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Extreme Temperaturen und Herz-Kreislauf

Der Klimawandel stellt eine zunehmende Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar. Insbesondere Herz-Kreislauf-Erkrankungen werden für eine übermässige Sterblichkeitsrate bei extremen Temperaturen verantwortlich gemacht. Dabei tragen sowohl niedrige als auch hohe Umgebungstemperaturen zu einer Vielzahl negativer Gesundheitsfolgen bei. Obwohl die kältebedingte Sterblichkeit derzeit höher ist als die durch hohe Temperaturen bedingte, ist die kältebedingte Sterblichkeitsrate in den letzten Jahrzehnten zurückgegangen, während die hitzebedingte Übersterblichkeit gestiegen ist. Ältere Erwachsene sind besonders gefährdet, vor allem solche mit häufigen altersbedingten chronischen Erkrankungen. Beeinträchtigungen der physiologischen Reaktionen auf die Regulierung der Körpertemperatur, der hämodynamischen Stabilität und der Flüssigkeitszufuhr tragen zu einem erhöhten Risiko von Gesundheitsstörungen bei älteren Menschen bei, die nicht optimalen Umgebungstemperaturen ausgesetzt sind. Die Entwicklung von Strategien, die darauf abzielen, hitzegefährdete Personen sowohl vor übermässiger Hitze- als auch vor Kältesterblichkeit zu schützen, ist daher dringend notwendig, wobei unterschiedliche regionale Bedürfnisse berücksichtigt werden müssen.

Climate change constitutes an increasing threat to public health. Particularly cardiovascular disease is made responsible for an excess death burden during extreme temperatures. Thereby both, low and high ambient temperatures contribute to a high range of adverse health outcomes. Although current mortality linked to cold temperatures is higher than the one linked to high temperatures, over the last decades cold-related death rate has decreased, whereas heat-related excess death ratio has increased. Older adults are particularly vulnerable, especially those with common age related chronic health conditions. Impairments in the physiological responses to the regulation of body temperature, hemodynamic stability and hydration contribute to an increased risk of health disorders in older individuals exposed to non-optimal ambient temperatures. The development of strategies aiming at protecting heat vulnerable individuals against both excess heat and cold mortality burden are therefore required, taking into account the variations in regional needs.
Key Words: climate change, ambient temperatures, cold, heatwave, cardiovascular disease

Gesundheitliche Belastung durch extreme Temperaturen

Das Interesse an den Auswirkungen der Klimaerwärmung auf die Gesundheit nimmt aufgrund der spürbaren klimatischen Veränderungen und besorgniserregenden Prognosen stetig zu. Es wird befürchtet, dass zukünftig sowohl vermehrte Hitzewellen als auch Kälteperioden zu einer globalen Bedrohung der Gesundheit werden.

Seit 1880 hat die durchschnittliche Oberflächentemperatur der Erde um 0.07 C° pro Dekade zugenommen. Seit den 1990er Jahren hat sich diese Zunahme um das Dreifache beschleunigt. Dies hat seit dem Jahr 2000 zu 19 der 20 heissesten Jahren mit einer Kumulierung von Hitzewellen geführt, wie sie betreffend Häufigkeit, Intensität und Dauer bislang unbekannt waren (1). Das saisonale Muster einer Übermortalität während heissen Sommertagen, aber auch während Kälteperioden ist seit längerem bekannt (2). Dabei tritt die Gefährdung durch Hitze typischerweise innerhalb weniger Tage auf, während sich der Effekt von Kälteperioden erst 3 oder 4 Wochen später manifestiert (3, 4).

Das «Multi-Country Multi-City» (MCC) Collaborative Research Network sammelt seit 2014 überregional Daten zur temperatur-assoziierten Mortalität und deckt an 750 repräsentativen Orten aktuell 46.3% der weltweiten Fläche ab. In einer von ihren kürzlich publizierten Studien führten Zhao Q. et al. 9.4% der globalen Mortalität oder einen Sterblichkeitsüberschuss von 74 auf 100‘000 Einwohner auf extreme Umgebungstemperaturen zurück (5). Die Übermortalität war dabei in Kälteperioden höher (8.52%) als während Hitzeperioden (0.91%). Insgesamt nahmen aber die kälteassoziierten Todesfälle seit dem Jahr 2000 um 0.51% ab, währendem die hitzebezogene Todesrate um 0.21% zunahm.

Dabei wurden starke regionale Unterschiede verzeichnet (Abb. 1). Mehr als die Hälfte der Übermortalität wurde in Asien beobachtet, speziell in tief gelegenen und stark bevölkerten Küstenstädten Ost- und Süd-Asiens. Osteuropa hatte die höchste hitzebezogene, Subsahara-Afrika die höchste kältebezogene Übermortalitätsrate. Die tiefsten Übermortalitätsraten wurden in Lateinamerika, der Karibik und Südostasien beobachtet. Allerdings war eine hohe hitzebedingte Mortalitätsrate entlang der Westküste Lateinamerikas zu beobachten.

Diese geographischen Unterschiede zeigen, dass die Gefährdung der Gesundheit durch Extremtemperaturen zwar eine globale Erscheinung ist, aber je nach Region spezifische Anpassungen zum Schutz der Gesundheit nötig sind. So wurde z.B. in Südostasien eine Abnahme der kältebedingten Übermortalität verzeichnet. Auch in Ozeanien sind die kälteassoziierten Todesfälle substantiell zurückgegangen, allerdings haben die hitzebedingten Todesfälle überdurchschnittlich zugenommen, letzteres auch in Europa. Südasien war die einzige Region, wo die Durchschnittstemperatur abnahm, einhergehend mit einer Zunahme der kältebezogenen und der Gesamtmortalität.

Insgesamt führte die Zunahme der globalen Durchschnittstemperatur um 0.26° pro Dekade zwischen 2000 und 2019 zu einer deutlichen Abnahme der kältebezogenen und einer moderaten Erhöhung der hitzebezogenen Todesfälle, sodass Netto eine Reduktion der temperaturbezogenen Todesfälle verzeichnet wurde. Langfristig wird allerdings erwartet, dass die Mortalitätslast steigt.

Temperaturextreme und kardiovaskuläre Mortalität

Für die meisten klimaassoziierten Todesfälle werden kardiovaskuläre Erkrankungen verantwortlich gemacht. In ihrer multinationalen Studie in verschiedenen Klimazonen mit unterschiedlichen sozioökonomischen und demographischen Charakteristika zeigten Ahlamad et al., dass bei ischämischer Kardiopathie extreme Temperaturschwankungen für ca. 1% aller Todesfälle verantwortlich sind. Betreffend Hirnschlag wurde geschätzt, dass für 1000 Todesfälle 1.6, respektive 9 Todesfälle auf extreme Hitze- oder Kältetage zurückzuführen waren. Länder mit niedrigem Bruttosozialprodukt scheinen ein bis zu 3-fach erhöhtes Hirnschlagrisiko aufzuweisen (6). Dies könnte sowohl auf bessere Möglichkeiten reicher Länder einer Hitzeexposition auszuweichen als auch auf seltener im Freien durchgeführte Arbeiten zurückzuführen sein. Auch im Augsburger Register zeigte sich, dass zwischen 2001 und 2014, im Vergleich zum Zeitraum zwischen 1987 und 2000, das Risiko von hitzebedingten Myokardinfarkten signifikant anstieg, insbesondere in ländlichen Gegenden und bei Patienten mit Diabetes mellitus (7). Betreffend Mortalitätsrisiko der Herzinsuffizienz infolge extremer Temperaturen gibt es bislang wenig Evidenz, allerdings zeigten einzelne Studien höhere Hospitalisationsraten im Winter oder an heissen Tagen.

Adaptation an Temperaturschwankungen bei extremen Temperaturen (7)

Verschiedene Mechanismen werden für das erhöhte kardiovaskuläre Risiko bei extremen Temperaturen verantwortlich gemacht. Sowohl Kälte- wie auch Hitzeexposition stimulieren das sympathische Nervensystem mit entsprechender Auswirkung auf den Kreislauf. In der Hitze führt die Volumendepletion, in der Kälte die Vasokonstriktion und gesteigerte periphere Muskeldurchblutung zur Wärmeproduktion zur vermehrten Kreislaufbelastung. Aufgrund von Volumenverschiebungen gehen sowohl Hitze als auch Kälte mit einem gerinnungsaktivierenden Zustand einher. Die zunehmende Kreislaufbelastung, sowohl für die Wärmeabgabe als auch zur Wärmekonservierung, führt zu steigendem Sauerstoffbedarf, was bei Personen mit bekannter Arteriosklerose zu einer Bedarfs­ischämie oder einem erhöhten Risiko einer Plaqueruptur führen kann. Elektrolytstörungen, insbesondere bei Hitze, können das Arrhythmierisiko erhöhen (8-10).

Thermoregulation

Die grösste Hitze-Vulnerabilität besteht bei älteren Personen mit altersassoziierten chronischen Erkrankungen (kardiovaskuläre Erkrankungen, Diabetes Typ 2) (Abb. 2). Die beeinträchtigte Regulation der Körpertemperatur und die verminderte hämodynamische Stabilität (Aufrechterhaltung des Blutdrucks und der Endorganperfusion) im höheren Alter fördern die Anfälligkeit gegenüber Hitzewellen (11).

Der Mensch kontrolliert seine Körpertemperatur in einem engen Bereich zwischen 36.5 und 37.0° C. Dies bedarf eines fein adjustierten Gleichgewichtes zwischen endogen produzierter Wärme und sowohl trockenem (Konvektion, Radiation, Konduktion) wie auch über Verdunstung erfolgendem Wärmeaustausch mit der Umgebung. Dieser Wärmeaustausch erfolgt sowohl über einen Temperatur- als auch einen Wasserdruckgradienten und wird durch Verhaltensmassnahmen und autonome Thermoeffektor-Antworten beeinflusst.

Der effektivste Thermoeffektor ist das individuelle Verhalten (12). Der Hitze an einem kühlen Ort auszuweichen oder der Einsatz von Air-Conditioning während Hitzewellen sind mit einer deutlich geringeren Morbidität und Mortalität vergesellschaftet. Allerdings können ältere Leute aufgrund von funktionellen oder kognitiven Einschränkungen ihr Verhalten häufig nicht mehr adäquat anpassen, resp. die eigene Körpertemperatur nicht mehr richtig einschätzen.

Bei Hitzeexposition übersteigt die Zunahme der Körpertemperatur initial die Kapazität der Wärmeabgabe und führt so zu einer vermehrten Wärmespeicherung, welche durch körperliche Aktivität noch verstärkt wird. Der daraus resultierende Anstieg der Körpertemperatur wird primär durch zentralnervöse und kutane Thermorezeptoren erfasst. Als primäre Reaktion erfolgt die durch das sympathische Nervensystem gesteuerte Vasodilatation auf der Haut und die ekkrine Schweissproduktion, was die Wärmeabgabe durch Konvektion erleichtert. Der daraus resultierende Anstieg der Hauttemperatur erhöht durch die Zunahme des Wärmegradienten zwischen Haut und Umgebung den trockenen Wärmeverlust. Gleichzeitig wird Wärme über 2-3‘000‘000 Schweissdrüsen abgegeben, was der effizientesten Methode der Thermoregulation in heisser, trockener Umgebung entspricht, insbesondere weil die Wärmeabgabe über Verdunstung unabhängig von der Umgebungstemperatur entlang einem Haut-Umgebungs-Wasserdampfgradienten erfolgt. Dies bedeutet aber, dass diese Art der Wärmeabgabe in feuchter Umgebung weniger effizient ist.

Solange die Wärmeabgabe den Wärmezuwachs auszugleichen vermag (kompensierbarer Zustand), wird sich die Körpertemperatur stabilisieren, wenn auch auf einem höheren Level. Im Gegensatz dazu können heissere oder feuchtere Bedingungen dazu führen, dass die Kapazität der Wärmeabgabe durch die Umgebungsbedingungen überfordert wird. In solchen Situationen des nicht kompensierbaren Zustandes wird die anhaltende Exposition zu einem progressiven Anstieg der Körpertemperatur führen und die Gesundheit gefährden (9). Dabei nimmt die thermoregulatorische Funktion mit zunehmendem Alter ab. Die Ursache ist multifaktoriell und beinhaltet die Abnahme der Bio-Verfügbarkeit von Stickstoff-Monoxid, eine Verminderung der autonomen Kontrolle der Autozirkulation und der kardialen Reserven sowie ein geringeres Ansprechen der Schweissdrüsen auf Veränderungen der Körpertemperatur (13).

Hämodynamische Regulation

Hitzestress löst eine ausgeprägte kardiovaskuläre Antwort zur Regulation der Körpertemperatur und Erhaltung der Hämodynamik aus. Bei jungen Individuen kann bei extremer Hitze die Hautdurchblutung durch kutane Vasodilatation von ca. 0.3 L/min in Ruhe auf 6–7 L/min ansteigen. Die entsprechende Steigerung des Herzminutenvolumens erfolgt vor allem durch Steigerung der Herzfrequenz. Das Schlagvolumen bleibt unverändert oder nimmt durch Steigerung der myokardialen Kontraktilität nur unwesentlich zu, trotz Abnahme des zentralvenösen Druckes und der kardialen Vorlast. Die gleichzeitige Vasokonstriktion im splanchnischen und renalen Gefässbett erleichtert dabei die Blutverteilung zu den zentralen Organen und zur Haut.

Diese Anpassungen erfolgen durch die sympathische Aktivierung des autonomen Nervensystems. Je älter ein Individuum, umso eingeschränkter ist allerdings die kardiovaskuläre Antwort und entsprechend geringer die Erhöhung der Hautdurchblutung. Verantwortlich dafür sind hauptsächlich eine Zunahme der endothelialen Dysfunktion und der arteriellen Steifigkeit, eine Reduktion der kardialen Reserven und eine verminderte autonome Antwort.

Eine allfällige altersbedingte kardiale Dysfunktion verstärkt dabei die inadäquate kardiovaskuläre Antwort gegenüber der Hitzeexposition weiter. Vor allem die verminderte Antwort auf die beta-adrenerge Stimulation und veränderte kardiale Mechanik limitieren das Herzminutenvolumen. Zudem ist das Schlagvolumen bei Hitze­stress für eine vorgegebene linksventrikuläre Füllung im Vergleich zu normaler Temperatur vermindert. Schliesslich nimmt mit zunehmendem Alter auch die autonome Regulation des Blutdrucks ab (verminderte Baroreflexsensitivität).

Regulation des Flüssigkeitshaushaltes

Die Regulation des Flüssigkeitshaushaltes ist für die Erhaltung des intravaskulären Volumens und zur Unterstützung der hämodynamischen Stabilität bei Hitzestress essentiell. Weil Natrium und andere Elektrolyte bei der Flüssigkeitsabsonderung reabsorbiert werden, führt die hitzeinduzierte Dehydratation zu einem Zustand der Hämokonzentration mit reduziertem zirkulierendem Volumen (Hypovolämie) und erhöhter Serumosmolalität (hyperosmotische Hyponaträmie). Diese Veränderungen reduzieren die kutane Vasodilatation und Schweissproduktion für eine gegebene Körpertemperatur, was zu einer Zunahme des Kern-zu-Haut Temperaturgradienten führt. Damit vermindert sich die kutane Durchblutung und das Schwitzen. Diese Reaktion fördert die hämodynamische Stabilität und beugt bei niedrigeren Temperaturen einem weiteren Flüssigkeitsverlust vor. Bei höheren Temperaturen allerdings reduziert die Dehydratation die Wärmeabgabe und die Schwelle zur Nicht-Kompensierbarkeit des Temperaturanstiegs.

Die Dehydratation triggert regulatorische Anpassungen zur Wiedererlangung der Euhydratation. Änderungen in der Plasma Osmolalität werden von zentralen Osmorezeptoren der Arteria carotis interna an den Hypothalamus weitergeleitet. Bereits kleine Veränderungen von 1-2 % fördern das Durstgefühl und via Sekretion von Vasopressin die Reduktion der Ausscheidung von freiem Wasser über die Nieren. Die hormonelle Kontrolle des Flüssigkeitsgleichgewichts wird wegen der sekundären renalen Hypo-Perfusion durch die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems unterstützt. Dies führt zu einer Vielzahl von Effekten entlang der kardio-renalen Achse, wie die Reduktion des renalen Blutflusses, die Zunahme des Durstgefühls, der Vasopressin-Ausschüttung und der renalen Natriumretention. Auch die hämodynamischen Veränderungen, welche über Barorezeptoren in den Venen und in der Herzwand wahrgenommen werden, stimulieren die vermehrte Ausschüttung von Vasopressin- und das Durstgefühl.

Zweitabdruck aus «info@herz+gefäss» 03-2023

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Prof. Dr. med. Jean-Paul Schmid

Klinik Gais AG
Gäbrisstrasse 1172
9056 Gais

Der Autor hat keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Die Klimaerwärmung bedeutet eine zunehmende Gefahr für die
öffentliche Gesundheit.
◆ Sowohl während Kälte- als auch Hitzeperioden führen die kompen-satorischen Mechanismen zur Regulation der Körpertemperatur zu einer erhöhten kardiovaskulären Belastung.
◆ Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die Hauptursache einer erhöhten Mortalität bei extremen Umgebungstemperaturen, insbesondere bei älteren Individuen.
◆ Die Entwicklung von Strategien zum besseren Schutz vor klimatischen Veränderungen, insbesondere der älteren Bevölkerung, ist unter Berücksichtigung regionaler Besonderheiten, dringend notwendig.

1. climate. Global climate report—annual 2019. 2020. https://www.ncdc.noaa.gov/sotc/global/201913 (accessed Oct 11, 2020).
2. Kalkstein LS, Greene JS. An evaluation of climate/mortality relationships in large U.S. cities and the possible impacts of a climate change. Environ Health Perspect. 1997;105(1):84-93.
3. Analitis A, Katsouyanni K, Biggeri A, Baccini M, Forsberg B, Bisanti L, et al. Effects of cold weather on mortality: results from 15 European cities within the PHEWE project. Am J Epidemiol. 2008;168(12):1397-408.
4. Anderson BG, Bell ML. Weather-related mortality: how heat, cold, and heat waves affect mortality in the United States. Epidemiology. 2009;20(2):205-13.
5. Zhao Q, Guo Y, Ye T, Gasparrini A, Tong S, Overcenco A, et al. Global, regional, and national burden of mortality associated with non-optimal ambient temperatures from 2000 to 2019: a three-stage modelling study. Lancet Planet Health. 2021;5(7):e415-e25.
6. Alahmad B, Khraishah H, Roye D, Vicedo-Cabrera AM, Guo Y, Papatheodorou SI, et al. Associations Between Extreme Temperatures and Cardiovascular Cause-Specific Mortality: Results From 27 Countries. Circulation. 2023;147(1):35-46.
7. Meade RD, Akerman AP, Notley SR, McGinn R, Poirier P, Gosselin P, et al. Physiological factors characterizing heat-vulnerable older adults: A narrative review. Environ Int. 2020;144:105909.
8. Claeys MJ, Rajagopalan S, Nawrot TS, Brook RD. Climate and environmental triggers of acute myocardial infarction. Eur Heart J. 2017;38(13):955-60.
9. Kenny GP, Yardley J, Brown C, Sigal RJ, Jay O. Heat stress in older individuals and patients with common chronic diseases. CMAJ. 2010;182(10):1053-60.
10. Schauble CL, Hampel R, Breitner S, Ruckerl R, Phipps R, Diaz-Sanchez D, et al. Short-term effects of air temperature on blood markers of coagulation and inflammation in potentially susceptible individuals. Occup Environ Med. 2012;69(9):670-8.
11. Schneider A, Ruckerl R, Breitner S, Wolf K, Peters A. Thermal Control, Weather, and Aging. Curr Environ Health Rep. 2017;4(1):21-9.
12. Flouris AD, Schlader ZJ. Human behavioral thermoregulation during exercise in the heat. Scand J Med Sci Sports. 2015;25 Suppl 1:52-64.
13. Kenney WL, Munce TA. Invited review: aging and human temperature regulation. J Appl Physiol (1985). 2003;95(6):2598-603.

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Schleichende einseitige Schwerhörigkeit

Fragen

1. Welche Krankheitsbilder kommen als Ursache für eine schleichende einseitige Schwerhörigkeit in Frage?
A. Presbyakusis
B. Otosklerose
C. Vestibularisschwannom
D. Chronische Otitis media

Richtig sind B, C und D. Die Presbyakusis, also die Altersschwerhörigkeit, äussert sich typischerweise mit einer beidseitigen Beeinträchtigung.

2. Welche Untersuchungsmethode wählen Sie, um in der Praxis eine Erkrankung mit einer Schalleitungsschwerhörigkeit wie eine Otosklerose oder eine chronische Otitis media von einer Erkrankung mit einer Schallempfindungsstörung wie ein Vestibularisschwannom zu unterscheiden?
A. Screening-Audiogramm mit Messung der Luftleitungsschwellen
B. Flüsterzahlen
C. Stimmgabelprüfungen
D. Valsalva-Manöver

Antwort: Richtig ist C. Die Stimmgabelprüfungen nach Weber und Rinne stellen eine einfache, billige und sehr verlässlich Untersuchungsmethode dar, um eine Schalleitungs- von einer Schallempfindungsschwerhörigkeit zu differenzieren.

3. Die Otoskopie zeigt bei unserem Patienten?
A. eine zentrale Trommelfellperforation
B. eine randständige Trommelfellperforation
C. Retention von Keratin
D. Durchbruch eines Vestibularisschwannomes

Richtig sind B und C. Die Otoskopie zeigt ein Cholesteatom des rechten Mittelohrs mit allen charakteristischen Zeichen: Die Perforation liegt randständig, und es wird Keratin retiniert. Neben­befundlich zeigt sich ein kleiner, rötlicher Schleimhautpolyp, dessen Auftreten beim Cholesteatom auch als «Signalpolyp» benannt wird.

4. Neben der schleichenden Schwerhörigkeit gibt der Patient kurzdauernde Schwindelbeschwerden an, welche er durch Schnäuzen provozieren kann. An welche möglichen Komplikationen eines Cholesteatoms müssen Sie denken?
A. Mittelohrerguss
B. Morbus Méniere
C. Bogengangsfistel
D. Benigner paroxysmaler Lagerungsschwindel

Richtig ist C. Eine Bogengangsfistel ist eine klassische Komplikation eines Cholesteatoms. Ihre korrekte Vermutung wird in einem
Felsenbein-CT bestätigt (Abb. 2).

5. Welche Therapie empfehlen Sie dem Patienten bei der gesicherten Diagnose eines Cholesteatoms mit relevanter Schwerhörigkeit?
A. Systemische und topische Therapie mit einem gegen Pseudomas wirksamen Antibiotikum (Ciprofloxacin) während 4 Wochen, dann Verlaufsbeurteilung, gegebenenfalls Überweisung
B. Überweisung an eine ORL-Praxis zur Hörgeräteversorgung
C. Überweisung an eine ORL-Praxis zur medikamentösen Therapie mit Biologika
D. Überweisung an eine ORL-Praxis zur operativen Therapie

Antwort: richtig ist Antwort D.

Diskussion

Die häufigsten Gründe für eine schleichende einseitige Schwerhörigkeit stellen das Cerumen obturans, die chronische Otitis media, die Otosklerose und das Vestibularisschwannom («Akustikusneurinom») dar. Davon nur schon anamnestisch einfach abzugrenzen sind Pathologien mit rasch auftretender einseitiger Schwerhörigkeit wie der akute Hörsturz, die akute Otitis media und die Felsenbeinfraktur. Beim klinischen Untersuch in der Praxis kann die Differentialdiagnose rasch, einfach und billig mit der Otoskopie und den Stimmgabelprüfungen eingegrenzt werden. Meistens führt der otoskopische Befund bereits zur Diagnose. Die Stimmgabelprüfungen nach Weber und Rinne lassen die Art der Schwerhörigkeit unterscheiden.

Bei unserem Patienten liegt ein Cholesteatom vor, also eine Unterform der chronischen Otitis media. Die chronische Otitis media wird durch eine persistierende Trommelfellperforation definiert und in zwei Formen eingeteilt. Die chronische Otitis media simplex äussert sich mit einer sogenannten zentralen Trommelfellperforation. Zentral bedeutet hier, dass um die Perforation herum immer noch ein kleiner Saum Trommelfell bestehen bleibt. Im Kontrast dazu weist die chronische Otitis media cholesteatomatosa typischerweise eine randständige Trommelfellperforation auf. Die Perforation reicht hier also über die Begrenzung des Trommelfells hinaus bis in die Gehörgangshaut hinein. Beim Cholesteatom wächst Plattenepithel ins Mittelohr ein, wo sich normalerweise Schleimhaut befindet. Im Cholesteatomsack wird dabei Keratin retiniert. Dies löst einen chronisch-entzündlichen Prozess mit Osteolyse aus. Leitsymptom ist neben der schleichenden Schwerhörigkeit häufig die fötide Otorrhoe. Neben der Schwerhörigkeit durch die Destruktion der Gehörknöchelchen ist die Bogengangsfistel mit der Gefahr einer Ertaubung eine häufige Komplikation eines unbehandelten Cholesteatoms, seltener eine otogene Meningitis oder eine Fazialisparese. Therapie der Wahl stellt in der Regel die operative Entfernung des Cholesteatoms dar. Eine medikamentöse Therapie ist nicht möglich. Einzig akute Entzündungschübe, welche sich als fötide Otorrhö äussern und in der Regel durch Pseudomonas-Infekte ausgelöst werden, können symptomatisch mit antibiotischen Ohrentropfen beruhigt werden. Bei der operativen Therapie wird als wichtigstes Ziel das Cholesteatom radikal entfernt, gleichzeitig auch eine Hörrehabilitation durch eine Ossikuloplastik mit mikro­chirurgischer Rekonstruktion der Schalleitungskette oder Einsatz eines Mittelohrimplantates durchgeführt.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Christoph Schlegel-Wagner

Klinik für Hals-Nasen-Ohren- und Gesichtschirurgie (HNO)
Luzerner Kantonsspital
Spitalstrasse
6004 Luzern

christoph.schlegel@luks.ch

Der Autor hat keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

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Tuberkulose Update

Die Tuberkulose (TB) bleibt die führende Todesursache unter den durch ein Pathogen verursachten Infektionen. Weltweit starben im Jahr 2021 1.6 Millionen Menschen an einer TB. In der Schweiz ist die Inzidenz weiterhin rückläufig, doch auch hier bleibt die TB eine wichtige Erkrankung. Die pulmonale Tuberkulose ist die häufigste klinische Manifestation, jedoch liegt oft gleichzeitig ein extrapulmonaler Befall, bzw. seltener eine isoliert extrapulmonale Manifestation (EPTB) vor. Am häufigsten sind hierbei die Lymphknoten und die Pleura betroffen, es kann aber grundsätzlich jedes Organ befallen sein. Zur Diagnosestellung werden heute in erster Linie Nukleinsäureamplifikationstests (NAAT) aus Sputum oder Gewebe empfohlen. Die Kultur bleibt wichtig angesichts der zunehmend beobachteten Resistenzen. Die seit über vier Jahrzehnten etablierte Rifampicin-basierte antibiotische Therapie über sechs Monate erzielt hohe Heilungsraten. Bei inkorrekter Verschreibung, schlechter Medikamenten­adhärenz oder in gewissen Settings auch schlechter Medikamenten-Qualität kann es jedoch zu Therapieversagen und Resistenzbildung kommen. In diesen Fällen ist eine prolongierte Therapie mit teilweise schlechter verträglichen Reservemedikamenten notwendig. Eine sehr positive Entwicklung ist, dass sich in den vergangenen Jahren sowohl für die pansensible wie auch für die resistente Tuberkulose kürzere Therapieschemata mit neuen Substanzen als gleichwertig gezeigt haben.

Tuberculosis (TB) remains the leading cause of death among infections caused by a pathogen. Worldwide, 1.6 million people died from TB in 2021. In Switzerland, the incidence continues to decline, but tuberculosis remains an important disease here as well. Pulmonary tuberculosis is the most frequent clinical manifestation, however there is often a simultaneous extrapulmonary involvement, or less frequently an isolated extrapulmonary manifestation (EPTB). The lymph nodes and the pleura are most frequently affected, but in principle any organ can be affected.
Today, nucleic acid amplification tests (NAAT) from sputum or tissue are primarily recommended for diagnosis. Culture remains important in view of the increasingly observed resistance. Rifampicin-based antibiotic therapy over six months, which has been established for more than four decades, achieves high cure rates. However, in the case of incorrect prescription, poor drug adherence or, in certain settings, poor drug quality, treatment failure and the development of resistance can occur. In these cases, prolonged therapy with sometimes poorly tolerated reserve drugs is necessary. A very positive development is that in recent years’ shorter therapy regimens with new substances have been shown to be equivalent for both pan-sensitive and resistant tuberculosis.

Key Words: pulmonale Tuberkulose, extrapulmonale Tuberkulose

Epidemiologie

Die Tuberkulose bleibt eine der wichtigsten Mortalitätsursachen weltweit. 2021 starben 1.6 Millionen Personen an TB, ca. 10.6 Millionen erkrankten daran. Es wird geschätzt, dass ein Viertel der Weltbevölkerung mit TB-Bakterien infiziert ist, wovon letztendlich 5-10% Symptome entwickeln und manifest an einer TB erkranken (1). In der Schweiz ist das Auftreten von TB rückläufig mit zuletzt 360 Fällen im Jahr 2022. Davon sind 41.3% pulmonal, 50.5% pulmonal und extrapulmonal, 3.6% extrapulmonal und 4.6% mit unbekannter Lokalisation (2).

Die Lunge ist das am häufigsten betroffene Organ (pulmonale TB; PTB), wobei gleichzeitig ein pulmonaler und extrapulmonaler Befall vorliegen kann, oder auch seltener eine extrapulmonale TB (EPTB) ohne Lungenmanifestationen. Zu den Risikofaktoren, an einer TB zu erkranken, gehören unter anderem HIV, Malnutrition, Diabetes, Rauchen, Alkoholabusus, Alter (Kleinkinder und ältere Menschen), Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva (z.B. TNF-alpha-Blocker), Armut und Obdachlosigkeit (3). Weibliches Geschlecht, terminale Niereninsuffizienz, Nichtrauchen und kein Diabetes waren in einer Studie unabhängige Risikofaktoren zur Entwicklung einer EPTB im Vergleich mit einer PTB (4).

Eine grosse Herausforderung sind primäre oder erworbene Resi­s­tenzen auf einzelne oder mehrere Substanzen des Therapieregimes. Eine genaue Schätzung der Prävalenz gestaltet sich schwierig, da insbesondere in den mehrheitlich davon betroffenen, ärmeren Ländern eine Sputum-Kultur und Sensibilitätstestung nicht routinemässig durchgeführt werden kann. In der Schweiz wurden 2021 19 Personen mit einer Resistenz auf mindestens ein Medikament dokumentiert, was einem Anstieg von 5% zum Vorjahr entspricht (5).

Klinik

Nach primärem Befall der Lunge, welcher auch asymptomatisch verlaufen kann, können die Tuberkulosebakterien lymphogen oder hämatogen nahezu jedes Organ oder Kompartiment befallen. Bei der Miliartuberkulose kommt es zur disseminierten Streuung, welche insgesamt eher selten auftritt und gehäuft ist bei HIV-positiven und schwer immunsupprimierten Patienten (6). Die meisten Patienten präsentieren sich nebst der fokalen Klinik mit einem oder mehreren Zeichen der «B-Symptomatik» (Fieber, Nachtschweiss, Gewichtsverlust, Abgeschlagenheit > 2 Wochen).
Die häufigste extrapulmonale Manifestation ist die Lymph­knoten-TB, die sich durch schmerzlose Schwellung insbesondere der zervikalen und supraklavikulären Lymphknoten bemerkbar macht (7). Initial sind die Lymphknoten meist einzeln palpabel, im Verlauf kommt es zum Konglomerat, u.U. auch mit Fistelgängen, aus denen sich eitriges Sekret entleert.

Ein pleuraler Befall wird in ca. 20-40% der extrapulmonalen Fälle beobachtet (8, 9). Die Klinik kann von asymptomatisch bei sehr geringem Erguss bis zu pleuritischen Atembeschwerden, Dyspnoe und Fieber bei ausgeprägtem Befall reichen. Eine Komplikation ist das tuberkulöse Empyem. Hierbei kann es zur bronchopleuralen Fistelung kommen.

Die urogenitale TB gehört ebenfalls zu den häufigeren extrapulmonalen Manifestationen (3-6%) (8, 9). Die Beschwerden ähneln denen einer bakteriellen Zystitis oder Pyelonephritis, es sind aber auch asymptomatische Verläufe möglich. Eine genitale Mitbeteiligung ist bei Frauen häufiger als bei Männern. Es sind vor allem die Salpingen sowie das Endometrium betroffen – bei Männern kann es zu Nebenhodenbefall kommen.

Eine gefürchtete Komplikation ist die ZNS-Beteiligung (ca. 5%) (8, 9), welche sich als tuberkulöse – oftmals basale – Meningitis manifestieren kann. Die Klinik kann analog einer Meningitis anderer Ätiologie von Kopfschmerzen bis hin zur Lethargie reichen, der Verlauf ist allerdings eher subakut. Als initiale Manifestation können auch lediglich Persönlichkeitsveränderungen oder psychiatrische Symptome auftreten. Aufgrund des typischerweise ausgeprägten Befalls der Hirnstammregion kann es zu Hirnnervenausfällen kommen. Intrazerebrale Raumforderungen (Tuberkulome) treten seltener auf und können mit Krampfanfällen einhergehen.

Weitere typische Lokalisationen sind der Gastrointestinaltrakt, osteo-artikuläre Strukturen und das Perikard, seltener treten auch kutane Manifestationen auf (7, 10).

In einer Analyse der Tuberkulosefälle in der Schweiz sowie Liechtenstein im Zeitraum von 2009 bis 2019 waren die extrathorakalen (16.7%) bzw. intrathorakalen Lymphknoten (14.2%) sowie die Pleura (9.1%) die am häufigsten befallenen extrapulmonalen Strukturen (11).

Diagnostik

Eine rasche und akkurate Diagnostik ist essentiell um die Therapie möglichst früh und resistenzgerecht zu beginnen. Bei klinischem Verdacht sind heutzutage initial Nukleinsäuren-Amplifikationstests (NAAT) wie beispielsweise der Xpert MTB/RIF-Assay Standard. Damit können innerhalb weniger Stunden Mykobakterien wie auch eine allfällige Rifampicinresistenz nachgewiesen werden bei Keimmengen von bis 102-103. Diese Tests werden laufend verbessert – für den neueren Xpert MTB/RIF Ultra konnte eine deutlich verbesserte Sensitivität, insbesondere bei der Mikroskopie-negativen TB sowie HIV-positiven Patienten, gezeigt werden, zu Ungunsten einer leicht verminderten Spezifität (12). Die NAAT sind sowohl zur Diagnose der pulmonalen, wie auch EPTB indiziert und können in Lymphknotenbiopsien, pleuralen, perikardialen, peritonealen oder synovialen Aspiraten sowie im Urin angewendet werden (13). Eine Unterscheidung zwischen lebenden oder toten Bakterien ist mit NAAT nicht möglich, weshalb sie sich nicht für die Beurteilung des Therapieansprechens eignen.

Der traditionelle mikroskopische Nachweis von säurefesten Stäbchen mit Ziel-Neelsen-Färbung oder Auramin-Rhodamin-Färbung mit anschliessender Fluoreszenzmikroskopie aus dem Sputum braucht eine Keimmenge von 104-106/ml zum Nachweisen. Sie bleibt in vielen Ländern als Triage im Einsatz und behält auch einen wichtigen Stellenwert in der Diagnose von nicht-tuberkulösen Mykobakterien (7). Die mikroskopische Beurteilung behält zudem insbesondere zur Verlaufsbeurteilung für das Therapieansprechen einen hohen Stellenwert (14).

Für die Durchführung von phänotypischen Resistenztests sind mykobakterielle Kulturen notwendig. Diese können sowohl in flüssigen (u. a. Mycobacterial Growth Indicator Tube) oder festen Medien (z.B. Löwenstein-Jensen-Agar oder Middlebrook-7H10-Agar) angelegt werden.
Eine Voraussetzung, um das WHO-Ziel «End TB» – die Reduktion neuer TB Fälle um 80% bis 2030 – zu erreichen, ist eine frühe Diagnose der TB-Erkrankten in hochendemischen und oftmals ressourcen­ärmeren Regionen. Hier sind nicht-sputum basierte Tests von grossem Wert, die keiner invasiven Diagnostik bedürfen und damit einfach anwendbar sind. Dabei ist beispielsweise der Nachweis von Lipoarabinomannan (LAM)-Antigen im Urin mittels Lateral Flow Assay als Point-of-care Test eine wertvolle diagnostische Ergänzung. Lipoarabinomannan ist eine Glykolipid-Komponente in der mykobakteriellen Zellwand und wird bei aktiver Infektion sezerniert. Der Test besitzt eine tiefere Detektionsrate als NAAT, kann aber insbesondere bei HIV-positiven Patienten mit tiefer CD4+-Zellzahl, zusammen mit Sputum-Mikroskopie die Test-Sensitivität deutlich erhöhen (15).

Der TB-LAMP (Loop mediated isothermal amplification) Test ist eine weitere diagnostische Option, welcher weniger als eine Stunde zur Durchführung braucht und in peripheren Laboratorien mit eingeschränkten Möglichkeiten die Sputum-Mikroskopie bei Personen mit einer TB-typischen Klinik ergänzen oder ersetzen könnte (13).

In Pleura- und Perikarderguss oder im Aszites kann bei V. a. TB die Bestimmung der Adenosin Desaminase (ADA) hilfreich sein. ADA ist ein Enzym, welches von Lymphozyten produziert wird und im Purinmetabolismus eine wichtige Rolle spielt. Der gemessene Wert kann je nach Höhe, zusammen mit der Vortestwahrscheinlichkeit, suggestiv für eine Pleuritis tuberculosa sein bzw. zu deren Ausschluss beitragen (16).

Eine Übersicht der Sensitivität/Spezifität der verschiedenen Untersuchungen findet sich in Tabelle 1 (12, 15–18).

Therapie

Die Therapie der pulmonalen sowie der meisten EPTB besteht seit vielen Jahren aus einer 4er-Kombination (Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid, Ethambutol), bzw. 3er-Kombination bei nachgewiesenem, pansensiblem Erreger für die Initialphase in den ersten zwei Monaten, und im Anschluss eine 4-monatige 2er-Kombination (Rifampicin, Isoniazid) bei nachgewiesener Medikamentenempfindlichkeit (Tab. 2). Bei der kavernösen pulmonalen TB wird die Therapiedauer auf 9 Monate verlängert, sollte die Sputum Kultur nach 8-Wochen Therapie weiterhin Wachstum von M. tuberculosis zeigen.

Die Dauer von 6 Monaten ist möglicherweise für viele der Betroffenen mit unkompliziertem Verlauf nicht notwendig, so dass auch kürzere Schemata untersucht wurden. In einer kürzlich publizierten Studie konnte für Patienten mit einer Rifampicin-sensiblen TB und gutem klinischen Ansprechen eine Nicht-Unterlegenheit eines alternativen Schemas mit Linezolid, Bedaquilin, Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol für 8 Wochen gezeigt werden (19). Dies ist allerdings so noch nicht in den Richtlinien aufgenommen.

Die Therapie der EPTB ist analog derjenigen für eine pulmonale TB. Ausnahmen bildet die miliare und die ZNS-Tuberkulose, die für mindestens 12 Monate behandelt werden. Bei der ZNS-TB wird initial zusätzlich Dexamethason verabreicht. Die Therapiedauer einer TB mit ausgeprägtem ossären bzw. artikulären Befall wird ebenfalls auf 9-12 Monate verlängert.

Therapie der resistenten Tuberkulose

Der Global Tuberculosis Report 2021 der WHO schätzte, dass ca. 3% der Neuinfektionen sowie 18% der TB-Rezidiv-Infektionen durch Rifampicin-Monoresistente TB (RR-TB) oder eine multiresistente TB (MDR-TB) verursacht wurden (20). Bei nachgewiesener Medikamentenresistenz hängt die Kombination und Dauer der Therapie von der zugrundeliegenden Resistenz ab. Bis vor kurzem waren lange, komplexe und nebenwirkungsreiche Therapie-Schemata bis 2 Jahre Standard, wobei auch hier erfreulicherweise dank Entwicklung neuer antimykobakterieller Substanzen die Tendenz Richtung kürzere Schemata geht. Die Definitionen der verschiedenen Resistenzen sind in Tabelle 3 aufgelistet.

Nachdem Studien den Nutzen neuer Tuberkulostatika demonstrieren konnten, hat die WHO 2022 bei MDR- oder RR-Resistenz eine 6-monatige Therapie mit Bedaquilin, Pretomanid, Linezolid und Moxifloxacin (BPaLM) in die Richtlinien aufgenommen. Dies kann bei allen TB-Formen ausser bei einer ZNS-, Knochen- oder Gelenksbeteilung oder Miliartuberkulose eingesetzt werden (21–23). Auch neu ist ein weiteres, rein orales Regime mit gleicher Indikationsstellung bestehend aus Bedaquilin, Levo- oder Moxifloxacin, Clofazimin, Ethionamid, Ethambutol, Isoniazid und Pyrazinamid. Wenn es darunter nach 4 Monaten zur Sputumkonversion kommt, wird auf eine 5er- bzw. 4er-Kombination für weitere 5 Monate gewechselt (insgesamt 9 Monate). Wenn das Sputum positiv bleibt, wird die 7-fache Therapie für weitere zwei Monate fortgeführt und im Anschluss auf eine 4er-Kombination reduziert (insgesamt 11 Monate).

Bei Personen mit extensivem pulmonalen (bipulmonalen Kavernen, Parenchymdestruktion) bzw. extrapulmonalen Befall (ZNS, osteoartikulär, Miliartuberkulose) und/oder XDR-TB bleibt eine individualisierte, bis 18-monatige Therapie mit mindestens vier aktiven Medikamenten, welche mit Zweitlinienmedikamenten ergänzt werden, empfohlen. Diese werden in Gruppen A, B oder C eingeteilt, wobei die Erstlinientherapie primär mit Substanzen aus der Gruppe A («highly recommended») oder B («conditionally recommended») ergänzt werden sollten (Tab. 4). Bei isolierter Isoniazid-Resistenz ist eine 6-monatige Kombination aus Rifampicin, Ethambutol, Pyrazinamid und Levofloxacin empfohlen (24).

Die Tuberkulose bleibt somit eine relevante Erkrankung, welche sich klinisch sehr breit manifestieren kann und in den differentialdiagnostischen Überlegungen, sowohl im Spital wie in der Praxis, insbesondere bei vorhandenen Risikofaktoren, miteinbezogen werden sollte. Die Therapie bleibt langwierig, im Falle von Resistenzen komplex und bedarf oft interdisziplinärer Teams, bestehend aus Infektiologie, Pneumologie und Innerer Medizin, im stationären sowie ambulanten Setting, aber nicht selten auch Einbezug von Sozialdiensten und Apotheken und bei MigrantInnen entsprechenden Institutionen und Behörden, um eine gute Versorgung und lückenlose Behandlung zu gewährleisten.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Benedikt Altermatt

Klinik für Infektiologie & Spitalhygiene
Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
4031 Basel

Prof. Dr. med. Maja Weisser Rohacek

Klinik für Infektiologie & Spitalhygiene
Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
4031 Basel

Die AutorInnen haben keine Interessenkonflikte im
Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Die Tuberkulose bleibt eine wichtige Differentialdiagnose bei prolongierten pulmonalen Beschwerden und B-Symptomatik bei entsprechender epidemiologischer Exposition.
◆ Extrapulmonale Manifestationen manifestieren sich am häufigsten pleural und als Lymphadenopathie, sind aber an fast allen Lokalisationen möglich und sollten bei entsprechendem Verdacht in die
Diagnostik einbezogen werden.
◆ Eine rasche und akkurate Diagnostik inklusive Resistenzprüfung sind elementar für eine frühe und resistenzgerechte Therapieeinleitung.
◆ Die Therapie besteht weiterhin aus einer antibiotischen Kombinationstherapie in der Regel über sechs Monate. In den vergangenen Jahren konnte die 18-monatige Therapiedauer bei resistenten Erregern dank wirksameren neuen Substanzen und besser verträglichen Schemata für die meisten Patienten verkürzt werden.
◆ Um den Therapieerfolg zu gewährleisten ist eine interdisziplinäre Betreuung sowohl im stationären Rahmen wie auch in der ambulanten Weiterbehandlung in der Hausarztpraxis essentiell.

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24. World Health Organization. WHO Consolidated Guidelines on Drug-Resistant Tuberculosis Treatment. Accessed June 2, 2023. https://apps.who.int/iris/handle/10665/311389

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Neuste Erkenntnisse zum Vorhofsohrverschluss

In den letzten Jahren hat sich das Gebiet des Verschlusses des linken Vorhofohrs (LAAC) rasch entwickelt. Es wurden neue klinische Indikationen evaluiert, neue Devices zugelassen, die unterstützenden Bildgebungstechnologien haben sich weiterentwickelt und die Resultate mehrerer wichtiger Studien wurden publiziert. Dies führte insgesamt zu einer deutlichen Verbesserung der klinischen Resultate im Vergleich zu den ersten Zulassungsstudien, die vor mehr als 10 Jahren durchgeführt wurden. Allerdings gibt es nach wie vor Evidenzlücken, insbesondere in Bezug auf die antithrombotische Therapie nach LAAC, bei Thromben auf dem Device oder bei peridevice Lecks. Ziel dieser Übersicht ist es daher, die neuesten Erkenntnisse und die verbleibenden Herausforderungen im Zusammenhang mit der perkutanen LAAC zu beleuchten.

Over the past few years, the field of left atrial appendage closure (LAAC) has rapidly expanded. New clinical indications have been reported, clinical practice have matured over time, new devices have been approved, imaging technologies have evolved and results from several important studies have been published. The expansion of knowledge about the field of LAAC led to a significant improvement of clinical outcomes as compared to the first pivotal studies conducted more than 10 years ago. However, still evidence gap remain, especially related to the management of post-LAAC antithrombotic therapy, in particular in case of device related thrombus or peridevice leak. Thus, this review aims at evaluating the latest evidence and the remaining challenges related to percutaneous LAAC.
Key Words: left atrial appendage closure, evidence, clinical indication, imaging

Evidenzbasierter Einsatz des LAAC

Der perkutane Vorhofohrverschluss (LAAC) hat sich in der klinischen Praxis als mögliche Alternative zur oralen Antikoagulation (OAK) zur Schlaganfallprävention bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (AF) etabliert. In den letzten 2 Jahrzehnten hat sich viel bewegt: Die Zahl der LAAC-Eingriffe ist exponentiell gestiegen (1), neue Devices wurden zugelassen oder befinden sich in der klinischen Entwicklung (2), Bildgebungstechnologien haben sich weiterentwickelt (3-5), das technische Fachwissen und der Implantationsprozess haben sich gefestigt (1) und es wurden Resultate von mehreren wichtigen Studien publiziert (2, 6-9). Das Konzept einer verbesserten Thromboembolieprophylaxe durch einen vollständigen Verschluss des linken Vorhofs wurde in der multizentrischen, randomisierten LAAOS III Studie eindrücklich demonstriert. Bei fast 5’000 Patienten mit Vorhofflimmern, die sich aufgrund einer anderen Indikation einer Herzoperation unterzogen, hat sich gezeigt, dass die chirurgische Ligatur des linken Vorhofsohrs das Risiko eines Schlaganfalls oder einer systemischen Embolie wesentlich reduziert (Hazard Ration [HR]: 0.67; 95% Confidence Interval [CI]: 0.53-0.85; p=0.001) während einem durchschnittlichen Follow-up von 3,8 Jahren (9). Interessanterweise wurde in beiden Studiengruppen die OAK fortgesetzt, was auf eine synergistische Wirkung von OAK und LAAC hindeutet.

PRAGUE-17 war die dritte randomisierte, kontrollierte Studie nach zwei amerikanischen Studien, die vor mehr als 10 Jahren durchgeführt wurden und alle einen LAAC mit OAK verglichen (8). In der Prague-17 Studie wurden 402 Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (CHA2DS2-VASc ≥3) randomisiert und bis zu 3,5 Jahre lang mit LAAC im Vergleich zu OAK (95 % Apixaban) behandelt. Der primäre Studienendpunkt war eine Kombination aus kardio-embolischen Ereignissen, kardiovaskulärem Tod, klinisch relevanter Blutung oder peri-prozeduralen Komplikationen. Der LAAC war der OAK nicht unterlegen (HR: 0.81; 95 % CI: 0.56-1.18; p= 0.27; p for non-inferiority = 0.006)(8). Aufgrund des kombinierten primären Endpunkts und der kleinen Patientenzahl ist die Studie allerdings nicht abschliessend konklusiv. Wir müssen daher noch die primären Ergebnisse von weiteren, gross angelegten, randomisierten Studien abwarten (Champion-AF [ClinicalTrials.gov-NCT04394546] und Catalyst [ClinicalTrials.gov-NCT04226547]), um abschliessend beurteilen zu können, ob der LAAC der NOAK Therapie ebenbürtig ist.

LAAC Indikation

Die aktuellen Leitlinien der Europäischen (10) und der Amerikanischen (11) Gesellschaft für Kardiologie ziehen den LAAC in Betracht, falls eine langfristige OAK nicht in Frage kommt (Indikationslevel IIb, Evidenzgrad: B). Patienten mit schweren Blutungen in der Vorgeschichte oder hohem Blutungsrisiko gehören zu dieser Gruppe (Tab. 1) (12). Darüber hinaus kann ein LAAC auch in anderen klinischen Szenarien in Betracht gezogen werden, die mit einem «Versagen» der OAK-Strategie einhergehen, wie z. B. einer OAK-Unverträglichkeit/Allergie, einer fehlenden Compliance, einem embolischen Schlaganfall trotz OAK («breakthrough stroke») oder einem Thrombus im linken Vorhofohr trotz OAK. Eine Substudie des Amplatzer Cardiac Plug Registry mit 115 Patienten, die aufgrund eines Schlaganfalls unter OAK mit LAAC behandelt wurden, ergab nach einer mittleren klinischen Nachbeobachtungszeit von 16,2 Monaten eine jährliche Schlaganfall-/Transitorische Ischämische Attacke Inzidenz von 2,6 %, was einer 65 % Risiko­reduktion im Vergleich zu dem durch den CHA2DS2VASC-Score vorhergesagten Risiko entspricht (13).

Ein interventioneller Verschluss des linken Vorhofohrs ist auch bei Vorliegen eines Thrombus im linken Vorhofohr möglich. Dies wurde in einer kürzlich von uns mitorganisierten, multizentrischen, retrospektiven Studie bei 53 Patienten mit LAAC und Thrombus im linken Vorhofohr gezeigt (14). Mögliche Szenarien für dieses Vorgehen sind Patienten mit LAA Thrombus und Schlaganfall trotz OAK oder Patienten, die wegen Tachykardiomyopathie dringlich elektrokonvertiert werden sollten. Technisch war der Eingriff bei allen Patienten erfolgreich, und nur in einem Fall wurde innerhalb von 30 Tagen nach dem LAAC ein ischämischer Schlaganfall beobachtet, der allerdings nicht peri-prozedural auftrat (14). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der perkutane LAAC für Hochrisikopatienten mit Vorhofflimmern eine geeignete therapeutische Alternative darstellt.

Allerdings sollten die Patienten eine angemessene Lebenserwartung (mindestens >2-3 Jahre) und Lebensqualität haben, um von einem LAAC zu profitieren (1).

In den letzten Jahren haben mehrere Studien den klinischen Nutzen des Einsatzes bildgebender Verfahren zur Planung und/oder Steuerung der LAAC gezeigt. In einer grossen Studie am Inselspital zeigte sich bei insgesamt 811 Eingriffen, dass die Verwendung der intraprozeduralen Echokardiographie zur Steuerung des Eingriffs zusätzlich zum Angiographie-gesteuerten Vorgehen mit einem geringeren Risiko für Eingriffskomplikationen verbunden war als ein rein Angiographie-gesteuertes Vorgehen ([OR]: 0.31; 95% CI: 0.11-0.90; p = 0.030) (4). Auch konnten wir in einer kürzlich durchgeführten Subanalyse der SWISS-APERO RCT Studie zeigen, dass die Verfügbarkeit einer prä-interventionellen CT vor dem Eingriff mit einer höheren Rate an kurzfristigem Behandlungserfolg verbunden war (adjOR: 2.76; 95% CI: 1.05-7.29; p=0.040) und auch den langfristigen Erfolg erhöhte (adjOR:2.12; 95%CI: 1.03-4.35; p=0.041)(3).

LAAC Devices

Die beiden weltweit am häufigsten verwendeten Devices für den perkutanen LAAC sind Watchman Flx (Boston Scientific) und Amulet (Abbott). Die kürzlich durchgeführte Amulet-IDE-Studie, eine multizentrische, randomisierte Studie zum Vergleich von Watchman 2.5 und Amulet bei 1.878 Patienten mit klinisch indiziertem LAAC ergab, dass das Amulet Device dem Watchman Device nicht unterlegen war bezüglich des primären Sicherheitsendpunkts (14,5 % vs. 14,7 %; p<0,001 für non-inferiority) und für den primären Endpunkt (Ischämischer Schlaganfall oder systemische Embolie nach 18 Monaten: 2,8 % vs. 2,8 %; p<0,001 für non-inferiority) (15). Die Vollständigkeit des LAA-Verschlusses nach 45 Tagen war mit dem Amulet Device höher als mit dem Watchman Device (98,9 % vs. 96,8%; p<0,001 für non-inferiority; p=0,003 für superiority), aber verfahrensbedingte Komplikationen waren mit dem Amulet Device häufiger als mit dem Watchman 2.5 Device (4,5 % vs. 2,5 %). Insbesondere traten Perikardergüsse häufiger auf mit dem Amulet Device und ein diesbezüglicher Risikofaktor war eine fortgeführte OAK Therapie (15). Derzeit sind weitere Devices für den perkutanen LAAC in Europa zugelassen und auf dem Markt, wie WaveCrest (Biosense Webster), Ultraseal LAA Occluder (Cardia) oder LAmbre (Lifetech). Die verfügbaren Daten über diese Implantate sind jedoch sehr begrenzt.

LAAC Komplikationen

Verfahrensbedingte Komplikationen stellen eine der grössten Einschränkungen des LAAC dar. Aufgrund des präventiven Charakters des Eingriffes sollte eine Nulltoleranz für Komplikationen bestehen. Basierend auf der grössten Registerstudie zu LAAC, die 38’158 Eingriffe umfasste, welche zwischen 2016 und 2018 in den USA mit Watchman 2.5 durchgeführt wurden, traten bei 2,2 % der Patienten schwerwiegende, unerwünschte Ereignisse im Krankenhaus auf. Die häufigsten Komplikationen waren ein Perikarderguss, welcher eine Intervention erforderte (1,4 %), und schwere Blutungen (1,3 %), während Schlaganfall (0,2 %) und Tod (0,2 %) äussert selten waren (16). Ähnliche kurzfristige klinische Ergebnisse wurden in prospektiven Studien nach Implantation eines Amulet Devices (Raten im Krankenhaus: Tod 0,2 %, Schlaganfall 0,2 %, schwere Blutungen 2,4 %) (17) und Watchman FLX Devices (45-Tage Follow-up: Tod 0,5 %, Schlaganfall 0,7 %, schwere Blutungen 3,0 %) beobachtet (2).

Die beiden wichtigsten LAAC spezifischen Komplikationen in Zusammenhang mit dem Implantat sind ein Thrombus auf dem LAA-Okkluder und ein Leck am Rand des LAA-Okkluders. Ein LAA-Device Thrombus ist mit einem höheren Risiko für einen ischämischen Hirnschlag verbunden (18). Das Management eines Thrombus auf einem LAA-Okkluder ist schwierig und die Vorgehensweise heterogen. Sedaghat et al. zeigten im multinationalen EUROC-DRT-Register, welches 156 Patienten mit einem Thrombus auf einem LAA-Okkluder umfasste, dass die Mehrheit der Pa-tienten mit OAK behandelt wurden (32.1 % mit DOAK und 22.3 % mit VKA), gefolgt von Heparin (31.3 %), und Thrombozytenaggregationshemmern (6.3 %) (19). Eine vollständige Auflösung des Thrombus wurde in fast 80 % der Fälle etwa 3 Monate nach dessen Erkennung erreicht, wobei die Auflösungsraten zwischen den verschiedenen anfänglichen Behandlungsschemata vergleichbar waren.

Anders als bei einem LAA-Okkluder-Thrombus sind die Erkenntnisse über die klinische Relevanz eines Lecks am Rand des LAA-Okkluders noch umstritten und bedürfen weiterer Studien.

Ein Thrombus und auch ein Leck können sowohl mit der transösophagealen Echokardiographie (TEE) als auch mit einer CT nachgewiesen und beurteilt werden. Das CT hat eine höhere Sensitivität als die TEE für den Nachweis eines Thrombus wie auch eines Lecks (6, 20). Aufgrund der vorliegenden Evidenz scheint eine serielle bildgebende Nachuntersuchung, die aus einer doppelten Kontrolle sowohl kurz- (45 Tage bis 3 Monate) als auch langfristig (12 Monate) nach LAAC besteht, angemessen. Simard et al. beobachteten, dass sich ein Drittel der LAA-Okkluder-Thrombi erst später als 6 Monate nach der LAAC entwickelten. Umgekehrt bestand ein signifikanter Prozentsatz der nach 45 Tagen entdeckten Lecks auch nach 1 Jahr noch weiter (18, 21).

Antithrombotische Therapie nach LAAC

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) empfiehlt eine OAK plus Aspirin für 45 Tage, gefolgt von einer 4,5-monatigen dualen Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie (DAPT) und dann Aspirin allein nach der Implantation eines Watchman-Okkluders; nach der Amulet-Implantation sollte eine DAPT oder OAK plus Aspirin für 45 Tage folgen, gefolgt von einer DAPT für 4,5 Monate und dann Aspirin allein. Die Mehrheit der Patienten, die mit LAAC behandelt werden (vorab in Europa), kommt aufgrund des hohen Blutungsrisikos selbst für eine kurzfristige OAK oder eine 6-monatige DAPT eher nicht in Frage. Andererseits ist es denkbar, dass eine vorzeitige Umstellung von DAPT auf SAPT oder eine direkte Entlassung unter SAPT das Risiko einer Thrombusbildung auf dem LAA-Okkluder im Verlauf erhöhen könnte. Die bislang begrenzte Evidenz stützt diese Bedenken jedoch nicht. Patti et al. zeigten in einer retrospektiven, multizentrischen Beobachtungsstudie mit 610 konsekutiven LAACs, dass die SAPT unabhängig mit einer Verringerung schwerer Blutungen verbunden war (adj. HR 0,37; 95%CI: 0,16-0,88; p = 0,024), ohne dass es zu einem signifikanten Anstieg von Thromben kam (7.8 % vs 7.4 %; adj HR 1.34; 95%CI: 0.70-2.55; p = 0.38)(22). Zusammengefasst lässt sich sagen, dass bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko eine kurzfristige DAPT von 1 Monat und bei Patienten mit sehr stark erhöhtem Blutungsrisiko die SAPT ein sinnvolles antithrombotisches Therapieregime nach LAAC darstellt.

Dr. med. Roberto Galea
PD Dr. med. Dr. phil. Georgios Siontis
Prof. Dr. med. Laurent Roten
Prof. Dr. med. Dr. phil. Lorenz Räber
Leiter Herzkatheterlabor
Universitätsklinik für Kardiologie
Universität Bern
3010 Bern

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Roberto Galea

Universitätsklinik für Kardiologie
Universität Bern
3010 Bern

Prof. Dr. med. Laurent Roten

Universitätsklinik für Kardiologie
Universität Bern
3010 Bern

Prof. Dr. Dr. Lorenz Räber

Leiter Herzkatheterlabor
Universitätsklinik für Kardiologie
Inselspital
Freiburgstrasse 18
3010 Bern

lorenz.raeber@insel.ch

Lorenz Räber berichtet über Forschungszuschüsse für seine Institution von Abbott-Vascular, Boston-Scientific, Biotronik, Infraredx, Heartflow, Sanofi, Regeneron. Er berichtet über Honorare für Vorträge/Beratungen von Abbott-Vascular, Amgen, Canon, Medtronic, Novo Nordisk, Occlutech, Sanofi. Laurent Roten hat Honorare für Vorträge/Beratungen von Medtronic und Abbott erhalten sowie Forschungszuschüsse für seine Institution von Medtronic. Alle anderen Autoren haben mitgeteilt, dass sie keine für den Inhalt dieses Artikels relevanten Beziehungen offenlegen müssen.

◆ Der LAA-Verschluss hat sich bei Patienten mit absoluten oder relativen Kontraindikationen für eine Antikoagulation als Alternative zur Antikoagulation bei Patienten mit Vorhofflimmern etabliert.
◆ Der LAA-Verschluss ist dank verbesserter intraprozeduraler Bildgebung und Prozesse sowie dank neuen LAA-Okkludern eine sichere und effiziente Intervention.
◆ In Kürze werden konklusive Daten verfügbar sein, welche aufzeigen, ob der LAA-Verschluss einer NOAK Therapie ebenbürtig ist.
◆ Es bestehen weiterhin mehrere Evidenzlücken, insbesondere in Bezug auf die optimale, antithrombotische Therapie nach LAA-Verschluss und dem Management von Thromben auf dem LAA-Okkluder und Restlecks am Rande des LAA-Okkluders.

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11. January CT, Wann LS, Calkins H et al. 2019 AHA/ACC/HRS Focused Update of the 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society in Collaboration With the Society of Thoracic Surgeons. Circulation 2019;140:e125-e151.
12. Tzikas A, Holmes DR, Jr., Gafoor S et al. Percutaneous left atrial appendage occlusion: the Munich consensus document on definitions, endpoints, and data collection requirements for clinical studies. Europace : European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology : journal of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiology of the European Society of Cardiology 2017;19:4-15.
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17. Landmesser U, Schmidt B, Nielsen-Kudsk JE et al. Left atrial appendage occlusion with the AMPLATZER Amulet device: periprocedural and early clinical/echocardiographic data from a global prospective observational study. EuroIntervention : journal of EuroPCR in collaboration with the Working Group on Interventional Cardiology of the European Society of Cardiology 2017;13:867-876.
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19. Sedaghat A, Vij V, Al-Kassou B et al. Device-Related Thrombus After Left Atrial Appendage Closure: Data on Thrombus Characteristics, Treatment Strategies, and Clinical Outcomes From the EUROC-DRT-Registry. Circulation Cardiovascular interventions 2021;14:e010195.
20. Kramer AD, Korsholm K, Jensen JM et al. Cardiac computed tomography following Watchman FLX implantation: device-related thrombus or device healing? European heart journal cardiovascular Imaging 2022.
21. Viles-Gonzalez JF, Kar S, Douglas P et al. The clinical impact of incomplete left atrial appendage closure with the Watchman Device in patients with atrial fibrillation: a PROTECT AF (Percutaneous Closure of the Left Atrial Appendage Versus Warfarin Therapy for Prevention of Stroke in Patients With Atrial Fibrillation) substudy. Journal of the American College of Cardiology 2012;59:923-9.
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Therapie des Hodgkin Lymphoms: Immuntherapie ersetzt zunehmend Chemo- und Strahlentherapie

Das klassische Hodgkin Lymphom (cHL) ist eine maligne Erkrankung des lymphatischen Systems und tritt in der westlichen Welt mit einer Inzidenz von 2 bis 4 pro 100’000 Einwohnern auf. Erfreulicherweise hat sich die Prognose in den letzten Jahrzehnten deutlich gebessert und heutzutage können insbesondere im jüngeren Alter die meisten Patienten/innen geheilt werden. Ein Grundstein für den Erfolg war die Verfügbarkeit aktiver chemo- und strahlentherapeutischer Behandlungskonzepte und neuerdings immuntherapeutischer Ansätze, insbesondere CD30 basierter Immuntoxine bzw. PD1 spezifischer monoklonaler Anti­körper (Mab).

Classical Hodgkin’s lymphoma (cHL) is a malignant disease of the lymphatic system and occurs in the western world with an incidence of 2-4/100,000 inhabitants. Fortunately, the prognosis has improved significantly in recent decades and nowadays most patients can be cured, especially at younger ages. A cornerstone of success has been the availability of active chemo- and radiotherapeutic treatment concepts and more recently immunotherapeutic approaches, in particular CD30-based immunotoxins or PD1-specific monoclonal antibodies (Mab).
Keywords: Hodgkin Lymphom – Immuntoxin – check-point-blockade inhibitor – CD30 Antigen

Die Genese des cHL ist nach wie vor unklar, eine frühere EBV-Infektion wird immer noch als mögliche Ursache diskutiert. Als Ursprungszelle gilt eine entartete B-Vorläuferzelle, die sog. Reed-Sternberg-Zelle (RS) mit typischerweise starker CD30 Antigenexpression. Die bereits seit langem bekannte gestörte Immunreaktion zwischen dieser RS-Zelle und den sie umgebenden T-Zellen konnte inzwischen experimentell belegt werden: Durch Amplifikation des Chromosomenabschnitts 9p24.1 wird das immunsuppressive PD-L1 Molekül auf klassischen RS-Zellen hoch exprimiert und führt durch Interaktion mit dem PD1 Rezeptor auf den umgebenden T-Zellen zu einer T-Zell Anergie (1). Therapeutisch können somit heutzutage sowohl die PD1/PD-L1 Interaktion als auch die starke CD30 Antigenexpression genutzt werden.

Epidemiologie und Klassifikation

Das Hodgkin-Lymphom hat zwei Altersgipfel: Um das 20. Lebensjahr und nach dem 65. Lebensjahr. Männer sind generell häufiger betroffen, aber in der Gruppe der 20-Jährigen erkranken überwiegend Frauen.

Das Hodgkin-Lymphom wird in die 4 Subtypen des klassischen Hodgkin-Lymphoms (cHL) eingeteilt (Tab. 1). Daneben existiert noch das CD20+ noduläre lymphozyten-prädominante Hodgkin-Lymphom (NLPHL), früher noduläres Paragranulom genannt. Die WHO-HAEM5 führt das NLPHL weiterhin in der Familie der Hodgkin Lymphome, schlägt jedoch eine Anpassung der Bezeichnung auf «noduläres, lymphozytenüberwiegendes B-Zell-Lymphom» vor, da die neoplastischen Zellen ein funktionelles B-Zell-Programm aufweisen (2).

Aktuelle Therapiestandards

Die Systematik in der cHL Behandlung ist trotz der niedrigen Inzidenzrate beeindruckend fundiert und beruht auf den Ergebnissen mehrerer internationaler Studiengruppen. Ein wesentlicher Grundpfeiler einer Stadien- und Risikofaktor-gerechten Therapie ist dabei eine Erfassung des Ausmasses der Erkrankung gemäss aktueller Lugano Klassifikation (3) und einfach zu bestimmender Blutparameter (z.B. BSG). Da in der Schweiz die meisten Zentren den Empfehlungen der Deutschen Hodgkin Lymphom Studiengruppe (GHSG) in der Erstlinientherapie jüngerer cHL Patienten/innen folgen, möchten wir uns auf diese fokussieren (Tab. 2): Frühe, d.h. lokalisierte Krankheitsstadien werden in der Regel mit einer ABVD Chemotherapie (4 Zyklen) bzw. einer Kombination aus ABVD Chemotherapie (2 Zyklen) und einer Strahlentherapie behandelt. Damit kann ein 5-Jahres Gesamtüberleben (OS) von 98,1% erreicht werden (4).

Patienten/innen mit intermediärem Krankheitsstadium haben zwar häufig eine anatomisch begrenzte Krankheit, weisen aber zusätzliche Risikofaktoren auf (Tab. 2) und sollten daher mit 4-6 Zyklen ABVD Chemotherapie oder 2 Zyklen intensiver Chemotherapie (eBEACOPP) und 2 Zyklen ABVD gefolgt von einer Radiotherapie bei residueller PET-Positivität (Deauville Score ≥ 4) behandelt werden. Die Therapieergebnisse sind auch in diesem Krankheitsstadium exzellent und erreichen ein 5-Jahres Progressions-freies-Überleben (PFS) von 97,3% (5).

Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung bedürfen bisher einer noch intensiveren Therapie. Dabei wird häufig entweder gemäss GHSG eine PET-basierte Strategie (HD18 Studie) mit 4-6 Zyklen eBEACOPP (6) oder – favorisiert im amerikanischen Raum – die Kombination aus 6 Zyklen AVD mit dem CD30 spezifischen Immuntoxin Brentuximab Vedotin (BV, Handelsname Adcetris und somit A-AVD Regime gemäss ECHELON-1 Studie) eingesetzt (7). In der HD18 Studie konnte ein 5-Jahres PFS von 91,2 bzw. 93% und in der ECHELON-1 ein 6-Jahres PFS von 82,3% erzielt werden.
Wir sind uns bewusst, dass gerade im fortgeschrittenen Stadium unterschiedliche Therapiealgorithmen fast immer auf einer PET-Untersuchung nach zwei Zyklen (PET2) basierend existieren und De-Eskalationsstrategien bzw. Eskalationsstrategien Anwendung finden. Auch die GHSG stellt sich der Frage einer Toxizitätsreduktion und hat im Rahmen der HD21 Studie eBEACOPP gegen das experimentelle BrECADD Regime getestet (8). Die bisher präsentierten Toxizitätsdaten bestätigen eine geringere Toxizität mit einem deutlich geringeren Transfusionsbedarf, einer geringen Polyneuropathierate und insbesondere auch einer deutlich geringeren Infertilität im BrECADD Arm. Die PFS und OS Daten für die Gesamtpopulation sind weiterhin exzellent, aber noch nicht nach Therapiearmen entblindet.

Entwicklungen

Wie bereits in der Einleitung genannt, weisen die HRS-Zellen durch Amplifikation des Chromosomenabschnitts 9p24.1 eine erhöhte Expression des immunsuppressiven PD-L1/2 Moleküls auf und sind damit kausal für die Anergie PD1 positiver T-Zellen verantwortlich. Aus der Biologie abgeleitet bestätigten sich hohe Ansprechraten für die Therapie mit PD1 Mab. Im direkten Vergleich der PD1 Blockade (P, Pembrolizumab) zu dem CD30 Immuntoxin BV zeigte sich bei Patienten/innen mit rezidiviertem cHL (KEYNOTE 204 Studie (9) im randomisiertem Vergleich nach einer medianen Beobachtungszeit von 25,7 Monaten ein signifikanter PFS-Vorteil von 13,2 Monaten für Pembrolizumab gegenüber 8,3 Monaten für BV (p=0,0027). Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen Grad 3-5 favorisierten den Einsatz von Pembrolizumab.

Als Konsequenz dieser Daten werden nun PD1 Antikörper in Kombination mit etablierten Chemotherapie-Regimen in der Erstlinie als auch bei cHL Patienten/innen mit refraktärer bzw. früh-rezidivierender Erkrankung mit dem Ziel getestet, einzelne Chemotherapiekomponenten zu eliminieren oder wenigstens in ihrer Dosis zu reduzieren. Die PD1 Applikation kann dabei vorgeschaltet (sequentiell) oder parallel zur Chemotherapie erfolgen.
In einer multizentrischen Phase-II-Studie mit sequentieller Pembrolizumab + AVD-Behandlung erreichten fast zwei Drittel der Patienten/innen mit fortgeschrittener cHL Erkrankung nach drei Dosen Pembrolizumab-Monotherapie ein PET-definiertes vollständiges oder nahezu vollständiges metabolisches Ansprechen (CMR) (10). Darüberhinaus erreichten alle Patienten/innen ein CMR (100%) nach 2 Zyklen AVD-Chemotherapie und bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33,1 Monaten blieben PFS und OS ebenso bei 100%.

Eine ähnliche Fragestellung adressierte die GHSG in einer multizentrischen, randomisierten Phase-II-Studie in einem etwas anderen Patientenkollektiv, da Einschlusskriterium ein Stadium I bis II mit Risikofaktor(en) war (sog. intermediäres Stadium nach GHSG, 11). Die Systemtherapie beinhaltete vier Zyklen Nivolumab + AVD (N-AVD) oder die sequentielle Behandlung mit vier Dosen Nivolumab, zwei Zyklen N-AVD und zwei Zyklen AVD in Standarddosen gefolgt von einer konsolidierenden 30-Gy-Strahlentherapie. Beim Interims-Staging nach zwei Zyklen N-AVD oder 4 Dosen Nivolumab-Monotherapie erreichten 54 von 54 (100 %) bzw. 49 von 51 (96 %) Patienten/innen, die für ein Ansprechen in Frage kamen, ein objektives Ansprechen mit einer CR bei 47 (87%) bzw. 26 (51%) Patienten. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten betrug das 12-Monats PFS bei den Patienten/innen, die Nivolumab parallel zur Chemotherapie erhielten, 100% und bei den Patienten/innen mit sequenzieller Therapie 98%.
Ähnliche Konzepte einer PD1 Kombination mit Chemotherapie werden auch im cHL Rezidiv getestet. Die wahrscheinlich am häufigsten eingesetzte Kombination beruht auf dem Pembrolizumab, Gemcitabine, Vinorelbine und liposomalen Doxorubicin (P-GVD) Regime. In der zugrundeliegenden Phase-II-Studie (12) wurde P-GVD als Zweitlinientherapie bei Patienten/innen mit rezidivierter oder refraktärer (rr) cHL Erkrankung untersucht. Dabei erhielten 31 Patienten/innen zwei Zyklen, acht Patienten vier Zyklen. Die Gesamt- und CR-Raten nach Pembro-GVD lagen bei 100% bzw. 95%.

Sechsunddreissig (95%) Patienten/innen wurden einer Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation unterzogen und 13 (33%) erhielten anschliessend eine BV-Erhaltungstherapie. Alle 36 transplantierten Patienten/innen sind bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,5 Monaten nach Transplantation in Remission.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Nino Fejzibegovic

Klinik für Hämatologie & Onkologie
Klinik Hirslanden
Witellikerstrasse 40, 8032 Zürich

Prof. Dr. med. Christoph Renner

Onkozentrum Hirslanden Zürich und Onkozentrum Zürich
Witellikerstrasse 40
8032 Zürich

Christoph.renner@hirslanden.ch

Der Autor hat keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Das Hodgkin Lymphom nimmt aufgrund seiner Biologie einen besonderen Stellenwert in der Hämato-Onkologie ein.
◆ Neben der auffälligen Histopathologie sind die Erfolge in der Behandlung durch den Einsatz von Chemo- und Strahlentherapie beeindruckend.
◆ Unter Berücksichtigung des Krankheitsstadiums und Alters können bis zu 95% aller Patienten/innen geheilt werden.
◆ Da vornehmlich junge Patienten/innen erkranken, rücken Spätschäden wie die therapiebedingte Einschränkung der Fertilität und Zweitneoplasien in den Vordergrund.
◆ Mit den neuen Immuntherapien in Form CD30-spezifischer Immuntoxine aber auch PD1/PD-L1 blockierender Antikörper stehen neue Modalitäten zur Verfügung, die klassische Therapien verdrängen und bei geringerer Toxizität weiterhin hohe Heilungschancen erlauben.

1. Ansell SM. Targeting immune checkpoints in lymphoma. Curr Opin Hematol. 2015;22(4):337-42.
2. Alaggio, R., Amador, C., Anagnostopoulos, I. et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 2022;36:1720–1748.
3. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014;32:3059–3068.
4. Fuchs M, Goergen H, Kobe C et al. Positron Emission Tomography-Guided Treatment in Early-Stage Favorable Hodgkin Lymphoma: Final Results of the International, Randomized Phase III HD16 Trial by the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol. 2019;37(31):2835-2845.
5. Borchmann P, Plütschow A, Kobe C et al. PET-guided omission of radiotherapy in early-stage unfavourable Hodgkin lymphoma (GHSG HD17): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(2):223-234.
6. Kreissl S, Goergen H, Buehnen I et al. German Hodgkin Study Group. PET-guided eBEACOPP treatment of advanced-stage Hodgkin lymphoma (HD18): follow-up analysis of an international, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2021;8(6):e398-e409.
7. Ansell SM, Radford J, Connors JM et al. ECHELON-1 Study Group. Overall Survival with Brentuximab Vedotin in Stage III or IV Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med. 2022;387(4):310-320.
8. Peter Borchmann et al., Treatment Related Morbidity in Patients with Classical Hodgkin Lymphoma: Results of the Ongoing, Randomized Phase III HD21 Trial By the German Hodgkin Study Group. ASH 2022, Abstract #317.
9. Kuruvilla J, Ramchandren R, Santoro A et al. Pembrolizumab versus brentuximab vedotin in relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma (KEYNOTE-204): an interim analysis of a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2021;22(4):512-524.
10. Allen PB, Lu X, Chen Q et al. Sequential Pembrolizumab and AVD is Highly Effective at any PD-L1 Expression Level in Untreated Hodgkin Lymphoma. Blood Adv. 2022;9:bloodadvances.2022008116.
11. Bröckelmann PJ, Goergen H, Keller U et al. Efficacy of Nivolumab and AVD in Early-Stage Unfavorable Classic Hodgkin Lymphoma: The Randomized Phase 2 German Hodgkin Study Group NIVAHL Trial. JAMA Oncol. 2020;6(6):872-880.
12. Moskowitz AJ, Shah G, Schöder H et al. Phase II Trial of Pembrolizumab Plus Gemcitabine, Vinorelbine, and Liposomal Doxorubicin as Second-Line Therapy for Relapsed or Refractory Classical Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2021;39(28):3109-3117.

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Schilddrüsenknoten und Schilddrüsenzysten

Schilddrüsenknoten und -Zysten sind häufig und in vielen Fällen gutartig. Eine strukturierte Abklärung, die mit einer umfassenden Anamnese beginnt, gefolgt von einer fokussierten klinischen Untersuchung und die Bestimmung der Schilddrüsenfunktion, bilden dabei die ersten Schritte. Die bildgebende Methode der Wahl ist die Sonografie, je nach Befunden wird die Diagnostik durch eine zytologische Untersuchung (Feinnadelpunktion) und in gewissen Fällen durch eine Szintigrafie ergänzt. Ziel der differenzierten Abklärung ist es, behandlungsbedürftige Knoten (z.B. Malignome, hyperfunktionelle Knoten) zuverlässig zu identifizieren und die weitere Behandlung (Operation, Radiojodbehandlung oder Radiofrequenzablation) festzulegen. Genauso wichtig ist es aber, gutartige Knoten bzw. Zysten zu erkennen, die keine spezifische Behandlung brauchen, damit nicht-indizierte Schilddrüsenoperationen verhindert werden können. Die ersten relevanten Schritte der Stufendiagnostik erfolgen meist in der Hausarztpraxis. Bei der Evaluation einer Behandlung ist häufig ein interdisziplinäres Team an einem Zentrum erforderlich, damit mögliche Behandlungsoptionen mit den Betroffenen diskutiert werden können. Der vorliegende Artikel gibt einen aktuellen Überblick über Abklärung und Behandlung von Schilddrüsenknoten und -Zysten.

Thyroid nodules and cysts are common and in many cases benign. A structured work-up, starting with a comprehensive history, followed by a focused clinical examination and determination of thyroid function are the first steps. The imaging method of choice is sonography; depending on the findings, the diagnosis is supplemented by cytological examination (fine needle aspiration) and in certain cases by scintigraphy. The aim of the differentiated clarification is to reliably identify nodules requiring treatment (e.g. malignancies, hyperfunctional nodules) and to determine the further treatment (surgery, radioiodine treatment or radiofrequency ablation). However, it is equally important to identify benign nodules or cysts that do not require specific treatment so that non-indicated thyroid surgery can be prevented.The first relevant steps of staged diagnosis are usually performed in the primary care physician’s office when evaluating treatment, an interdisciplinary team at a center is often required so that possible treatment options can be discussed with the affected individuals. This article provides an up-to-date overview of the evaluation and treatment of thyroid nodules and cysts.
Key Words: Thyroid nodule, thyroid cyst, fine needle aspiration, thyroidectomy, radiofrequency ablation, ethanol ablation

Epidemiologie

Schilddrüsenknoten sind eine häufige klinische Entität. Je nach Alter, Geschlecht und anderen Risikofaktoren (z.B. Jodmangel) findet sich eine Prävalenz von 30 bis sogar 70%. Die Lage des Knotens (dorsal, ventral bzw. prätracheal), Wachstumsdynamik und Untersuchungsmethode (Palpation vs. bildgebendes Verfahren) bestimmt in vielen Fällen, ob Schilddrüsenveränderungen überhaupt erfasst werden. Viele Schilddrüsenknoten bleiben das ganze Leben lang asymptomatisch und nicht behandlungsbedürftig. Inzidentell entdeckte Veränderungen, im Rahmen anderer nicht-schilddrüsengerichteter Diagnostik wie CT/MRI oder PET, sind inzwischen sehr häufig und tragen zum immer grösser werdenden Abklärungsvolumen bei.

Für die Betroffenen steht beim Erstkontakt immer die Frage nach einem möglichen malignen Geschehen im Raum. Generell wird in der Literatur die Prävalenz maligner Veränderungen in einem unselektierten Patientengut bei etwa 4-6% angegeben. Diese liegt jedoch bei jüngeren PatientInnen (unter 20-30 Jahren) deutlich höher. Das Vorliegen von Risikofaktoren, wie beispielsweise einer positive Familienanamnese für Schilddrüsenkarzinome oder eine Bestrahlung im Halsbereich in der Vergangenheit, können das Risiko für eine bösartige Ätiologie ebenfalls deutlich erhöhen. Eine initiale Risikoabschätzung, ob ein Knoten ein mögliches malignes Potential aufweist, stützt sich also primär auf verschiedenste Faktoren (Anamnese, Risikofaktoren, Sonografie, Zytologie), die in diesem Kontext alle berücksichtigt werden müssen.

Anamnese, klinische Untersuchung, initiale Labordiagnostik

Am Anfang einer strukturierten Abklärung steht eine umfassende Anamnese. Sie bezieht das zeitliche Auftreten und Ausprägung von assoziierten Symptomen mit ein. Neben der Erfragung von Symptomen einer Hypo- oder Hyperthyreose und einer möglichen Jod-Exposition (Kontrastmittel, Medikamente wie z.B. Amiodaron) soll ein besonderes Gewicht auf die Erfassung sog. Kompressionssymptome gelegt werden. Diese sind je nach Knotengrösse und -lage unterschiedlich bzw. können auch gänzlich fehlen. Kompressionssymptome äussern sich als Räusperzwang, Druck- oder Globus-Gefühl, Dysphagie oder Dyspnoe. Häufig sind die Beschwerden lageabhängig und verstärken sich beispielsweise im Liegen oder bei Kopfdrehung. Eine neu aufgetretene Heiserkeit gilt immer als Alarmzeichen und kann auf eine Affektion des N. laryngeus recurrens durch ein Karzinom hinweisen. Im Weiteren soll nach Risikofaktoren für ein Karzinom gefragt werden: Bestrahlungen im Halsbereich, auch wenn diese schon lange zurückliegen und in der Vergangenheit für eine benigne Erkrankung durchgeführt wurden (z.B. Therapie einer zervikalen Lymphknotentuberkulose) und ob eine positive Familienanamnese für Schilddrüsenmalignome vorliegt.

Die klinische Untersuchung soll bei der Inspektion augenfällige Manifestationen einer Schilddrüsenerkrankung erfassen (Struma, sichtbare Knoten oder Vorliegen einer endokrinen Orbitopathie, Fingertremor). Eine Reklination des Kopfes zeigt meistens recht gut, ob die Schilddrüse vergrössert ist. Das sog. Pemberton-Zeichen lässt sich durch Elevation beider Arme über den Kopf prüfen. Entwickelt sich dabei eine obere Einflussstauung, ist dies ein Hinweis auf eine grosse – meist nach retrosternal reichende – Schilddrüsenvergrösserung, die zur Kompression der Halsgefässe führt. Ebenso ist das Vorliegen eines inspiratorischen Stridors Ausdruck einer höhergradigen Trachealkompression. Die Palpation des Halses erfasst Schilddrüsengrösse, Knoten und weitere Merkmale (Verschieblichkeit, Konsistenz). PatientInnen sollen während der Palpation zum Schlucken aufgefordert werden, damit auch tiefer liegende Knoten getastet werden können. Die Untersuchung wird durch Abtasten sämtlicher zervikalen Lymphknotenstationen abgeschlossen.

Die wichtigste Laboruntersuchung ist die Bestimmung des TSH-Wertes und dient primär der Klärung, ob es sich beim Knoten um hyperfunktionelles Gewebe im Sinne einer fokalen Autonomie handelt. Da sich in diesen Fällen Diagnostik und dann auch Behandlung fundamental unterscheidet (s.u.), sollen weitere Abklärung erst nach Vorliegen dieses Laborparameters durchgeführt werden (Abb. 1). Ergänzend können bei Vorliegen der entsprechenden Verdachtsmomente, Antikörperuntersuchungen (z.B. Anti-TPO-Ak oder Anti-TSH-Rezeptor-Ak) oder die Bestimmung eines Serumkalziums sinnvoll sein (z.B. bei Vd. a. Nebenschilddrüsenadenom). Das aus den parafollikulären C-Zellen stammende Calcitonin ist ein sensitiver Tumormarker für das medulläre Schilddrüsenkarzinom und kann bei der weiteren Differentialdiagnose hilfreich sein, beachtet werden müssen aber verschiedene einschränkende Faktoren (unterschiedliche Referenzbereiche, Beeinflussung der Werte durch exogene Faktoren, korrekte Präanalytik bei der Entnahme etc.).

Bildgebende Untersuchungen

Die Methode der Wahl ist initial immer die Schilddrüsen-Sonografie, die die Bestimmung der Schilddrüsenvolumina, die genaue Darstellung, Ausmessung und Charakterisierung (Knoten vs. Zyste) von fokalen Veränderungen und Lymphknoten erlaubt. Einzig bei retroclaviculärer/retrosternaler Ausdehnung stösst die Ultraschalluntersuchung an ihre Grenzen. In diesen Fällen muss häufig eine andere Schnittbildgebung (z.B. natives CT) zusätzlich durchgeführt werden.

Heutzutage werden Schilddrüsenknoten nach sonomorphologischen Kriterien (z.B. EU-TIRADS) standardmässig klassifiziert. Diese Klassifikationssysteme erlauben ein Abschätzen des Malignitätsrisikos anhand gewisser Merkmale (z.B. Echogenizität, Vorliegen von Mikrokalk) und helfen im klinischen Alltag, die Indikation für die Feinnadelpunktion (FNP) zu stellen (Abb. 1). Beispielsweise ist eine Schilddrüsenzyste ohne solide Anteile (EU-TIRADS 2) nie maligne und die FNP ist bei Kompressionssymptomen zur Druckentlastung indiziert, jedoch nie zur Klärung der Dignität.

Die Schilddrüsenszintigrafie hilft hyperfunktionelle Knoten (fokale Autonomien) zu diagnostizieren. Diese sind immer benigne und müssen deshalb nicht punktiert werden. Zu beachten ist der Umstand, dass bereits bei tief-normalen TSH-Wertem (z.B. unter 0.5-1 mU/L) eine fokale Autonomie vorliegen kann. Da hyperfunktionelle Knoten und Karzinome nicht selten ähnliche sonografische Merkmale aufweisen (z.B. hypoechogenes Binnenmuster und Mikrokalk), kann die szintigrafische Differenzierung entscheidend weiterhelfen.

Zytologische Abklärung

Die ultraschallgesteuerte Feinnadelpunktion mit Aspirations- oder Kapillar-Zytologie ist eine sehr genaue und komplikationsarme Untersuchungsmethode mit einer geringen Rate an falsch-negativen Befunden. Auch hier hilft der standardisiert erhobene Zytologiebefund, (z.B. nach dem Bethesdasystem) die weiteren Behandlungsschritte festzulegen (Abb. 1). Das mit der FNP gewonnene Material umfasst Zellen bzw. Zellverbände, jedoch nicht Gewebe im Sinne einer Histologie, weshalb zum Teil wichtige Malignitätskriterien (z.B. Gefässinvasion) nicht erfasst werden können. Dies schlägt sich in Kategorien mit einem unklaren Malignitätsrisiko nieder:
Bethesda Kategorie III (Atypien oder follikuläre Veränderungen unklarer Signifikanz) oder IV (follikuläre Neoplasie Adenom bzw. Karzinom). In solchen Fällen kann manchmal die molekularpathologische Zusatzuntersuchung weiterführende Hinweise auf die Dignität liefern. Häufig ist aber zur definitiven Bestätigung bzw. zum Ausschluss eines Karzinoms die chirurgische Entfernung des Knotens (Lobektomie, Thyroidektomie) mit histologischer Aufarbeitung notwendig.

Therapie

Während bei malignen oder Malignitäts-verdächtigen Knoten die chirurgische Behandlung immer indiziert ist, kommen bei benignen Schilddrüsenknoten häufig mehrere Therapiemodalitäten in Frage. Prinzipiell sollten gutartige Knoten therapiert werden, wenn Kompressionssymptome oder eine behandlungsbedürftige Schilddrüsenüberfunktion vorliegen. Bei sehr grossen Knoten, multinodösen Strumen und retrosternalem Wachstum ist die Thyroidektomie immer noch das Verfahren der Wahl. Bei unifokalen Autonomien stehen Hemithyroidektomie, Radiojodbehandlung und Radiofrequenzablation häufig als gleich berechtige Therapiemethoden nebeneinander. Jedes der Verfahren weist Vorteile und behandlungsspezifische Risiken auf, die ausführlich diskutiert werden müssen, um im Sinne einer shared-decision making die definitive Behandlung gemeinsam mit dem Patienten/der Patientin festzulegen. Dazu braucht es aus unterschiedlichen Fachrichtungen zusammengesetzte interdisziplinäre Behandlungsteams (endokrine Chirurgie, Endokrinologie, Nuklearmedizin), wie sie häufig in Schilddrüsenzentren heutzutage aktiv sind.

In den letzten Jahren haben sich minimal-invasive Verfahren zur Behandlung von benignen Schilddrüsenknoten und -Zysten immer mehr etabliert. Die sog. Ethanolablation (Abb. 2) ist ein sicheres und einfaches Verfahren, um symptomatische Schilddrüsenzysten nachhaltig zu behandeln. Nach Abpunktion des Zysteninhalts wird unter sonografischer Kontrolle eine definierte Menge an sterilem 95% Alkohol eingebracht und nach einer Verweildauer re-aspiriert. Das Ethanol bewirkt eine Koagulationsnekrose und Entzündung, was zu einer Verklebung der Wände des Zystenbalges führt. Dieser Eingriff wird ambulant und unter Lokalanästhesie durchgeführt, ist praktisch schmerzfrei und bei richtiger Technik komplikationslos. Eine Wiederholung der Behandlung bei Wiederauffüllen ist ebenfalls problemlos möglich, und die Behandlung ist auch bei grossen Zystenvolumina (>20-40mL) problemlos. Die Literatur zeigt Volumenreduktionsraten nach 10 Jahren zwischen 93-97% und ein sehr tiefes Rezidivrisiko.

Bei der bipolaren Radiofrequenzablation (Abb. 3) wird hochfrequenter elektrischer Strom durch eine Sonde geleitet, was an der Spitze zu einer Temperaturerhöhung von 50-100 °C führt. Die RFA-Sonde wird nach lokaler Infiltration von Haut und Schilddrüsenkapsel-nahen Strukturen mit einem Lokalanästhetikum über einen trans­isthmischen Zugang in den Schilddrüsenknoten eingebracht. Die Wärmeapplikation, die mittels Sondenpositionierung über mehrere Applikationszonen den gesamten Knoten erfasst, führt zu einer Kolliquations- und thermalen Nekrose, was sich in einer Volumenreduktion und – bei heissen Knoten – gezielten Ausschaltung des hyperfunktionellen Areales niederschlägt. In Studien konnte eine Volumenreduktion bis 85-90% erreicht werden; die an unserem Zentrum erhobenen Daten (unpubliziert) zeigen eine durchschnittliche Reduktion von 82% nach 20 Monaten und bei 87% der Patienten mit funktioneller Autonomie eine komplette Normalisierung der Stoffwechsellage. Die Behandlung ist selektiv, substitutionsbedürftige Hypothyreosen sind sehr selten (0% in unserem Kollektiv). Die RFA ist ein komplikationsarmes und sicheres Verfahren, sehr seltene Komplikationen umfassen Blutungen/Hämatome, Infektionen und (meist passagere) Lähmungen des N. laryngeus recurrens.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Stefan Fischli

Departement Medizin, Abteilung Endokrinologie,
Diabetologie und klinische Ernährung
Schilddrüsenzentrum
Luzerner Kantonsspital
6000 Luzern 16

stefan.fischli@luks.ch

Der Autor hat keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Schilddrüsenknoten und -Zysten sind häufig, nur ein kleiner Anteil ist maligne
◆ Die Abklärung erfolgt stufenweise und standardisiert: neben einer umfassenden Anamnese und der klinischen Untersuchung ist die Bestimmung des TSH-Wertes wichtig, da bei Nachweis einer Hyperthyreose eine fokale Autonomie in Betracht gezogen werden muss.
◆ Die Charakterisierung von Knoten anhand sonomorphologischer
Kriterien hilft, das Malignitätsrisiko abzuschätzen und die Indikation für eine zytologische Abklärung mittels FNP zu stellen.
◆ Während bei malignen oder Malignitäts-verdächtigen Knoten die operative Behandlung die Therapie der Wahl darstellt, sind bei benignen Läsionen oder Zysten meist verschiedene Behandlungsoptionen möglich.
◆ In den letzten Jahren haben sich verschiedene minimal-invasive
Verfahren zur Behandlung von Schilddrüsen-Knoten und -Zysten
etabliert. Dazu zählen die Ethanolablation von Zysten und die Radiofrequenzablation von Knoten.

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