Eine chronische Nierenerkrankung (chronic kidney disease, CKD) definiert sich über die Chronizität (mindestens 3 Monate), einen strukturellen Schaden und/oder eine glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 60 ml/min./1.73 m2, d.h. eine CKD muss nicht automatisch mit einer verminderten Ausscheidungsfunktion assoziiert sein. Analog zur Definition basiert die heutige Stadieneinteilung der CKD auf einem funktionellen (estimated GFR = eGFR, Clearance) und einem strukturellen (Albuminurie) Parameter. Zur Bestimmung der eGFR sollen primär die auf Alter, Geschlecht und Serumkreatinin basierten Formeln CKD-EPI 2009 (bis 69 Jahre) und CKD-BIS-1 (ab 70 Jahren) verwendet werden. Kreatinin per se ist kein Nierenwert, sondern ein Abbauprodukt des Muskelstoffwechsels, so dass z.B. bei enorm geringer Muskelmasse (hohes Alter, Kachexie) die Kreatinin-basierte eGFR die Nierenfunktion überschätzt. In dieser Situation scheint die eGFR-Messung mittels der deutlich teureren Cystatin-C-Bestimmung präziser zu sein. Als Ursachen einer CKD stehen nebst einer Vielzahl weniger häufiger Ätiologien seit Jahren Diabetes mellitus und arterielle Hypertonie mit Abstand an vorderster Stelle. Jeder Patient mit CKD soll früher oder später nephrologisch beurteilt werden, sicher bei eGFR < 30 ml/Min./1.73 m2 (bei Einnierigkeit < 60 ml/min./1.73 m2), konstanter Albuminurie > 30 mg/mmol Kreatinin, persistierender nicht-urologischer (Mikro-)Hämaturie, therapierefraktärer arterieller Hypertonie und extensiv rezidivierender Nephrolithiasis. Bei allen Patienten mit CKD soll mindestens 1 x jährlich nebst der eGFR auch der Albumin/Kreatinin-Quotient in einem 2. Morgenurin vor dem Frühstück bestimmt werden.

Chronic kidney disease (CKD) is defined by chronicity (at least 3 months), structural damage, and/or GFR < 60 ml/min./1.73 m2, i.e., CKD need not automatically be associated with decreased excretory function. Analogous to the definition, the current staging of CKD is based on a functional (estimated GFR = eGFR, clearance) and a structural (albuminuria) parameter. Primarily, the age-, sex-, and serum creatinine-based formulas CKD-EPI 2009 (up to 69 years) and CKD-BIS-1 (70 years and older) should be used to determine eGFR. Creatinine per se is not a renal value, but a breakdown product of muscle metabolism, so that, for example, in the case of enormously low muscle mass (old age, cachexia), creatinine-based eGFR overestimates renal function. In this situation, eGFR measurement using the much more expensive cystatin C determination appears to be more accurate. For years, diabetes mellitus and arterial hypertension have been the leading causes of CKD, along with a variety of less common etiologies. Sooner or later, every patient with CKD should be evaluated nephrologically, certainly in the case of eGFR < 30 ml/min./1.73 m2 (in the case of singleness < 60 ml/min./1.73 m2), constant albuminuria > 30 mg/mmol creatinine, persistent non-urological (micro-) hematuria, refractory arterial hypertension and extensive recurrent nephrolithiasis. In all patients with CKD, the albumin/creatinine quotient should be determined at least once a year in addition to the eGFR in a 2nd morning urine before breakfast.
Key Words: chronic kidney disease, CKD

Definition der chronischen Nierenerkrankung

Die heute gebräuchliche Definition und Stadieneinteilung wurde von der KDIGO (Kidney Diseases – Improving Global Outcomes) 2002 vorgeschlagen (1), 2012 ergänzt (2) und 2020 nochmals breit diskutiert (3). Dabei ist der Begriff «chronische Nierenerkrankung» (englisch «chronic kidney disease; CKD») im Vergleich zu «chronischer Niereninsuffizienz» angebrachter, da er nicht automatisch eine eingeschränkte Nierenausscheidungsfunktion (Clearance), sondern auch strukturelle/funktionelle Nierenveränderungen ohne eingeschränkte Funktion beinhaltet. Zudem sollte der für PatientInnen angstmachende Begriff «terminale» Niereninsuffizienz vermieden werden (3).
Die Definition einer chronischen Nierenerkrankung (2) ist wie folgt:

Während mindestens 3 Monaten
(arbiträre Definition der Chronizität)
1. Nierenschaden mit oder ohne Funktionseinschränkung (GFR), manifestiert durch
►strukturelle Veränderungen (bioptisch gesichert)
►Marker des Nierenschadens (Proteinurie/Albuminurie,
Hämaturie, sonografische Veränderungen wie Narben nach Pyelonephritis etc.)
und/oder
2. GFR < 60 ml/min./1.73 m2, mit oder ohne Nachweis eines strukturellen Nierenschadens

Stadien der chronischen Nierenerkrankung (KDIGO)

Unbehandelte chronische Nierenerkrankungen können schneller zur Nierenersatztherapie (Dialyse, Transplantation) führen und sind je nach Stadium mit einem zunehmend höheren Risiko für Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Ereignisse und Hospitalisationen assoziiert (4). Die heute gebräuchliche Stadieneinteilung ist in Abbildung 1 dargestellt (3). Sie kombiniert den Grad der Funktionseinschränkung (eGFR, Clearance) mit der Albuminurie als Marker der strukturellen Nierenschädigung. Die vermehrte Albuminurie hat sich in zahlreichen Studien als entscheidender Progressionsfaktor einer chronischen Nephropathie erwiesen (5, 6)

Ursachen der chronischen Niereninsuffizienz

Seit Jahren sind Diabetes mellitus und schlecht kontrollierte arterielle Hypertonie die führenden Ursachen der chronischen Niereninsuffizienz (7). Bereits im jährlichen Bericht des US Renal Data Systems 2004 standen diese 2 Ursachen bei neu mittels Hämodialyse zu behandelnden Patienten an vorderster Stelle (8), wie in Abbildung 2 illustriert. Dies ist bis heute unverändert (9).

Weitere Ursachen (nach 7) sind Nierenarterienstenosen (renovaskuläre Nierenkrankheit), Anamnese von schwerem/prolongiertem akutem Nierenversagen, ausgeprägte Adipositas, schwere Herzinsuffizienz, Leberversagen, Autoimmunkrankheiten, rezidivierende komplizierte Harnwegsinfekte, verminderte Nierenzellmasse (Einnierigkeit nach Operation oder wegen Agenesie), Glomerulopathien, hereditäre Nierenkrankheiten, Malignome (v.a. Multiples Myelom), St. n. Chemo-/Radiotherapien, obstruktive Uropathie, Viruskrankheiten wie Hepatitis B/C und HIV sowie nephrotoxische Medikamente (z.B. Lithium, überdosiertes Vancomycin).

Indikationen für ein nephrologisches Konsilium

Diese sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Wichtig ist die Familienanamnese bezüglich hereditärer Nephropathien, falls sonographisch grosse Zysten in Nieren und Leber vorhanden sind (adulte polyzystische Nierenkrankheit) oder Schwerhörigkeit mit Proteinurie kombiniert ist (Alport-Syndrom). Eine chronische hypoproliferative Anämie (ungenügend stimulierte Retikulozyten!) ist bei fehlendem Mangel von Eisen, Vitamin B12 und Folsäure meist Ausdruck einer chronischen Nierenerkrankung. Persistierende Urin-pH-Werte > 6 (einfacher Multistix) können Hinweis auf die häufige, meist inkomplette distale renal-tubuläre Acidose sein, welche Nephrolithiasis/Nephrokalzinose und Osteopenie/-porose begünstigt (10, 11).

Bestimmung der Nierenfunktionsparameter im klinischen Alltag

Serum-Kreatinin und Kreatinin-Clearance

Kreatinin stammt aus dem Metabolismus von Kreatin im Skelettmuskel und wird relativ konstant ins Blut abgegeben, was zu stabilen Serumkonzentrationen führt (12). Weil Kreatinin als kleines Molekül glomerulär frei filtriert wird, wurde es seit Jahrzehnten zur Bestimmung der Nierenfunktion mittels der klassischen Clearance-Formel verwendet:

wobei V das 24h-Urinvolumen, (UKrea) die Urinkonzentration von Kreatinin, (SKrea) die Konzentration von Kreatinin im Serum und t die Sammelzeit (24h = 1440 Minuten) bedeuten. Da 24-Stunden-Urinsammlungen im Praxisalltag nicht beliebt und gelegentlich nicht praktikabel sind, wurden Formeln zur Schätzung der GFR anhand von Alter, Geschlecht und Serum-Kreatinin entwickelt – estimated GFR = eGFR (13, 14). Bereits 2013 empfahlen die KDIGO-Richtlinien, nur die CKD-EPI-Formel 2009 und nicht mehr die ältere MDRD-Formel zu verwenden (15, 16). Eine neu entwickelte CKD-EPI-Formel 2021 schneidet klar schlechter ab als die CKD-EPI-Formel 2009, so dass man sich zumindest in Europa weiterhin auf die Verwendung der Formel von 2009 geeinigt hat (17).

Da in der Kohorte, in welcher die CKD-EPI-Formel entwickelt worden war, nur 13% der Probanden über 65 Jahre alt waren, entwickelten Schaeffner et al. (18) 2012 eine neue Kreatinin-basierte Formel (Berlin Initiative Study-1 = CKD-BIS1) für Patienten ab 70 Jahren mit hohem kardiovaskulärem Risiko. Im Vergleich zur CKD-EPI-Formel 2009 reklassifizierte die CKD-BIS1-Formel die eGFR-Klasse in rund 35%, davon die grosse Mehrheit (98%) in eine schlechtere GFR-Klasse mit demzufolge höherem kardiovaskulärem Risiko (19). Die CKD-BIS1-Formel wies auch eine signifikant bessere Zuverlässigkeit in der Voraussage harter kardiovaskulärer Endpunkte auf (18). Aus diesem Grund verwenden Labors bei Pa-tienten ab 70 Jahren zunehmend die CKD-BIS1-Formel. Sowohl die CKD-EPI- als auch die CKD-BIS1-Formel sind auf verschiedenen Internetseiten abrufbar.
Bei den eGFR-Formeln ist zu bedenken, dass Kreatinin als Abbauprodukt des Muskelstoffwechsels nicht nierenspezifisch ist und im Serum aus nicht-renalen Gründen erhöht sein kann. So ist es bei Patienten mit nicht altersdurchschnittlicher Muskelmasse ratsam, eher die «klassische» Kreatininclearance durchzuführen, wie folgende Fallbeispiele zeigen:

Fallbeispiel 1 – Unterschätzung der Nierenfunktion anhand des Serumkreatinins: ein 27-jähriger Mann wurde wegen Nierenfunktionsstörung zugewiesen. Er hatte sich zwecks «Muskelaufbau» wöchentlich Schwarzmarkt-Anabolika intramuskulär spritzen
lassen und 8 kg an Gewicht zugenommen. Anhand des Serum-Kreatinins von 139 μmol/l betrug die eGFR mittels CKD-EPI 59 ml/min./1.73 m2. Die zur Klärung durchgeführte 24-Stunden-Urinsammlung mit Kreatinin-Clearance ergab angesichts der hohen Kreatininausscheidung im Urin (Ausdruck der vermehrten Muskelmasse) einen normalen Wert von 95 ml/min./1.73 m2.
Fallbeispiel 2 – Überschätzung der Nierenfunktion anhand des Serum-Kreatinins: Eine 81-jährige Frau mit jahrelanger Hypertonie und Diabetes mellitus Typ 2 erkrankte an einem Kolonkarzinom und verlor 9 kg an Gewicht. Bei 1.49 m2 Körperoberfläche betrug anhand des Serum-Kreatinins von 79 μmol/l die eGFR 65 ml/min./1.73 m2. Die anschliessend durchgeführte «klassische» Kreatinin-Clearance ergab dann 39 ml/min./1.73m2
Solche Diskrepanzen müssen klinisch vermutet werden. Gerade bei alten Patienten mit verminderter Muskelmasse überschätzen die eGFR-Formeln die effektive GFR, was Implikationen für die Medikamentendosierung hat (20).

Urin-Kreatinin und Kreatinin-Clearance: wurde der Urin
richtig gesammelt? Im Steady State ist die über 24 h ausgeschiedene Menge Kreatinin einigermassen konstant. Somit kann über die Kreatininausscheidung – und nicht über das Harnvolumen – abgeschätzt werden, ob eine 24-Stunden-Urinsammlung vollständig erfolgte oder nicht. Dies geschieht mittels folgender Formeln (21):
Sollwert Männer : Urin-Kreatinin (mmol / kg KG / Tag) = (28.2 – (0.172 X Alter)) x 0.0088
Sollwert Frauen : Urin-Kreatinin (mmol / kg KG / Tag) = (21.9 – (0.115 x Alter)) x 0.0088

Cystatin-C

Cystatin-C ist ein kleinmolekulares Protein (13 kDa), das von kernhaltigen Zellen in konstanter Menge produziert, glomerulär frei filtriert und tubulär weder reabsorbiert noch ausgeschieden wird (22). Vor allem bei Untergewichtigen (siehe Fallbeispiel 2) wird die mit Cystatin-C berechnete eGFR weniger überschätzt als mit der Kreatinin-basierten eGFR, was Konsequenzen für die Stadieneinteilung der CKD mit entsprechender prognostischer Bedeutung hat (22). Die Cystatin-C-Bestimmung ist aber deutlich teurer als jene von Kreatinin, weshalb die eGFRCys nur dann angewendet werden sollte, wenn der Wert des Serumkreatinins ungenügend zuverlässig scheint. Dies ist der Fall bei extrem tiefem (Sarkopenie/Kachexie) oder hohem (morbide Adipositas) Körpergewicht oder bei extremen Ernährungsgewohnheiten (aussergewöhnlich proteinreich oder streng vegetarisch) (22).

Mikroalbuminurie

Wie in Abbildung 3 gezeigt, nehmen kardiovaskuläre Komplikationen und Gesamtmortalität mit steigender Albuminurie progredient zu (23). Das Gleiche wurde neulich in einer Meta-Analyse von 28 Kohortenstudien mit 693’816 Probanden für das Erreichen einer dialysepflichtigen Niereninsuffizienz gezeigt (6). Im klinischen Alltag sollte deshalb bei Patienten mit CKD mindestens 1 x jährlich nicht nur die eGFR, sondern auch der Albumin/Kreatinin-Quotient in einem 2. Morgenurin vor dem Frühstück bestimmt werden (24). Normal liegt dieser < 3 mg/mmol, die Mikroalbuminurie ist definiert als 3–30 mg/mmol, und eine stark erhöhte Albuminurie («Makroalbuminurie») als >30 mg/mmol Albumin/Kreatinin (2).

Erhaltung der Nierenfunktion bei CKD

Eingeschränkte Nierenfunktion bedeutet immer eine Reduktion der Anzahl noch funktionierender Nephronen. Bei 50% eingeschränkter Funktion muss somit die «Entgiftung» des Körperstoffwechsels mit der halben Nierenleistung bewerkstelligt werden. Dadurch unterliegen die noch intakten Nephronen einem erhöhten Workload, weshalb sie aber zur Erhaltung der Nierenfunktion möglichst geschont werden sollten. Dies geschieht durch Reduktion v.a. des intraglomerulären Drucks mit Verminderung von Albuminurie/Proteinurie – Nephroprotektion (5). Je geringer die Albuminurie, desto länger das Überleben noch intakter Nephronen. Klinisch wird der intraglomeruläre Druck entweder durch Dilatation der efferenten glomerulären Arteriole (ACE-Hemmer, Angiotensin II-Rezeptorantagonisten, Aldosteron-Antagonisten oder Lercandipin) oder – via tubulo-glomerulären Feedback – durch Konstriktion der afferenten glomerulären Arteriole (SGLT2-Hemmer, Reduktion der Zufuhr von Fleischeiweiss) erreicht (5).

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Die Harnentleerungsstörung bei der Frau steht selten im Fokus der Gynäkologie. Die chronische Harnretention bei der Frau umfasst asymptomatische Formen, stark symptomatische Formen bis zu Störungen, die mittelfristig zu einer lebensbedrohlichen Nieren-Insuffizienz führen können. Es macht also durchaus Sinn, die zugrundeliegenden Krankheiten zu kennen und sich für die chronische Harnretention bei der Frau (CUR-chronic urinary retention) eine Systematik anzueignen.

Urinary retention in women is rarely in the gynaecologist’s focus. Chronic urinary retention (CUR) in women includes asymptomatic forms, highly symptomatic forms, and disorders that can lead to life-threatening renal failure. It is therefore useful to be aware of the underlying diseases and to adopt a systematic approach to chronic urinary retention in women.
Key Words: chronic urinary retention (CUR), underactive bladder (UB), underactive detrusor (UD), bladder outlet obstruction (BOO), detrusor-sphincter-dyssynergia (DSD)

Bei Frauen sind die Entleerungsstörungen wesentlich seltener als beim Mann. Definiert ist die chronische Urinretention durch die unvollständige Blasenentleerung und durch das Vorliegen von Resturin bei wiederholter Messung (post voiding residual – PVR).

Bei der Frau fokussieren wir uns auf die Abklärung einer Inkontinenz und versuchen zwischen Urge und Stress zu unterscheiden. Dabei vergessen wir gerne, dass auch bei der Frau eine Retention möglich ist.

Prinzipiell kann man zwischen einer Retention auf Grund einer Detrusormuskelschwäche (detrusor underactivity DU) oder auf Grund einer Obstruktion (infravesikales Hindernis) (bladder outlet obstruction BOO) unterscheiden. Weiter kann man jeweils in neurologisch bedingte und nicht neurologisch bedingte Harnentleerungsstörungen (dysfunctional voiding) unterteilen.

Die möglichen therapeutischen Antworten auf eine chronische Harnretention sind, wenn überhaupt möglich, relativ einfach und uniform – dennoch macht es Sinn, sich durch die Ursachen und durch die Physiopathologie zu denken (Abb. 1). Beim hypo- oder akontraktilen Detrusor gelingt es kaum, die Kontraktilität der Blase wiederherzustellen und man muss sich bei symptomatischen Formen meist damit begnügen, eine Strategie für die Entleerung zu finden, während man bei der BOO die Ursache zwischen funktionell und mechanisch erkennen und bei Vorliegen eines infravesikalen Hindernis beseitigen muss.

Symptome

Irritative Miktionsbeschwerden wie Urgency und Urgeinkontinenz definieren die (idiopathische) überaktive Blase (overactive bladder (OAB)). Eine Urininkontinenz, welche durch eine Urethralinsuffizienz bei erhöhtem intravesikalem oder intraabdominalem Druck auftritt, definiert die Belastungsinkontinenz (stress urinary incontinence (SUI)). Symptome wie der abgeschwächte Harnstrahl, das Gefühl der unvollständigen Blasenentleerung, der verzögerte Start der Miktion, die lang dauernde Miktion, die mehrzeitige (Stakkato-) Miktion oder das Nachtröpfeln treten bei chronischer Harnretention auf. Diese Symptome können sowohl durch eine infravesikale Obstruktion wie auch durch eine Detrusorschwäche resp. eine dysfunktionale Miktion verursacht sein und sind diesbezüglich nicht spezifisch. Symptome wie Pollakisurie, Nykturie, Stressinkontinenz oder
Dauerinkontinenz bzw. Überlaufinkontinenz (typisch) teilen sich die Blasenentleerungsstörung mit den funktionell «gegenteiligen» Krankheitsbildern wie der OAB oder der SUI. Die Anamnese kann einen hier fehlleiten. Auch beklagen sich Frauen mit Harnretention seltener darüber und man tut gut daran, bei Patientinnen mit urogynäkologischen Problemen die Symptome der Entleerungsstörung mindesten einmal spezifisch abzufragen. Die chronische Harnretention kann auch asymptomatisch sein.

Abklärung

Formal ist die Diagnose an eine vollständige Urodynamik mit Zystoskopie gebunden, die auch die Miktionsphase mit Elekromyogramm (EMG) und eine Videourodynamik beinhalten kann, um in Druckflusskurven bei der BOO den reduzierten Flow bei erhöhtem Detrusordruck während der Miktion zu demonstrieren, das Verhalten der Beckenbodenmuskulatur während der Miktion zu zeigen und um Stenosen oder Reflux und Öffnen des Blasenhalses darzustellen. Umgekehrt erkennt man bei der UB die fehlenden Detrusorkontraktionen und den dadurch reduzierten Flow oder die reine Pressmiktion.

Allerdings untersucht man ein meist älteres Kollektiv, das ohnehin schon Probleme mit Wasserlösen hat. Die Messung der Miktion mit einem liegenden Katheter in der Urethra in unphysiologischer Position «en public» ist dadurch fehleranfällig oder gar unmöglich.

Einfache klinische Untersuchungen wie der gynäkologische Status zur Beurteilung eines Genitaldeszensus (POP-Q, Quetschhahn, kinking?), die Urethrakalibrierung mit Bougies oder Hegarstiften (Urethralstenose?), die freie Uroflowmetrie (Beurteilung des Flows ohne zwischen einer Detrusorschwäche und einem erhöhten Auslass­widerstand unterscheiden zu können) und die vaginale/perineale und abdominale Sonographie (Sanduhrzystocele, Blasenkapazität, Resturinbestimmung, Urethraldivertikel, Veränderung des urethrovesikalen Winkels beim Pressen, Fremdmaterial, Beurteilung der oberen ableitenden Harnwege) werden einem Kollektiv mit neurologischen Störungen natürlich nie gerecht, der durchschnittlichen gynäkologischen oder geriatrischen Patientin in der Praxis aber schon.

Behandlung

Sehr wichtig und als erstes zu indizieren, ist eine Physiotherapie mit Beckenbodenrelaxation und Biofeedback.
Medikamentös (Tab. 1): Medikamentöse Therapien gibt es, diese sind aber häufig nicht effektiv und robuste Daten bei der Frau fehlen sowohl für Medikamente, die den Auslasswiderstand senken, wie auch für α-1-Rezeptorenblocker. Cholinergika werden aufgrund der Nebenwirkungen nicht mehr empfohlen. Baclofen ist eine Option bei vermehrter EMG-Aktivität. Für Sildenafil ist die Evidenz schwach.

Falls konservative Massnahmen nicht helfen, kann eine sakrale Nervenstimulation oder intrasphinkterische Botox-Injektion indiziert werden.
Selbstkatheterisieren (clean intermittend self-catherisation (CIC)), Dauerableitung (indwelling catheter): Bei chronischer Harnretention auf Grund einer unteraktiven Blase (UB) ist der CIC häufig die Therapiemethode der Wahl, aber gerade bei betroffenen betagten Menschen häufig nicht realisierbar, ist doch die Fingerfertigkeit zum Beispiel durch rheumatologische Krankheiten oder durch eine Parkinsonkrankheit verloren gegangen, so dass man auf eine Dauerableitung – einen Foley Katheter oder einen suprapubischen Katheter – zurückgreifen muss.

Ein hypokontraktiler Detrusor ist per definitionem ein Zustand mit niedrigem intravesikalen Druck, so dass auch höhere Restharnmengen akzeptiert werden dürfen. Die oberen Harnwege sind in den allermeisten Fällen nicht durch einen Reflux resp. Hochdruck gefährdet.

Eine asymptomatische Bakteriurie soll man nicht antibiotisch behandeln, auch wenn die Restharnmengen erhöht sind oder der CIC durchgeführt wird. Bei liegendem Katheter ist der Urin fast immer besiedelt.

Hohe Restharnmengen können symptomatische Harnwegsinfekte triggern, dann ist man im therapeutischen Zugzwang. Zur Prophylaxe von Harnwegsinfekten stehen lokale Östrogene, D-Mannose, Urovaxom zur Verfügung. Antibiotische Therapien soll man vermeiden.

Ursachen der BOO bei der Frau (Tab. 2) – die Krankheitsbilder im Einzelnen

Nicht neurogene Detrusorschwäche (myogen)

(hypo – oder akontraktiler Detrusor) (bladder underactivity)
Die UB ist ebenso häufig wie die OAB. Die UB ist häufig im Alter, bei gebrechlichen Patientinnen oder Patientinnen mit Komorbiditäten (1, 2). Chronische Ischämie der Blasenwand durch Gefässveränderung, durch Arteriosklerose und Fibrose führen nicht nur zu der häufigen Instabilität, sondern auch zur Hypokontraktilität oder auch zur Kombination von beidem (3, 4). Die Kontraktionskraft nimmt ab und der Resturin nimmt zu (5).

Insofern ist die Detrusorschwäche nicht wirklich als gegenteilige Störung zur idiopathischen OAB zu verstehen, sondern allenfalls als Krankheitsbild mit gleicher Ursache.

Die Ursache der Detrusorschwäche lässt sich weder durch die gynäkologische und sonographische Untersuchung des kleinen Beckens noch durch die urodynamische Untersuchung erkennen. Hier hilft nur die Anamnese, die sorgfältig geführte hausärztliche Diagnoseliste und auch der Allgemein- und neurologische Status.

Neurogen bedingte Detrusorschwäche

Infrasakrale Läsionen: Läsionen unter dem sakralen Mik­tionszentrum S2 – S4 führen zur Denervation der Blase und zum akontraktilen Detrusor.

Autonome Polyneuropathie: typischerweise verursacht durch einen länger bestehenden oder schlecht eingestellten Diabetes mellitus (6). Afferente und efferente Bahnen werden gestört, die Sensibilität für die Blasenfüllung geht verloren, die Blasenkontraktion kann nicht mehr ausgelöst werden. Die gestörte Blasenentleerung kann auch mit Symptomen der Blaseninstabilität kombiniert sein.

Chirurgie im kleinen Becken mit Denervation der Blase: Die Störung der autonomen peripheren Innervation der Blase und die daraus resultierende, definitive und persistierende Blasenatonie (7) ist eine mögliche typische Komplikation nach «destruktiven» Operationen im kleinen Becken. Die parasympathische Versorgung der Blase geschieht über die nervi splanchnici pelvici (S2-S4), welche in der Tiefe der Sakrouterinligamente zum plexus hypogastricus inferior verlaufen. Die parasympathische und sympathische autonome Innervation besteht aus feinen Nervengeflechten, diese werden bei infiltrativen Prozessen automatisch mitreseziert. Heute werden, wenn möglich, Nerven schonende OP-Techniken angewendet (8). (Abb. 2)

Cauda equina Läsion: Bei einer tiefen Querschnittläsion (spinal cord injury (SCI)) oder einer medialen lumbalen Diskushernie kann es ebenfalls zu einer infrasakralen Läsion kommen. Die Blasenatonie mit Harnretention ist die «red flag» der medialen lumbalen Diskushernie. Da die cauda aequina auch die somatische Innervation beinhaltet, gehört die Reithosen Anästhesie mit beidseitigem Sensibilitätsverlust der sakralen Dermatome zum klinischen Bild.

Läsion des Conus / Läsion der sakralen Segmente des Rückenmarkes: Analog führt auch eine Läsion auf Höhe der sakralen Rückenmarksegmente zu einer Blasenatonie, wie dies beispielsweise eine tiefe Querschnittläsion oder ein tief gelegener MS Herd oder auch eine Wirbelsäulen-Operation verursachen kann.

Die postpartale Harnretention: Ob die postpartale Harnretention als neurogene Störung verstanden werden muss, ist schwierig zu sagen. Für somatische Nerven (n. rectalis inferior des n. pudendus) hat man im Modell eine gegen dreissigprozentige Überdehnung durch die «second stage» der Geburt berechnet. Dies ist deutlich mehr, als nervöse Strukturen ohne Schaden tolerieren (9). Vielleicht darf man das auf das autonome Nervensystem im kleinen Becken übertragen? Risikofaktoren für die postpartale Harnretention sind lange «second stage», PDA, Primiparität oder instrumentelle vaginale Geburtshilfe. Resturin nach der Geburt ist sehr häufig und die Lattenhöhe für therapeutische Massnahmen ist grosszügig hoch anzusetzen: Einige Autoren tolerieren postpartal Resturin bis 500ml (10). Bei sehr hohen Resturinmengen ist der CIC oder der suprapubische Katheter dem Dauerkatheter vorzuziehen, die Patientin wird damit schneller zur Normalität zurückfinden.

Beruhigend: Die postpartale Harnretention ist quasi immer transient. Die Blasenentleerung erholt sich über die Zeit und es sind keine uro-gynäkologischen Langzeitfolgen beschrieben (11).

Nicht neurogen bedingtes infravesikales Hindernis:  anatomische Obstruktion

Genitaldeszensus (pelvic organ prolaps (POP)): Der Genitaldeszensus kann durch Abknicken (kinking) der gesenkten prolabierenden Blase zu einer Entleerungsstörung und zu Restharn führen (12). Man weiss ohne zusätzliche Urodynamik nicht, ob nicht zusätzlich eine Detrusorschwäche oder eine instabile Blase vorliegt. Es ist auch schwierig vorherzusagen, ob die Entleerungsstörung durch die Korrektur des Deszensus mit Pessar oder Operation verschwinden wird – meistens jedoch schon (13, 14)! Auch kann man präoperativ mit keinem Test eindeutig klären, ob durch die chirurgische Korrektur der Zystozele eine de novo Belastungsinkontinenz auftreten wird. Es ist aus diesen Gründen ratsam, Deszensusoperationen nicht mit Inkontinenzoperationen zu kombinieren, sondern diese erst bei Bedarf zweizeitig durchzuführen.

Iatrogene Obstruktion durch suburethrale Bänder: Die iatrogene Obstruktion zählt zu den häufigsten Ursachen einer anatomischen BOO. Die akute postoperative Retention mit massiv behinderter Miktion ist offensichtlich. Schwieriger ist es, die sich langsam entwickelnde Retention als durch eine suburethral gelegte Schlinge verursacht zu verstehen. Die Anamnese ist wegweisend: War die Miktion vor der Bandeinlage problemlos und die Entleerung nach der Bandeinlage gestört und ist dieser zeitliche Zusammenhang klar gegeben, ist das Band obstruktiv. Resturin muss nicht immer von Beginn an vorhanden sein, ein gesunder Detrusormuskel vermag den erhöhten Widerstand zuerst einmal zu überwinden. Die Antwort der Blase auf Obstruktion ist die stärkere Kontraktion und das kann wiederum eine Detrusorinstabilität verursachen: DeNovo OAB. Auch rezidivierende Harnwegsinfekte können die Folge sein.

Das Band lässt sich während 7 bis maximal 10 Tagen noch einfach senken, ohne den Kontinenz-Effekt zu gefährden. (Abb. 3)
Realisiert man die Obstruktion erst verspätet, muss das Band komplett durchtrennt werden. Die obstruktiven Symptome kann man so chirurgisch in den allermeisten Fällen beheben (15, 16). Je nach dem aber wie lange die Obstruktion angedauert hatte, werden die OAB-Symptome trotz aufgehobener Obstruktion persistieren (17). Mit einer Rezidiv-Inkontinenz ist durch Bandspaltung in 30 bis 50% zu rechnen. Nur ein Teil dieser Patientinnen (14%) werden sich in der Folge auf eine erneute Inkontinenzoperation einlassen (18, 19). (Abb. 4)

Urethralstrikturen: Urethralstrikturen sind bei Frauen häufig iatrogen durch prolongiertes Katheterisieren, Radiatio oder nach chirurgischen Eingriffen verursacht.

Nicht neurogen bedingtes infravesikales Hindernis: funktionelle Obstruktion

Die funktionellen Obstruktionen sind vielleicht am schwierigsten zu verstehen: weil eine klare und nachvollziehbare Krankheitsursache fehlt und weil sie negativ definiert sind, nämlich durch das Fehlen einer zugrundeliegenden neurologischen Krankheit. Auch braucht es für die Diagnose eine komplexe Videourodynamik der Miktionsphase mit EMG und sollte neuro-urologisch abgeklärt werden.
Die dazugehörenden Subtypen sind in der Tabelle 3 unter «funktionell» gelistet.

Neurogen bedingtes infravesikales Hindernis:

DSD – Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie: Kommt es zu einer Störung vom koordinierenden pontinen Miktionszentrum im Stammhirn zu den basalen Reflexzentren des Rückenmarkes in den lumbalen und sakralen Segmenten resultiert eine Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie (DSD): ein Fehlen der zeitgleichen Relaxation des urethralen Rabdomyosphinkters bei der Kontraktion des Detrusormuskels. Folgen dieser Massenreflexe sind exorbitant hohe intravesikale Drücke, damit Reflux in die oberen ableitenden Harnwege und sukzessive Zerstörung des Nierenparenchyms.

Bei jungen Patientinnen mit unerklärten OAB-Symptomen und evt. zusätzlich Resturin, sollte eine sorgfältige Anamnese zu neurologischen Symptomen erhoben werden: z.Bsp schubweise aufgetretene fokale Sensibilitäts- oder motorische Störungen, Schwindel, Störungen im Gleichgewicht oder Sehstörungen, die nicht beachtet, verdrängt oder nicht zugeordnet wurden (20). Die Diagnose der DSD gelingt mit der Video-Urodynamik mit EMG. Hier sollte unbedingt eine Zuweisung zu einem Neurourologen erfolgen.

Therapie der DSD: Kombination von hohen Botulinumtoxin Dosen in den Sphincter urethrae und getimtes Selbstkatheterisieren (CIC).

Parkinson – Pseudo-Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie: Die Parkinsonkrankheit ist eine suprapontine Läsion und macht eine neurogene Detrusorhyperreflexie, eine neurogen bedingte OAB. Nicht selten findet man dennoch auch relevante Resturinmengen, die nicht zu einem unkontrollierten und überaktiven Detrusor passen. Die durch Parkinson bedingte Bradykinesie erklärt die verzögerte Relaxation der Urethra, welche der Blasenkontraktion hinterherhinkt und so eine vollständige Blasenentleerung verunmöglicht.
Und selbstverständlich können vor allem bei älteren Patientinnen verschiedene Störungen gleichzeitig vorliegen, was es schwierig machen kann, therapeutische Konzepte zu etablieren.

Zweitabdruck aus «info@gynäkologie» 03-2023

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Im Dezember 2020 liess Swissmedic die «Orphan Drug» Trikafta® zu. Dabei handelt es sich um eine hochwirksame Kombination von Modulatoren des CFTR-Proteins (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) zur Behandlung von Mukoviszidose bei Patienten mit mindestens einer F508del-Mutation im CFTR-Gen, der häufigsten Mutation bei Mukoviszidose. Die Wirkstoffe sind Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor. Derzeit kommen mehr als 85% der Patienten mit Mukoviszidose für eine Behandlung mit CFTR-Modulatoren in Frage, die die Lungenfunktion und die Lebensqualität verbessern und die Exazerbationen der Atemwege verringern.

In December 2020, Swissmedic approved the drug Trikafta®, a highly effective combination of modulators of the CFTR protein (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), for the treatment of cystic fibrosis (CF) in patients with at least one F508del mutation of the CFTR gene (the most common mutation in CF). The active substances are elexacaftor, tezacaftor and ivacaftor. Currently, more than 85% of people with CF are eligible for CFTR modulator therapy, which has been shown to improve respiratory function and quality of life and reduce pulmonary exacerbations.
Key Words: cystic fibrosis, modulators of the CFTR, elexacaftor, tezacaftor, ivacaftor

Mukoviszidose

Mukoviszidose ist eine potenziell schwere monogenetische Erkrankung, die autosomal-rezessiv vererbt wird und weltweit mehr als 100’000 Menschen betrifft (1, 2). Sie wird durch Mutationen im CFTR-Gen verursacht, die zu einer veränderten Synthese oder Funktion des CFTR-Proteins (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator, im Folgenden pCFTR) führen. Seit der ersten Entdeckung der häufigsten Mutation (F508del) wurden über 2000 Varianten des CFTR-Gens beschrieben (1, 2), von denen etwa 400 als mit Mukoviszidose assoziiert gelten. Sie werden in die Klassen I bis VI eingeteilt, je nachdem, wie sie sich auf die Produktion und Funktion des pCFTR auswirken (1, 2). Das pCFTR ist ein transmembraner Chloridkanal, der sich auf der apikalen Seite sekre­torischer Epithelien, insbesondere der Schweissdrüsen, der Atemwege, des Gastrointestinaltrakts, der Bauchspeicheldrüse und der Samenleiter befindet (1, 2). Es reguliert den Salz- und Wasser­haushalt auf der Zelloberfläche und eine Fehlfunktion dieses Proteins führt zu zähflüssigem Schleim und Sekreten. Die klinischen Manifestationen der Krankheit sind multisystemisch und treten je nach pCFTR-Dysfunktion in unterschiedlichem Alter auf (3, 4).

In der Lunge ist die Mukoviszidose durch eine schwere Störung der mukoziliären Clearance, eine Entzündung und eine chronische bakterielle Kolonisierung der oberen und unteren Atemwege gekennzeichnet, die zu Bronchiektasien und einem allmählichen Rückgang der Lungenfunktion führt. Eine exokrine Pankreasinsuffizienz mit Malabsorption von Lipiden und fettlöslichen Vitaminen ist sehr häufig, ebenso wie Verstopfung. Mukoviszidose-bedingter Diabetes tritt bei 30 % der Patienten über 18 Jahren auf und die Prävalenz steigt mit zunehmendem Alter, während die biliäre Zirrhose viel seltener ist (3, 4). Die Behandlung der Mukoviszidose basierte lange Zeit auf einer symptomatischen Behandlung, die zwar anstrengend war, aber die Lebenserwartung der Patienten erheblich verlängerte. Seit den 2010er-Jahren steht eine neue Klasse von Medikamenten zur Verfügung, die pCFTR-Modulatoren, mit denen die Aktivität des pCFTR wiederhergestellt werden kann (1).

Modulatoren des CFTR-Proteins

Im Gegensatz zu symptomatischen Therapien, die sich auf die Behandlung von Komplikationen der Mukoviszidose konzentrieren, sind pCFTR-Modulatoren kleine Moleküle, die am Ursprung des Problems ansetzen (Abb. 1).

Es gibt zwei Arten von Modulatoren: Potentiatoren (Ivacaftor) verbessern die Funktion des pCFTR, indem sie die Öffnungszeit der Chloridkanäle begünstigen. Die Korrektoren (Lumacaftor, Tezacaftor und Elexacaftor) stabilisieren den pCFTR und erleichtern seinen Transport zur Zellmembran (1). Derzeit sind vier Medikamente als Mono-, Zwei- oder Dreifachtherapie auf dem Markt, von denen einige Merkmale in Tabelle 1 beschrieben sind.

Wirksamkeit und Sicherheit von Modulatoren

Im Jahr 2019 wurden zwei pivotale Studien zur Dreifachtherapie mit Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (Trikafta®) bei 113 homozygoten F508del-Patienten (5) und 403 heterozygoten F508del/Varianten-Kompositpatienten mit minimaler Funktion, die durch die bisherigen Modulatorkombinationen nicht korrigiert werden konnte, veröffentlicht (6). Die erste Studie umfasste nur 4 Wochen und die Kontrollgruppe bestand aus Patienten, die mit Ivacaftor/Tezacaftor behandelt wurden. Die Zugabe von Elexacaftor führte zu einer zusätzlichen Steigerung des maximalen exspiratorischen Einsekundenvolumens (FEV1) um 10,0% und einer Senkung des Schweisschlorids um 45 mmol/l (p < 0,0001). Die zweite Studie führte nach 24 Wochen zu einer Verbesserung des FEV1 um 13,9%, einem Rückgang der Rate an Lungenexazerbationen um 63%, einer Verbesserung des CFQ-R-Scores (Lebensqualitätsscore) um 20,2 Punkte und einer Senkung des Chlorids im Schweiss um 42 mmol/l (p<0,001 für alle Vergleiche). Diese Ergebnisse wurden durch prospektive Real-Life-Studien bestätigt, die auch dazu führten, dass die FDA die Zulassung auf Kinder ab 6 Jahren und vor kurzem auf Kinder ab 2 Jahren ausdehnte (7, 8).

Aus Sicht der Toxizität sind die Modulatoren relativ gut verträglich (9-11). Die Kombination Ivacaftor/Lumacaftor weist jedoch höhere Raten an respiratorischen Nebenwirkungen auf, die offenbar auf Lumacaftor zurückzuführen sind (10). Ein vorübergehender Anstieg von Husten/Bronchorrhoe innerhalb von 48 Stunden nach Behandlungsbeginn ist die Folge einer verbesserten Sekret­clearance und nimmt danach wieder ab. Andere Nebenwirkungen treten vor allem im Magen-Darm-Bereich (Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen) und bei der Leber (Anstieg der Transaminasen) auf (9-11). Allergien vom Typ Ausschlag oder Überempfindlichkeit wurden selten berichtet. Ein Signal für eine Beeinträchtigung der psychischen Gesundheit (einschliesslich Depressionen oder neuropsychiatrische Störungen) wurde auf der Grundlage einiger Kohortenstudien und Fallberichte identifiziert (9), obwohl ein kausaler Zusammenhang mit CFTR-Modulatoren nicht formell nachgewiesen werden konnte.

Pharmakokinetische Erwägungen

Die pCFTR-Modulatoren werden hauptsächlich über die Zytochrome (CYP) 3A4/5 eliminiert (Tab. 1). Ivacaftor und Elexacaftor können auch Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von P-gp und/oder OATP1B1/3 sein. Daher stellen sie ein erhebliches Risiko für Arzneimittelwechselwirkungen dar, insbesondere mit Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5. Eine deutliche Verringerung der Exposition (89%) und ein 15-facher Anstieg der Ivacaftor-Konzentrationen bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin bzw. Itraconazol wurden beobachtet (11). Geringere, aber signifikante Veränderungen werden bei moderaten Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5 (z.B. Rifabutin oder Fluconazol) erwartet. Obwohl keine Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Trikafta® und OATP1B1/3-Induktoren berichtet wurden, könnten die OATP1B1/3-Inhibitoren Gemfibrozil und Ciclosporin theoretisch zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen von Trikafta® führen (12). Da Ivacaftor als CYP2C9-Hemmer die Wirkung bestimmter Arzneimittel, die ein Substrat dieses Enzyms darstellen (Acenocoumarol, Glibenclamid), verstärken kann, ist bei der Verabreichung von Arzneimitteln, die ein Substrat von OATP1B1 darstellen, wie z. B. Statine, Glibenclamid oder Repaglinid, Vorsicht geboten und eine angemessene Überwachung erforderlich. Da Bilirubin ein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3 ist, kann es zu leichten Erhöhungen des durchschnittlichen Gesamtbilirubinspiegels kommen (10, 11).

Bei Patienten, die mit Trikafta® behandelt werden, wurde über eine erhebliche Variabilität der Plasmakonzentrationen berichtet, die mit bestimmten Faktoren in Zusammenhang steht, wie Alter und Gewicht bei Kindern, fettreiche Nahrung, die die Exposition gegen­über diesen Arzneimitteln signifikant erhöht, Ko-Medikationen mit dem Risiko von Wechselwirkungen und Veränderungen der Elimination bei Leber- oder Niereninsuffizienz. Die Auswirkungen dieser pharmakokinetischen Veränderungen auf das Ansprechen und die Verträglichkeit dieser Medikamente sind jedoch noch weit­gehend unbekannt. Die Überwachung der Therapie durch die Messung der Plasmaspiegel ist potenziell hilfreich, um die Dosierung dieser Medikamente anzupassen (13).

Was ist in der Praxis zu beachten?

Die Dosen von Trikafta® sollten im Abstand von ca. 12 Stunden zu einer fettreichen Mahlzeit eingenommen werden. Bei mässiger Leberinsuffizienz sollte die Dosierung reduziert werden (11).

Die gleichzeitige Verschreibung von starken CYP3A4/5-Induktoren ist aufgrund des Risikos eines Wirkungsverlustes kontraindiziert. Bei starken und schwachen CYP3A4/5-Inhibitoren wird eine Dosisreduktion empfohlen, um das Risiko von Nebenwirkungen zu verringern. Vorsicht und eine angemessene Überwachung sind geboten, wenn Arzneimittel, die Substrate von CYP2C9, P-gp, OATP1B1 und OATP1B3 sind, zusammen mit Trikafta® verabreicht werden, da die Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln erhöht sein kann.

Es wird empfohlen, die Transaminasen (ALAT und ASAT) und das Gesamtbilirubin bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung, im ersten Jahr alle drei Monate und danach mindestens einmal jährlich zu kontrollieren (11). Aufgrund des Risikos einer schweren Verschlechterung der Atmung nach Absetzen der Behandlung ist eine Unterstützung der Therapietreue und der Kenntnis der Herausforderungen durch den Patienten und das Pflegepersonal erforderlich (14).

Die Kosten für eine Packung Trikafta® mit 84 Tabletten (28 Tage) belaufen sich auf CHF 17’516.15 und erfordern die Zustimmung der Versicherer zur Kostenübernahme mit einer vorherigen Beurteilung durch den Vertrauensarzt der Versicherung.

Schlussfolgerung

Die pCFTR-Modulatoren haben die Behandlung von Patienten mit Mukoviszidose revolutioniert und zu einer deutlichen Verbesserung der Lungenfunktion und der Lebensqualität sowie zu einer Verringerung des Risikos von Lungenexazerbationen geführt. Wie bei jeder neuen Behandlung sind jedoch die langfristige Wirksamkeit, insbesondere die extrapulmonale Wirksamkeit, und die langfristigen Nebenwirkungen noch unbekannt und es müssen bestimmte Vorsichtsmassnahmen ergriffen werden, um das Risiko einer Toxizität zu minimieren. Weitere Wirkstoffe werden derzeit untersucht und sollen in den nächsten Jahren auf den Markt kommen (15).

 

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