ist. Wichtig ist zu betonen, dass sowohl Menschen mit Typ 2 Diabetes mellitus wie auch Menschen mit Adipositas oder Übergewicht mit assoziierten Folgeerkrankungen ohne Typ 2 Diabetes eine klare Indikation für eine spezifische medikamentöse Therapie haben, da alle der genannten Erkrankungen mit einer stark erhöhten Mortalität einhergehen. Die eingeschränkte Verfügbarkeit der Medikamente darf unter keinen Umständen dazu führen, dass einzelne Patienten-Gruppen gegeneinander ausgespielt werden. Um in Zukunft eine ausreichende Versorgung für alle Patienten-Gruppen zu garantieren, ist es essentiell, die verfügbaren Präparate nur streng innerhalb der gegebenen Indikationen zu verordnen.

Welche Medikamente für Typ 2 Diabetes mellitus, welche Medikamente für Adipositas?

Adipositas ist eine chronische Erkrankung, die mit zahlreichen Folgeerkrankungen sowie einer starken Einschränkung der Lebenserwartung und -qualität einhergeht. Menschen mit Adipositas haben daher ebenso einen Anspruch auf eine adäquate, evidenzbasierte Behandlung wie Menschen mit Typ 2 Diabetes. Zudem sollte es unser ärztlicher Anspruch sein, betroffene Menschen ganzheitlich und nicht auf einzelne Erkrankungen reduzierend, zu behandeln. So erscheint es uns aktuell medizinisch-ethisch schwer erträglich, dass wir bei einzelnen Personen aus Gründen der regulatorischen Gegebenheiten hinsichtlich Kostenübernahme formal entweder auf eine Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus oder der Adipositas fokussieren müssen, wobei beide Erkrankungen nicht selten die gleiche Person betreffen. Als sinnvolles Hilfsmittel für die Praxis möchten wir hier dennoch einen Überblick geben, welche Wirkstoffe, in welcher Dosierung und unter welchem Namen zur Therapie des Typ 2 Diabetes und welche zur Therapie der Adipositas respektive von Übergewicht mit Begleiterkrankungen zugelassen sind. Da der Bi-Agonist Tirzepatid (Mounjaro®), welcher nicht nur den GLP-1-Rezeptor, sondern auch den GIP-Rezeptor stimuliert, in naher Zukunft wahrscheinlich ebenfalls eine wesentliche Rolle bei der Behandlung aller genannter Erkrankungen spielen wird, haben wir diesen ebenfalls in Tabelle 1 aufgelistet. Für Einzelheiten zur Zulassung sowie zur Kostenerstattung verweisen wir auf die entsprechenden Veröffentlichungen der Swissmedic (5) respektive der Spezialitätenliste (6) des BAG.

Semaglutid – weiterhin knapp und kontingentiert

Gemäss Angaben der Herstellerfirma Novo Nordisk wird Semaglutid in der subkutanen Applikationsform weiterhin nur in begrenzter Menge verfügbar sein. Dies soll zwar durch aktuell getätigte, massive Investitionen in den Ausbau neuer Produktionskapazitäten zukünftig gebessert werden, jedoch wird es noch mehrere Jahre dauern, bis eine bedarfsdeckende Versorgung gesichert ist. Dies bedeutet, dass uns die entsprechenden Medikamente auch weiterhin nicht unbegrenzt zur Verfügung stehen und wir entsprechend priorisieren müssen. Konkret bedeutet dies, dass wir in den nächsten Jahren täglich werden entscheiden müssen, welche Patient/-innen wir prioritär mit den verfügbaren Medikamenten behandeln und welche wir trotz Behandlungswunsch und bestehender medizinischer Indikation warten lassen müssen. Dies ist eine besondere Herausforderung, welche wir bislang wenig bis gar nicht in der Schweiz kannten.

Herausforderung der Priorisierung

Bei der Adipositas handelt es sich um eine chronische Erkrankung. Unterbrüche der medikamentösen Therapie führen zu einem Wiederanstieg des Körpergewichts (2), was für die betroffenen Personen zum einen eine starke emotionale Belastung darstellt, zum anderen auch somatisch erhebliche negative Konsequenzen haben kann. Ein Wiederanstieg des Körpergewichts verstärkt zudem die eigene Schuldzuweisung, auch «self blaming» genannt, sowie die internalisierte Stigmatisierung, was wesentlich zur Pathologie der Adipositas beiträgt. Für uns hat daher oberste Priorität, bestehende Behandlungen fortführen zu können. Entsprechend stellen wir primär Patientinnen und Patienten, welche bislang mit Saxenda® oder aus medizinischen Gründen im «off label»-Einsatz mit Semaglutid behandelt wurden, auf Wegovy® um. Nicht unerwähnt bleiben sollte, dass die Fortführung der Therapie aufgrund der bislang zeitlich begrenzten Kostenübernahme leider nicht zuletzt von den finanziellen Ressourcen der betroffenen Personen abhängt, da entsprechende Therapien im Langzeitverlauf selbst finanziert werden müssen. Dies im Gegensatz zu anderen Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Bluthochdruck oder Krebsleiden. Da es sich auch bei Übergewicht und Adipositas um unverschuldete, poly­genetisch determinierte, neurobiologische Erkrankungen handelt (7), ist dies ein inakzeptabler Zustand, der dringend korrigiert werden muss.

Wir gehen davon aus, dass sich die zukünftige Verfügbarkeit von Semaglutid schrittweise verbessern wird, sodass immer mehr neue Patient/-innen auf die Therapie eingestellt werden können. Bereits jetzt bestehen in den qualifizierten Zentren lange Wartelisten von behandlungswilligen Personen mit klarer medizinischer Indikation. Spätestens beim «Abarbeiten» dieser Liste wird die Frage nach der Priorisierung imminent. Um das Dilemma im klinischen Alltag greifbar aufzuzeigen, haben wir zwei Fallvignetten zusammengestellt, wie sie uns in der täglichen Praxis oft begegnen (Tab. 2). Wen würden Sie zuerst behandeln? Die Patientin, die einen extrem hohen Leidensdruck aufweist und die sich unbedingt eine Behandlung wünscht? Oder eher den Patienten, der eigentlich keine Behandlung wünscht, und der sogar zu einer Behandlung «überredet» werden muss?

Kardiovaskuläre Endpunktstudien

Um klinisch gute Entscheidungen treffen zu können, ist es wichtig, wenn auch nicht immer ausreichend, die wissenschaftliche Datenlage zu kennen. Besonders relevant im Kontext der Priorisierung des Einsatzes von Semaglutid ist die jüngst veröffentlichte SELECT Studie (3). In dieser Studie wurden Personen mit einem BMI von mindestens 27 kg/m2 und vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankung (stattgehabter Herzinfarkt, stattgehabter Schlaganfall oder periphere Arterielle Verschlusskrankheit) eingeschlossen. Insgesamt wurden 17‘604 Personen 1:1 entweder auf Placebo oder 2,4 mg Semaglutid 1 x pro Woche s.c. randomisiert. Als kombinierter primärer Endpunkt wurde der kardiovaskuläre Tod, der nicht tödliche Myokardinfarkt oder der nicht tödliche Schlaganfall (3-Punkt MACE) festgelegt. Die Studie wurde nach einer mittleren Behandlungsdauer von knapp 40 Monaten abgeschlossen, nachdem eine vordefinierte Anzahl (1‘225) von primären Endpunkt-Ereignissen eingetreten war. Als Ergebnis zeigte sich, dass das Auftreten des primären Endpunkts durch die Behandlung mit Semaglutid gegenüber der Plazebobehandlung um 20% reduziert werden konnte (Plazebo vs. Semaglutide: 8.0% vs. 6.5%, hazard ratio, 0.80; 95% Konfidenz-Interval, 0.72 – 0.90; P<0.001). Die absolute Risikoreduktion betrug demnach 1,5%, sodass etwa 67 Personen mit entsprechender klinischer Charakteristik über 40 Monate mit Semaglutid behandelt werden müssten, um einen der primären Endpunkte zu verhindern.

Eine weitere Studie erscheint im Kontext der Priorisierung als ebenfalls relevant. Es handelt sich dabei um die STEP-HFpEF Studie, welche Personen mit einem BMI von mindestens 30 kg/m2 sowie einer Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (EF>45%, NYHA II-IV) einschloss (4). Dabei wurden 529 Personen 1:1 entweder auf 2,4 mg Semaglutid pro Woche oder Placebo randomisiert und über einen Zeitraum von 52 Monaten behandelt. Neben den Effekten auf das Körpergewicht wurde die Verbesserung der Symptomatologie und der körperlichen Funktionen als primärer Endpunkt definiert. Als Ergebnis zeigte sich, dass es bereits nach 20 Wochen unter der Semaglutid Behandlung zu einer deutlich stärkeren Verbesserung der Herzinsuffizienzsymptomatik kam im Vergleich zur Placebo-Behandlung und der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen mit der Behandlungsdauer weiter zunahm. In einem durchgeführten 6-Minuten-Gehtest verlängerte sich die Gehstrecke unter Semaglutid um 21,5 Meter, während sie sich im gleichen Zeitraum unter der Placebo-Behandlung nur um 1,2 Meter verbesserte (Differenz 20,3 m; 95%-Konfidenzintervall, 8.6 – 32.1; P<0.001).

Wer sollte nun prioritär behandelt werden?

Zurück zu unseren beiden Fällen: die Entscheidung, wer bevorzugt mit Semaglutid behandelt werden sollte, ist nicht einfach. Die meisten von uns werden wahrscheinlich geneigt sein, die Patientin (Fall 1) mit hohem Leidensdruck und ausgeprägtem Behandlungswunsch zuerst zu behandeln. Allerdings hat diese Patientin eine klare Indikation für eine bariatrische Operation, für die sie sich aufgrund der ausgeprägten Adipositas und der langjährigen Gewichtsreduktionsversuche qualifiziert (8, 9). In diesem Kontext soll einmal mehr auf die eindrücklichen, lebensverlängernden Effekte von bariatrischen Eingriffen verwiesen werden (10). Evidenzbasiert, auf Basis der publizierten Endpunktdaten, ist zudem klar der Patient (Fall 2) bevorzugt mit Semaglutid zu behandeln. Auch aus gesundheitsökonomischer Sicht könnte dies wahrscheinlich Sinn machen, bedenkt man, dass bei Patient 2 die Chance besteht, ein weiteres schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis innerhalb der nächsten Jahre zu verhindern und damit entsprechende Behandlungskosten einzusparen. Bei einer solchen medizinischen, eher theoretischen Betrachtungen, geht jedoch oft die Perspektive der Patient/-innen verloren, welche in der Entscheidungsfindung ebenso einbezogen werden sollten. Letztlich wird es bei der Beantwortung der Priorisierungsfrage kein prinzipielles Richtig oder Falsch geben, da jeder Fall einer individuellen Betrachtung bedarf. Regulatorische Leitlinien, welche aktuell in Erarbeitung durch die entsprechenden Schweizer Fachgesellschaften sind, können in dieser Situation hoffentlich helfen, einzelnen Entscheidungsträger/-innen in Bezug auf die Priorisierung eine praktische Stütze und eine gewisse Entlastung in Bezug auf die Verantwortung der Entscheidungsfindung zu bieten.

Wie wird die Zukunft aussehen?

Es darf davon ausgegangen werden, dass die Knappheit und die Lieferengpässe von Semaglutid mit der Zeit überwunden werden. Zudem wird es eine ganze Reihe an neuen Präparaten mit ähnlicher Wirkung geben, welche die Auswahl und Verfügbarkeit an Medikamenten zur pharmakologischen Adipositastherapie zusätzlich verbessern werden. Neben dem bereits erwähnten Tirzepatid werden Substanzen, welche ebenfalls auf einer GLP-1-Rezeptoragonistischen Wirkung und teils zusätzlichen weiteren Wirkmechanismen basieren, aktuell in Phase 2 und Phase 3 Studienprogrammen untersucht (11, 12). Auch wenn die Ergebnisse dieser Studien abgewartet werden müssen, besteht bereits jetzt grosse Hoffnung, dass sich die Palette an Therapieoptionen zur pharmakologischen Behandlung der Adipositas in Zukunft stetig erweitern wird. Erwähnenswert ist, dass dabei neben neuen Peptid-basierten Substanzen auch sogenannte «small molecules» untersucht werden, welche durch ihre orale Einahme möglicherweise zu deutlich geringeren Kosten führen (13). Bedenkt man die grosse Anzahl an Menschen, welche von einer entsprechenden Behandlung profitieren könnten, verdeutlicht dies die hohe Relevanz des Kostenaspekts, da es letztlich um die Finanzierbarkeit einer Dauerbehandlung für einen grossen Teil der Bevölkerung geht. Dabei ist die hohe sozioökonomische Belastung der Gesellschaft durch die zahlreichen, extrem kostenintensiven Folgeerkrankungen von Adipositas, die durch die neuen Medikamente verhindert werden können, einzubeziehen. Die aktuell in vielen Fällen erlebbare Abhängigkeit einer effektiven medikamentösen Adipositastherapie von den individuellen finanziellen Möglichkeiten und Ressourcen der betroffenen Menschen kann aus ärztlicher wie aus gesellschaftlicher Sicht nicht hingenommen werden, da sie nicht unserem Anspruch einer sozial gerechten Gesellschaft entspricht.

Schlussfolgerung

Die begrenzte Verfügbarkeit von Adipositasmedikamenten im Generellen und von Semaglutid im Speziellen stellt uns aktuell vor grosse Herausforderungen, welche eine ungewohnte Priorisierung notwendig machen. Auch wenn die mangelnde Verfügbarkeit in wenigen Jahren mit hoher Wahrscheinlichkeit überwunden sein wird, lassen die begrenzten finanziellen Ressourcen des Gesundheitssystems befürchten, dass auch zukünftig Priorisierungen in Hinblick auf bestimmte medizinische Behandlungen notwendig werden. Vor diesem Hintergrund können die Erfahrungen, welche wir aktuell in der Adipositasmedizin gewinnen, auch für zukünftige medizinische und gesundheitsökonomische Entscheidungsprozesse wertvoll sein.

Die aktuellen SMOB-Empfehlungen zur Priorisierung der Therapie mit 2.4 mg Semaglutid bei Patienten mit kompliziertem Übergewicht oder Adipositas können Sie hier downloaden.

Prof. Dr. med. Gottfried Rudofsky

Praxis für Endokrinologie, Diabetes & Adipositas
Baslerstrasse 30
4600 Olten

endokrinologie-olten@hin.ch

Prof. Dr. med. Katharina Timper

Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Metabolismus
Universitätsspital Basel
Petersgraben/Spitalstrasse 21
4031 Basel

Bernd Schultes: Vortragshonorare und Beratungs­honorare von Novo Nordisk und Eli Lilly, sowie finanzielle Forschungsunter­stützung durch Novo Nordisk. Gottfried Rudofsky: Vortragshonorare und Beratungshonorare von Novo Nordisk und Eli Lilly. Katharina Timper: Vortragshonorare und Beratungshonorare von Novo Nordisk, Eli Lilly, und Boehringer-Ingelheim, sowie finanzielle Forschungsunterstützung durch Novartis und Novo Nordisk.

1. Schultes B, Timper K, Cavadini G, Rüh J, Gerber PA. Weight loss and treatment patterns in a real-world population of adults receiving liraglutide 3.0 mg for weight management in routine clinical practice in Switzerland (ADDRESS study). Diabetes Obes Metab. 2023 Dec 13;
2. Schultes B, Ernst B, Rudofsky G. Medikamentöse Adipositastherapie – endlich Licht, jedoch auch Schatten. der informierte Arzt. 2023;(03):10–5.
3. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, Deanfield J, Emerson SS, Esbjerg S, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2221–32.
4. Kosiborod MN, Abildstrøm SZ, Borlaug BA, Butler J, Rasmussen S, Davies M, et al. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2023 Sep 21;389(12):1069–84.
5. Swissmedic 2019 © Copyright. Swissmedic [Internet]. [cited 2023 Dec 19]. Available from: https://www.swissmedic.ch/swissmedic/de/home.html
6. Spezialitätenliste (SL) – Übersicht [Internet]. [cited 2023 Dec 19]. Available from: https://www.xn--spezialittenliste-yqb.ch/
7. Schultes B, Ernst B, Hallschmid M, Bueter M, Meyhöfer SM. The “Behavioral Balance Model”: A new perspective on the aetiology and therapy of obesity. Diabetes Obes Metab. 2023 Dec;25(12):3444–52.
8. Aeby G, Schultes B, Bueter M. Chirurgische Behandlung der Adipositas – Teil 1: Richtlinien der Swiss Society for the Study of morbid obesity and metabolic disorders (SMOB). der informierte Arzt. 2023;(05):41–4.
9. Aeby G, Schultes B, Ernst B, Bueter M. Chirurgische Behandlung der Adipositas – Teil 3: Kompikationen und Ergebnisse der bariatrisch-metabolischen Chirurgie. der informierte Arzt. 2023;(11):28–31.
10. Syn NL, Cummings DE, Wang LZ, Lin DJ, Zhao JJ, Loh M, et al. Association of metabolic-bariatric surgery with long-term survival in adults with and without diabetes: a one-stage meta-analysis of matched cohort and prospective controlled studies with 174 772 participants. Lancet. 2021 May 15;397(10287):1830–41.
11. Frias JP, Deenadayalan S, Erichsen L, Knop FK, Lingvay I, Macura S, et al. Efficacy and safety of co-administered once-weekly cagrilintide 2·4 mg with once-weekly semaglutide 2·4 mg in type 2 diabetes: a multicentre, randomised, double-blind, active-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2023 Aug 26;402(10403):720–30.
12. Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, Wu Q, Du Y, Gurbuz S, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity – A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023 Aug 10;389(6):514–26.
13. Wharton S, Blevins T, Connery L, Rosenstock J, Raha S, Liu R, et al. Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity. N Engl J Med. 2023 Sep 7;389(10):877–88.

 https://doi.org/10.23785/ARZT.2024.02.001
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ESC Guideline-Update 2023 zur Diagnose und Therapie der akuten und chronischen Herzinsuffizienz

Im Rahmen des ESC 2023 wurde ein fokusiertes Update der 2021 ESC Herzinsuffizienz Guidelines veröffentlicht. Für die Praxis relevante Veränderungen ergeben sich in den folgenden Bereichen: 1) Chronische Herzinsuffizienz mit leicht reduzierter (HFmrEF) und erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF), 2) Akute Herzinsuffizienz, 3) Komorbiditäten und Prävention. Die für die Praxis wichtigsten Änderungen werden hier kurz zusammengefasst (1).

A focused update of the 2021 ESC Heart Failure Guidelines was published as part of ESC 2023. For the changes relevant to practice arise in the following areas: 1) Chronic heart failure with slightly reduced (HFmrEF) and preserved ejection fraction (HFpEF), 2) Acute heart failure, 3) Comorbidities and prevention. The most important changes for practice are briefly summarized here (1).
Key words: heart failure; heart failure with mildly reduced ejection fraction, HFmrEF; Heart Failure with preserved Ejection Fraction, HFpEF

Neue Empfehlungen bei erhaltener und leicht reduzierter Auswurffraktion (HFmrEF und HFpEF)

Basierend auf den positiven Ergebnissen von EMPEROR-Preserved (Empagliflozin) und DELIVER (Dapagliflozin) wurde für diese beiden Vertreter der Substanzklasse der SGLT2-Hemmer eine Klasse 1 Indikation (Evidenz Level A), sowohl für die Behandlung einer HFmrEF (LVEF 41-49%), als auch für die Behandlung einer HFpEF (LVEF 50%) ausgesprochen. In beiden Studien wurde der primäre Endpunkt bestehend aus kardiovaskulärem Tod oder Verschlechterung einer Herzinsuffizienz klar reduziert, wobei der Haupteffekt durch die Reduktion von Herzinsuffizienz (HI)-Hospitalisationen resultierte. Eine nachfolgende Meta-Analyse der Daten beider Studien bestätigte eine 20%ige Reduktion des kombinierten Endpunkts kardiovaskulärer Tod oder erste Hospitalisierung wegen HI. Der kardiovaskuläre Tod wurde dabei knapp nicht signifikant reduziert (HR 0,88, 95% CI 0,77–1,00; P = 0,052). Die Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz wurde aber klar um 26% reduziert (HR 0,74, 95% CI 0,67–0,83; P < 0,001). Obwohl in beiden Studien NT-proBNP Schwellenwerte als Einschlusskriterium verwendet wurden, werden in den Guidelines keine NT-proBNP-Schwellenwerte für die Therapie mit Empagliflozin, respektive Dapagliflozin gefordert. Zusammenfassend besteht somit eine solide Evidenz, dass Empagliflozin und Dapagliflozin klinisch relevante Endpunkte unabhängig von der LVEF reduzieren. Die absolute Risikoreduktion wird allerdings grösser, je tiefer die LVEF. Unter Berücksichtigung dieser Datenlage wurden folgende Empfehlungen für HFmrEF und HFpEF erstellt (Abb. 1).

Neue Empfehlungenn zum Management bei akuter Herzinsuffizienz / Dekompensation

Die beste Therapie einer akuten Herzinsuffizienz ist deren Vorbeugung durch eine zügige, vollständige Etablierung einer richtlinien-getreuen Herzinsuffizienztherapie. Bei Patienten mit einer dekompensierten chronischen oder akuten de-novo Herzinsuffizienz wurde die Bedeutung einer möglichst kompletten Etablierung der Herzinsuffizienztherapie während dem stationären Aufenthalt und einer früh-poststationären klinischen Nachkontrolle bereits in den 2021 ESC-Herzinsuffizienz-Guidelines betont. Die STRONG-HF-Studie bestätigte nun die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Therapiestrategie. Dabei wurde angestrebt 2 Tage vor Spitalentlassung mindestens die Hälfte der empfohlenen Medikamentendosen zu erreichen. Die weitere Aufdosierung auf die von den Richtlinien empfohlenen Zieldosen wurde innerhalb von 2 Wochen nach der Spitalentlassung angestrebt. Die Studie wurde frühzeitig aufgrund einer eindrücklichen Reduktion der HI-Hospitalisationen und der Gesamtmortalität in der intensiv behandelten Studienpopulation abgebrochen (relative Risikoreduktion 34%, number needed to treat: 13). Basierend auf den Ergebnissen von STRONG-HF empfiehlt das aktuelle Guideline-Update eine Hochintensivbehandlung zur Initiierung und schnellen Dosissteigerung der oralen HI-Therapie. Eine engmaschige Nachsorge mit entsprechender Auftitrierung in den ersten 6 Wochen nach Spital-Entlassung ist dabei zentral, um die Zieldosis, respektive maximal tolerierter Dosis möglichst zeitnah zu etablieren. Dieses Therapiekonzept wird neu als Klasse I, Evidenzgrad B, zur Reduktion der Gesamtmortalität und Reduktion von HI-Hospitalisationen bei Patienten nach Dekompensation empfohlen (Abb. 2).

Neue Empfehlungen zur Behandlung von Komorbi­ditäten und Prävention einer Herzinsuffizienz

Eisenmangel

Eisenmangel, definiert als Ferritin <100 μg/L oder Feritin 100-300 μg/L bei tiefer Transferrinsättigung (<20%), ist eine häufige Komorbidität bei Herzinsuffizienz mit negativen Auswirkungen auf die Lebensqualität, Leistungsfähigkeit und das Gesamtüberleben. Bereits in den 2021er Richtlinien wurde deshalb empfohlen, ein periodisches Screening der Eisenparameter durchzuführen und bei Vorliegen eines Eisenmangels eine Substitution mittels intravenöser Eisengabe zu erwägen, um dadurch die Symptome und Lebensqualität zu verbessern und bestenfalls die Rehospitalisationsrate zu reduzieren.

Basierend auf einer aktuellen Meta-Analyse der bisherigen Eisenstudien, einschliesslich IRONMAN, erfuhr diese Empfehlung im Guideline-Update 2023 nun ein «Upgrade». Neu wird eine intravenöse Eisen-Supplementation bei Patienten mit HFrEF oder HFmrEF und Eisenmangel klar empfohlen, um Symptome und die Lebensqualität zu verbessern (Klasse I Indikation, Evidenzgrad A) und in Erwägung gezogen, um das Risiko für HI-Hospitalisationen zu reduzieren (Klasse IIa Indikation, Evidenzgrad A). Vor allem die Stärkung der Therapieempfehlung zur Reduktion von HI-Hospitalisationen wird kontrovers diskutiert, da parallel mit dem Guideline-Update die eher enttäuschenden Resultate der HEART-FID Studie präsentiert und veröffentlich wurden. HEART-FID ist die bisher grösste randomisierte Eisenstudie bei Patienten mit Herzinsuffizienz (n=3014) und zeigte keinen Vorteil einer intravenösen Eisensubstitution bezüglich HI-Hospitalisationen.

Chronische Niereninsuffizienz und Diabetes Mellitus Typ II

Eine chronische Niereninsuffizienz und/oder ein Diabetes Mellitus (DM) Typ II kommen bei Patienten mit Herzinsuffizienz überdurchschnittlich häufig vor und verschlechtern die Prognose entscheidend. Die präventive Wirkung von ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB) auf das Auftreten einer Herzinsuffizienz in dieser Population sind hinlänglich bekannt. Auch die schützende Wirkung der SGLT2-Hemmer vor Herzinsuffizienz bei Patienten mit Diabetes Typ II wurde bereits in den Guidelines 2021 mit einer Klasse 1 Indikation honoriert.

Basierend auf den Resultaten einer aktuellen Metaanalyse der wichtigsten SGLT2-Hemmer Studien bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (DAPA-CKD, EMPA-KIDNEY, CREDENCE, SCORED) wird neu der Einsatz von SGLT2-Hemmern bei chronischer Niereninsuffizienz (GFR > 20-25 ml/min) und Typ II Diabetes empfohlen um HI-Hospitalisationen oder kardiovaskuläre Todesfälle zu reduzieren (Klasse I Indikation, Evidenzgrad A). Diese Empfehlung gilt aber nicht für Patienten mit Niereninsuffizienz ohne DM Typ II, da die Verbesserung der Prognose bei einer Population mit Niereninsuffizienz (ohne Herzinsuffizienz) nur bei Diabetikern signifikant ausfiel.

Schliesslich empfehlen die aktualisierten Guidelines neu den selektiven, nicht-steroidalen Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Finerenone, um das Risiko von HI-Hospitalisationen bei Patienten mit DM Typ II und chronischer Niereninsuffizienz zu reduzieren (Klasse I Indikation, Evidenzgrad A). Die Grundlage hierfür bildet eine präspezifizierte Analyse von gepoolten, individuellen Patientendaten von insgesamt 13026 Patienten aus den Studien FIDELIO-DKD und FIGARO-DKD. Dabei führte die Therapie mit Finerenone im Vergleich zu Plazebo zu einer relativen Risikoreduktion von 22% bezüglich HI-Hospitalisationen.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Prof. Dr. med. Otmar Pfister

Otmar.pfister@usb.ch

Der Autor hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

1. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, Burri et al.; ESC Scientific Document Group. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure.
Eur Heart J. 2023 Oct 1;44(37):3627-3639. doi: 10.1093/eurheartj/ehad195. Erratum in: Eur Heart J. 2023 Nov 23;: PMID: 37622666.

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Sollte Bluthochdruck beim multimorbiden älteren Patienten behandelt werden?

Die Vorteile der Behandlung von Bluthochdruck auf die kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität sind offensichtlich und wurden in zahlreichen randomisierten kontrollierten Studien eindeutig nachgewiesen. Können diese Ergebnisse auch auf 80-Jährige, auf Menschen mit mehreren Komorbiditäten, auf Menschen, die zu der Gesundheitskategorie der Gefährdeten oder Abhängigen gehören, angewendet werden? Dieser Artikel fasst die verschiedenen Empfehlungen der Fachgesellschaften zusammen und stellt die Frage, ob sie bei älteren Menschen mit orthostatischer Hypotonie oder Polymedikation angewendet werden können, und schlägt Behandlungsziele vor, die an den funktionellen und kognitiven Zustand des Patienten angepasst sind.

The benefits of treating arterial hypertension on cardiovascular mortality and morbidity are obvious and have been clearly demonstrated by numerous randomised controlled trials. Can these results be applied to subjects in their eighties, those with multiple co-morbidities, or those in the vulnerable or frail health category? This article reviews the various recommendations made by Academic Societies, and looks at their application to frail or dependent elderly subjects suffering from orthostatic hypotension or with polymedication. It also suggests treatment goals specific to each patient’s functional and cognitive capacities.
Key Words: Hypertonie, Blutdruck, hohes Alter, Gebrechlichkeit

Die mit dem Alter zunehmende Steifheit der Arterien führt zu einem Anstieg des peripheren Gefässwiderstandes und des Blutdrucks. Die daraus resultierende isolierte systolische Hypertonie betrifft mehr als 75% der über 75-Jährigen unabhängig vom Geschlecht (1, 2). Sollte man ihnen deshalb ein blutdrucksenkendes Mittel verschreiben? Die kardiovaskulären Vorteile einer Senkung des Blutdrucks sind in der Literatur gut beschrieben. In einer australischen Metaanalyse, die 123 randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) und mehr als 613’000 Patienten umfasste, zeigte Ettehad, dass eine Senkung des systolischen Blutdrucks um 10 mmHg das Auftreten von schweren kardiovaskulären Ereignissen um 20%, die koronare Herzkrankheit um 28%, Schlaganfälle um 27% und die Mortalität aller Ursachen um 13% senkt (3). Ein weiterer systematischer Review (21 RC-Studien und 3 Beobachtungsstudien), in den nur Personen über 65 Jahre einbezogen wurden, ergab, dass eine Senkung des BD von 160 mmHg auf unter 150 mmHg die Mortalität, das Schlaganfallrisiko und die kardiovaskulären Ereignisse senkt (4).

Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2021 mit 320’000 Patienten (51 RC-Studien), davon über 187’000 über 65 Jahre und 60’000 über 75 Jahre, zeigte, dass eine Senkung des BD um 5 mmHg das Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen in der Altersgruppe von 65 bis 85 Jahren um 9% reduzierte, während es bei Personen ab 85 Jahren keinen Nutzen gab (5).

Welche Informationen lassen sich aus Interventionsstudien herauslesen?

Im Jahr 2008 war die HYVET-Studie die erste RC-Studie, die den Nutzen einer blutdrucksenkenden Behandlung bei 80-Jährigen belegte, indem sie die Gesamtmortalität um 21% und die Herzinsuffizienz um 64% senkte (6). Die SPRINT- und STEP-Studien zeigen ebenfalls eine 25-prozentige Reduktion von Herz-Kreislauf-Erkrankungen durch die Senkung des Zielblutdrucks auf Werte unter 120 mmHg (SPRINT) oder zwischen 110 und 130 mmHg (STEP) bei Personen über 66 Jahren in grossen Gruppen (9’361 bzw. 8’500 Teilnehmer) (7, 8).

Die Ergebnisse dieser Studien sind jedoch nur schwer auf eine gebrechliche ältere Bevölkerung übertragbar. Obwohl 25% der Teilnehmer der SPRINT-Studie älter als 75 Jahre waren, wurden gebrechliche Personen ausgeschlossen, d. h. Personen mit Diabetes, Herzinsuffizienz, Demenz, chronischer Niereninsuffizienz, orthostatischer Hypotonie und Personen, die in Pflegeheimen leben (9). Ausserdem ist die Methode der Blutdruckmessung (Ablesen durch ein automatisches Gerät in einem separaten Raum, ohne Anwesenheit einer Pflegeperson) ungewöhnlich und unterschätzt den Blutdruck, der normalerweise in Anwesenheit einer Pflegeperson oder eines Arztes gemessen wird (in der Regel um ca. 5 bis 10 mmHg) (10). In der STEP-Studie wurden auch institutionalisierte Personen und Personen mit Schlaganfällen in der Vorgeschichte ausgeschlossen, und der verwendete Gebrechlichkeitsindex ist sehr ungewöhnlich und nicht validiert.

In einer Sekundäranalyse von 6 randomisierten kontrollierten Studien (SPRINT, ACCORD BP, Cardio-sis, JATOS, VALISH, STEP) hat Tao 27’400 Personen mit einem Durchschnittsalter von 70 Jahren untersucht und gezeigt, dass eine Senkung des BDs auf unter 140 mmHg das Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses um 21% senkt. Diese Intervention ist bei älteren Menschen sinnvoll, wenn ihre Lebenserwartung mehr als 3 Jahre beträgt (11).

Studien, in denen die ältesten Probanden zusammengefasst wurden

Die Assoziation von hohen Blutdruckwerten mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität wird bei sehr alten Menschen nicht mehr systematisch beobachtet, insbesondere wenn sie als gebrechlich eingestuft werden und an mehreren Komorbiditäten leiden. In dieser Bevölkerungsgruppe ist die Beobachtung umgekehrt: Niedrige Blutdruckwerte sind mit einer erhöhten Mortalität verbunden! Sind dies die Folgen der Mehrfachmedikation, die in dieser Gruppe von abhängigen Personen häufig vorkommt, oder eine schwere Verschlechterung des Gesundheitszustands?

Von 2008 bis 2020 ermittelte Bogaerts 34 Leitlinien mit Empfehlungen zu Behandlungszielen für Bluthochdruck bei 80-Jährigen (12). Leider sind diese Leitlinien inkonsistent und richten sich eher nach dem chronologischen als nach dem biologischen Alter. 18 Leitlinien empfehlen einen systolischen Zielblutdruck von unter 150 mmHg, während 4 Leitlinien einen Zielblutdruck von 130 mmHg oder weniger vorschlagen. Nur 3 Studien berücksichtigen den Grad der Gebrechlichkeit bei der Bestimmung des empfohlenen Blutdruckwerts.

In einer Kohorte von 79’379 Personen (Durchschnittsalter 82,1 Jahre), die 4 bis 6 Jahre nachbeobachtet wurden und weder an Demenz, Krebs, koronarer Herzkrankheit, Schlaganfall, Herz- oder terminaler Niereninsuffizienz litten, beschreibt Delgado, dass die niedrigste Mortalität mit einem Blutdruckzielwert zwischen 145 und 155 mmHg in Verbindung steht (13). Die prospektive elektronische Aufzeichnung des Blutdrucks bei über 415’000 Personen im Alter von 79,5 Jahren, die nach dem Grad der Gebrechlichkeit (robust, leichte, mittlere oder schwere Gebrechlichkeit) unterteilt wurden, ergab, dass ein Blutdruck unter 130/80 mmHg die Sterblichkeit bei Personen im Alter von 75 Jahren und älter erhöht (14). In dieser Altersgruppe gab es keinen Zusammenhang mehr zwischen Bluthochdruck und Mortalität bei Patienten mit mässiger und schwerer Gebrechlichkeit. Mehrere Beobachtungsstudien bestätigen, dass ein systolischer Blutdruck von unter 140-150 mmHg bei sehr alten und gebrechlichen Menschen schädlich ist, insbesondere wenn sie in einer Einrichtung leben (15-18).

Die altersbedingten physiologischen Veränderungen, die Häufung von Komorbiditäten und die Mehrfachmedikation können das Risikoprofil älterer Menschen erheblich verändern und die erhöhte Mortalität erklären, die mit einem Blutdruck von unter 130 mmHg einhergeht, ohne dass das kardiovaskuläre Risiko reduziert wird. Bei dieser Bevölkerungsgruppe kann die erhöhte Sterblichkeit auf eine längere Lebenszeit mit niedrigen Blutdruckwerten zurückzuführen sein, die mit Krebs, Demenz, Herzinsuffizienz oder allgemeiner Gebrechlichkeit in Verbindung steht (19, 20).
Die Prävalenz der orthostatischen Hypotonie steigt mit zunehmendem Alter (20 % bei über 60-Jährigen, über 50 % bei Heimbewohnern), und die Dysfunktion der Barorezeptoren ist bei dieser Personengruppe zu beachten. Diuretika und Antihypertensiva, die die sympathische Aktivität hemmen, wie Betablocker und Antipsychotika, erhöhen das Risiko für orthostatische Hypotonie erheblich (21).

Neueste Guidelines

Im August 2022 fasste Paul K Whelton, beeinflusst von den Ergebnissen der SPRINT- und STEP-Studien, in einer Veröffentlichung im European Heart Journal die neuesten europäischen (2018) und US-amerikanischen (2019) Leitlinien zusammen, die auf die Empfehlungen für die Behandlung von Bluthochdruck abzielen (22). Vor kurzem hat die Europäische Gesellschaft für Hypertonie (ESH) die neuen Empfehlungen 2023 veröffentlicht, in denen sie Behandlungsschwellen und -ziele je nach Gesundheitskategorie des älteren Menschen vorschlägt (23). Bevor eine Behandlung eingeleitet wird, sollte der Grad der Gebrechlichkeit des Patienten beurteilt werden (z.B. mithilfe der validierten Skala des klinischen Gebrechlichkeitsscores), wobei die Bewertung der Aktivitäten des täglichen Lebens, der funktionelle Score, der kognitive Status und die Auswirkungen von Komorbiditäten zugrunde gelegt werden sollten, um drei Patien-tenkategorien zu definieren: robust, verletzlich und abhängig (23-24).

Ein BD-Zielwert von unter 130/80 mmHg, aber nicht unter 120/70 mmHg, wird für alle erwachsenen Hypertoniker empfohlen, wenn die Verträglichkeit gut ist. Die Empfehlung gilt auch für ältere Menschen ab 65 Jahren, sofern sie sich nicht in einem Pflegeheim befinden und die eingeleitete Behandlung gut vertragen wird. Bei älteren Menschen mit schweren Komorbiditäten und begrenzter Lebenserwartung (abhängige Kategorie) sollte die Wahl und Intensität der antihypertensiven Therapie unter Berücksichtigung der klinischen Beurteilung, der Nutzen-Risiko-Abwägung und der Präferenzen des Patienten erfolgen.

Bei 80-Jährigen sollte das Behandlungsziel 150/90 mmHg betragen, wobei der Blutdruck im Stehen und an beiden Armen gemessen werden sollte (23, 25). Wenn die medikamentöse Behandlung schlecht vertragen wird, der BD unter 130 mmHg liegt oder eine orthostatische Hypotonie vorliegt, sollte das Absetzen des Antihypertensivums stark in Betracht gezogen werden (Depressivität) (23).

Schlussfolgerung

Obwohl die meisten grossen randomisierten Studien zur Senkung des systolischen Blutdrucks bei älteren Menschen unbestreitbar einen positiven Effekt auf das kardiovaskuläre Risiko und das Auftreten von Schlaganfällen belegen, ist die Auswahl der in diese Studien eingeschlossenen Hypertoniker mit Vorsicht zu geniessen. Wie können diese Ergebnisse auf polymorbide und gebrechliche ältere Menschen übertragen werden, von denen die meisten bei der Randomisierung ausgeschlossen wurden?

Bei Menschen in den Achtzigern und darüber sowie bei gebrechlichen Menschen sollten das biologische Alter, der Grad der Gebrechlichkeit, die Lebenserwartung und die Zeit bis zum Erreichen des Nutzens der vorgeschlagenen Behandlung berücksichtigt werden, bevor in einer gemeinsamen und personalisierten Entscheidung über das angestrebte Ziel befunden wird, wobei die Präferenzen des Patienten oder seine Patientenverfügung zu berücksichtigen sind.

Übersetzung aus la gazette médicale 06-2023

Copyright Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Martial Coutaz

Hôpital du Valais (RSV) /
Centre Hospitalier du Valais Romand (CHVR)
Avenue de la fusion 27
1920 Martigny

Der Autor hat keinen Interessenskonflikt im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Hohe Blutdruckwerte sind bei robusten älteren Menschen mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität verbunden.
◆ Bei älteren Menschen, die durch zahlreiche Komorbiditäten geschwächt sind, erhöhen niedrige Druckwerte die Mortalität.
◆ Die Häufigkeit der orthostatischen Hypotonie steigt mit dem Alter und bei Bewohnern von Pflegeheimen.
◆ Bei älteren Menschen sollte der Blutdruck auch im Stehen gemessen werden
◆ Im Alter von 80 Jahren und älter sollte der Zielblutdruck bei
150/90 mmHg liegen.

1. Chobanian AV. Isolated systolic hypertension in the elderly. N Engl J Med 2007; 357:789-96.
2. Buford TW. Hypertension and aging. Ageing Res Rev. 2016; 26:96–111.
3. Ettehad D, Emdin CA, Kiran A, et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2016; 387:957-67.
4. Weiss J, Freeman M, Low A, et al. Benefits and harms of intensive blood pressure treatment in adults aged 60 years or older. Ann Intern Med. 2017; 166:419-29.
5. Blood Pressure Lowering Treatment Trialist’  Collaboration. Age-stratified and blood-pressure-stratified effects of blood-pressure-lowering pharmacotherapy for the prevention of cardiovascular disease and death: an individual participant-level data meta-analysis. Lancet 2021; 398:1053-64.
6. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008; 358:1887-98.
7. The SPRINT Research Group. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med 2015; 373:2103-16.
8. Zhang W, Zhang S, Deng Y, et al. Trial of intensive blood-pressure control in older patients with hypertension. N Engl J Med 2021; 385:1268-79.
9. Williamson JD, Supiano MA, Applegate WB, et al. Intensive vs standard blood pressure control and cardiovascular disease outcomes in adults aged ≥75 years. JAMA 2016; 315:2673-82.
10. Sheppard JP, Lown M, Burt J, et al. Generalizability of blood pressure lowering trials to older patients. Cross-sectional analysis. J Am Geriatr Soc 2020; 68:2508-15.
11. Chen T, Shao F, Chen K, et al. Time to clinical benefit of intensive blood pressure lowering in patients 60 years and older with hypertension. JAMA Intern Med 2022; 182: 660-67.
12. Bogaerts JM, von Ballmoos LM, Achterberg WP, et al. Do we agree on the targets of antihypertensive drug treatment in older adults: a systematic review of guidelines on primary prevention of cardiovascular diseases. Age and Ageing 2022; 51:1-14.
13. Delgado J, Masoli JAH, Bowman K, et al. Outcomes of treated hypertension at age 80 and older: cohort analysis of 79 376 individuals. J Am Geriatr Soc 2017; 65:995-1003.
14. Masoli JAH, Delgado J, Pilling L, et al. Blood pressure in frail older adults: associations with cardiovascular outcomes and all-cause mortality. Age and Ageing 2020; 49:807-13.
15. Odden MC, Beilby PR, Peralta CA. Blood pressure in older adults: the importance of frailty. Curr Hypertens Rep 2015; 17:55.
16. Ogliari G, Westendorp RG, Muller M, et al. Blood pressure and 10-year mortality risk in the Milan Geriatric 75+ Cohort Study: role of functional and cognitive status. Age and Ageing 2015; 44:932-37.
17. Benetos A, Labat C, Rossignol P, et al. Treatment with multiple blood pressure medications, achieved blood pressure, and mortality in older nursing home residents. JAMA Intern Med. 2015; 175:989-95.
18. Douros A, Tölle M, Ebert N, et al. Control of blood pressure and risk of mortality in a cohort of older adults: the Berlin initiative study. Eur Heart J 2019; 40:2021-28.
19. Masoli JAH, Sheppard JP, Rajkumar C. Hypertension management in older patients – Are the guideline blood pressure targets appropriate? Age and Ageing 2022; 51:1-3.
20. Delgado J, Bowman K, Ble A, et al. Blood pressure trajectories in the 20 years before death. JAMA Intern Med 2018; 178: 93-9.
21. Bhanu C, Nimmons D, Petersen I, et al. Drug-induced orthostatic hypotension: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. PLoS Med 2021; 18(11): e1003821.
22. Whelton PK, Carey RM, Mancia G, et al. Harmonization of the American College of Cardiology/ American Heart Association and European Society of Cardiology/European Society of Hypertension Blood Pressure/ Hypertension Guidelines. Eur Heart J 2022; 43: 3302-11.
23. Mancia G, Kreutz R, Brunstrom M, et al. 2023 ESH Guidelines for the management of hypertension. Journal of Hypertension 2023 Jun 21. doi: 10.1097/HJH.0000000000003480.
24. Abraham P, Courvoisier DS, Anweiler C, et al. Validation of the clinical frailty score (CFS) in French language. BMC Geriatrics 2019; 19:322.
25. Mattace-Raso F, Rajkumar C. Medicine is a science of uncertainty and an art of proba­bility. Blood pressure management in older people. Age and Ageing 2021; 50:59-61