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Extreme Temperaturen und Herz-Kreislauf

Der Klimawandel stellt eine zunehmende Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar. Insbesondere Herz-Kreislauf-Erkrankungen werden für eine übermässige Sterblichkeitsrate bei extremen Temperaturen verantwortlich gemacht. Dabei tragen sowohl niedrige als auch hohe Umgebungstemperaturen zu einer Vielzahl negativer Gesundheitsfolgen bei. Obwohl die kältebedingte Sterblichkeit derzeit höher ist als die durch hohe Temperaturen bedingte, ist die kältebedingte Sterblichkeitsrate in den letzten Jahrzehnten zurückgegangen, während die hitzebedingte Übersterblichkeit gestiegen ist. Ältere Erwachsene sind besonders gefährdet, vor allem solche mit häufigen altersbedingten chronischen Erkrankungen. Beeinträchtigungen der physiologischen Reaktionen auf die Regulierung der Körpertemperatur, der hämodynamischen Stabilität und der Flüssigkeitszufuhr tragen zu einem erhöhten Risiko von Gesundheitsstörungen bei älteren Menschen bei, die nicht optimalen Umgebungstemperaturen ausgesetzt sind. Die Entwicklung von Strategien, die darauf abzielen, hitzegefährdete Personen sowohl vor übermässiger Hitze- als auch vor Kältesterblichkeit zu schützen, ist daher dringend notwendig, wobei unterschiedliche regionale Bedürfnisse berücksichtigt werden müssen.

Climate change constitutes an increasing threat to public health. Particularly cardiovascular disease is made responsible for an excess death burden during extreme temperatures. Thereby both, low and high ambient temperatures contribute to a high range of adverse health outcomes. Although current mortality linked to cold temperatures is higher than the one linked to high temperatures, over the last decades cold-related death rate has decreased, whereas heat-related excess death ratio has increased. Older adults are particularly vulnerable, especially those with common age related chronic health conditions. Impairments in the physiological responses to the regulation of body temperature, hemodynamic stability and hydration contribute to an increased risk of health disorders in older individuals exposed to non-optimal ambient temperatures. The development of strategies aiming at protecting heat vulnerable individuals against both excess heat and cold mortality burden are therefore required, taking into account the variations in regional needs.
Key Words: climate change, ambient temperatures, cold, heatwave, cardiovascular disease

Gesundheitliche Belastung durch extreme Temperaturen

Das Interesse an den Auswirkungen der Klimaerwärmung auf die Gesundheit nimmt aufgrund der spürbaren klimatischen Veränderungen und besorgniserregenden Prognosen stetig zu. Es wird befürchtet, dass zukünftig sowohl vermehrte Hitzewellen als auch Kälteperioden zu einer globalen Bedrohung der Gesundheit werden.

Seit 1880 hat die durchschnittliche Oberflächentemperatur der Erde um 0.07 C° pro Dekade zugenommen. Seit den 1990er Jahren hat sich diese Zunahme um das Dreifache beschleunigt. Dies hat seit dem Jahr 2000 zu 19 der 20 heissesten Jahren mit einer Kumulierung von Hitzewellen geführt, wie sie betreffend Häufigkeit, Intensität und Dauer bislang unbekannt waren (1). Das saisonale Muster einer Übermortalität während heissen Sommertagen, aber auch während Kälteperioden ist seit längerem bekannt (2). Dabei tritt die Gefährdung durch Hitze typischerweise innerhalb weniger Tage auf, während sich der Effekt von Kälteperioden erst 3 oder 4 Wochen später manifestiert (3, 4).

Das «Multi-Country Multi-City» (MCC) Collaborative Research Network sammelt seit 2014 überregional Daten zur temperatur-assoziierten Mortalität und deckt an 750 repräsentativen Orten aktuell 46.3% der weltweiten Fläche ab. In einer von ihren kürzlich publizierten Studien führten Zhao Q. et al. 9.4% der globalen Mortalität oder einen Sterblichkeitsüberschuss von 74 auf 100‘000 Einwohner auf extreme Umgebungstemperaturen zurück (5). Die Übermortalität war dabei in Kälteperioden höher (8.52%) als während Hitzeperioden (0.91%). Insgesamt nahmen aber die kälteassoziierten Todesfälle seit dem Jahr 2000 um 0.51% ab, währendem die hitzebezogene Todesrate um 0.21% zunahm.

Dabei wurden starke regionale Unterschiede verzeichnet (Abb. 1). Mehr als die Hälfte der Übermortalität wurde in Asien beobachtet, speziell in tief gelegenen und stark bevölkerten Küstenstädten Ost- und Süd-Asiens. Osteuropa hatte die höchste hitzebezogene, Subsahara-Afrika die höchste kältebezogene Übermortalitätsrate. Die tiefsten Übermortalitätsraten wurden in Lateinamerika, der Karibik und Südostasien beobachtet. Allerdings war eine hohe hitzebedingte Mortalitätsrate entlang der Westküste Lateinamerikas zu beobachten.

Diese geographischen Unterschiede zeigen, dass die Gefährdung der Gesundheit durch Extremtemperaturen zwar eine globale Erscheinung ist, aber Regionen spezifische Anpassungen zum Schutz der Gesundheit nötig sind. So wurde z.B. in Südostasien eine Abnahme der kältebedingten Übermortalität verzeichnet. Auch in Ozeanien sind die kälteassoziierten Todesfälle substantiell zurückgegangen, allerdings haben die hitzebedingten Todesfälle überdurchschnittlich zugenommen, letzteres auch in Europa. Südasien war die einzige Region, wo die Durchschnittstemperatur abnahm, einhergehend mit einer Zunahme der kältebezogenen und der Gesamtmortalität.

Insgesamt führte die Zunahme der globalen Durchschnittstemperatur um 0.26° pro Dekade zwischen 2000 und 2019 zu einer deutlichen Abnahme der kältebezogenen und einer moderaten Erhöhung der hitzebezogenen Todesfälle, sodass Netto eine Reduktion der temperaturbezogenen Todesfälle verzeichnet wurde. Langfristig wird allerdings erwartet, dass die Mortalitätslast steigt.

 

Temperaturextreme und kardiovaskuläre Mortalität

Für die meisten klimaassoziierten Todesfälle werden kardiovaskuläre Erkrankungen verantwortlich gemacht. In ihrer multinationalen Studie in verschiedenen Klimazonen mit unterschiedlichen sozioökonomischen und demographischen Charakteristika zeigten Ahlamad et al., dass bei ischämischer Kardiopathie extreme Temperaturschwankungen für ca. 1% aller Todesfälle verantwortlich sind. Betreffend Hirnschlag wurde geschätzt, dass für 1000 Todesfälle 1.6, respektive 9 Todesfälle auf extreme Hitze- oder Kältetage zurückzuführen waren. Länder mit niedrigem Bruttosozialprodukt scheinen ein bis zu 3-fach erhöhtes Hirnschlagrisiko aufzuweisen (6). Dies könnte sowohl auf bessere Möglichkeiten reicher Länder einer Hitzeexposition auszuweichen als auch auf seltener im Freien durchgeführter Arbeiten zurückzuführen sein. Auch im Augsburger Register zeigte sich, dass zwischen 2001 und 2014, im Vergleich zum Zeitraum zwischen 1987 und 2000, das Risiko von hitzebedingten Myokardinfarkten signifikant anstieg, insbesondere in ländlichen Gegenden und bei Patienten mit Diabetes mellitus (7). Betreffend Mortalitätsrisiko der Herzinsuffizienz infolge extremer Temperaturen gibt es bislang wenig Evidenz, allerdings zeigten einzelne Studien höhere Hospitalisationsraten im Winter oder an heissen Tagen.

Adaptation an Temperaturschwankungen bei extremen Temperaturen (7)

Verschiedene Mechanismen werden für das erhöhte kardiovaskuläre Risiko bei extremen Temperaturen verantwortlich gemacht. Sowohl Kälte- wie auch Hitzeexposition stimulieren das sympathische Nervensystem mit entsprechender Auswirkung auf den Kreislauf. In der Hitze führt die Volumendepletion, in der Kälte die Vasokonstriktion und gesteigerte periphere Muskeldurchblutung zur Wärmeproduktion zur vermehrten Kreislaufbelastung. Aufgrund von Volumenverschiebungen gehen sowohl Hitze als auch Kälte mit einem gerinnungsaktivierenden Zustand einher. Die zunehmende Kreislaufbelastung, sowohl für die Wärmeabgabe als auch zur Wärmekonservierung, führt zu steigendem Sauerstoffbedarf, was bei Personen mit bekannter Arteriosklerose zu einer Bedarfs­ischämie oder einem erhöhten Risiko einer Plaqueruptur führen kann. Elektrolytstörungen, insbesondere bei Hitze, können das Arrhythmierisiko erhöhen (8-10).

Thermoregulation

Die grösste Hitze-Vulnerabilität besteht bei älteren Personen mit altersassoziierten chronischen Erkrankungen (kardiovaskuläre Erkrankungen, Diabetes Typ 2) (Abb. 2). Die beeinträchtigte Regulation der Körpertemperatur und die verminderte hämodynamische Stabilität (Aufrechterhaltung des Blutdrucks und der Endorganperfusion) im höheren Alter fördern die Anfälligkeit gegenüber Hitzewellen (11).

Der Mensch kontrolliert seine Körpertemperatur in einem engen Bereich zwischen 36.5 und 37.0° C. Dies bedarf eines fein adjustierten Gleichgewichtes zwischen endogen produzierter Wärme und sowohl trockenem (Konvektion, Radiation, Konduktion) wie auch über Verdunstung erfolgendem Wärmeaustausch mit der Umgebung. Dieser Wärmeaustausch erfolgt sowohl über einen Temperatur- als auch einen Wasserdruckgradienten und wird durch Verhaltensmassnahmen und autonome Thermoeffektor-Antworten beeinflusst.

Der effektivste Thermoeffektor ist das individuelle Verhalten (12). Der Hitze an einem kühlen Ort auszuweichen oder der Einsatz von Air-Conditioning während Hitzewellen sind mit einer deutlich geringeren Morbidität und Mortalität vergesellschaftet. Allerdings können ältere Leute aufgrund von funktionellen oder kognitiven Einschränkungen ihr Verhalten häufig nicht mehr adäquat anpassen, resp. die eigene Körpertemperatur nicht mehr richtig einschätzen.

Bei Hitzeexposition übersteigt die Zunahme der Körpertemperatur initial die Kapazität der Wärmeabgabe und führt so zu einer vermehrten Wärmespeicherung, welche durch körperliche Aktivität noch verstärkt wird. Der daraus resultierende Anstieg der Körpertemperatur wird primär durch zentralnervöse und kutane Thermorezeptoren erfasst. Als primäre Reaktion erfolgt die durch das sympathische Nervensystem gesteuerte Vasodilatation auf der Haut und die ekkrine Schweissproduktion, was die Wärmeabgabe durch Konvektion erleichtert. Der daraus resultierende Anstieg der Hauttemperatur erhöht durch die Zunahme des Wärmegradienten zwischen Haut und Umgebung den trockenen Wärmeverlust. Gleichzeitig wird Wärme über 2-3‘000‘000 Schweissdrüsen abgegeben, was der effizientesten Methode der Thermoregulation in heisser, trockener Umgebung entspricht, insbesondere weil die Wärmeabgabe über Verdunstung unabhängig von der Umgebungstemperatur entlang einem Haut-Umgebungs-Wasserdampfgradienten erfolgt. Dies bedeutet aber, dass diese Art der Wärmeabgabe in feuchter Umgebung weniger effizient ist.

Solange die Wärmeabgabe den Wärmezuwachs auszugleichen vermag (kompensierbarer Zustand), wird sich die Körpertemperatur stabilisieren, wenn auch auf einem höheren Level. Im Gegensatz dazu können heissere oder feuchtere Bedingungen dazu führen, dass die Kapazität der Wärmeabgabe durch die Umgebungsbedingungen überfordert wird. In solchen Situationen des nicht kompensierbaren Zustandes wird die anhaltende Exposition zu einem progressiven Anstieg der Körpertemperatur führen und die Gesundheit gefährden (9). Dabei nimmt die thermoregulatorische Funktion mit zunehmendem Alter ab. Die Ursache ist multifaktoriell und beinhaltet die Abnahme der Bio-Verfügbarkeit von Stickstoff-Monoxid, eine Verminderung der autonomen Kontrolle der Autozirkulation und der kardialen Reserven sowie ein geringeres Ansprechen der Schweissdrüsen auf Veränderungen der Körpertemperatur (13).

Hämodynamische Regulation

Hitzestress löst eine ausgeprägte kardiovaskuläre Antwort zur Regulation der Körpertemperatur und Erhaltung der Hämodynamik aus. Bei jungen Individuen kann bei extremer Hitze die Hautdurchblutung durch kutane Vasodilatation von ca. 0.3 L/min in Ruhe auf 6–7 L/min ansteigen. Die entsprechende Steigerung des Herzminutenvolumens erfolgt vor allem durch Steigerung der Herzfrequenz. Das Schlagvolumen bleibt unverändert oder nimmt durch Steigerung der myokardialen Kontraktilität nur unwesentlich zu, trotz Abnahme des zentralvenösen Druckes und der kardialen Vorlast. Die gleichzeitige Vasokonstriktion im splanchnischen und renalen Gefässbett erleichtert dabei die Blutverteilung zu den zentralen Organen und die Haut.

Diese Anpassungen erfolgen durch die sympathische Aktivierung des autonomen Nervensystems. Je älter ein Individuum, umso eingeschränkter ist allerdings die kardiovaskuläre Antwort und entsprechend geringer die Erhöhung der Hautdurchblutung. Verantwortlich dafür sind hauptsächlich eine Zunahme der endothelialen Dysfunktion und der arteriellen Steifigkeit, eine Reduktion der kardialen Reserven und eine verminderte autonome Antwort.

Eine allfällige altersbedingte kardiale Dysfunktion verstärkt dabei die inadäquate kardiovaskuläre Antwort gegenüber der Hitzeexposition weiter. Vor allem die verminderte Antwort auf die beta-adrenerge Stimulation und veränderte kardiale Mechanik limitieren das Herzminutenvolumen. Zudem ist das Schlagvolumen bei Hitze­stress für eine vorgegebene linksventrikuläre Füllung im Vergleich zu normaler Temperatur vermindert. Schliesslich nimmt mit zunehmendem Alter auch die autonome Regulation des Blutdrucks ab (verminderte Baroreflexsensitivität).

Regulation des Flüssigkeitshaushaltes

Die Regulation des Flüssigkeitshaushaltes ist für die Erhaltung des intravaskulären Volumens und zur Unterstützung der hämodynamischen Stabilität bei Hitzestress essentiell. Weil Natrium und andere Elektrolyte bei der Flüssigkeitsabsonderung reabsorbiert werden, führt die hitzeinduzierte Dehydratation zu einem Zustand der Hämokonzentration mit reduziertem zirkulierendem Volumen (Hypovolämie) und erhöhter Serumosmolalität (hyperosmotische Hyponaträmie). Diese Veränderungen reduzieren die kutane Vasodilatation und Schweissproduktion für eine gegebene Körpertemperatur, was zu einer Zunahme des Kern-zu-Haut Temperaturgradienten führt. Damit vermindert sich die kutane Durchblutung und das Schwitzen. Diese Reaktion fördert die hämodynamische Stabilität und beugt bei niedrigeren Temperaturen einem weiteren Flüssigkeitsverlust vor. Bei höheren Temperaturen allerdings reduziert die Dehydratation die Wärmeabgabe und die Schwelle zur Nicht-Kompensierbarkeit des Temperaturanstiegs.

Die Dehydratation triggert regulatorische Anpassungen zur Wiedererlangung der Euhydratation. Änderungen in der Plasma Osmolalität werden von zentralen Osmorezeptoren der Arteria carotis interna an den Hypothalamus weitergeleitet. Bereits kleine Veränderungen von 1-2 % fördern das Durstgefühl und via Sekretion von Vasopressin die Reduktion der Ausscheidung von freiem Wasser über die Nieren. Die hormonelle Kontrolle des Flüssigkeitsgleichgewichts wird wegen der sekundären renalen Hypo-Perfusion durch die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems unterstützt. Dies führt zu einer Vielzahl von Effekten entlang der kardio-renalen Achse, wie die Reduktion des renalen Blutflusses, die Zunahme des Durstgefühls, der Vasopressin-Ausschüttung und der renalen Natriumretention. Auch die hämodynamischen Veränderungen, welche über Barorezeptoren in den Venen und in der Herzwand wahrgenommen werden, stimulieren die vermehrte Ausschüttung von Vasopressin- und das Durstgefühl.

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Prof. Dr. med. Jean-Paul Schmid

Klinik Gais AG
Gäbrisstrasse 1172
9056 Gais

Der Autor hat keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Die Klimaerwärmung bedeutet eine zunehmende Gefahr für die
öffentliche Gesundheit.
◆ Sowohl während Kälte- als auch Hitzeperioden führen die kompen-satorischen Mechanismen zur Regulation der Körpertemperatur zu einer erhöhten kardiovaskulären Belastung.
◆ Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die Hauptursache einer erhöhten Mortalität bei extremen Umgebungstemperaturen, insbesondere bei älteren Individuen.
◆ Die Entwicklung von Strategien zum besseren Schutz vor klimatischen Veränderungen, insbesondere der älteren Bevölkerung, ist unter Berücksichtigung regionaler Besonderheiten, dringend notwendig.

1. climate. Global climate report—annual 2019. 2020. https://www.ncdc.noaa.gov/sotc/global/201913 (accessed Oct 11, 2020).
2. Kalkstein LS, Greene JS. An evaluation of climate/mortality relationships in large U.S. cities and the possible impacts of a climate change. Environ Health Perspect. 1997;105(1):84-93.
3. Analitis A, Katsouyanni K, Biggeri A, Baccini M, Forsberg B, Bisanti L, et al. Effects of cold weather on mortality: results from 15 European cities within the PHEWE project. Am J Epidemiol. 2008;168(12):1397-408.
4. Anderson BG, Bell ML. Weather-related mortality: how heat, cold, and heat waves affect mortality in the United States. Epidemiology. 2009;20(2):205-13.
5. Zhao Q, Guo Y, Ye T, Gasparrini A, Tong S, Overcenco A, et al. Global, regional, and national burden of mortality associated with non-optimal ambient temperatures from 2000 to 2019: a three-stage modelling study. Lancet Planet Health. 2021;5(7):e415-e25.
6. Alahmad B, Khraishah H, Roye D, Vicedo-Cabrera AM, Guo Y, Papatheodorou SI, et al. Associations Between Extreme Temperatures and Cardiovascular Cause-Specific Mortality: Results From 27 Countries. Circulation. 2023;147(1):35-46.
7. Meade RD, Akerman AP, Notley SR, McGinn R, Poirier P, Gosselin P, et al. Physiological factors characterizing heat-vulnerable older adults: A narrative review. Environ Int. 2020;144:105909.
8. Claeys MJ, Rajagopalan S, Nawrot TS, Brook RD. Climate and environmental triggers of acute myocardial infarction. Eur Heart J. 2017;38(13):955-60.
9. Kenny GP, Yardley J, Brown C, Sigal RJ, Jay O. Heat stress in older individuals and patients with common chronic diseases. CMAJ. 2010;182(10):1053-60.
10. Schauble CL, Hampel R, Breitner S, Ruckerl R, Phipps R, Diaz-Sanchez D, et al. Short-term effects of air temperature on blood markers of coagulation and inflammation in potentially susceptible individuals. Occup Environ Med. 2012;69(9):670-8.
11. Schneider A, Ruckerl R, Breitner S, Wolf K, Peters A. Thermal Control, Weather, and Aging. Curr Environ Health Rep. 2017;4(1):21-9.
12. Flouris AD, Schlader ZJ. Human behavioral thermoregulation during exercise in the heat. Scand J Med Sci Sports. 2015;25 Suppl 1:52-64.
13. Kenney WL, Munce TA. Invited review: aging and human temperature regulation. J Appl Physiol (1985). 2003;95(6):2598-603.

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«To treat or not to treat» – Systemtherapie beim asymptomatischen Myelom

In den meisten Studien zum asymptomatischen Myelom wird als primärer Endpunkt die Progression in ein symptomatisches Myelom gewählt. Doch stellen sich die folgenden Fragen: kann damit auch das Überleben verbessert werden und führt diese Strategie nicht zu einer Überbehandlung von Patienten, die auch ohne Therapie keine Progression erleiden? In den bis anhin durchgeführten und publizierten Studien wurden nur Patienten mit hohem oder zum Teil mit intermediärem Risiko eingeschlossen. Der folgende Beitrag fasst die derzeitigen Kenntnisse zusammen.

In most studies of asymptomatic myeloma, progression to symptomatic myeloma is chosen as the primary endpoint. However, the following questions arise: can this also improve survival and does this strategy not lead to overtreatment of patients who do not experience progression even without therapy? In the studies conducted and published to date, only patients with high or, in some cases, intermediate risk were included. The following article summarizes the current knowledge.
Key Words: asymptomatic myeloma, overtreatment, survival

Definition
Das asymptomatische Myelom, auch smoldering multiple myeloma (SMM) genannt, wurde durch die International Myeloma Working Group 2014 neu definiert. Während vorher ein M-Protein im Serum ≥ 30 g/l und/oder eine Knochenmarksinfiltration von ≥ 10% klonaler Plasmazellen sowie das Fehlen von Endorganschäden und Symptomen als Kriterien galten (1), wurden die Diagnosekriterien 2014 folgendermassen angepasst (2):

  • Monoklonales Serumprotein (IgG or IgA) ≥ 30 g/l oder monoklonales Protein im Urin ≥ 500 mg/24 h und/oder Knochenmarksinfiltration durch Plasmazellen 10-60%
  • Abwesenheit von Myelom-definierenden Ereignissen und Amyloidose

Zu den Myelom-definierenden Ereignissen gehören die sogenannten SLiM-CRAB-Kriterien (Tab. 1). Neu gelten mehr als eine fokale Läsion im MRI als ein Myelom-definierendes Ereignis. Das bedeutet, dass im Falle eines unauffälligen low-dose Ganzkörper CTs ein Ganzkörper MRI durchgeführt werden sollte. Alternativ kann auch ein FDG-PET/CT veranlasst werden. Mit der Erweiterung der Diagnosekriterien wurde eine Untergruppe von ultra-high risk SMM als aktive multiple Myelome definiert (ca. 15%).

Das SMM stellt eine Vorstufe des Multiplen Myeloms dar. Durch verschiedene Mutationen (KRAS, NRAS, FAM46C), strukturelle Ereignisse (t(MYC), del(1p)/gain(1q)), biallele Ereignisse oder die APOBEC Signatur kann eine Progression in ein multiples Myelom auftreten (3).

Epidemiologie

Die Prävalenz des SMM bei Personen > 40 Jahren liegt bei circa 0,5%, die der MGUS (monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz) bei 2-3% (4). Das Risiko für eine Progression in ein multiples Myelom wird beim SMM in den ersten fünf Jahren auf 10% pro Jahr geschätzt, in den zweiten fünf Jahren beträgt es 3% pro Jahr und anschliessend 1% pro Jahr. Im Gegensatz dazu zeigt sich beim MGUS ein linearer Anstieg mit einer Progression in ein multiples Myelom von 1% pro Jahr (5).

Risikostratifizierung

Risikofaktoren für eine Progression des SMM in ein multiples Myelom sind gemäss einer Untersuchung der Mayo-Klinik ein M-Gradient von ≥ 30 g/l, ≥ 10% klonale Plasmazellen im Knochenmark und eine Ratio der freien Leichtketten < 0,125 oder > 0,8. Die spanische Studiengruppe definierte als Risikofaktoren ≥ 95% abnormale Plasmazellen und eine Immunoparese, d.h. eine Reduktion der nicht involvierten Immunglobulinen (6). Zur Risikostratifizierung des SMM werden durch die IMWG drei Risikofaktoren definiert: M-Protein > 2 g/dl, FLC Ratio > 20, Knochenmarksinfiltration > 20% (Tab. 2) (7). Ohne Risikofaktor (low-risk) liegt das Risiko für eine Progression nach 2 Jahren bei 6,2%, mit einem Risikofaktor (intermediate-risk) bei 17,9% und bei 2-3 Risikofaktoren (high-risk) bei 44,2%. Wenn zusätzlich die Zytogenetik berücksichtigt wird und als zusätzlicher Risikofaktor eine t(4;14), t(14;16), +1q und/oder eine del13q/Monosomie miteinbezogen werden, erfolgt eine Aufteilung in vier Risikogruppen mit einer Progressionsrate nach 2 Jahren von 6,0% (low-risk) bis 63,1% (high-risk).

Bustoros et al. konnten mittels next generation sequencing (NGS) aufzeigen, dass die meisten genetischen Alterationen bei Diagnose des SMM bereits stattgefunden haben (8). Als unabhängige Risikofaktoren für eine Progression zeigten sich Alterationen im MAPK-Signalweg (KRAS, NRAS), in den DNA-Reparatur-Signalwegen (del 17p; TP53 und ATM) und Aberrationen in MYC (Translokationen oder copy-number variations).

Behandlungsstrategien

Soll das SMM behandelt werden und was ist das Ziel der Therapie? In den meisten Studien wird als primärer Endpunkt die Progression in ein symptomatisches Myelom gewählt. Doch kann damit auch das Überleben verbessert werden? Und führt diese Strategie nicht zu einer Überbehandlung von Patienten, die auch ohne Therapie keine Progression erleiden?

In den bis anhin durchgeführten und publizierten Studien wurden nur high-risk und zum Teil intermediate-risk Patienten eingeschlossen. Eine der ersten Untersuchungen wurde 2013 von der spanischen Studiengruppe unter María-Victoria Mateos publiziert (9, 10). In dieser Phase 3 Studie wurden 119 Patienten mit einem, nach spanischen Kriterien, high-risk SMM eingeschlossen und randomisiert mit Lenalidomid/Dexamethason behandelt oder beobachtet. Der primäre Endpunkt, die Zeit bis zur symptomatischen Erkrankung, konnte signifikant verlängert werden (not reached versus 21 Monate, Hazard Ratio 0,24). Zudem zeigte sich auch eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (Hazard Ratio 0,43). Nach einem Follow up von 10 Jahren zeigt sich ein anhaltender Nutzen bezüglich der Progression und des Gesamtüberlebens (Hazard Ratio für OS 0,54) (11). Das Gesamtüberleben ab der Progression in ein Myelom war in beiden Gruppen vergleichbar. Eine frühe Exposition mit Lenalidomid führte somit nicht zu einer resistenteren Krankheit im Rezidiv.
In einer weiteren Phase 3 Studie von S. Lonial et al. wurden Patienten mit einem intermediate oder high-risk SMM mit Lenalidomid mono behandelt oder beobachtet (12). Auch hier zeigte sich eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens nach 3 Jahren von 66% auf 91% (HR 0,28). Das Gesamtüberleben war jedoch nicht unterschiedlich. Zu beachten ist, dass die Risikoklassifizierung in den beiden Studien unterschiedlich war.
2021 publizierte D. Kazandjian et al. aus der Gruppe von Ola Landgren eine Phase 2 Studie, in der die Behandlung des SMM mit Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid untersucht wurde (13). Mit dieser Therapie konnte eine Rate an MRD-negativen kompletten Remissionen von 70,4% erreicht werden. Das progressionsfreie Überleben nach 8 Jahren lag bei 91,2%.
In verschiedenen aktiven Studien wird die Behandlung des SMM untersucht, unter anderem mit Kombinationen mit Carfilzomib, Daratumumab, Isatuximab, Elotuzumab, Pembrolizumab und Vakzinen.

Aktuelle Empfehlungen zur Therapie

Die NCCN-Guidelines empfehlen aktuell in der low risk Situation den Einschluss in klinische Studien oder die Beobachtung und in der high risk Situation den Einschluss in klinische Studien, die Beobachtung oder eine Therapie mit Lenalidomid.

Gemäss Empfehlung der EHA-ESMO steht die «Watch-and-wait» Strategie bei den meisten Patienten mit einem SMM weiterhin an erster Stelle. Zudem gilt es zu berücksichtigen, dass in der Schweiz für das SMM aktuell keine zugelassenen Substanzen zur Verfügung stehen. High-risk Patienten sollten, sofern verfügbar, im Rahmen von Phase 3 Studien behandelt werden.

Follow up

Unabhängig vom Vorgehen (Observation oder Therapie) ist eine engmaschige Kontrolle empfohlen. Diese beinhaltet die dreimonatliche Kontrolle des Blutbildes, der Serumeiweisselektrophorese und der freien Leichtketten im Serum sowie die Nierenfunktion und des Calciumwertes. Die Indikation für eine Knochenmarkspunktion ist vom Verlauf abhängig. Zudem wird eine jährliche Bildgebung mit einem Ganzkörper MRI, einem Ganzköper-CT oder einem FDG-PET-CT empfohlen.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Christian Taverna

Chefarzt Onkologie STGAG
Kantonsspital Münsterlingen
Spitalcampus 1
8596 Münsterlingen

Der Autor hat keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

1. International Myeloma Working Group Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br. J. Haematol 2003;1245:749-757
2. Vincent Rajkumar S et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014;15:e538-548
3. Langenbucher, A., et al. An extended APOBEC3A mutation signature in cancer. Nat Commun 12, 1602 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-21891-0Nat. Commun 2021;12
4. Thorsteindottir S et al ASH 20121; Abstr 151
5. Kyle RA et al Clinical Course and Prognosis of Smoldering (Asymptomatic) Multiple Myeloma.. NEJM 2007;356:2583-1590
6. Landgren O Shall we treat smoldering multiple myeloma in the near future? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017 Dec 8;2017(1):194-204. doi: 10.1182/asheducation-2017.1.194
7. Mateos, MV et al. International Myeloma Working Group risk stratification model for smoldering multiple myeloma (SMM). Blood Cancer J. 10, 102 (2020). https://doi.org/10.1038/s41408-020-00366-3Blood Cancer Jouirnal 2020; 10
8. Bustoros M et al. Genomic Profiling of Smoldering Multiple Myeloma Identifies Patients at a High Risk of Disease Progression. J Clin Oncol 2020;38:2380-2389
9. Mateos MV et al. Lenalidomide plus Dexamethasone for High-Risk Smoldering Multiple Myeloma. NEJM 2013; 369:438-447
10. Mateos MV et al. Lenalidomide plus dexamethasone versus observation in patients with high-risk smouldering multiple myeloma (QuiRedex): long-term follow-up of a randomised, controlled, phase 3 trialL.ancet Oncol 2016;17: 1127-1136
11. HemaSpere 2020; EP 950
12. Lonial S et al Randomized Trial of Lenalidomide Versus Observation in Smoldering Multiple Myeloma. J Clin Oncol 2019;38:1126-1137
13. Kazandji D et al. an Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone Followed by Lenalidomide Maintenance for Prevention of Symptomatic Multiple Myeloma in Patients With High-risk Smoldering Myeloma: A Phase 2 Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Oncol 2021;7:1678-1685
14. Callander NS et al. NCCN Guidelines® Insights: Multiple Myeloma, Version 3.2022. J Natl Compr Canc Netw 2022 Jan;20(1):8-19. doi: 10.6004/jnccn.2022.0002.

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Better-Aging: Schlüssel zum gesunden Altern

Die Better-Aging-Medizin trägt dazu bei, die Selbständigkeit und Lebensqualität bei stark steigender Lebenserwartung bis ins hohe Alter zu erhalten. Altern ist ein Prozess des fortschreitenden körperlichen Abbaus einhergehend mit zunehmendem Verlust der Organfunktionen. Beides führt zu Gebrechlichkeit und schliesslich zum Sterben. Die Qualität des Alterns ist nur zu einem kleinen Teil genetisch vorgegeben. Zu gut 70 Prozent lässt sich das Altern mit eigenem Zutun und medizinisch unterstützt beeinflussen. Der Schlüssel zum gesunden Altern führt über die Epigenetik, die gute Gen-Eigenschaften aktivieren und schlechte hemmen lässt.

Better aging medicine helps to maintain independence and quality of life into old age in the face of rapidly increasing life expectancy. Aging is a process of progressive physical degradation accompanied by increasing loss of organ function. Both lead to frailty and ultimately to death. Only a small part of the quality of aging is genetically determined. A good 70 percent of aging can be influenced by one’s own efforts and with medical support. The key to healthy aging is epigenetics, which activates good gene traits and inhibits bad ones.
Key-Words: Good-Aging-Sprechstunde, Hormonsubstitution in der Menopause und Andropause, Geschlechtshormone und Neurotansmitterhormone

Das Altern beginnt schon mit 30 Jahren. Langsam sinken Wassergehalt und Elastizität einzelner Organe, besonders früh in den Augenlinsen und im Knorpel. Ab 50 Jahren beschleunigen sich diese Prozesse korrelierend mit dem Absinken der regenerativen Geschlechtshormone. In der Menopause werden die Veränderungen bei der Frau durch den fast schockartigen Abfall der Östrogene besonders spür- und sichtbar. Die Andropause beim Mann verläuft weitaus milder, da die Geschlechtshormone stetig und langsam sinken.

Wie können wir über die Epigenetik die Qualität des Alterns beeinflussen?
► Lebenslang: Selbstverantwortung für seinen Körper übernehmen
Dazu gehören eine ausgewogene Ernährung, kein Übergewicht, genügend Bewegung, kein Nikotin, keine Drogen, eine positive Lebenseinstellung, Bildung, berufliche Integration, ein tragendes soziales Umfeld und eine gute Work-Life-Balance.
► Ab 40 Jahren: Vorsorgeuntersuchungen auf Krankheiten und Krebs
Einfache Checks: Anamnese, kleine Untersuchung, Blutdruck, Gewicht, Risiken prüfen für Herzinfarkt, Schlaganfall, familiäre Belastungen usw. Einige Laborbestimmungen: Hämatologie, Glucose, HbA1c, Lipidwerte, Blutzucker, Harnsäure, Kreatinin, Gamma GT, TSH und individuell abgestimmte Ergänzungen. Die wichtigsten Krebsvorsorge-Checks betreffen Brust, Gebärmutter, Prostata (PSA), Dickdarm und Haut.
► Ab 50 Jahren: Substitution der im Alter abfallenden Hormone
Insbesondere der regenerativen Geschlechtshormone, um das Gleichgewicht beim Auf- und Abbau aller Gewebestrukturen wie Haut, Muskel- und Bindegewebe, Knochen, Gehirn- und Nervengewebe zu erhalten.

Die Better-Aging-Sprechstunde

Zur Erstkonsultation kommen Patientinnen und Patienten meistens in der frühen bis späten Meno- beziehungsweise Andropause. Typische Beschwerden sind Schwitzen, rheumatische Symptome wie Steifigkeit und Schmerzen, trockene Haut und Schleimhäute, Kopfhaarverlust, Zunahme der Hautfaltenbildung, Abnahme der Konzentrationsfähigkeit, Tatkraft, Muskelkraft, Libido-, Potenz- oder auch Leistungsabfall sowie Burnout, Depressionen, Verstimmungen, Schlafstörungen oder eine generelle Angst vor Alterskrankheiten. Wir erfassen die Beschwerden und Wünsche in einem Fragebogen, den die Patientinnen und Patienten selbst ausfüllen (Siehe Fragebögen für Mann oder Frau unter www.jakob-eberhard.ch). Nach Besprechung wird der kleine Status erhoben: Alter, Grösse, Gewicht, Blutdruck, Puls, Herzrhythmus. Es folgen eine Blutentnahme für die Vorsorgechecks ab 40 Jahren sowie für Geschlechtshormonanalysen (E2, Gesamttestosteron, DHEA-S, Pregnenolon) und wenige weitere Bestimmungen (Ferritin, Vitamine B12 und D).

Geschlechtshormone Frau und Mann

Zu wenig bekannt ist, dass Frauen und Männer die gleichen Geschlechtshormone haben:

Pregnenolon, DHEA, Testosterone, Östrogene. Sie unterscheiden sich nur in ihrer Konzentration. Frauen haben in der Geschlechtsreife viel höhere Östrogene, Männer höhere Testosterone. In der Menopause fallen die Östrogene der Frau schockartig ab. Mit 60 Jahren ist der Östrogenspiegel der Männer etwa zwei- bis fünfmal höher als bei Frauen, weil immer ein Teil ihrer hohen Testosterone in Östrogene umgewandelt werden. Dies schützt Männer gegen Altersosteoporose und auch länger gegen Altersdemenz. Beim seltenen Enzym-Aromatose-Defekt ist dieser Vorgang blockiert. Betroffene Männer haben sehr tiefe Östrogenspiegel und entwickeln früh eine schwere Osteoporose.

Hormon Replacement Therapie (HRT) – die grosse Verunsicherung

Die Behauptungen, dass Östrogene Brustkrebs induzieren und Testosterone Prostatakrebs verursachen, sind längst widerlegt. Umso erstaunlicher ist es, dass sich dieser Irrglaube sowohl in der breiten Öffentlichkeit als auch unter Fachleuten hält.

Erwiesen ist, dass unter Substitution von Östrogenen Mamma-Karzinome und auch Rezidive früher entdeckt und behandelt werden und dadurch primäre Mamma-Karzinome öfter geheilt werden können. Frauen mit Langzeit-Östrogen-Substitution haben eine viel bessere Lebensqualität und eine leicht höhere Lebenserwartung. Analoges gilt für die Testosteronsubstitution und Prostatakrebs.

Praktische Tipps zur Geschlechtshormonsubstitution der Frau

Östrogene

Östrogene sind perkutan zu verabreichen. Dies führt zu gleichmässigeren Blutspiegeln und verhindert den Anstieg des Thromboembolie-Risikos. Die Hormondosierung sollte nicht möglichst tief sein, sondern optimal hoch. Dadurch werden klimakterische Beschwerden sicherer behoben, und die Regeneration aller Gewebestrukturen im Körper und damit die Funktionen der Organe werden so effektiver verbessert. Das optimale Östrogenniveau muss individuell und über Wochen abgestimmt werden. Bei gutem Wohlbefinden der Frau liegt der E2-Serumspiegel meist zwischen 150 und 500pmol/l. Zu hoch dosierte Östrogene (E2) führen zu Brustspannen, Wassereinlagerungen und unerwünschten Blutungen. Ein Wert unter 100pmol/l schützt ungenügend gegen subjektive Beschwerden und damit auch ungenügend gegen Langzeit-Abbaufolgen. Bei hartnäckigem Schwitzen kann die Aufteilung in zwei Tagesdosen (morgens und abends) oder auch eine kombinierte orale/perkutane Zufuhr helfen. Erforderlich sind in der Regel täglich ein bis zwei Hübe Gel/Creme à 0.75mg E2/Hub.

Gestagene

Gestagene müssen bei vorhandenem Uterus ergänzend zu den Östrogenen substituiert werden. Laborbestimmungen sind dabei keine Entscheidungshilfe und erübrigen sich. Im Klimakterium erfolgt diese Substitution anfangs zyklisch zur Regulierung der Blutungen, später möglichst kontinuierlich, um Blutungen zu verhindern. Bei schlanken Frauen und bei Schlafstörungen ist Progesteron (Utrogestan) erste Wahl, meistens 100 mg auf die Nacht, selten 200 mg. Bei Adipositas, bei Tendenz zu Wassereinlagerung, bei Brustspannen, bei fibrozystischer Mastopathie und bei anamnestischem PMS ist Dydrogesteron (Duphaston) 10 mg besser verträglich. Die positive Wirkung von Progesteron auf die Schlafqualität und das Wohlbefinden wird gerne überschätzt. Nach Hysterektomie werden in der Regel keine Gestagene substituiert.

Androgene Hormone bei der Frau

Testosterone helfen der Frau spürbar bei Powerverlust, Libidomangel, Cellulite und Übergewicht. Wir substituieren mit Testosteron-Liposomencreme 5mg/Hub jeden zweiten Tag einen Hub, selten täglich. Einmassiert wird die Creme auf die Oberschenkel (hemmt Cellulite) oder im Bereich Präputium/Klitoris bei Libidomangel. DHEA hat ähnliche Indikationen wie das Testosteron. Es wird oral substituiert, meistens 5 bis 10 mg täglich. Vorsicht gilt bei Kopfhaarverlust und Akne.

Pregnenolon

Pregnenolon ist biochemisch der Vorläufer (Präkursor) all unserer weiterer Steroidhormone. Es wird einerseits in Progesteron und nachfolgend in Aldosteron und Cortisol umgewandelt. Andererseits wird es in DHEA und nachfolgend in die Geschlechtshormone Testosteron und Östrogen umgebildet.

Pregnenolon fördert besonders die Regeneration und Funktion der Gehirn- und Nervenzellen. Zudem verbessert es die Gedächtnisleistung und die Stimmungslage. Typische Symptome eines Pregnenolonmangels sind eine reduzierte Leistungsfähigkeit, Müdigkeit, verminderte Kognition und ein dysfunktionales Immunsystem mit autoimmun-entzündlich-degenerativen Alterskrankheiten. Häufig betroffen ist der Bewegungsapparat mit rheumatischen Beschwerden an Muskeln, Bindegewebe und Gelenken. Der Pregnenolonmangel führt auch zu autoimmun-neurodegenerativen Krankheiten wie Multiple Sklerose, Morbus Parkinson und Altersdemenz oder verstärkt diese zusätzlich. Möglich sind zudem multisystemische Formen mit Beteiligung anderer Organe. Bei der Substitution von Pregnenolon werden Blutspiegel um 90µg/l angestrebt. Um diese zu erreichen, sind Dosierungen von 15 bis 30mg täglich notwendig. Bei therapeutischem Einsatz wird während begrenzter Zeit höher dosiert bis zu einem Blutspiegel um 300 µg/l. Pregnenolon ist sehr gut verträglich. Es führt nicht zu den Nebenwirkungen einer Cortisontherapie, weil es als anaboles Hormon die Regeneration und dadurch den Aufbau aller Gewebestrukturen fördert.

Erwünschte Zusatzeffekte bei perkutaner Hormonsubstitution bei der Frau

Werden Östrogene auf Hautstellen appliziert, die zu starker Faltenbildung neigen (Stirn, um den Mund, auf Hals, Dekolletee und Handrücken), bewirken sie eindrückliche kosmetische Effekte. Testosteroncreme auf Oberschenkeln einmassiert, reduziert die Cellulite. Mit CPA-Creme kann unerwünschte Gesichtsbehaarung gehemmt werden. CPA-Haarwasser kombiniert mit Minoxidil auf dem Kopfhaarboden einmassiert hemmt den Verlust und fördert das Wachstum der Kopfhaare. Wirkungseffekte werden sichtbar nach vier bis zwölf Monaten.

Praktische Tipps zur Geschlechtshormonsubstitution des Mannes

Testosterone

Testosterone werden bei Andropausebeschwerden wie Schwitzen, körperlichem beziehungsweise psychischem Powerverlust, Burnout, Libidoabfall, erektiler Dysfunktion und Muskelschwund substituiert. Labormässig ist die Indikation spätestens bei einem Absinken des Gesamt-Testosteronspiegels unter 12 nmol/l gegeben. Substitutionsziel ist ein Testosteronspiegel von 20 bis 30 nmol/l beziehungsweise das Beseitigen der Andropausebeschwerden. Vegetative Beschwerden wie Schwitzen und allgemeines Wohlbefinden bessern rasch. Erektile Dysfunktionen benötigen sechs bis zwölf Monate bis zur Besserung, weshalb anfangs ergänzend Potenzmittel notwendig sind.

In der Schweiz sind im Handel drei Testosteronprodukte erhältlich: Testogel Beutel à 5 g Gel = 50 mg Testosteron, Tostran 60 g Behälter, pro Hub 0.5 g Gel = 10 mg Testosteron und Testavan 85.5 g Dosierflasche, pro Hub 1.15 g Gel = 23 mg Testosteron. Meistens sind Dosierungen von 30 bis 50 mg täglich zielführend. Auffallend ist, dass Testosterongels oft einen unangenehmen Körpergeruch auslösen können, der bei Wechsel des Produkts verschwindet. Bei Unverträglichkeit der Gels ist die magistrale Testosteron-Liposomencreme eine gute Alternative.

DHEA und Pregnenolon

Für DHEA und Pregnenolon gelten beim Mann analoge Substitutions-Indikationen wie bei der Frau. Bei DHEA sind Dosierungen von 10 bis 25 mg optimal, beim Pregnenolon meistens 15 bis 30 mg täglich.

Östrogene

Östrogendefizite beim Mann (Osteoporosegefahr) lassen sich mit einer gut dosierten Testosteronsubstitution beheben, weil immer ein erheblicher Teil der Testosterone in Östrogene umgewandelt wird.

5HTP und Serotonin

Anspruchsvoller ist die Substitution von 5HTP (Serotonin-Precursor). Zu Beginn der Behandlung wird mit 5HTP 100 mg am Morgen gestartet (100-0-0-0mg), bei ungenügender Wirkung steigern auf 200mg am Morgen und/oder ergänzend 100mg auf die Nacht. Nach einem Monat wird auf 200-0-0-0mg oder auf 100-0-0-100mg gesteigert. Nur selten sind höhere Dosierungen notwendig. Die Einnahme am Morgen nüchtern kann anfangs zu leichter Übelkeit führen. Dann entweder mit einer Nahrungsaufnahme kombinieren oder auf die Nacht einnehmen.

Serotonin selbst kann nicht substituiert werden, da es über die Blut-Hirn-Schranke nicht aufgenommen werden kann. Eingenommen wird deshalb die Vorstufe 5HTP, das im Gehirn zu Serotonin umgewandelt wird. Serotonin sollte nicht mit SSRI-Antidepressiva kombiniert werden, da dies gesundheitsgefährdende Interferenzen auslösen kann (A. Römmler).

Substitution von Nahrungsergänzungen, Mineralien und Vitaminen

Vorab geben wir bei tiefen Blutspiegeln Vitamin D und Vitamin B12, häufig auch ein auf den Tagesbedarf ausgerichtetes Multivitamin-Mineral-Präparat und bei Arthrosen Glucosaminsulfat kombiniert mit Chondroitinsulfat.

Der Good-Aging-Bericht und Nachkontrollen

Der Good-Aging-Bericht mit Beilage (Rezepte und Labor) richtet sich in der Regel nicht nur an die Patientin oder den Patienten, sondern auf Wunsch auch an die mitbehandelnden Ärzte und Ärztinnen. Der Bericht enthält Angaben zum Gesundheitszustand, den Beschwerden und persönlichen Risiken und informiert gezielt darüber, wer, was, und wie zum Better-Aging beitragen kann. Notwendige ergänzende Abklärungen und Behandlungen beim Hausarzt und/oder beim Spezialisten werden veranlasst und ausstehende Vorsorgeuntersuchungen empfohlen.

Eine erste Nachkontrolle zwecks Feineinstellung erfolgt nach sechs Monaten, eine meistens abschliessende Konsultation nach einem weiteren Jahr. Zwischenzeitlich auftretende Probleme und Fragen werden überwiegend per E-Mail geklärt. Wenn erforderlich, wird die Behandlung angepasst. Spätere Rezepterneuerung empfehlen wir vom Frauenarzt oder Hausarzt ausstellen zu lassen.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Prof. Dr. med. Jakob Eberhard

Neuhauserstrasse 18a
8500 Frauenfeld
www.jakob-eberhard.ch

Die Autoren haben keinen Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Die Hormon Replacement Therapie (HRT) ist die effektivste und einzig kausale Behandlung von hormonabfallbedingten Beschwerden im
Klimakterium, in der Menopause und der Andropause.
◆ HRT reduziert und verhindert viele Alterskrankheiten und verbessert die Lebensqualität nachhaltig.
◆ HRT trägt zum langen Erhalt der Gesundheit und zur Selbständigkeit bis ins hohe Alter bei und leistet damit einen entscheidenden Beitrag zur Reduktion der Gesundheitskosten.

– Römmler A: Hormone, Leitfaden für die Anti-Aging-Sprechstunde.
Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York, 2014
– Huber J: Grundlagen der Altersprävention. Verlag Wilhelm Maudrich, Wien-München-Bern, 2004
– Stute P: Position der NAMS zur Hormonersatztherapie 2022.
info@gynäkologie-04-2022
– Birkhäuser M: Back to the roots? 20 Jahre Women´s Health Initiative
Study. info@gynäkologie-04-2022

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Update: Metastasiertes Pankreaskarzinom

Das Pankreaskarzinom zeichnet sich besonders durch seinen aggressiven Verlauf und die schlechte Prognose aus. Die palliative Kombinationschemotherapie stellt weiterhin den Behandlungsstandard beim metastasierten Pankreaskarzinom dar. Mit dem stetig wachsenden Verständnis der Karzinogenese und der Tumorbiologie ergeben sich zunehmend neue Therapiemöglichkeiten.

Pancreatic cancer is characterized by its aggressive course and poor prognosis. Palliative combination chemotherapy still represents the state of the art treatment of patients with metastatic pancreatic cancer. The increasing knowledge on carcinogenesis and tumor biology results in new treatment options.
Key Words: Metastasiertes Pankreaskarzinom; palliative Erstlinientherapie; palliative Zweitlinientherapie; zielgerichtete Therapie

Das Adenokarzinom des Pankreas zeichnet sich durch sein aggressives Wachstumsverhalten und seinen ungünstigen Krankheitsverlauf aus. In der Schweiz verzeichnen wir ca. 1600 Neuerkrankungen und 1400 Todesfälle pro Jahr. Bei Diagnosestellung befindet sich die Hälfte der Patienten im metastasierten Stadium.

Die Prognose des metastasierten duktalen Adenokarzinoms des Pankreas (mPDAC) ist weiterhin sehr schlecht, mit einem medianen Überleben (mOS) unter 12 Monaten. Ursächlich hierfür sind u.a. der initial häufig okkulte Krankheitsverlauf sowie die immunosuppressive Tumorumgebung. Eine Verbesserung des Überlebens konnte durch Kombinationschemotherapien und Optimierung der Supportivmassnahmen erreicht werden. Ein überschau­barer Teil der Patienten profitiert bereits heute von der Suche nach Treibermutationen und neuen Erkenntnissen zu mutierten DNA-Reparaturgenen. Durch ein besseres Verständnis des «tumor microenvironment» und der Rolle des Immunsystems werden sich in der Zukunft weitere therapeutische Ansätze ergeben.

Erstlinientherapie

Mit dem Ziel einer Lebenszeitverlängerung, Symptomkontrolle und möglichst langer Aufrechterhaltung der Lebensqualität ist eine palliative Chemotherapie bei Patienten mit mPDAC in Abhängigkeit des Gesundheitszustandes empfohlen. Der Einsatz der Triplet-Therapie FOLFIRINOX bei Patienten in gutem Allgemeinzustand (ECOG 0-1) basiert auf den Resultaten der PRODIGE-Studie, welche die Kombinationschemotherapie mit Gemcitabin (Gem) verglich (mOS 11.1 vs. 6.8 Monate, HR 0.57 (95% KI 0.45-0.73); p<0.001) (1). Die erhöhte Toxizität der Therapie schränkt den Einsatz bei älteren Patienten und solchen mit reduziertem Allgemeinzustand ein. Eine Alternative stellt der Einsatz des modifizierten (m) FOLFIRINOX dar, wobei Irinotecan in erniedrigter Dosierung (150mg/m2 anstelle 180mg/m2) verabreicht und der 5-FU-Bolus weggelassen wird. In einer Metaanalyse mit 1461 Patienten aus 32 Studien ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied im mOS, mPFS und ORR im Vergleich zu den Daten der PRODIGE-Studie bei besserer Verträglichkeit.

In der MPACT-Studie zeigte nab-Paclitaxel (NabP) in ­Kombination mit Gem vs. Gem alleine ein längeres Gesamtüberleben bei Patienten mit einem ECOG von 0-2 (mOS 8.5 vs. 6.7 Monate, HR 0.72 (95% KI 0.62-0.83); p<0.001) (2). In Entbehrung eines direkten Vergleiches von NabP und Gem mit FOLFIRINOX implizieren retrospektive real-world Daten ein längeres Gesamtüberleben unter der Therapie mit FOLFIRINOX. In der kürzlich am Gastrointestinal Cancers Symposium 2023 vorgestellten Phase III NAPOLI-3 Studie konnte gezeigt werden, dass die Dreierkombination NALIRIFOX (nanoliposomales Irinotecan, 5-FU, Leucovorin (LV) und Oxaliplatin) bei Patienten mit einem ECOG von 0-1 mit einem längeren mOS assoziiert ist als die Zweiertherapie mit Gem und NabP (mOS 11.1 vs. 9.2 Monate, HR 0.83 (95% KI 0.70-0.99); p=0.04). Im NALIRIFOX-Arm war der Anteil an Grad 3-4 gastrointestinaler Toxizität höher als im Gem/NabP-Arm, während mit der Zweiertherapie signifikant mehr Grad 3-4 Neutropenien auftraten (3). Inwiefern NALIRIFOX einen zusätzlichen Benefit gegenüber der kostengünstigeren und bereits etablierten Tripletvariante FOLFIRINOX zeigt, kann nicht beurteilt werden, scheint jedoch eher unwahrscheinlich zu sein.

Eine kleine Phase Ib/II Studie, welche den Einsatz von Cisplatin in Kombination mit Gem und NabP untersuchte, brachte erfolgsversprechende Resultate mit einer ORR von 71% und einem mOS von 16.4 Monaten hervor. Eine weitere Phase Ib/II Studie (GABRINOX) prüfte die Effizienz von Gem und NabP alternierend mit FOLFIRINOX. Diese Kombinationstherapie führte zu einer ORR von 64.9% und einem mOS von 15.1 Monaten. Diese beiden Phase Ib/II Studien zeigen vielversprechende Therapieansätze, die jedoch in dieser Form noch keine Verwendung in der Klinik finden.

In der am ASCO 2022 präsentierten Phase II SEQUENCE Studie war der alternierende Einsatz von Gem und NabP in Kombination mit FOLFOX bei Patienten mit einem ECOG von 0-1 mit einem besseren 1-Jahres OS und mOS assoziiert als die Therapie mit Gem und NabP (55.3% vs. 35.4%; p=0.016 und 13.2 vs. 9.7 Monate, HR 0.68 (95% KI 0.48-0.95); p=0.023) (4). Ob dieser sequentielle Ansatz besser ist als eine upfront FOLFIRINOX Therapie kann nicht beurteilt werden.

Bei älteren Patienten mit mPDAC und einem ECOG Status von 2 besteht die Möglichkeit einer Monotherapie mit Gem. Bei einem ECOG Status >2 ist eine «best supportive care» Strategie angezeigt.

Zusammenfassend implizieren die Studienergebnisse bei «fitten» Patienten eine leichte Überlegenheit einer Mehrfachkombination gegenüber der Zweierkombination Gem/NabP.

Erhaltungstherapie

5-7% der Patienten mit PDAC weisen eine Keimbahnmutation in den Genen der DNA-Reparatur BRCA1/2 oder PALB2 auf. In der POLO Studie konnte gezeigt werden, dass eine Erhaltungstherapie mit Olaparib vs. Placebo nach einer mindestens 4-monatigen platin-basierten Chemotherapie ohne Progression zu einer Verlängerung des mPFS (6.7 vs. 3.7 Monate, HR 0.49 (95% KI 0.33-0.73); p=0.0004), jedoch nicht zu einer Verlängerung des mOS (19.0 vs. 19.2 Monate) führt (5). Einer der Kritikpunkte der Studie ist, dass im Vergleichsarm mit Placebo anstatt einer zytotoxischen Therapie verglichen wurde. In der PRODIGE 35 PANOPTIMOX Phase II Studie war eine Erhaltungstherapie mit 5-FU/LV nach 8 Zyklen Erstlinientherapie mit FOLFIRINOX und Wiederbeginn mit FOLFIRINOX bei Tumorprogression verglichen mit 12 Zyklen FOLFIRINOX mit einem ähnlichen Outcome assoziiert (6 Monate PFS 42.9% vs. 47.1%, mOS 11.2 vs. 10.1 Monate). Das statistische Design der Studie erlaubt jedoch keinen direkten Vergleich der Behandlungsarme. Interessanterweise war der Anteil an Grad 3-4 Neurotoxizität höher im Erhaltungstherapie-Arm als im FOLFIRINOX-Arm. Dies könnte am ehesten auf die höhere kumulative Oxaliplatin-Dosis im Erhaltungstherapie-Arm zurückzuführen sein.

Zweitlinienchemotherapie

Bei weniger als der Hälfte der Patienten erlaubt der Gesundheitszustand nach Progression unter der Erstlinientherapie die Evaluation einer Zweitlinientherapie. Die Datenlage hierzu ist jedoch spärlich. Nach Progression unter FOLFIRINOX kann eine Therapie mit Gem +/- NabP erfolgen. In einer retrospektiven, multizentrischen real-world Studie konnte nach Progression unter FOLFIRINOX mit Gem/NabP ein statistisch signifikant längeres mOS verzeichnet werden als mit Gem alleine (7.1 vs. 4.7 Monate, HR 0.67 (95% KI 0.53-0.86). Interessanterweise zeigte sich in der kürzlich am ESMO 2022 präsentierten Phase III GEMPAX Studie nach Progression unter FOLFIRINOX kein Unterschied im mOS zwischen Gem und Gem/Paclitaxel(P) (5.9 vs. 6.4 Monate, p=0.41). Hier wurde jedoch anstelle von Gem/NabP mit Gem/P verglichen.

Nach Progression unter einer gemcitabinhaltigen Erstlinientherapie konnte die Phase III NAPOLI-1 Studie aufzeigen, dass der Einsatz von nanoliposomalem Irinotecan in Kombination mit 5-FU mit einem längeren OS assoziiert ist als eine Therapie mit 5-FU/LV alleine (mOS 6.2 vs. 4.2 Monate, HR 0.75 (95% KI 0.57-0.99); p=0.039) (6). Alternativ kann eine oxaliplatin-basierte Chemotherapie (OFF respektive FOLFOX) erfolgen. Diesbezüglich zeigte die Phase III CONKO-003 Studie, dass eine Therapie mit 5-FU und Oxaliplatin (OFF) vs. 5-FU/LV mit einem längeren mOS assoziiert ist (5.9 vs. 3.3 Monate, HR 0.66 (95% KI 0.48-0.91); p=0.010).

Eine kleine Phase II Studie (RUCAPANC) zeigte, dass der PARP-Inhibitor Rucaparib nach Progression unter platin-basierter Chemotherapie bei BRCA1/2-mutierten lokal fortgeschrittenen PDAC oder mPDAC nicht effizient ist.

Potentiell prädiktive Marker für eine platinhaltige Chemotherapie

Mutationen in Genen, die an der homologen Rekombinationsreparatur (HRR) beteiligt sind (BRCA, PALB2 etc.) verfügen über eine gesteigerte Chemosensitivität für platinhaltige Systemtherapien. In retrospektiven Studien konnte bei Patienten mit mPDAC, die Mutationen in HRR relevanten Genen aufwiesen, unter einer Therapie mit FOLFIRINOX ein verlängertes OS beobachtet werden. Eine Phase II Studie, die bei lokal fortgeschrittenen und mPDAC mit BRCA und PALPB2 Keimbahnmutationen Cisplatin/Gem +/- einem PARP-Inhibitor prüfte, zeigte zwar kein längeres OS mit der Hinzugabe von Veliparib, jedoch insgesamt hervorragende OS Daten beim Einsatz der platin-basierten Chemotherapie (15.5 vs. 16.4 Monate, p=0.6).

Immuntherapie und Anti-Tumorstroma-Therapie

Während die Einführung der Immuncheckpoint-Inhibitoren einen grossen Fortschritt in der Behandlung diverser Krebsarten bedeutete, spielt die Immuntherapie bei Patienten mit mPDAC weiterhin eine untergeordnete Rolle. Bei mPDAC mit einer Mismatch Repair-Defizienz (dMMR) / hoher Mikrosatelliteninstabilität (ca. 1%) kann ab der 2. Therapielinie Pembrolizumab eingesetzt werden, wobei in der Phase II KEYNOTE-158 Studie die Ansprechrate mit 18.2% relativ tief und das mPFS sowie das mOS mit 2.1 respektive 4.0 Monaten kurz ausfielen (7). Die Kombination von Nivolumab mit Gem und NabP führte in der mehrarmigen Phase II PRINCE Studie zu einem 1-Jahres OS von 57.7%. Verglichen wurde mit den historischen Daten der MPACT Studie, in welcher das 1-Jahres OS mit Gem/NabP 35% betrug (p=0.006). Eine Phase III Studie zum Einsatz des PD-1-Antikörpers Sintilimab in Kombination mit mFOLFIRINOX blieb im Vergleich zu mFOLFIRINOX ohne Nachweis eines OS-Benefits. Ein möglicher Erklärungsansatz für die bisher beobachtete eingeschränkte Wirksamkeit der Immuntherapie bei Patienten mit mPDAC liegt in der Zusammensetzung des Tumorstromas des Pankreaskarzinoms, welches sich durch seine hohe Dichte und die Infiltration durch immunsuppressive Zellen auszeichnet.
Eine Phase III Studie zum Einsatz von pegylierter Hyaluronidase mit dem Ziel die Dichte des Tumorstromas zu reduzieren und die Penetranz der Chemotherapeutika zu erhöhen in Kombination mit NabP und Gem führte im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie zu keiner Verlängerung des mOS (11.2 vs. 11.5 Monate).

Zielgerichtete Therapie (Tab. 1)

Mit einer Prävalenz von über 90% bilden Mutationen im KRAS-Gen die häufigsten genetischen Alterationen des Pankreaskarzinoms. Mit Einführung der Wirkstoffe Sotorasib und Adagrasib ergaben sich neue Therapiemöglichkeiten bei Vorliegen einer KRAS G12C Mutation, welche beim Pankreaskarzinom in geringer Anzahl vorkommt (ca. 1-2%). In der KRYSTAL-1 Studie führte Adagrasib in vorbehandelten Patienten mit mPDAC und einer KRAS G12C Mutation zu einer ORR von 50%. Etwas weniger deutlich fiel das Ansprechen mit Sotorasib in der Phase I/II CodeBreaK100 Studie aus mit einer ORR von 21% (8). Studien zur zielgerichteten Therapie anderer KRAS-Mutationen (KRAS G12D/G12V) beim mPDAC sind derzeit im Gange.

In einer Phase I/II Basket-Studie führte der Einsatz von Pralsetinib bei Patienten mit mPDAC und einer RET-Fusion (ca. 1%) zu einem Ansprechen bei allen 4 Patienten (ORR 100%) inkl. einer kompletten Remission (9). Ebenfalls selten (<1%) ist das Vorliegen einer NRG1-Fusion bei KRASwt mPDAC. Der Einsatz des bispezifischen Antikörpers Zenocutuzumab führte in einer Phase II Basket-Studie zu einer ORR von 42% (8/19 Patienten) bei Patienten mit mPDAC. Doebele et al. rapportierten für Patienten mit mPDAC und einer NTRK-Fusion (<1%) mit dem Einsatz von Entrectinib eine ORR von 67% (10). Die Phase II Destiny-PanTumor02 Studie testet zur Zeit den Einsatz von Trastuzumab deruxtecan bei HER2 exprimierenden soliden Tumoren, unter anderem auch bei Patienten mit mPDAC. Eine weitere Phase II Studie prüft aktuell eine Kombinationstherapie mit Binimetinib (MEK-Inhibitor) und Encorafenib (BRAF-Inhibitor) u.a. auch bei Patienten mit vorbehandelten BRAF V600E mutierten mPDAC.

Dr. med. Lorenz Frehner

Inselspital, Universitätsspital Bern,
Universitätsklinik für Medizinische Onkologie
3010 Bern

Prof. Dr. med. Martin D. Berger

Inselspital, Universitätsspital Bern,
Universitätsklinik für Medizinische Onkologie
3010 Bern

Die Autoren haben keinen Interessenskonflikt
in Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Die Chemotherapie ist weiterhin die initiale Standardtherapie
bei Patienten mit mPDAC.
◆ Next Generation Sequencing (NGS) ermöglicht es genetische
Alterationen zu identifizieren, die ev. in weiteren Therapielinien
zielgerichtet angegangen werden können.
◆ Das Pankreaskarzinom zeichnet sich durch seine stromareiche und immunosuppressive Tumormikroumgebung aus.
◆ Im Gegensatz zu anderen soliden Tumoren spielt die Immuncheckpoint Therapie im Behandlungsalgorithmus beim MSS mPDAC noch keine Rolle.
◆ Vorbehandelte Patienten, deren Tumor eine KRAS G12C Mutation aufweist, können vom Einsatz von Tyrosinkinase-Inhibitoren profitieren.

1. Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364(19):1817-1825.
2. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP et al. Increased Survival in Pancreatic Cancer with nab-Paclitaxel plus Gemcitabine. N Engl J Med. 2013;369(18):1691-1703.
3. Weinberg ZA, Melisi D, Macarulla T et al. NAPOLI-3: A randomized, open-label phase 3 study of liposomal irinotecan + 5-fluorouracil/leucovorin + oxaliplatin (NALIRIFOX) versus nab-paclitaxel + gemcitabine in treatment-naïve patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC). J Clin Oncol 2023;41:suppl 4; abstr LBA661
4. Carrato A, Pazo-Cid R, Macarulla T et al. Sequential nab-paclitaxel/gemcitabine followed by modified FOLFOX for first-line metastatic pancreatic cancer: The SEQUENCE trial. J Clin Oncol 2022;40:16_suppl:4022
5. Kindler HL, Hammel P, Reni M et al. Overall Survival Results From the POLO Trial: A Phase III Study of Active Maintenance Olaparib Versus Placebo for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. J Clin Oncol. 2022;40(34):3929-3939.
6. Wang-Gillam A, Hubner RA, Siveke JT et al. NAPOLI-1 phase 3 study of liposomal irinotecan in metastatic pancreatic cancer: Final overall survival analysis and characteristics of long-term survivors. Eur J Cancer. 2019;108:78-87.
7. Marabelle A, Le DT, Ascierto PA et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients with Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results from the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2020;38(1):1-10.
8. Strickler JH, Satake H, George TJ et al. Sotorasib in KRAS p.G12C–Mutated Advanced Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2023;388(1):33-43.
9. Subbiah V, Cassier PA, Siena S et al. Pan-cancer efficacy of pralsetinib in patients with RET fusion-positive solid tumors from the phase 1/2 ARROW trial. Nat Med. 2022;28(8):1640-1645.
10. Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1–2 trials. Lancet Oncol. 2020;21(2):271-282.

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Modernes Management von Keimzelltumoren des Hodens im Stadium II

Die häufigste maligne Erkrankung bei Männern im Alter von 20 bis 40 Jahren sind Hodentumore. Knapp 500 Männer erkranken pro Jahr an einem Hodentumor in der Schweiz, was ungefähr 1% aller malignen Erkrankungen entspricht (1). Keimzelltumoren des Hodens machen 95% aller Hodentumoren aus und werden in Seminome und Nicht-Seminome unterteilt. Weitere Histologen, wie Sertolizell-Tumoren oder Sarkome, machen weniger als 5% aus. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die Behandlungsmöglichkeiten dieser Tumorarten.

The most common malignant disease in men aged 20 to 40 years is testicular tumor. Just under 500 men develop a testicular tumor each year in Switzerland, representing approximately 1% of all malignancies (1). Germ cell tumors of the testis account for 95% of all testicular tumors and are divided into seminomas and non-seminomas. Other histologic types, such as sertoli cell tumors or sarcomas, account for less than 5%. This article provides an overview of the treatment options for these tumor types.
Key Words: testicular tumor, germ cell tumors, seminomas, non-seminomas.

In der Schweiz werden etwa 80% der Seminome und 50% der Nicht-Seminome im Stadium I diagnostiziert, d.h. die Tumorerkrankung ist klinisch auf den Hoden begrenzt (2). Nach der Entfernung des Hodens werden je nach Risikoeinteilung entweder eine aktive Überwachung (active surveillance) oder eine adjuvante Chemotherapie empfohlen.

Bei Diagnosestellung liegt in etwa 10% der Seminome und 25% der Nicht-Seminome ein Stadium II mit Metastasen in Lymphknoten (LK) unterhalb des Zwerchfells vor, wobei am häufigsten das Retroperitoneum betroffen ist. Abhängig von der Grösse der LK Metastasen erfolgt eine Einteilung in Stadium IIA (≤2 cm), IIB (2-5 cm) oder IIC (>5 cm). Das Stadium II ist insofern sehr heterogen, als es ein grosses Spektrum beinhaltet, das von einer einzelnen LK Metastase von 1,1 cm bis zu mehreren grossen LK Metastasen reicht.

Mit der Zunahme der aktiven Überwachung im Stadium I wächst die Zahl der Patienten, die mit einem Rezidiv in der Nachsorge auffallen. Wenn dies früh diagnostiziert wird, entspricht es meist einem Stadium II. Diese Patienten mit einem Rezidiv werden genauso wie Patienten mit einem de-novo Stadium II behandelt.

Eine besondere Herausforderung stellt die korrekte Diagnose des Stadiums IIA dar. Kleine, unspezifisch reaktiv vergrösserte LK im Retroperitoneum können den falschen Eindruck einer Metastasierung erwecken und zu einer Übertherapie führen. Falls die Tumormarker negativ sind, sollte in dieser Situation keine Therapieentscheidung getroffen werden. Stattdessen wird eine Verlaufskontrolle mittels Bildgebung in etwa 8 Wochen empfohlen. Nur bei eindeutiger Progression kann von einem Stadium II gesprochen werden. Im Zweifelsfall ist eine Biopsie notwendig. Die Durchführung eines PET CT bringt keine zusätzlichen Erkenntnisse und sollte unterlassen werden. Neue Tumormarker für die korrekte Stadieneinteilung und Therapieüberwachung könnten zukünftig hilfreich sein. Am erfolgversprechendsten erscheint die MicroRNA-371a-3p (3). Dieser wird auch in der Schweiz in einer prospektiven Studie geprüft (SAG TCCS), ist aber für den klinischen Einsatz noch nicht bereit.

Seminom Stadium II

Patienten mit einem Stadium IIA/B Seminom können entweder mit einer paraaortalen und pelvinen Radiotherapie mit 30Gy (Stadium IIA) / 36 Gy (Stadium IIB) oder einer Polychemotherapie mit 3 Zyklen Cisplatin, Etoposid, Bleomycin (BEP) bzw. 4 Zyklen Cisplatin, Etoposid (EP) behandelt werden (4). Die Heilungsrate mit nur einer dieser Modalitäten liegt bei über 90%. Die Radiotherapie kommt eher im Stadium IIA zum Einsatz, die Chemotherapie wird im Stadium IIB präferiert. Die wenigen Rezidive zeigen sich nach Radiotherapie ausserhalb des bestrahlten Gebiets (media­stinal, Lunge) bzw. primär im Retroperitoneum nach Chemotherapie. Patienten mit einem Stadium IIC erhalten immer eine Polychemotherapie mit 3 x BEP oder 4 x EP, eine Radiotherapie ist aufgrund der hohen Gefahr von weiteren Fernmetastasen nicht zielführend.

Sollten nach erfolgter Therapie noch Restbefunde vorliegen, ist folgendes Vorgehen empfohlen: bei Restbefunden < 3 cm darf von alleiniger Nekrose ausgegangen werden und der Patient geht in die Nachsorge. Bei Restbefunden > 3 cm ist der Stellenwert der Fluor-18-Deoxyglucose Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) umstritten (5). Empfohlen werden primär bildgebende Kontrollen mittels CT. Bei Grössenkonstanz bzw. Regredienz der Befunde erfolgen weitere Verlaufskontrollen. Einzig bei Progress sollte eine weiterführende Therapie mit einem spezialisierten Zentrum besprochen werden.

In den letzten Jahren wurden verschiedene neue Ansätze zur Therapieoptimierung beim Seminom Stadium IIA und IIB unternommen. Ziel dabei war es, die Kurzzeit- und Langzeittoxizitäten der Standardtherapie zu minimieren bei unverändert gutem Outcome.

Eine primäre retroperitoneale Lymphadenektomie (RLA) zur Vermeidung jeglicher Strahlen- und Chemotherapie wurde in mehreren kleinen prospektiven Studien beim limitiert metastasierten Seminom (IIA und ausgewählt IIB bis ≤ 3 cm) untersucht (6). Technisch ist die RLA in erfahrenen Händen machbar und mit niedrigen Toxizitätsraten verbunden. Die Nachbeobachtungszeit der Studien ist bislang mit etwa 2 Jahren noch recht kurz, so dass keine Aussage zur Langzeiteffektivität getroffen werden kann. Die Rezidivrate liegt bei mindestens 20%, mit längerer Nachbeobachtung sogar bei 30% (7). Die Aufarbeitung der Resektate zeigte, dass bei bis zu 20% der Patienten gar kein Stadium II vorlag (pN0), was gewisse Zweifel bezüglich der Patientenselektion aufwirft und erneut die Wichtigkeit der Wiederholung der Bildgebung vor therapeutischen Entscheidungen unterstreicht (8). Ausserhalb von Studien wird die RLA nicht empfohlen.

Die französische SEMITEP-Studie hat eine Deeskalation der Chemotherapie basierend auf einem Zwischenstaging mit FDG-PET getestet (9). Patienten erhielten zunächst 2 x EP und wurden bei Ansprechen nur noch mit 1 Zyklus Carboplatin AUC7 behandelt. Bei fehlender Response erhielten sie die komplette Standard-Chemotherapie mit weiteren 2 x EP. In der Studie wurden Patienten mit einem Seminom im Stadium IIA-III, schwerpunktmässig IIB, eingeschlossen. Knapp 70% der Patienten hatten eine gute Response nach 2 x EP und wurden deeskaliert behandelt, die 3-Jahres-Rezidivrate lag bei ca. 10%. Aufgrund der knappen Nachbeobachtungszeit und der Studienmethodik hat dieses Vorgehen noch keinen Einzug in die Praxis gefunden. Die Strategie wird aktuell in der Nachfolgestudie EDEN (NCT05529251) weiterverfolgt.

Die schweizerisch-deutsche Studie SAKK 01/10 untersuchte die Kombination aus 1 Zyklus Carboplatin AUC7 und 30 Gy (IIA) oder 36 Gy (IIB) einer reduzierten «involved-node» Radiotherapie (10). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,5 Jahren lag die 3-Jahres-Rezidivrate bei 7%, Rezidive traten v.a. im Stadium IIB auf und konnten alle mit einer Standardchemotherapie erfolgreich behandelt werden. Die Verträglichkeit der Behandlung war exzellent; mehr als die Hälfte der Patienten entwickelten keinerlei Nebenwirkungen der Therapie und bislang sind auch keine Spätkomplikationen aufgetreten. Das Konzept wird in der aktuell laufenden Studie SAKK 01/18 (NCT03937843) weiterverfolgt.

Nicht-Seminom Stadium II

Bei den Nicht-Seminomen im Stadium II wird grundsätzlich eine Polychemotherapie basierend auf der Risikogruppeneinteilung gemäss IGCCCG empfohlen. Diskussionslos ist dies bei Patienten mit erhöhten und steigenden Tumormarkern der Fall, unabhängig von der Grösse der LK Metastasen. Die meisten Patienten sind dabei aufgrund der zumeist tiefen Tumormarkern in der «good prognosis group» und erhalten daher 3 x BEP oder 4 x EP. Die Heilungsrate beträgt > 95% (4).

Eine Besonderheit stellen Patienten mit negativen Tumormarkern nach Entfernung des Primärtumors und Vorliegen von möglichen LK-Metastasen dar. Entscheidend ist auch hier, dass bei Tumor­marker-negativen Patienten mit gering vergrösserten retroperitonealen LK keine überstürzten Entscheidungen getroffen werden. Primär ist eine bildgebende Verlaufskontrolle in 8 Wochen vorzunehmen. Bei rascher Progression ist auch bei anhaltend normalen Tumormarkern primär eine Polychemotherapie analog den Marker-positiven Stadien empfohlen.

Für marker-negative Nichtseminome im Stadium II mit geringer Dynamik soll eine primäre RLA erwogen werden, da in bis zu 20% ein reifzelliges Teratom vorliegen könnte. Die RLA sollte in einem erfahrenen Zentrum vorgenommen werden. Falls die histologische Aufarbeitung den Nachweis von nichtseminomatösem Keimzelltumor ergibt, sollte eine adjuvante Chemotherapie mit 1-2 Zyklen BEP erfolgen.

Anders als beim Seminom müssen beim Nicht-Seminom sämtliche Restbefunde mit einer Grösse von > 1 cm nach Abschluss der Chemotherapie reseziert werden. Dabei finden sich in etwa 50-60% nur Nekrose, jedoch in 30-40% Teratom und in weniger als 10% noch vitale nicht-seminomatöse Tumoranteile. In diesem Fall sollte das Prozedere mit einem spezialisierten Zentrum besprochen werden.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Alexandros Papachristofilou

Radioonkologie
Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
4031 Basel

Prof. Dr. med. Richard Cathomas

Klinik für Onkologie/Hämatologie
Kantonsspital Graubünden
Loëstrasse 170
7000 Chur

richard.cathomas@ksgr.ch

Die Autoren haben keinen Interessenskonflikt
in Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Bei den Keimzelltumoren des Hodens im Stadium II handelt es sich um eine meist kurativ behandelbare Erkrankung.
◆ Es ist entscheidend, die Fallstricke zu kennen, um einerseits unnötige Übertherapie mit entsprechender Morbidität zu vermeiden und andererseits Untertherapie mit der Gefahr der erhöhten Mortalität zu verhindern.
◆ Bei unklaren Situationen empfiehlt sich immer die Kontaktaufnahme mit einer Spezialistin oder einem Spezialisten zur Besprechung des weiteren Prozederes.

1. Bundesamt für Statistik. (2022). Krebs, Neuerkrankungen und Sterbefälle: Anzahl, Raten, Medianalter und Risiko pro Krebslokalisation. https://www.bfs.admin.ch/bfs/de/home/statistiken/gesundheit/gesundheitszustand/krankheiten/krebs/spezifische.assetdetail.23566677.html
2. Rothermundt, C., Thurneysen, C., Cathomas, R., Müller, B., Mingrone, W., Hirschi-Blickenstorfer, A., Wehrhahn, T., Ruf, C., Rothschild, S., Seifert, B., Terbuch, A., Grassmugg, T., Woelky, R., Fankhauser, C., Kunit, T., Fischer, N., Inauen, R., Kamradt, J., Ziegler, K., … Gillessen, S. (2018). Baseline characteristics and patterns of care in testicular cancer patients: first data from the Swiss Austrian German Testicular Cancer Cohort Study (SAG TCCS). Swiss Medical Weekly, 148(July), w14640. https://doi.org/10.4414/smw.2018.14640
3. Dieckmann, K. P., Radtke, A., Geczi, L., Matthies, C., Anheuser, P., Eckardt, U., Sommer, J., Zengerling, F., Trenti, E., Pichler, R., Belz, H., Zastrow, S., Winter, A., Melchior, S., Hammel, J., Kranz, J., Bolten, M., Krege, S., Haben, B., … Belge, G. (2019). Serum Levels of MicroRNA-371a-3p (M371 Test) as a new biomarker of testicular germ cell tumors: Results of a prospective multicentric study. Journal of Clinical Oncology, 37(16), 1412–1423. https://doi.org/10.1200/JCO.18.01480
4. Honecker, F., Aparicio, J., Berney, D., Beyer, J., Bokemeyer, C., Cathomas, R., Clarke, N., Cohn-Cedermark, G., Daugaard, G., Dieckmann, K.-P., Fizazi, K., Fosså, S., Germa-Lluch, J. R., Giannatempo, P., Gietema, J. A., Gillessen, S., Haugnes, H. S., Heidenreich, A., Hemminki, K., Horwich, A. (2018). ESMO Consensus Conference on testicular germ cell cancer: diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology : Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 29(8), 1658–1686. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy217
5. Cathomas, R., Klingbiel, D., Bernard, B., Lorch, A., Garcia Del Muro, X., Morelli, F., De Giorgi, U., Fedyanin, M., Oing, C., Haugnes, H. S., Hentrich, M., Fankhauser, C., Gillessen, S., & Beyer, J. (2018). Questioning the Value of Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography for Residual Lesions After Chemotherapy for Metastatic Seminoma: Results of an International Global Germ Cell Cancer Group Registry. Journal of Clinical Oncology : Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, JCO1800210. https://doi.org/10.1200/JCO.18.00210
6. Alsyouf, M., & Daneshmand, S. (2023). Retroperitoneal Lymph Node Dissection Should Be a Standard-of-Care Treatment Option For Stage II Seminoma. European Urology Open Science, 49, 67–68. https://doi.org/10.1016/j.euros.2022.10.021
7. Albers, P., Lusch, A., Che, Y., Arsov, C., Niegisch, G., & Hiester, A. (2022). The PRIMETEST trial: Prospective phase II trial of primary retroperitoneal lymph node dissection (RPLND) in stage II A/B patients with seminoma. Journal of Clinical Oncology, 40(6_suppl), 420. https://doi.org/10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.420
8. Daneshmand, S., Cary, C., Masterson, T. A., Einhorn, L., Boorjian, S. A., Kollmannsberger, C. K., Schuckman, A. K., So, A., Black, P. C., Bagrodia, A., Skinner, E. C., Alemozaffar, M., Brand, T. C., Eggener, S. E., Pierorazio, P. M., Stratton, K. L., Nappi, L., Nichols, C. R., & Hu, B. (2021). SEMS trial: Result of a prospective, multi-institutional phase II clinical trial of surgery in early metastatic seminoma. Journal of Clinical Oncology, 39(6_suppl), 375. https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.375
9. Loriot, Y., Texier, M., Culine, S., Fléchon, A., Thiery-Vuillemin, A., Gravis, G., Geoffrois, L., Chevreau, C., Gross-Goupil, M., Barthelemy, P., Bompas, E., Mahammedi, H., Laguerre, B., Lacourtoisie, S. A., Helissey, C., Ladoire, S., Abraham, C., Massard, C., Grimaldi, S., & Fizazi, K. (2022). The GETUG SEMITEP Trial: De-escalating Chemotherapy in Good-prognosis Seminoma Based on Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography/Computed Tomography. European Urology, xxxx, 1–8. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2022.04.031
10. Papachristofilou, A., Bedke, J., Hayoz, S., Schratzenstaller, U., Pless, M., Hentrich, M., Krege, S., Lorch, A., Aebersold, D. M., Putora, P. M., Berthold, D. R., Zihler, D., Zengerling, F., Dieing, A., Mueller, A. C., Schaer, C., Biaggi, C., Gillessen, S., & Cathomas, R. (2022). Single-dose carboplatin followed by involved-node radiotherapy for stage IIA and stage IIB seminoma (SAKK 01/10): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. The Lancet Oncology, 23(11), 1441–1450. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00564-2

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Update in der kardiovaskulären Medizin: das Heart Team als medizinischer Kulturwandel

Der Fortschritt in der kardiovaskulären Medizin hat bedeutend zur Verbesserung der Lebensqualität als auch der Lebenserwartung auf der ganzen Welt beigetragen. Dabei waren die Kardiologie sowie die Herzchirurgie anfänglich zu beiden Teilen gleich beteiligt, wobei das Schwergewicht nun mit der Einführung und Standardisierung von Kathetereingriffen für strukturelle Herzerkrankungen wegen der geringeren Invasivität auf der interventionellen Kardiologie liegt.
Um die verschiedenen Therapieoptionen der Kardiologie und der Herzchirurgie objektiv diskutieren zu können, wurde ein interdisziplinäres Fachgremium mit Kardiologen/Herzchirurgen/Anästhesisten, das sog. Heart Team institutionalisiert, in dem das individuell beste Verfahren für jeden Patienten festgelegt wird.

Progress in cardiovascular medicine has contributed significantly to improving quality of life as well as life expectancy around the world. Both cardiology and cardiac surgery have been equally involved, with the emphasis now on interventional cardiology with the introduction and standardization of catheter interventions for structural heart disease due to its less invasiveness.
In order to be able to objectively discuss the different therapy options of cardiology and cardiac surgery, an interdisciplinary expert committee with cardiologists/cardiac surgeons/anesthesiologists, the so-called Heart Team, has been institutionalized, in which the individually best procedure for each patient is determined.
Key Words: Heart Team, TAVI, minimal-invasive cardiac surgery

Die kardiovaskuläre Medizin hat in den letzten Jahrzehnten unglaubliche Fortschritte gezeigt, die sich in einer deutlichen Verbesserung der Lebensqualität als auch in einer Zunahme der Lebenserwartung niederschlugen (1). Während die Kardiologie ursprünglich als diagnostisches Fachgebiet aus der Inneren Medizin hervorging, entstand die Herzchirurgie aus der Allgemeinchirurgie, wobei sie sehr spezialisierte chirurgische Verfahren für angeborene als auch für erworbene Herzerkrankungen entwickelte. Speziell die interventionelle Kardiologie als etablierte Subspezialität innerhalb jeder grossen kardiologischen Abteilung hat sich zu einer eigentlichen Disziplin an der Grenze zwischen klinischer Kardiologie und der Herzchirurgie entwickelt und sich mit der Einführung der perkutanen Koronarintervention 1977 neben der Herzchirurgie etabliert (2). Seither ist der Trend ungebrochen, die weniger invasive Therapie der chirurgischen Behandlung von Herzkrankheiten vorzuziehen, da der Wunsch nach körperlicher Unversehrtheit und nach einer schnellen Genesung sowie der Wiederherstellung der Lebensqualität, intuitiv sehr attraktiv ist.

Seit der Einführung von perkutanen Klappenbehandlungen vor mehr als 15 Jahren und mit der Gründung von Heart Teams hat nun ein deutlicher Kulturwandel eingesetzt, mit dem Ziel einer verbesserten patientenorientierten Behandlung.

PCI versus koronare Bypassoperation

Die Herzchirurgie war über 30 Jahre die einzige Möglichkeit zur Behandlung von koronaren Gefässerkrankungen, Herzklappenerkrankungen und angeborenen Herzfehlern. Im Laufe der Zeit erwies sich die perkutane Behandlung der Koronarsklerose (PCI) als besonders nützlich für Patienten mit akuten Koronarsyndromen, da sie eine rasche Reperfusion im Falle eines partiellen oder vollständigen koronaren Gefässverschlusses gewährleisten (3). Die aorto-koronare Bypasschirurgie (ACBP) hingegen zeigte vor allem bei Patienten mit komplexer und fortgeschrittener koronarer 3-Gefässerkrankung signifikante Vorteile gegenüber der PCI (4). Bemerkenswert ist auch, dass das Operationsrisiko der ACBP nicht vom Ausmass der zugrundeliegenden koronaren Herzkrankheit abhängt, aber eher von der linksventrikulären Funktion, der pulmonalen Hypertonie sowie den Begleiterkrankungen (5). Obwohl die Herzchirurgie nach wie vor die Therapie der Wahl bei Patienten mit fortgeschrittener koronarer Herzkrankheit ist, gibt es grosse Unterschiede bezüglich Qualitäts- und Outcome Daten zwischen den verschiedenen herzchirurgischen Zentren, insbesondere bei der vollständigen arteriellen Revaskularisierung. Obwohl es keine eindeutige Überlegenheit der beidseitigen gegenüber der alleinigen Benutzung der inneren Brustwandarterie gezeigt hat (6), rechtfertigt dieses Ergebnis nicht das Konzept einer vollständigen Revaskularisierung mit 2 Brustwandarterien aufzugeben. Derzeit werden immer noch in den wenigsten Fällen ein ACBP mit doppelter A. mammaria durchgeführt, obwohl die Ergebnisse in erfahrenen Händen hervorragend sind (7). Chirurgen müssen sich deshalb immer der Risiken bewusst sein, dass, wenn sie nicht die optimalste Operation durchführen, sie in Zukunft auch bei der Behandlung der fortgeschrittenen koronaren Herzkrankheit von den Kardiologen verdrängt werden. Deswegen sind von der herzchirurgischen Community weitere randomisierte Studien notwendig, die eindeutige Qualitätsindikatoren für eine chirurgische Revaskularisation aufzeigen, um weiterhin attraktiv zu bleiben.

TAVI versus chirurgischer Aortenklappenersatz

Die Transkatheter-Aortenklappenimplantation (TAVI) ist das jüngste Beispiel für eine minimal-invasive Alternative zum chirurgischen Aortenklappenersatz (AKE), die eine ähnliche Wirksamkeit und Sicherheit im kurz- bis mittelfristigen Verlauf sowie in der Wiederherstellung der Lebensqualität zeigt (8). Mit der Einführung von Transkathetertherapien kam es zu einer Vielzahl von randomisierten klinischen Studien durch die Kardiologen. Diese neuen Erkenntnisse haben sich auf die Empfehlungen in den Guidelines zur Behandlung von Klappenerkrankungen ausgewirkt (9).
Obwohl keine Kontroverse mehr darüber besteht, dass bei Patienten mit erhöhtem Operationsrisiko die TAVI dem chirurgischen Aortenklappenersatz (AKE) überlegen ist, hat die Debatte über Patienten mit niedrigem Risiko gerade erst begonnen. Die Resultate aus allen randomisierten Studien, die TAVI und AKE untereinander vergleichen, deuten darauf hin, dass es keine grossen Unterschiede zwischen den beiden Therapien gibt, unabhängig vom chirurgischen Risiko (10). Bemerkenswert ist, dass ein geringes Risiko in diesen Studien nicht mit einem jungen Alter gleichzusetzen ist, denn das Durchschnittsalter lag bei 74±6 Jahren. Ausserdem ist das Follow-up bei dieser Patientenpopulation begrenzt und die langfristigen Auswirkungen einer leichten paravalvulären Regurgitation oder das erhöhte Risiko einer permanenten Schrittmacherimplantation nach TAVI müssen noch genauer untersucht werden. Bei jungen Patienten ohne Komorbiditäten sollte die AKE weiterhin die Therapie der Wahl bleiben, während bei älteren Patienten (>75 Jahre) die TAVI vorzuziehen ist. Da die Definition des chirurgischen Risikos nach wie vor ziemlich unscharf ist, könnte die Lebenserwartung in Zukunft klinisch relevanter für die Wahl zwischen TAVI und AKE werden als das eigentliche biologische Alter.

Das Aufkommen der TAVI und nicht zuletzt der offensichtliche Paradigmenwechsel, wonach der chirurgische Aortenklappenersatz nicht mehr als Standardtherapie bei Patienten mit schwerer, symptomatischer Aortenstenose angesehen wird, wirft Fragen auf, die weit über die Behandlung der Aortenstenose hinausgehen. Dies betrifft auch weitere Themen wie das Zusammenspiel zwischen Kardiologen und Herzchirurgen, die künftige Aus- und Fortbildung sowie die Wahlfreiheit der Patienten (11). Die Ausweitung der TAVI auf Patienten, die von randomisierten klinischen Studien ausgeschlossen wurden (z.B. übermässiger Verkalkung des Aortenklappenrings, bikuspide Aortenklappen, schwere native Koronarsklerose oder Multiklappenerkrankung) ist vergesellschaftet mit weniger guten Resultaten und sollte deshalb in diesen Fällen nicht als Alternative zur Chirurgie angesehen werden. Auch wenn die Ergebnisse für Patienten, die sich einer transfemoralen TAVI unterziehen, hervorragend sind, ist die Evidenz klar, dass es bei Patienten, die wegen schlechtem ilio-femoralen Zugang einen alternativen TAVI-access benötigen, vermehrt zu peripheren vaskulären Komplikationen oder Blutungen führt. Diese Beispiele verdeutlichen, wie wichtig es ist, die Vor- und Nachteile der beiden Therapieoptionen im Rahmen des Heart Teams genau abzuwägen.

TMVR versus chirurgische Mitralklappenoperation

Bezüglich der Behandlung der Mitralklappe ist die chirurgische Mitralklappenrekonstruktion bei primärer Mitralinsuffizienz in high-volume Zentren weiterhin der Goldstandard, auch wenn es neue Transkatheter-Mitralklappentherapien (TMVR) gibt. Umgekehrt profitieren Patienten mit einer sekundären Mitralklappeninsuffizienz nachweislich von der TMVR, wenn sie isoliert und bei hochselektionierten Patienten durchgeführt wird. Die häufig zitierte Studie von Acker et al. (12) ist ein Beispiel dafür, wie eine prospektive randomisierte Studie, auch wenn sie in einer angesehenen Zeitschrift veröffentlicht wurde, eine irreführende Botschaft vermitteln kann, nämlich, dass der Mitralklappenersatz bei ischämischer sekundärer Mitralinsuffizienz die bessere Wahl gegenüber der Mitralklappenrekonstruktion sei. Daher müssen prospektive randomisierte Studien klare Einschlusskriterien, geeignete Endpunkte und eine vollständige Erfassung des Follow-ups aufweisen.

Die Zukunft der Herzchirurgie sollte sich nicht auf komplexe Fälle beschränken, sondern auch weiterhin einfache Pathologien einschliessen, sofern die Chirurgie die besseren Langzeitergebnisse liefert und sich die Herzchirurgen auf eine gemeinsame Technik für eine bestimmte Pathologie einigen können. Die Kardiologen scheinen diesbezüglich besser organisiert zu sein, da normalerweise eine Technik von allen in standardisierter Weise angewendet wird. Beim chirurgischen Aortenklappenersatz, dem häufigsten und gängigsten Klappenersatzverfahren, gibt es unter den Chirurgen immer noch widersprüchliche Auffassungen, ob nun die mediane Sternotomie oder die Mini-Sternotomie oder die anteriore Mini-thorakotomie die bevorzugte Technik ist. Die Chirurgen sind diesbezüglich gefordert, valide Langzeitdaten vorzulegen, die eine Verbesserung und Dauerhaftigkeit gegenüber anderen therapeutischen Optionen nachweisen.

Minimal-invasive Herzchirurgie

Minimal-invasive Verfahren sowie die robotergestützte Chirurgie, werden in der Herzchirurgie immer beliebter. Vor allem die minimal-invasive video-assistierte Mitralklappenchirurgie, welche über eine seitliche Minithorakotomie durchgeführt wird, gehört in modernen herzchirurgischen Zentren zum Standard. Bei diesen Verfahren wird das Herz durch einen kleinen Schnitt erreicht, was das Risiko von Komplikationen und den Blutverlust verringert und die Erholungszeit für die Patienten verkürzt (13). Ebenfalls wird seit dem Aufkommen der TAVI vermehrt auch der chirurgische AKE immer häufiger minimal-invasiv durchgeführt, wobei dabei idealerweise auch auf eine Eröffnung des Brustbeines verzichtet werden kann. Dieser minimal-invasive AKE über eine anteriore Minithorakotomie von 5 cm ist jedoch wegen der erhöhten Komplexität der Operation noch wenig verbreitet, darf aber als zurzeit beste Alternative zur TAVI angesehen werden (14).

Da sich die Technologie weiter verbessert, ist es wahrscheinlich, dass immer mehr komplexe Eingriffe mit minimal-invasiven Techniken durchgeführt werden.

Die robotergestützte Chirurgie, die vor allem in U.S.-amerikanischen Zentren sehr populär ist, hat das Potenzial, die Präzision und Genauigkeit noch weiter zu verbessern und die Notwendigkeit grösserer Schnitte und damit auch die Erholungszeit weiter zu verringern. Die in der Herzchirurgie eingesetzten Robotersysteme werden kontinuierlich weiterentwickelt und verfeinert, wobei dann in Zukunft auch neue Materialien und Technologien wie Sensoren und künstliche Intelligenz zum Einsatz kommen könnten.

Heart Team

Der eigentliche offizielle Beginn des Heart Team ist schwierig zu bestimmen, jedoch wurde dieses Konzept bei der Durchführung der randomisierten SYNTAX-Studie zum Vergleich von PCI mit einer Bypass-Operation bei Patienten mit koronarer Dreigefäss- und Hauptstammstenosen erstmalig offiziell propagiert (15) und wurde anschliessend in die gemeinsamen ESC/EACTS-Guidelines 2010 zur myokardialen Revaskularisation (16) aufgenommen. Seither wurde dieses Konzept auch auf die Behandlung von valvulären Herzerkrankungen, der Herzinsuffizienz sowie des Vorhofflimmerns übertragen. Unser Team der HerzKlinik hat sehr früh dieses Konzept für die Evaluation von komplexen Behandlungen übernommen und als Prinzip der Betreuung aller Herzpatienten adoptiert (17). Die verstärkte Interaktion zwischen der interventionellen Kardiologie und der Herzchirurgie hat sich seither als sehr fruchtbar erwiesen, nicht zuletzt wegen des interdisziplinären Wettbewerbs, der die Herzmedizin deutlich vorantreibt, wie die zahlreichen randomisierten Studien zwischen interventionellen und chirurgischen Techniken klar beweisen. Die Aortenklappeneingriffe und die myokardialen Revaskularisationen gehören seither zu den am besten untersuchten Behandlungen in der Medizin.

Die Funktion des Heart Teams hängt massgeblich von der Zusammensetzung, der Verfügbarkeit der einzelnen Mitglieder sowie den örtlichen Gegebenheiten ab. Als Grundprinzip für ein erfolgreiches Heart Team gilt die gegenseitige Anerkennung und der Respekt der fachlichen Kompetenzen der Kollegen anderer Fachrichtungen. Üblicherweise beinhaltet ein Heart Team einen nicht-invasiven Kardiologen, einen interventionellen Kardiologen, einen Herzchirurgen sowie einen Herzanästhesisten. Heart Teams sind jedoch nicht in allen Zentren vorhanden oder sinnvoll durchführbar. Das Fehlen einer Herzchirurgie vor Ort zum Beispiel schliesst eine transparente und offene Diskussion von Fällen aus, was unweigerlich zu einem Bias in der Entscheidung für oder gegen eine Therapieoption führt. Dies gilt auch für die Fälle, die eine dringende Entscheidung erfordern, wenn die Chirurgen grad nicht innert nützlicher Frist für eine Besprechung zu Verfügung stehen. Ausserdem können überweisende Kardiologen, Internisten oder Allgemeinmediziner Erwartungen beim Patienten wecken, die dann in den anschliessenden Gesprächen des institutionellen Heart Teams nur schwer umzustossen sind. Dies kann z.B. dazu führen, dass bei der Patientenüberweisung ein Transkatheterverfahren gegenüber einem chirurgischen Eingriff nur auf der Grundlage etablierter Überweisungswege und nicht nach medizinischen Gesichtspunkten geplant und durchgeführt wird. In einem idealen Heart Team würde man jeden einzelnen Fall in Anwesenheit der wichtigsten Hauptakteure diskutieren und entscheiden, was in den meisten Fällen jedoch häufig zeitlich nicht machbar ist. Eine Möglichkeit zur Erleichterung der Fallbesprechung wäre die Ausarbeitung von institutionellen Protokollen, damit die «Routinefälle» einfach abgehandelt werden können, sodass dann die Diskussion komplexer oder kontroverser Fälle dem physisch anwesenden Heart Team vorbehalten wäre. Voreingenommenheit in der Diskussion können überwunden werden, indem der Patient in den Mittelpunkt der Entscheidungsfindung gestellt wird mit dem Ziel, das beste Ergebnis und die beste Qualität zu erzielen.

Obwohl mehrere Konklusionen aus randomisierten klinischen Studien in die chirurgischen und kardiologischen Guidelines integriert wurden, sind die Ergebnisse sowohl für katheter-technische als auch chirurgische Interventionen nachweislich abhängig von der Anzahl gemachter Eingriffe des jeweiligen Operateurs und des institutionellen Volumens sowie einer angemessenen Risikostratifizierung. Dies sind alles Parameter, die in der Regel nicht öffentlich zugänglich sind, aber einen wichtigen Einfluss auf die Ergebnisse haben (18). Daher ist die Konzentration der Versorgung auf grosse Zentren mit Kardiologie und Herzchirurgie wünschenswert und sinnvoll, was dann echte Heart Team-Diskussionen erleichtert und somit auch das Vertrauen zwischen den überweisenden und den behandelnden Ärzten stärkt, dass die Entscheidung des Heart Teams wirklich die effektivste und beste Therapieoption darstellt.

Obwohl die Wünsche des Patienten im Entscheidungsprozess des Heart Teams häufig angeführt wird, sind die Gründe, aus denen sich ein Patient für oder gegen eine bestimmte Therapieoption entscheidet, sehr vielschichtig und komplex. Die TAVI hat sich in zahlreichen randomisierten Studien als ebenso sicher und wirksam wie der chirurgische Aortenklappenersatz erwiesen, und die meisten Patienten würden naturgemäss immer das weniger invasive Verfahren bevorzugen, um eine Narbe, perioperative Schmerzen, eine verlängerte Erholungszeit und einen Aufenthalt auf der Intensivstation zu vermeiden.

Während die Daten zu beiden Verfahren sicherlich auf ältere Pa-tienten gut anwendbar sind, stehen uns jedoch derzeit keine Follow-up Informationen über 10 Jahre oder 15 Jahre bei jüngeren Patienten (<75 Jahren) zur Verfügung. Dies wirft die Frage auf, wie objektiv Patienten informiert werden können und wie relevant die Vorstellungen und Wünsche der Patienten sind und ob ihre Entscheidung aufgrund kurz- und mittelfristigen Outcome-daten überhaupt ausreicht. In diesem Zusammenhang ist es wichtig, dass die Patienten in der Lage sind, diese Informationen zu verstehen, und dass sie auch die Möglichkeit haben, nicht nur mit einem interventionellen Kardiologen sondern auch mit einem Herzchirurgen zu sprechen.

Allgemeinmediziner und Zuweiser nehmen eine zentrale Rolle in der Informationskaskade für eine bestimme Therapie ein. Deswegen ist es wichtig, dass sie in alle Schritte der Entscheidungsfindung einbezogen werden, um gleichzeitig auch unrealistische Erwartungen auf Seiten des Patienten zu vermeiden. Es ist sehr schwierig für einen Patienten, der sich über das Internet informiert hat und von einem überweisenden Kardiologen über eine bestimmte Therapieform schon aufgeklärt wurde, vom Gegenteil zu überzeugen, selbst dann, wenn das Heart Team zu dieser Entscheidung gekommen ist. Noch weiterhin unklar bleibt auch die juristische Haftung, wenn die medizinische Entscheidung im Widerspruch zur Entscheidung oder Überzeugung des Patienten steht und es dann zu ernsthaften Komplikationen kommen sollte. Hat dann die Entscheidung des Patienten Vorrang? Aus diesem Grund sollte ausdrücklich davon abgeraten werden, einen Patienten in seinem Wunsch für eine bestimmte Therapie zu bestärken noch bevor ein Heart Team Entscheid vorliegt.

Die moderne Herzklinik

Moderne herzmedizinische Zentren sind so konzipiert, dass die klassische Trennung der medizinischen und chirurgischen Disziplinen eliminiert wurde, indem sie die Kardiologie und Herzchirurgie in eine gemeinsame Organisationseinheit überführt haben, um das gesamte Spektrum der präventiven, diagnostischen und therapeutischen Optionen in krankheitsorientierten Behandlungspfaden anzubieten. Der Anreiz besteht natürlich darin in jedem einzelnen Gebiet die beste Medizin anbieten zu können, was zwangsläufig zu einer Superspezialisierung führen wird, die gepaart mit Innovation und organisatorisch flachen Hierarchien idealerweise auch den Bedarf an hochqualifizierten interventionellen Kardiologen und Herzchirurgen sichern wird.
Diese Herzkliniken sollten in spezialisierte Einheiten (=Units) für die am häufigsten auftretenden Herzkrankheiten wie der koronaren Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Herzklappenerkrankungen und Herzrhythmusstörungen organisiert werden. Ebenfalls sollte die kardiale Bildgebung auch als eine eigene Unit organisiert sein, wie es in der HerzKlinik Hirslanden schon seit Beginn der Fall ist, da das Imaging nicht mehr nur zur Diagnostik, sondern auch peri-interventionell oder peri-operativ immer wichtiger wird. In jeder «Unit» sind spezialisierte Fachleute tätig, die modernste Diagnoseverfahren, kardiale Bildgebung, interventionelle und chirurgische Behandlung auf höchstem Niveau anbieten. Bestimmte Krankheitsbilder erfordern natürlich auch spezielle chirurgische Fähigkeiten, wie z.B. Spezialisten für minimal-invasive Klappenrekonstruktionen oder Kathetereingriffe, minimal-invasive Bypassoperationen, Aortenchirurgie sowie Spezialisten für Herztransplantation und Herzunterstützungssysteme (VAD-Systeme). Eine wichtige Voraussetzung für eine solche Konzentration der kardiovaskulären Versorgung in grosse tertiäre Versorgungszentren ist ein genügend grosses Volumen an Fällen, damit auch hervorragende Resultate gewährleistet werden können.

Solche überregionale herzmedizinische Versorgungszentren können jedoch nur aufgebaut werden, wenn sie von den Gesundheitsbehörden politisch gewollt und auch unterstützt werden. Nur so kann der Wettbewerb zwischen den einzelnen Spitälern durch ein gemeinsames Ziel ersetzt werden, nämlich hervorragende medizinische Qualität zu erzielen und eine angemessene Ausbildung in allen Bereichen und allen Stufen zu gewährleisten.
Um ein modernes Zentrum für kardiovaskuläre Medizin, das sowohl kardiologische (interventionelle/nicht-interventionelle) als auch herzchirurgische Leistungen anbietet, zukunftsgerichtet zu betreiben, wird man jedoch nicht mehr darum herumkommen, ein gemeinsames Budget für Kardiologie und Herzchirurgie zu verwalten, wie wir es bei uns in der HerzKlinik Hirslanden (www.swiss-heart-clinic.com) schon seit der Gründung der Herzklinik vor 10 Jahren betreiben. Dies hat zu Folge, dass die jeweiligen Vergütungen für die verschiedene Eingriffe weder der Kardiologie noch der Herzchirurgie gutgeschrieben werden, sondern dem ganzen Zentrum zugutekommt, weil nur so die Bias in der Indikationsstellung für oder gegen eine bestimmte Therapie aus finanziellen Gründen eliminiert werden kann.

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Prof. Dr. med. Jürg Grünenfelder

HerzKlinik Hirslanden
Witellikerstrasse 40
8032 Zürich
www.swiss-heart-clinic.com

Prof. Dr. med. Georg Noll

HerzKlinik Hirslanden
Witellikerstrasse 40
8032 Zürich
www.swiss-heart-clinic.com

Prof. Dr. med. Roberto Corti

HerzKlinik Hirslanden
Witellikerstrasse 40
8032 Zürich

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Um in Zukunft erfolgreich sein zu können, sollte die Kardiologie und die Herzchirurgie nicht nur Hand in Hand arbeiten, sondern vielmehr eine Einheit in Bezug auf Ausbildung, Fortbildung, Abteilungsstruktur und in der Fachgesellschaft bilden. Die interventionelle Kardiologie hat unbestritten das therapeutische Spektrum zur Behandlung degenerativer Herzkrankheiten insbesondere der koronaren Herzkrankheit und der Herzklappenerkrankung erweitert. Dennoch liegt es weiterhin im Interesse der Kardiologie, einen starken herzchirurgischen Partner an ihrer Seite zu haben.
◆ Es sollte nicht länger eine künstliche Grenze zwischen Herzchirurgen, interventionellen und nicht-invasiven Kardiologen gezogen werden, sondern es sollte eine neue Form der Organisation geschaffen werden, die entsprechend den zugrundeliegenden Pathologien ein umfassendes Heart Team (herzchirurgisch/kardiologisch/anästhesiologisch) zur Hand hat, zum uneingeschränkten Nutzen der Patienten.

1. Nabel EG, Braunwald E. A tale of coronary artery disease and myocardial infarction. N Engl J Med 2012;366:54–63.
2. Gruntzig A. Transluminal dilatation of coronary-artery stenosis. Lancet 1978;1:263.
3. Fox KA, Clayton TC, Damman P, Pocock SJ, de Winter RJ, Tijssen JG, Lagerqvist B, Wallentin L; FIR Collaboration. Long-term outcome of a routine versus selective invasive strategy in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome a meta-analysis of individual patient data. J Am Coll Cardiol 2010;55:2435–2445.
4. Head SJ, Milojevic M, Daemen J, Ahn JM, Boersma E, Christiansen EH, Domanski MJ, Farkouh ME, Flather M, Fuster V, Hlatky MA, Holm NR, Hueb WA, Kamalesh M, Kim YH, Makikallio T, Mohr FW, Papageorgiou G, Park SJ, Rodriguez AE, Sabik JF 3rd, Stables RH, Stone GW, Serruys PW, Kappetein AP. Mortality after coronary artery bypass grafting versus percutaneous coronary intervention with stenting for coronary artery disease: a pooled analysis of individual patient data. Lancet 2018;391:939–948.
5. Mohr FW, Morice MC, Kappetein AP, Feldman TE, Stahle E, Colombo A, Mack MJ, Holmes DR Jr, Morel MA, Van Dyck N, Houle VM, Dawkins KD, Serruys PW. Coronary artery bypass graft surgery versus percutaneous coronary intervention in patients with three-vessel disease and left main coronary disease: 5-year follow-up of the randomised, clinical SYNTAX trial. Lancet 2013;381:629–638.
6. Taggart DP, Altman DG, Gray AM, Lees B, Gerry S, Benedetto U, Flather M; ART Investigators. Randomized trial of bilateral versus single internal-thoracic-artery grafts. N Engl J Med 2016;375:2540–2549.
7. Gaudino M, Alexander JH, Bakaeen FG, Ballman K, Barili F, Calafiore AM, Davierwala P, Goldman S, Kappetein P, Lorusso R, Mylotte D, Pagano D, Ruel M, Schwann T, Suma H, Taggart DP, Tranbaugh RF, Fremes S. Randomized comparison of the clinical outcome of single versus multiple arterial grafts: the ROMA trial-rationale and study protocol. Eur J Cardiothorac Surg 2017;52:1031–1040.
8. Siontis GCM, Overtchouk P, Cahill TJ, Modine T, Prendergast B, Praz F, Pilgrim T, Petrinic T, Nikolakopoulou A, Salanti G, Sondergaard L, Verma S, Juni P, Windecker S. Transcatheter aortic valve implantation vs. surgical aortic valve replacement for treatment of symptomatic severe aortic stenosis: an updated meta-analysis. Eur Heart J 2019;40:3143–3153.
9. Baumgartner H, Falk V, Bax JJ, De Bonis M, Hamm C, Holm PJ, Iung B, Lancellotti P, Lansac E, Rodriguez Munoz D, Rosenhek R, Sjogren J, Tornos Mas P, Vahanian A, Walther T, Wendler O, Windecker S, Zamorano JL; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J 2017;38:2739–2791.
10. Thyregod HGH, Ihlemann N, Jørgensen TH, Nissen H, Kjeldsen BJ, Petursson P, Chang Y, Franzen OW, Engstrøm T, Clemmensen P, Hansen PB, Andersen LW, Steinbrüchel DA, Olsen PS, Søndergaard L Five-Year Clinical and Echocardiographic Outcomes from the Nordic Aortic Valve Intervention (NOTION) Randomized Clinical Trial in Lower Surgical Risk Patients. Circulation 2019;139(24):2714-23.
11. Otto CM. Informed shared decisions for patients with aortic stenosis. N Engl J 2019;380:1769–1770.
12. Acker MA, Parides MK, Perrault LP, Moskowitz AJ, Gelijns AC, Voisine P, Smith PK, Hung JW, Blackstone EH, Puskas JD, Argenziano M, Gammie JS, Mack M, Ascheim DD, Bagiella E, Moquete EG, Ferguson TB, Horvath KA, Geller NL, Miller MA, Woo YJ, D’Alessandro DA, Ailawadi G, Dagenais F, Gardner TJ, O’Gara PT, Michler RE, Kron IL; CTSN. Mitral-valve repair versus replacement for severe ischemic mitral regurgitation. N Engl J Med 2014;370:23–32.
13. Van Praet KM , Stamm C, Sündermann SH, Meyer A, Unbehaun A, Montagner M, Nazari Shafti TZ, Jacobs S, Falk V, Kempfert J. Minimally Invasive Surgical Mitral Valve Repair: State of the Art Review. Interv Cardiol. 2018;13(1): 14-19.
14. Terwelp MD, Thourani VH, Zhao Y, Balan P, Loghin C, Ocazionez D, Estrera A, Hoffmann CT, Vasilis C Babaliaros VC, Lamelas J, Nguyen TC. Minimally Invasive Versus Transcatheter and Surgical Aortic Valve Replacement: A Propensity Matched Study. J Heart Valve Dis. 2017;26(2):146-154.
15. Ong AT, Serruys PW, Mohr FW, Morice MC, Kappetein AP, Holmes DR Jr, Mack MJ, van den Brand M, Morel MA, van Es GA, Kleijne J, Koglin J, Russell ME. The SYNergy between percutaneous coronary intervention with TAXus and cardiac surgery (SYNTAX) study: design, rationale, and run-in phase. Am Heart J 2006;151:1194–1204.
16. Wijns W, Kolh P, Danchin N, Di Mario C, Falk V, Folliguet T, Garg S, Huber K, James S, Knuuti JL, Opez-Sendon J, Marco J, Menicanti L, Ostojic M, Piepoli MF, Pirlet C, Pomar JL, Reifart N, Ribichini FL, Schalij MJ, Sergeant P, Serruys PW, Silber S, Sousa Uva M, Taggart D; Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS); European Association for Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J 2010;31:2501–2555.
17. Corti R. European Perspectives Circulation 2011;123:f103-f108
18. Vemulapalli S, Carroll JD, Mack MJ, Li Z, Dai D, Kosinski AS, Kumbhani DJ, Ruiz CE, Thourani VH, Hanzel G, Gleason TG, Herrmmann HC, Brindis RG, Bavaria JE. Procedural volume and outcome for transcatheter aortic-valve replacement. N Engl J Med. 2019;380(26):2541-2550.