Immunkontrollpunkt-Inhibitoren haben die Behandlung vieler Krebsarten revolutioniert. Diese Immuntherapie ermöglicht bei bestimmten Patienten mit fortgeschrittenem Krebs eine potenzielle langfristige Kontrolle oder sogar Heilung. Trotz der bemerkenswerten Fortschritte profitieren jedoch nur etwa 20 % der Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung davon, und langfristig sind es sogar noch weniger. Die manchmal spät auftretenden und potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen erfordern Wachsamkeit und eine schnelle Behandlung in einem Fachzentrum. Eine der grössten Herausforderungen besteht darin, resistente Tumore für die Immuntherapie empfindlicher zu machen. Die Optimierung der Anwendung – in Bezug auf Dosierung, Dauer usw. – ist ein weiteres wichtiges Ziel.

Immune checkpoint inhibitors have transformed the management of many cancers. Immunotherapy can lead to prolonged disease control, and even cure, in some patients with advanced cancer. However, despite these notable advances, only about 20 % benefit from immunotherapy in the advanced setting, and even fewer in the long term. Adverse events, sometimes occurring late and potentially severe, require close monitoring and rapid management in expert centers. Among future challenges is the need to make resistant tumors more sensitive to immunotherapy. Optimizing its use – in terms of dose, duration, etc. – is another important goal.
Keywords: Immune checkpoint inhibitors; anti-tumoral immunity; oncology; PD1; CTLA-4

Einleitung

Obwohl der Begriff Immuntherapie verschiedene Ansätze umfasst, bezieht er sich meist auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die wir hier beschreiben werden. Diese Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind sicherlich der wichtigste Fortschritt in der Onkologie der letzten zwei Jahrzehnte. Bei bestimmten Patienten – beispielsweise bei Lungenkrebs oder Melanomen – hat sie dazu beigetragen, dass ehemals unheilbare metastasierende Erkrankungen langfristig kontrolliert werden können und manchmal sogar von einer Heilung gesprochen werden kann, selbst in ursprünglich extrem fortgeschrittenen Stadien. Diese günstigen Situationen gehören zwar mittlerweile zur täglichen Praxis, sind jedoch auf eine begrenzte Anzahl von Tumorarten beschränkt. Bei fortgeschrittener Erkrankung profitiert nur eine Minderheit der Patienten tatsächlich von der Immuntherapie. Darüber hinaus dürfen die Nebenwirkungen, die durch immunvermittelte Mechanismen praktisch jedes Organ betreffen können, nicht unterschätzt werden. Es ist für den Arzt von entscheidender Bedeutung, diese zu erkennen und zu behandeln. In dieser Arbeit gehen wir auf die biologischen Grundlagen, die klinischen Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit der Immuntherapie sowie die für die Zukunft der Immuntherapie in Betracht gezogenen Richtungen ein.

Biologische Grundlagen

Jeder Mensch verfügt über eine natürliche Anti-Tumor-Immunität, deren Ziel es ist, abnormale Zellen zu eliminieren. Diese Immunität wird fein reguliert, damit sie weder übermässig noch unzureichend ist, insbesondere dank sogenannter Immun-Checkpoints. Es hat sich gezeigt, dass diese Kontrollpunkte von Krebszellen umgangen werden können, um sich der Immunüberwachung zu entziehen (1).

Unter diesen Kontrollpunkten haben vor allem die Interaktion zwischen PD-1 und PD-L1 sowie die zwischen CTLA-4 und Antigen-präsentierenden Zellen die Onkologie revolutioniert (2). Andere Kontrollpunkte wie LAG-3, TIGIT oder TIM-3 sind Gegenstand jüngster Entwicklungen, werden jedoch in diesem Manuskript nicht behandelt (3). Tab. 1 beschreibt die Namen der Moleküle und ihre Zielstrukturen, die in der Schweiz verfügbar sind.

Nehmen wir das Beispiel der Interaktion zwischen PD-1, das auf der Oberfläche von T-Lymphozyten exprimiert wird, und PD-L1, das von Tumorzellen exprimiert wird: Diese Interaktion hemmt die Lymphozyten und verhindert, dass sie ihre zytotoxische Anti-Tumor-Wirkung entfalten. Der Krebs kann sich so, insbesondere durch eine Überexpression von PD-L1, der Immunantwort entziehen und weiter wachsen. Dieser Mechanismus ist in Abb. 1 dargestellt.

Genau an dieser Stelle setzt die Immuntherapie an: Monoklonale Antikörper (monoclonal antibodies – «mab») blockieren diese Interaktion und stellen so die Fähigkeit der T-Lymphozyten wieder her, Krebszellen zu erkennen und zu zerstören. Die Immuntherapie wirkt also nicht direkt gegen den Tumor, sondern indirekt, indem sie die Hemmnisse für die Immunantwort aufhebt (Immun-Checkpoint-Inhibitoren).

Daten zu metastasierten Erkrankungen

Eine umfassende Übersicht über die Daten zur Immuntherapie der letzten zwanzig Jahre würde den Rahmen dieser Arbeit sprengen. Es gibt jedoch eindrucksvolle Beispiele, die das Potenzial dieses neuen Therapieansatzes veranschaulichen.

Das Melanom war früher mit einer sehr schlechten Prognose verbunden, mit einer Lebenserwartung von nur wenigen Monaten in vielen metastasierten Fällen. In diesem Zusammenhang war die Immuntherapie am revolutionärsten. Mittlerweile liegen die 10-Jahres-Ergebnisse der CheckMate 067-Studie vor, in der eine Kombination aus Immuntherapie (Anti-CTLA-4 und Anti-PD-1), Anti-PD-1 allein und Anti-CTLA-4 allein als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung verglichen wurde (4). Bei den Strategien mit Anti-PD-1 (allein oder in Kombination) sind etwa 40 % der Patienten nach 10 Jahren noch am Leben. Bei diesen Patienten kann man wirklich von einer Heilung sprechen.

Auch bei anderen Krebsarten hat die Immuntherapie zu einer radikalen Veränderung der Behandlung geführt.

Beispielsweise wird Lungenkrebs, abgesehen von Sonderfällen, heute bei Metastasen bereits in der Erstlinienbehandlung mit Immuntherapie behandelt, wobei auch hier bei einem Ansprechen des Tumors ein sehr langfristiger Nutzen zu erwarten ist (5, 6, 7).

Das Beispiel des Melanoms verdeutlicht aber auch die Grenzen der Immuntherapie: Es handelt sich um eine im Vergleich zu anderen Krebsarten relativ seltene Krebsart im fortgeschrittenen Stadium. Dies erklärt, warum bis heute unter Berücksichtigung der Häufigkeit der einzelnen Krebsarten nur etwa 20 % der Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung von einem Ansprechen des Tumors auf die Immuntherapie profitieren (8). Darüber hinaus wird nur ein Bruchteil dieser Patienten einen dauerhaften Nutzen daraus ziehen. Die Entwicklung der Anzahl der Patienten mit fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung, die für die Therapie in Frage kommen, d. h. bei denen eine Indikation für die Therapie vorliegt, und derjenigen, die auf die Therapie ansprechen, ist in Abb. 2 dargestellt. Mit anderen Worten: Obwohl die Immuntherapie für bestimmte Patienten eine Revolution darstellt, kommt sie bisher nur einer Minderheit der Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung zugute.

In neoadjuvanter und adjuvanter Situation

Nach den beeindruckenden Ergebnissen, die in bestimmten Situationen bei fortgeschrittener Erkrankung beobachtet wurden, war es logisch, die Auswirkungen der Immuntherapie in früheren Stadien zu untersuchen, insbesondere in neoadjuvanter (vor der Operation) und/oder adjuvanter (nach der Operation) Situation (9, 10).

Bei Lungenkrebs beispielsweise hat eine beträchtliche Anzahl von Phase-3-Studien einen Vorteil hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens gezeigt, und mehrere davon haben auch einen Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens aufgezeigt, der mit der Ergänzung der konventionellen perioperativen Chemotherapie durch eine Immuntherapie zusammenhängt (11, 12, 13). Heute kann die Immuntherapie bei vielen Tumorarten perioperativ angeboten werden.

Allerdings sind gewisse Nuancen zu berücksichtigen: Tatsächlich wurden mehrere Studien durchgeführt, die den frühzeitigen Einsatz der Immuntherapie unterstützen, darunter auch in einigen Ländern mit begrenzten Ressourcen. In diesen Ländern hatten die Patienten der Kontrollgruppe, bei denen ein Rezidiv auftrat, nach der klinischen Studie keinen optimalen Zugang zu Behandlungen (10). In diesen Fällen ist es schwierig zu sagen, ob der beobachtete Überlebensvorteil tatsächlich auf die frühzeitige Verabreichung der Immuntherapie zurückzuführen ist oder ob er das Ergebnis einer suboptimalen Behandlung in der Kontrollgruppe zum Zeitpunkt des Rückfalls ist. Ein weiterer wichtiger Punkt betrifft die Toxizität, die in einer Situation, in der die Patienten möglicherweise bereits von ihrer Krankheit geheilt sind, im Rahmen einer echten gemeinsamen medizinischen Entscheidung noch sorgfältiger bewertet werden muss.

Toxizität und Lebensqualität: Erkennen und nicht herunterspielen

Die potenziellen Toxizitäten der Immuntherapie dürfen nicht unterschätzt werden. Obwohl sie nur in wenigen Fällen schwerwiegend sind und oft medizinisch kontrolliert werden können, können bestimmte Toxizitäten zu langfristigen Schäden (14) mit potenziellen Auswirkungen auf die Lebensqualität (15) oder sogar zu tödlichen Nebenwirkungen (16) führen.

Für den Arzt lauten die wichtigsten Botschaften wie folgt:

1. Immuninduzierte Toxizitäten sind Organschäden, die andere Erkrankungen imitieren können, was ihre Diagnose manchmal schwierig macht. Beispielsweise kann eine immunvermittelte Pneumonitis wie eine infektiöse Lungenentzündung erscheinen. Am häufigsten sind die endokrinen Drüsen (Thyreoiditis), die Lunge (Pneumonitis), der Dickdarm (Colitis), die Leber (Hepatitis), die Haut sowie eine ausgeprägte Asthenie betroffen.Seltenere, aber schwerwiegendere Beeinträchtigungen wie Herzmuskelentzündungen oder neurologische Beeinträchtigungen können ebenfalls auftreten (17).
2. Im Gegensatz zur Chemotherapie können die Nebenwirkungen der Immuntherapie erst spät auftreten, mehrere Wochen oder sogar Monate nach Beginn oder sogar nach Beendigung der Behandlung (18).
3. Eine schnell eingeleitete hochdosierte Kortikosteroidtherapie bildet die Grundlage der Erstbehandlung und zielt darauf ab, eine übermässige Immunreaktion zu bremsen. Bei Resistenz können andere Immunsuppressiva erforderlich sein, wie Anti-IL6, Anti-TNF-alpha oder andere Moleküle (19) (20).
4. Die optimale Behandlung dieser Toxizitäten erfordert spezielle Fachkenntnisse. Die frühzeitige Einbeziehung des behandelnden Onkologen ist unerlässlich, um Verzögerungen bei der Diagnose oder Behandlung zu vermeiden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Immuntherapie zwar im Allgemeinen gut verträglich ist, aber schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen kann. Ihre schnelle Erkennung, ihre Behandlung in einem Fachzentrum und eine klare Information des Patienten und seines Umfelds sind Schlüsselelemente, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung zu gewährleisten.

Herausforderungen für die Zukunft

In Bezug auf die Wirksamkeit bleibt eine zentrale Frage offen: Ist es möglich, dass die Immuntherapie nicht mehr nur einer Minderheit, sondern einer Mehrheit der Patienten zugute kommt? Derzeit werden verschiedene Strategien untersucht, um dieses Ziel zu erreichen, insbesondere durch die gezielte Beeinflussung anderer Immun-Kontrollpunkte oder durch den Versuch, sogenannte «kalte» Krebsarten (die gegen die Immuntherapie resistent sind) in «heisse», d. h. empfindlichere Krebsarten umzuwandeln.

Gleichzeitig besteht eine weitere grosse Herausforderung darin, bereits zugelassene Behandlungen mit einem patientenzentrierten Ansatz zu optimieren (21). Zum Beispiel:
– Sind die derzeit verwendeten Dosierungen wirklich optimal? Einige Studien deuten darauf hin, dass mit deutlich niedrigeren Dosierungen eine vergleichbare Wirksamkeit erzielt werden könnte (22).
– Spielt der Zeitpunkt der Verabreichung eine Rolle? Mehrere vorläufige Daten deuten darauf hin, dass die Verabreichung am Morgen wirksamer sein könnte als am Nachmittag, aber diese Hypothese muss durch strenge randomisierte Studien validiert werden (23).
– Ist die Behandlungsdauer gerechtfertigt? Viele Protokolle sehen eine Immuntherapie über einen Zeitraum von ein bis zwei Jahren vor. Eine Bewertung, ob kürzere Behandlungsdauern eine gleichwertige Wirksamkeit bieten können, würde es ermöglichen, die Toxizität zu begrenzen und gleichzeitig die Kosten für die Gesellschaft erheblich zu senken (24).

Fazit

Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben eine echte Revolution in der Onkologie ausgelöst und ermöglichen einigen Patienten eine dauerhafte Kontrolle der Krankheit oder sogar eine Heilung, während ihre Prognose ohne diese Behandlung schnell tödlich gewesen wäre. Dennoch betrifft dies immer noch nur eine Minderheit der Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung. Es bleibt eine grosse Herausforderung, zu verstehen, wie der Nutzen der Immuntherapie auf eine grössere Anzahl von Patienten ausgeweitet werden kann. Toxizitäten, also immunvermittelte Organschäden, die mehrere Wochen oder sogar Monate nach Beginn der Behandlung auftreten können, müssen frühzeitig erkannt und unverzüglich behandelt werden (die Kortikosteroidtherapie ist die Behandlung der ersten Wahl), wobei der Onkologe schnell hinzugezogen werden muss. In neoadjuvanten oder adjuvanten Situationen müssen diese Toxizitäten sowie bestimmte methodische Verzerrungen, die manchmal in klinischen Studien auftreten, im Rahmen einer optimalen gemeinsamen medizinischen Entscheidung umfassend berücksichtigt werden.

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Kardiales Troponin ist ein strukturelles Protein des kontraktilen Apparats der Herzmuskelzelle und der spezifischste Biomarker zur Detektion eines Myokardschadens. Mit der Einführung hochsensitiver kardialer Troponin-Assays hat sich die Diagnostik des akuten Myokardinfarkts (AMI) grundlegend verändert. Diese ermöglichen den Nachweis minimaler Troponinfreisetzungen bereits kurze Zeit nach Symptombeginn und haben die bisherige Diagnostik revolutioniert. Insbesondere die in den aktuellen Leitlinien der europäischen Gesellschaft für Kardiologie verankerten 0/1-h- und 0/2-h-Algorithmen erlauben einen raschen Ein- und Ausschluss des AMI bei Patientinnen und Patienten, die sich mit akuten Brustschmerzen auf der Notfallstation vorstellen. Hierdurch wird der klinische Workflow in der Notfallstation erheblich beschleunigt. Dennoch erfordert die Interpretation von kardialen Troponin-Erhöhungen stets die Berücksichtigung klinischer und kontextueller Faktoren, da zahlreiche andere Krankheitsbilder ebenfalls mit erhöhten Troponinwerten einhergehen können. Neben den laborbasierten Verfahren gewinnen zunehmend auch Point-of-Care Tests an Bedeutung.

Cardiac troponin (cTn) is a structural protein of the contractile apparatus of cardiomyocytes and the most specific biomarkers for the detection of myocardial injury. The introduction of high-sensitivity cardiac troponin assays has fundamentally transformed the diagnosis of acute myocardial infarction (AMI). These assays enable the detection of minimal troponin release within a short time after symptom onset and have revolutionized the diagnostic approach. In particular, the 0/1-h and 0/2-h algorithms endorsed by the European Society of Cardiology guidelines allow for rapid and reliable rule-in and rule-out decisions in patients presenting with suspected AMI, thereby substantially accelerating emergency department workflows. Nevertheless, interpretation of hs-cTn elevations always requires careful consideration of clinical and contextual factors, as numerous other conditions may also lead to elevated troponin levels. In addition to laboratory-based measurements, point-of-care tests are gaining increasing importance.
Keywords: high-sensitivity cardiac troponin; acute myocardial infarction; 0/1-hour algorithm; biomarker; point-of-care testing

Warum hochsensitives Troponin der kardiale Biomarker Nr. 1 ist

Das kardiale Troponin (cTn) ist ein strukturelles Protein des kontraktilen Apparats der Herzmuskelzelle und spielt eine zentrale Rolle in der Regulation der Myofilamentkontraktion (1, 2). Im Gegensatz zu Troponin C, das auch in der Skelettmuskulatur vorkommt, sind cTn T und I nahezu ausschliesslich im Myokard exprimiert und gelten daher als herzmuskelspezifische Marker (1–3). Die Freisetzung von Troponin in den Blutkreislauf ist ein direktes Zeichen für eine strukturelle Schädigung von Kardiomyozyten, unabhängig von deren Ursache (1–3). Damit ist Troponin der kardiale Biomarker zur Erfassung eines akuten oder chronischen Myokardschadens und essenzieller Bestandteil der Definition des akuten Myokardinfarkts (AMI) (4, 5). Vor der Einführung der hochsensitiven Assays konnten konventionelle Troponin-Tests nur deutlich erhöhte Konzentrationen nachweisen, sodass zur Diagnosestellung häufig serielle Messungen über 6–12 Stunden notwendig waren. Die Einführung der hochsensitiven Troponin-Assays (hs-cTn T und I) ab etwa 2010 markierte einen Paradigmenwechsel: Diese Methoden detektieren Troponinkonzentrationen, die bei bis zu 50–90 % gesunder Individuen messbar sind, und unterscheiden sich in zwei wesentlichen Punkten von konventionellen Troponin-Assays (1, 6–8). Erstens ermöglichen sie den Nachweis von Troponin bei einem erheblichen Anteil gesunder Personen und zweitens erlauben sie eine präzisere Definition des Normalbereichs (entsprechend der 99. Perzentile), wobei die analytische Präzision der Assays durch den Variationskoeffizienten beschrieben wird, der idealerweise <10 % betragen sollte (1). So wird eine präzise Quantifizierung minimaler Freisetzungen bereits kurz nach Symptombeginn ermöglicht. In der aktuellen ESC-Leitlinie 2023 werden hs-cTn T und I als Biomarker der Wahl für die Diagnose des AMI empfohlen (5). Zusammen mit Anamnese, klinischer Untersuchung und 12-Kanal-EKG bilden sie die diagnostische Trias (5). Dank der hohen analytischen Sensitivität und Reproduzierbarkeit lassen sich dynamische Veränderungen (Anstieg/Abfall) bereits innerhalb von 1–2 Stunden erfassen, was die Grundlage der modernen 0/1-h- und 0/2-h-Algorithmen bildet (6, 7, 9–12). Durch diese Innovation konnten die Infarktdiagnostik entscheidend beschleunigt und die Patientensicherheit verbessert werden (10). Frühe Rule-out-Entlassungen, rasche Identifikation von Hochrisikopatienten und eine zeitkritische Therapieeinleitung sind möglich.

Analytik

Hochsensitive Troponin-Assays zeichnen sich durch eine Messpräzision mit einem Variationskoeffizienten ≤ 10 % im Bereich der 99. Perzentile des oberen Referenzwerts sowie durch eine Nachweisrate ≥ 50 % bei gesunden Personen aus (1). Die Grosszahl der kommerziell erhältlichen hs-cTn T- und auch hs-cTn I-Assays erfüllt diese Kriterien. Wichtig ist zu beachten, dass die 99. Perzentile für jeden hs-cTn Assay in unterschiedlichen gesunden Populationen deriviert wird. Somit sind die Referenzwerte eines hs-cTn Assays nicht auf einen anderen übertragbar. Für eine valide Interpretation sind zudem präanalytische Faktoren wie korrekte Probenentnahme, zeitgerechte Zentrifugation und Vermeidung von Hämolyse entscheidend, welche einen Einfluss haben können (3, 13, 14). Auch wenn die analytischen Details komplex sind, ist die klinisch entscheidende Botschaft klar: Hochsensitive Troponin-Assays vereinen Genauigkeit mit hervorragender Reproduzierbarkeit und bilden damit die Grundlage für eine verlässliche und differenzierte Diagnostik des AMI.

Myokardschaden und Freisetzungskinetik

Die kardialen Troponine sind intrazelluläre Proteine, die im Zytosol und an den kontraktilen Myofibrillen der Herzmuskelzellen gebunden vorliegen (15). Kommt es zum Beispiel infolge einer ischämischen Schädigung zu einer gestörten Zellmembranintegrität, werden zytosolische wie auch gebundene Troponinanteile freigesetzt (15). Die Halbwertszeit von cTn T im Blut beträgt etwa 120 Minuten, wobei das verlängerte Nachweisfenster darauf zurückzuführen ist, dass während der zellulären Nekrose fortlaufend Troponin T aus dem myofibrillären Pool freigesetzt wird, während sich der kontraktile Apparat der Kardiomyozyten schrittweise abbaut (15). Die Freisetzung erklärt die Kinetik des hs-cTn-Anstiegs beim AMI: Der Troponinwert beginnt meist innerhalb von 1–3 Stunden nach Symptombeginn zu steigen, erreicht nach etwa 12–24 Stunden seinen Gipfel und fällt anschliessend über mehrere Tage wieder ab. Neben der Ischämie-induzierten Nekrose können auch andere Mechanismen, etwa Apoptose, Dehnung, Entzündung oder toxische Schädigung, zur Freisetzung von Troponin führen, wobei die Dynamik des Anstiegs meist geringer ausfällt. Die hochsensitiven Assays ermöglichen es, diese feinen Konzentrationsänderungen zu erkennen und damit zwischen akuter und chronischer Myokardschädigung zu unterscheiden, ein entscheidender Fortschritt für die differenzierte Interpretation erhöhter Troponinwerte.

Revolutionierte Infarktdiagnostik – Rolle des Troponins und der ESC-Algorithmen

Mit Einführung der hochsensitiven Troponin-Assays wurde die Diagnostik des AMI grundlegend verändert. Während frühere Testverfahren erst nach mehreren Stunden pathologische Werte zeigten, erlauben die hochsensitiven Assays den Nachweis minimaler Myokardschädigungen bereits kurz nach Symptombeginn (16–22). Damit wurde die Zeit bis zur gesicherten Diagnose deutlich verkürzt, was einen entscheidenden Vorteil mit sich bringt, denn weiterhin gilt: «Time is muscle».

Die aktuellen ESC-Leitlinien von 2023 empfehlen den 0/1-h-Algorithmus als bevorzugte Strategie zum schnellen und sicheren Ein- oder Ausschluss des AMI (Abb. 1) (5). Dieser Algorithmus basiert auf zwei Troponinmessungen: einer initialen Bestimmung zum Zeitpunkt 0 (Stunden) und einer zweiten Messung 1 Stunde später (5). Alternativ kann, etwa bei organisatorischen Einschränkungen oder verzögerter Blutabnahme, der 0/2-h-Algorithmus angewendet werden (5). Beide Verfahren sind für verschiedene Assays validiert und liefern eine ausgezeichnete diagnostische Sicherheit, wobei der 0/1-h-Algorithmus aufgrund seiner frühzeitigeren Entscheidungsmöglichkeit bevorzugt wird. Das Konzept beruht auf zwei zentralen Prinzipien: Erstens ist das Troponin eine kontinuierliche Variable, deren absolute Konzentration eng mit der Wahrscheinlichkeit eines Myokardinfarkts korreliert (23). Zweitens liefern frühe absolute Änderungen («Deltas») der Troponinwerte zwischen der Erst- und der Folgemessung entscheidende Informationen zur Dynamik des Myokardschadens (24, 25). Während relative Veränderungen (z. B. + 20 %) in der Vergangenheit häufig verwendet wurden, empfehlen die Leitlinien heute die Verwendung Assay-spezifischer absoluter Deltas, da diese weniger durch Messvariabilität beeinflusst sind und eine höhere diagnostische Genauigkeit bieten (5).

Ein Rule-out ist möglich, wenn der Troponinwert entweder bereits bei der ersten Messung sehr niedrig ist oder wenn der Ausgangswert niedrig bleibt und sich innerhalb von 1 Stunde keine relevante Dynamik zeigt (5, 26). In mehreren grossen Validierungsstudien lag der negative Vorhersagewert (NPV) dieser Strategien bei über 99 %, was eine sichere Entlassung vieler Patienten bereits nach kurzer Zeit ermöglicht (22, 27, 28). Ein Rule-in erfolgt, wenn der Troponinwert bereits bei Aufnahme deutlich erhöht ist, oder wenn innerhalb von 1 bzw. 2 Stunden ein klarer absoluter Anstieg beobachtet wird (5). Der positive Vorhersagewert (PPV) liegt zwischen 70 und 75 %. Patienten, die weder die Rule-out- noch die Rule-in-Kriterien erfüllen, fallen in die sogenannte «Observe-Zone» und benötigen eine dritte Troponin-Messung nach 3 Stunden und weitere Abklärung, wie zum Beispiel eine ergänzende bildgebende kardiale Diagnostik (5, 29).

Wie bereits erwähnt sind die Grenzwerte Assay-spezifisch und dürfen nicht zwischen verschiedenen Assays übertragen werden (Tab. 1). Für den weit verbreiteten Roche Elecsys hs-cTnT-Assay gelten nach ESC-Empfehlung folgende Schwellen: Ein Wert < 5 ng/L (bei Symptombeginn > 3 h) oder ein Ausgangswert < 12 ng/L ohne einen Anstieg von ≥ 3 ng/L nach 1 Stunde schliesst einen AMI aus (5). Ein Wert ≥ 52 ng/L oder ein Anstieg von ≥ 5 ng/L innerhalb 1 Stunde gilt als klarer Hinweis auf einen akuten Infarkt (5). Für den Abbott Architect hs-cTnI-Assay werden etwas andere Grenzwerte verwendet: Ein Wert < 4 ng/L (bei Schmerzbeginn vor > 3h) oder < 5 ng/L ohne Δ ≥ 2 ng/L nach 1 Stunde spricht für Rule-out, während Werte ≥ 64 ng/L oder ein 1-h-Δ ≥ 6 ng/L ein Rule-in definieren (5).

Bei Anwendung des 0/2-h-Algorithmus bleiben die Entscheidungsgrenzen ähnlich, die zulässigen Deltas sind jedoch etwas grösser, da die Zeit zwischen den Messungen länger ist und das Troponin kontinuierlich über die Zeit ansteigt (5). Auch hier liegt die diagnostische Sicherheit für den Ausschluss eines AMI bei über 99 %. In der Praxis wird der 0/2-h-Algorithmus insbesondere eingesetzt, wenn die 1-h-Blutabnahme organisatorisch nicht zuverlässig möglich ist.

Mehrere grosse prospektive Studien, darunter randomisierte Implementierungsstudien, haben gezeigt, dass der 0/1-h-Algorithmus im Vergleich zu älteren Strategien sowohl die Zeit bis zur Diagnose als auch die Aufenthaltsdauer in der Notaufnahme signifikant verkürzt, ohne die Sicherheit zu beeinträchtigen (22, 27, 28). Entsprechend wurde der frühere Algorithmus in den ESC-Leitlinien 2023 hinsichtlich des Empfehlungsgrades abgestuft, während der 0/1-h-Algorithmus eine Klasse-I-Empfehlung besitzt (5). Damit haben die hochsensitiven Troponin-Assays die Diagnostik des akuten Myokardinfarkts revolutioniert: Sie ermöglichen eine frühe, hochpräzise Abgrenzung zwischen akuter und chronischer Myokardschädigung, reduzieren unnötige Hospitalisierungen und verbessern die Risikostratifizierung. In Kombination mit klinischer Beurteilung und einem 12-Kanal-EKG bilden sie heute das zentrale Fundament der modernen Infarktdiagnostik.

Altersabhängige Effekte und Einfluss der Nierenfunktion

Die 99. Perzentile der oberen Referenzgrenze (upper reference limit, URL) bildet die zentrale diagnostische Schwelle für die Definition eines Myokardschadens und eines AMI. Troponin-Konzentrationen oberhalb dieses Wertes gelten als erhöht (4). Diese Schwelle ist Assay-spezifisch und beruht auf Messungen in grosse Kollektiven gesunder Personen. Dabei zeigte sich, dass biologische Unterschiede, insbesondere Alter und Nierenfunktion, einen relevanten Einfluss auf die Troponin-Konzentration haben können.

Mit zunehmendem Alter steigt die Prävalenz leicht erhöhter Troponinspiegel auch in Abwesenheit einer akuten Ischämie (31). Dieser Anstieg reflektiert meist subklinische strukturelle Myokardschäden, Fibrose, hypertensive oder diastolische Belastung. Dennoch wird derzeit kein altersadjustierter Grenzwert in den Leitlinien empfohlen, da die Sicherheit weiterhin gegeben ist und die Verwendung altersspezifischer Grenzwerte zu Herausforderungen in der klinischen Praxis führen könnte (32, 33).

Die chronische Niereninsuffizienz stellt einen weiteren häufigen und klinisch relevanten Confounder der Troponindiagnostik dar (34). Bei eingeschränkter glomerulärer Filtrationsrate finden sich häufig persistierend erhöhte hs-cTn-Konzentrationen, vermutlich bedingt durch eine Kombination aus verminderter renaler Clearance und chronischem Myokardschaden infolge Druck- und Volumenbelastung. Somit empfiehlt es sich, bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (ebenso bei Patienten im fortgeschrittenen Alter) nicht den absoluten Ausgangswert, sondern vor allem die Dynamik (Anstieg oder Abfall) zwischen den Messungen zu bewerten (5). Ein signifikanter Anstieg über die Assay-spezifische Δ-Schwelle hinaus gilt auch in dieser Population als starkes Indiz für eine akute Myokardschädigung z. B. im Rahmen eines ischämischen Prozesses. Folglich sollte die Diagnose eines AMI in diesem Kontext nur bei nachweisbarer Dynamik in Verbindung mit Symptomen und/oder EKG-Veränderungen gestellt werden. Ein persistierend stabil erhöhter Troponinwert ohne Klinik hingegen spricht eher für eine chronische kardiale Schädigung und ist prognostisch bedeutsam, ohne zwingend auf ein akutes Koronarsyndrom hinzuweisen.

Klinische Szenarien und Pitfalls

Die Interpretation erhöhter hochsensitiver Troponinwerte erfordert stets eine enge Verknüpfung mit Anamnese, klinischem Kontext und EKG-Befunden (Abb. 2). Eine Troponinerhöhung weist grundsätzlich auf einen Myokardschaden, aber nicht zwingend auf einen AMI hin. Erst das Zusammenspiel aus klinischer Präsentation mit Symptomen, ischämietypischer Dynamik und ggf. korrespondierenden EKG-Veränderungen erlaubt die sichere Diagnose eines AMI (4, 5). Der Typ-1-Myokardinfarkt entsteht infolge eines (plaqueassoziierten) koronaren (teilweise)-Verschlusses mit Thrombusbildung und akuter Myokardischämie. Der Typ-2-Myokardinfarkt hingegen beruht auf einer Ungleichgewichts-Ischämie zwischen myokardialem Sauerstoffbedarf und -angebot ohne akute Plaqueruptur (35). Er tritt sekundär im Rahmen anderer Erkrankungen auf, die zu einem verminderten Sauerstoffangebot (z. B. bei Hypoxie) oder einem erhöhten Sauerstoffbedarf (z. B. Tachykardie) führen (35). Aggraviert kann dies werden durch bestehende, unter «normalen Umständen» nicht-signifikanten Stenosen. Typische klinische Konstellationen sind die Anämie (reduziertes Sauerstoffangebot bei stabiler KHK oder auch blanden Koronarien), das tachykarde Vorhofflimmern oder andere tachykarde Herzrhythmusstörungen (erhöhter Sauerstoffverbrauch und diastolische Minderversorgung) und die Lungenembolie (akute Druckbelastung und Dilatation des rechten Ventrikels mit subendokardialer Ischämie) (35). In all diesen Fällen kann das ­hs-cTn deutlich erhöht sein, ohne dass eine akute Koronarobstruktion vorliegt. Entscheidend ist die Gesamtinterpretation der klinischen Situation: Ein Typ-2-Infarkt ist kein primär koronar-interventionelles Krankheitsbild, sondern Ausdruck eines sekundären myokardialen Schadens, der eine kausale Behandlung der Grunderkrankung erfordert (35).

Neben ischämischen Mechanismen existieren zahlreiche nicht-ischämische Ursachen für erhöhte hs-cTn-Werte, die eine differenzierte Beurteilung erfordern. Ein möglicher Befund in der klinischen Praxis ist die Troponinerhöhung nach Liegetrauma oder bei ausgeprägter Skelettmuskelschädigung, etwa bei einer Rhabdomyolyse oder rheumatischen Erkrankung (36, 37). Dabei kann das Troponin T erhöht sein, das Troponin I bleibt in der Regel normal (36). Auch die Myokarditis präsentiert sich mit Troponinerhöhung und Brustschmerz und kann somit ein akutes Koronarsyndrom imitieren (38). Charakteristisch ist häufig eine moderate, teilweise länger anhaltende Troponinfreisetzung ohne koronares Korrelat (38). Die Differenzierung gelingt insbesondere durch die kardiale MRT, welche ein myokardiales Ödem und Spätkontrastmittelaufnahme (late gadolinium enhancement, vorwiegend subepikardial oder mittmyokardial in einem nicht-ischämischen Verteilungsmuster) nachweist (39). Nach perkutaner Koronarintervention (PCI) oder koronarer Bypass-Operation (CABG) treten Troponinerhöhungen häufig auf (40). Diese spiegeln in der Mehrzahl der Fälle prozedurale Myokardschäden wider, die definitionsgemäss erst ab Überschreiten des fünffachen 99. Perzentils (PCI) bzw. des zehnfachen (CABG) als prozedurbezogener Myokardinfarkt (Typ 4a/5 MI) gewertet werden (in Kombination mit neuen EKG-Veränderungen/ neuen Veränderungen in der Bildgebung, zum Beispiel Wandbewegungsstörungen im Echo) (4). Eine isolierte moderate Troponinerhöhung ohne klinische oder elektrokardiographische Hinweise auf Ischämie sollte hier nicht als Infarkt fehlinterpretiert werden (4). Ein weiterer häufiger Sonderfall betrifft intensiven Sport, bei dem transiente, meist moderate Anstiege des hs-cTn beobachtet werden können (41). Die zugrunde liegende Mechanik ist multifaktoriell und umfasst myozytäre Membranpermeabilität, Dehnung, zellulären Stress und Skelettmuskelschäden, ohne dass strukturelle Nekrose vorliegen muss (41). Zusammenfassend gilt: Nicht jede Troponinerhöhung ist Ausdruck eines AMI. Die differenzierte Betrachtung von Ursache, Dynamik, Begleitsymptomen und EKG-Verlauf ist entscheidend, um Überdiagnosen zu vermeiden und eine gezielte Therapie einzuleiten.

Point-of-Care-Assays

Neben den laborbasierten Hochdurchsatzsystemen gewinnen in den letzten Jahren Point-of-Care-(POC)-Assays zunehmend an Bedeutung (42, 43). Sie ermöglichen eine schnelle Messung von Troponin ohne zeitliche Verzögerung durch den Probentransport und Laborprozess. Ziel ist es, den diagnostischen Ablauf weiter zu beschleunigen und insbesondere in präklinischen oder ressourcenlimitierten Settings, wie im Rettungsdienst, peripheren Spitälern, ambulanten Praxen oder ländliche Regionen eine zeitnahe Entscheidungsfindung zu ermöglichen.

Moderne POC-Systeme verwenden Technologien, die in ihrer analytischen Leistungsfähigkeit den Labor-Assays zunehmend nahekommen (42, 43). Einige der neueren Geräte, etwa der Siemens Atellica VTLi, der Abbott i-STAT Alinity oder der Roche LumiraDx hs-cTnI-Assay, erfüllen bereits viele Kriterien für «high-sensitivity». Damit können sie, im Gegensatz zu älteren POC-Tests, in standardisierte 0/1-h- oder 0/2-h-Algorithmen integriert werden, jedoch sind auch hier die Assay-spezifischen Grenzwerte zu beachten (42, 43). Der Hauptvorteil dieser Systeme liegt in der Zeitersparnis. Es konnte gezeigt werden, dass sich mit POC-Assays die «door-to-troponin result time» um bis zu 54 Minuten verkürzen lässt, bei neueren POC-Systemen ohne relevante Einbussen in diagnostischer Sicherheit (42–44). Dadurch können Rule-out-Entscheidungen bereits innerhalb einer Stunde getroffen werden (bei Schmerzbeginn vor > 3h), ein Vorteil insbesondere in überlasteten Notaufnahmen oder präklinischen Situationen (42, 43). Insgesamt stellen POC-Assays eine vielversprechende Ergänzung der etablierten Laboranalytik dar. Sie können die Versorgung von Patienten mit Verdacht auf akutes Koronarsyndrom deutlich beschleunigen und sind insbesondere für den Einsatz in präklinischen und dezentralen Strukturen geeignet. Mit der fortschreitenden Miniaturisierung und Standardisierung dieser Technologien ist absehbar, dass hochpräzise POC-Systeme künftig einen festen Platz in der AMI-Diagnostik einnehmen und die zeitkritischen ESC-Algorithmen auch ausserhalb des Krankenhauses ermöglichen werden.

Ausblick: KI-gestützte Pfade und ­transdermale Messung von Troponin I

Mit der Einführung hochsensitiver Troponin-Assays wurde die Diagnostik des akuten Myokardinfarkts bereits erheblich beschleunigt und standardisiert. Dennoch beruhen die aktuell empfohlenen ESC-Algorithmen auf festen Schwellenwerten und Zeitpunkten, die individuelle Unterschiede, etwa Alter, Nierenfunktion, EKG-Veränderungen (ausser ST-Hebungen), Komorbiditäten oder Zeitpunkt des Symptombeginns, nicht berücksichtigen (5). Hier setzt der Einsatz von künstlicher Intelligenz (KI) an: Machine-Learning-Modelle ermöglichen eine individualisierte Interpretation von Labor- und EKG-Daten und könnten die bisher starren Entscheidungsgrenzen ablösen.

Hierzu wurde der CoDE-ACS-Algorithmus (Collaboration for the Diagnosis and Evaluation of Acute Coronary Syndrome) entwickelt und in internationalen Kohorten validiert (45, 46). Dieses System kombiniert Troponinkonzentrationen, sowohl bei Aufnahme als auch in seriellen Messungen, mit klinischen Variablen wie Alter, Geschlecht, Blutdruck, Herzfrequenz, Nierenfunktion, Hämoglobin, Symptombeginn und EKG-Befunden (45, 46). Aus diesen Informationen berechnet das Modell eine individuelle Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines Myokardinfarkts (0–100 Punkte). In einer prospektiven Analyse zeigte CoDE-ACS eine ausgezeichnete Diskriminationsleistung (AUC ≈ 0.95) und identifizierte deutlich mehr Patienten mit niedriger Infarkt-Wahrscheinlichkeit (61 vs. 27 %) bei gleichem negativem prädiktivem Wert (45). Die Folgestudie bestätigte diese Ergebnisse in über 4000 Patienten und zeigte, dass CoDE-ACS unabhängig vom Zeitpunkt der Messung (0, 1 oder 2 h) stabil performt und mehr Patienten sicher als «low probability» klassifizieren kann als die ESC-0/1- oder 0/2-h-Algorithmen (46). KI-gestützte Entscheidungssysteme wie CoDE-ACS könnten künftig Labor-, EKG- und klinische Daten in Echtzeit integrieren und die Wahrscheinlichkeit eines AMI patientenspezifisch quantifizieren. Damit eröffnen sie den Weg zu dynamischen, adaptiven Diagnosepfaden, die sich an individuellen Risikoprofilen orientieren und Über- wie Unterdiagnosen reduzieren. Ob dieser Ansatz im klinischen Alltag zu einer verbesserten Versorgung und Ressourcennutzung führt, bleibt abzuwarten.

Eine vielversprechende Weiterentwicklung stellt die transdermale Messung von kardialem Troponin mittels optischer IR-Sensoren dar (47). Das neu entwickelte, nichtinvasive Wearable-Device («Infrasensor») ermöglicht eine Troponin I-Bestimmung innerhalb von nur 3 Minuten und zeigte in einer multizentrischen Pilotstudie eine gute Sensitivität (90 %) und eine C-Statistik-AUC von 0.90 zur Identifikation erhöhter cTnI-Spiegel (47). Künftige Studien müssen klären, ob diese Technologie in der Notaufnahme oder sogar präklinisch eingesetzt werden kann, um den diagnostischen Prozess beim akuten Koronarsyndrom weiter zu beschleunigen.

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Das fortgeschrittene Melanom war lange Zeit eine schwer behandelbare Erkrankung ohne wirksame Überlebensstrategien. Mit der Entwicklung von Checkpoint-Inhibitoren und Kinaseinhibitoren im 21. Jahrhundert haben sich die Therapieoptionen erheblich verbessert. Neueste Studien zeigen, dass die adjuvante Therapie mit Anti-PD1-Antikörpern das rezidivfreie Überleben bei Patienten im Stadium IIB/C ohne Lymphknotenbefall signifikant verbessert. Allerdings besteht die Herausforderung, die richtigen Patienten für eine Langzeitbehandlung zu identifizieren, da viele durch chirurgische Massnahmen allein geheilt werden könnten. Die neoadjuvante Therapie, bei der die systemische Therapie vor der operativen Entfernung der makroskopischen Lymphknotenmetastasen erfolgt, hat sich als vielversprechend erwiesen. Neoadjuvante Ansätze, insbesondere mit Anti-PD1-Antikörpern, können die Rezidivrate signifikant senken. Die histologische Analyse des Tumorgewebes nach neoadjuvanter Therapie könnte zudem helfen, Patienten zu identifizieren, die keine zusätzliche adjuvante Behandlung benötigen, was die Nebenwirkungen und Kosten reduziert. Die Implementierung der neoadjuvanten Therapie in die klinische Praxis ist jedoch mit Herausforderungen wie der fehlenden Zulassung in der Schweiz und der Notwendigkeit spezialisierter histopathologischer Beurteilungen verbunden. Zukünftige Forschungsanstrengungen sollten sich darauf konzentrieren, Kriterien zur Patientenselektion zu entwickeln und die Rolle histopathologischer Untersuchungen in der Prognose zu validieren. Eine Deeskalation der Therapieansätze könnte zu einer patientenorientierteren, ressourcenschonenden Medizin führen.

For a long time, advanced melanoma was a difficult-to-treat disease with no effective survival strategies. With the development of checkpoint inhibitors and kinase inhibitors in the 21st century, treatment options have improved considerably. Recent studies indicate that adjuvant therapy with anti-PD1-antibodies significantly improves the recurrence-free survival in stage IIB/C patients without lymph node involvement. However, the challenge is to identify the right patients for long-term treatment, as many could be cured by surgery alone. Neoadjuvant therapy, in which systemic treatment is administered before the surgical removal of the macroscopic lymph node metastases, has proven to be promising. Neoadjuvant approaches, particularly with anti-PD1-antibodies, can significantly reduce the recurrence rate. Additionally, histological analysis of tumor tissue after neoadjuvant therapy could help identify patients who do not require further adjuvant treatment, thereby reducing side effects and costs. However, the implementation of neoadjuvant therapy in clinical practice faces challenges, such as the lack of approval in Switzerland and the need for specialized histopathological assessments. Future research efforts should focus on developing criteria for patient selection and validating the role of histopathological examinations in prognosis. A de-escalation of therapeutic approaches could lead to more patient-centered, resource-efficient medicine.
Keywords: Melanoma, high-risk, neoadjuvant, adjuvant, therapy

Einleitung

Das fortgeschrittene Melanom gehörte jahrzehntelang zu den Erkrankungen ohne Therapieansätze mit nachgewiesenem Einfluss auf das Überleben, bis im ersten und zweiten Jahrzehnt unseres Jahrtausends neue therapeutische Ansätze wie die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren oder mit Kinaseinhibitoren für diesen Tumor entwickelt wurden.

Die neuen therapeutischen Ansätze wurden inzwischen auch im adjuvanten Bereich erfolgreich etabliert. Zuletzt zeigten klinische Studien, dass die adjuvante Therapie mit Anti-PD1-Antikörpern auch im Stadium IIB/C (ohne Lymphknotenbefall) die Prognose deutlich verbessert. Es muss allerdings darauf hingewiesen werden, dass in dieser Situation zahlreiche Patienten behandelt werden, die durch die chirurgischen Massnahmen allein geheilt wären. Deshalb stellt sich hier die Frage, wie wir die richtigen Patienten für eine Langzeitbehandlung identifizieren können. Die neoadjuvante Therapie ist in diesem Zusammenhang eine interessante Option (1).

Aktuelle Studienergebnisse zur ­adjuvanten und neoadjuvanten Therapie beim Melanom

In der adjuvanten/neoadjuvanten Therapie des Melanoms haben vor allem Anti-PD1-Antikörper die Behandlungsergebnisse revolutioniert. Aufgrund prospektiv randomisierter Studien sind inzwischen die Anti-PD1-Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab sowie die Kinaseinhibitor-Kombination Dabrafenib und Trametinib zur adjuvanten Therapie des Melanoms seit mehreren Jahren zugelassen. Während bei der adjuvanten Therapie zunächst sämtliche Tumormanifestationen chirurgisch entfernt werden und dann vorbeugend eine Therapie typischerweise für die Dauer von einem Jahr erfolgt, wird der ­Operationszeitpunkt bei der neoadjuvanten Therapie verschoben (Abb. 1). Das bedeutet, dass zunächst eine Systemtherapie eingeleitet wird, für etwa 8–12 Wochen. Danach wird die Tumormanifestation operativ entfernt.

Die Durchführbarkeit und der Langzeitnutzen dieser neuen, neoadjuvanten Strategie wurden für mehrere Medikamente bereits gezeigt. In grösseren Phase-II-Studien mit der Kombination von Ipilimumab und Nivolumab zeigte sich eine unerwartet hohe Rate von Rezidivfreiheit (2).
Inzwischen liegen auch prospektiv randomisierte Studien vor. So wurde zum Beispiel die intraläsionale Therapie mit dem gentechnologisch modifizierten Herpes-simplex-Virus TVEC prospektiv randomisiert untersucht (3). Dabei erhielt ein Teil der Patienten 6 Injektionen mit diesem Virus, bevor die Operation durchgeführt wurde. Die anderen Patienten wurden konventionell behandelt. Adjuvante Therapien konnten nach Ermessen der Studienzentren nach Wahl durchgeführt werden. Bei der Auswertung zeigte sich, dass die Patienten im Kontrollarm mehr adjuvante Therapien erhalten hatten. Für diese Studie liegen nun Langzeitergebnisse vor. Es findet sich ein deutlicher Vorteil bezüglich rezidivfreiem Intervall, aber auch eine verbesserte Überlebensrate nach 5 Jahren für die neoadjuvant behandelten Patienten.

Eine weitere grössere prospektiv randomisierte Studie hat die adjuvante Therapie mit Pembrolizumab direkt verglichen mit der neoadjuvanten Therapie (4). Im Rahmen dieser Studie waren die Zahl und die Dosis der Immuntherapie in beiden Therapiearmen gleich. Einzig wurde der Operationszeitpunkt im neoadjuvanten Arm um ca. 12 Wochen verzögert. Die Auswertung dieser Studie zeigte einen erstaunlichen Vorteil für die Patienten, die neoadjuvant behandelt wurden. Die Rezidivrate konnte um etwa 40 % ­gesenkt werden.

In der neuesten Phase-III-Studie wurden Patienten mit ­resektablem, makroskopischem Stadium-III-Melanom randomisiert in zwei Gruppen eingeteilt: Eine erhielt 2 Zyklen neoadjuvanter Therapie mit Ipilimumab und Nivolumab, gefolgt von einer Operation, während die andere Gruppe zuerst operiert wurde und anschliessend 12 Zyklen adjuvanter Nivolumab-Therapie erhielt (5). Mit der neoadjuvanten Therapie konnte eine signifikant überlegene Ereignisfreiheit im Vergleich zur adjuvanten Therapie erzielt werden. Die neoadjuvante Therapie führte bei der Mehrheit der Patienten zu einem erstaunlichen pathologischen Ansprechen (komplettes bzw. fast komplettes Ansprechen bei 59 %). Im Vergleich dazu lag die rezidivfreie Überlebensrate bei den neoadjuvant behandelten Patienten mit partiellem oder fehlendem pathologischen Ansprechen trotz anschliessender adjuvanter Therapie über 12 Monate deutlich niedriger (76.1 % bzw. 57 %).

Aufgrund dieser randomisierten Studien wird die neoadjuvante Therapie bereits heute standardmässig in verschiedenen Behandlungsguidelines empfohlen und wurde u. a. mit Anti-PD-Inhibitor bereits in Australien für diese neue Indikation zugelassen.

Während die neoadjuvante Behandlung mit den Tyrosinkinaseinhibitoren Dabrafenib plus Trametinib im Vergleich zur neoadjuvanten Anti-PD1-Therapie zu hohen pathologischen Ansprechraten führte, hatten Patienten mit komplettem pathologischem Ansprechen jedoch immer noch ein hohes Rezidivrisiko. Im Gegensatz dazu sind die Unterschiede zwischen BRAF-/MEK-Inhibitor-Therapie und Anti-PD1-Therapie im adjuvanten Ansatz nicht so markant, da sowohl die Kinaseinhibitor-Kombination als auch Anti-PD-1(Programmed cell death protein-1)-Antikörper das Rezidivrisiko in ähnlicher Weise verringern.

Wie in der Einführung erwähnt, liegt ein Problem in der adjuvanten/neoadjuvanten Therapie darin, dass viele Patienten unnötigerweise einer toxischen Therapie exponiert werden.

Hier bietet insbesondere der neoadjuvante Therapieeinsatz eine überzeugende Option zur präzisen Abschätzung der Therapiebedürftigkeit. Bei der operativen Entfernung nach der neoadjuvanten Therapiephase wird das entfernte Gewebe histologisch aufgearbeitet und der Anteil an Tumorgewebe bestimmt. Ein erheblicher Teil der Patienten zeigt bei dieser Untersuchung keine Tumorreste mehr, sondern nur noch entzündliche Veränderungen. Diese als histologisch komplette oder fast komplette Remission bezeichneten Phänomene erlauben es möglicherweise, die Notwendigkeit einer weiteren adjuvanten Therapie abzuschätzen. So weisen die Ergebnisse einer grossen internationalen Studie darauf hin, dass Patienten mit kompletter oder fast kompletter pathologischer Remission keiner zusätzlichen Behandlung mehr bedürfen. Damit könnte die adjuvante Therapie für diese Patienten verkürzt werden sowie potenzielle Nebenwirkungen und Kosten reduziert werden (2). Es ist jedoch eine längere Nachbeobachtungszeit erforderlich, bevor dieses Behandlungskonzept in der klinischen Praxis eingesetzt werden kann.
Die Einführung der neoadjuvanten Therapie in die klinische Routine ist jedoch mit einigen Schwierigkeiten verbunden.

So ist zum Beispiel in der Schweiz die neoadjuvante Therapie nicht zugelassen. Da die Studien zu diesem Therapieansatz in der Regel nicht durch pharmazeutische Unternehmen gesponsert wurden, sind sie auch kaum in der Lage, die Zulassung dieser Therapieform zu beantragen. Ein weiteres Problem ist die korrekte Ausführung der Operation mit der Entfernung der wichtigen Referenzmetastase und die kompetente histopathologische Aufarbeitung. Dies erfordert sehr viel Erfahrung. Spezialisierte pathologische Zentren für diese wichtige Aufgabe gibt es kaum.

Trotz der beeindruckenden klinischen Daten zu neoadjuvanten Therapien beim Hochrisikomelanom bleiben zum aktuellen Zeitpunkt noch Fragen offen, wie zum Beispiel: Was für Daten sind erforderlich, um die klinische Praxis in der Chirurgie des Melanoms zu ändern?

Fazit und Ausblick

Die erfolgreiche Einführung der Immun- und zielgerichteten Behandlungen im Frühstadium des Melanoms führt zu einer grossen Patientenpopulation, die für diese Behandlungen qualifiziert. Je mehr frühere Krankheitsstadien diesen Behandlungen zugeführt werden, desto höher ist der Anteil an Patienten, die unnötig behandelt werden. Hier stellt sich definitiv die Frage der richtigen Patientenselektion. Die Aufgabe der akademischen Zentren heute besteht nun darin, Kriterien zu erarbeiten, wie Patienten selektioniert werden können. Neben zahlreichen molekularbiologischen Ansätzen (5) erscheint hier der neoadjuvante Ansatz vielversprechend, weil er die Reaktion des Tumorgewebes auf eine Behandlung histologisch analysieren kann. Aus den Ergebnissen kann abgeleitet werden, ob und welche therapeutischen Massnahmen später noch nötig sein werden. Wird die Verlässlichkeit der histopathologischen Untersuchungen für die Prognose weiter bestätigt, können vielleicht sogar bildgebende Verfahren in der Nachsorge dieser Patienten reduziert werden.

Deeskalation von therapeutischen Strategien ist eine wichtige Aufgabe der modernen personalisierten, ressourcenbewussten Medizin.

Prof. Dr. med. Reinhard Dummer 1,2
Dr. med. Lara Valeska Maul 1
Dr. med. Egle Ramelyte 1
PD Dr. med. Joanna Mangana 1
1 Klinik für Dermatologie, Universitätsspital Zürich, Rämistrasse 100, 8091 Zürich
2 Kantonsspital Aarau, Hautkrebszentrum, Bahnhofplatz 3C, 5001 Aarau

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Zweitabdruck aus Therapeutische Umschau 05/25