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Psoriasisarthritis

Die Psoriasisarthritis (PsA) ist eine chronische inflammatorische Systemerkrankung, die mit der Immundermatose Psoriasis (Pso) assoziiert ist. Die Erkrankung birgt neben Schmerzen das Risiko eines Funktionsverlustes am Bewegungsapparat sowie einer Einschränkung der Lebensqualität. Insbesondere im Falle einer ungenügenden Krankheitskontrolle bestehen ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko und zahlreiche Komorbiditäten. In diesem Artikel stellen wir die Charakteristika der Psoriasisarthritis in Abgrenzung zu anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen dar und beschreiben Risikofaktoren, die ein fachärztlich rheumatologisches Management erfordern. Das therapeutische Management wird in seinen Grundzügen erläutert.

Psoriatic arthritis (PsA) is a chronic inflammatory disease associated with psoriasis (Pso). Besides pain, PsA bears the risks of functional impairment of the musculoskeletal system and an overall reduction in the quality of life. Especially under insufficient disease control, PsA is associated with an increased risk of cardiovascular disease and numerous comorbidities. In this article, we present the characteristics of psoriatic arthritis distinguishing it from other inflammatory rheumatic diseases and describe risk factors that should encourage its management by a rheumatologist. The therapeutic management will be briefly sketched.
Key words: psoriatic arthritis, psoriasis, screening, treatment

Die Psoriasisarthritis (PsA) entwickelt sich bei ca. 30 % der Psoriasis-Patienten im Krankheitsverlauf. Bei gut 2/3 der Patienten geht die Hauterkrankung den anderen Symptomen voraus. Bei einem Teil der Betroffenen können aber erst Beschwerden am Bewegungsapparat manifest werden, die Hautveränderungen kommen dann im Verlauf dazu. Auch eine PsA ohne Hautbeteiligung ist möglich («Psoriasisarthritis sine Psoriasis»). Insbesondere bei diesen Patienten ist eine genaue Familienanamnese wichtig, denn in der Entstehung der Pso und der PsA spielen genetische Faktoren eine entscheidende Rolle. Die Erkrankung wird ausserdem durch metabolische und mikrobielle Faktoren beeinflusst.

Klinische Präsentation der Psoriasisarthritis

Die klinische Manifestation ist heterogen und umfasst muskulo-skelettale und nicht muskuloskelettale Aspekte (Tab.1). Typisch für die Psoriasis und für die Psoriasisarthritis ist die Assoziation der Entzündung zu mechanischem Stress (auch als «Mechanoinflammation» bezeichnet), was die Prädominanz der Entzündung an mechanisch exponierten Stellen wie der Haut an den Streckseiten über den Gelenken oder den Sehnenansätzen erklären kann.

Haut und Nägel

Neben der Psoriasis vulgaris treten weitere Formen der Psoriasis im Rahmen einer Psoriasisarthritis auf, u.a. die Psoriasis pustulosa, die Psoriasis guttata und die Psoriasis inversa. Die Nagelpsoriasis ist mit einem bis zu dreifach erhöhten Risiko für das Auftreten einer PsA assoziiert.

Periphere Arthritis, Enthesitis und Daktylitis

In 70 % der Fälle präsentiert sich die PsA, insbesondere zu Beginn, als Oligoarthritis. Hierbei kann prinzipiell jedes Gelenk betroffen sein, einschliesslich der DIP (distalen Interphalangeal)-Gelenke. Das Verteilungsmuster ist häufig asymmetrisch, typischerweise können Phalangen im Strahl betroffen sein. Zum Teil zeigt sich eine diffuse Schwellung eines gesamten Fingers oder Zehs mit Beteiligung der Weichteilstrukturen und der Gelenke, welche als Daktylitis oder «Wurstfinger/-zeh» bezeichnet wird. Polyartikuläre Verläufe können bei Fehlen typischer Hautläsion initial schwierig von einer rheumatoiden Arthritis unterschieden werden. Bei ausgeprägten destruktiven Veränderungen entwickeln sich mutilierende Veränderungen, welche dann eine Differenzierung anhand typischer Röntgenbefunde erlauben.

Axiale Manifestation

In bis zu 50 % der Patienten wird eine axiale Manifestation beschrieben. Diese manifestiert sich analog zur axialen Spondylarthritis häufig mit Rückenschmerzen mit entzündlichem Charakter. Der entzündliche Schmerzcharakter zeigt im Gegensatz zu mechanisch assoziierten Schmerzen eine Zunahme in Ruhe und eine Besserung durch Aktivität, eine verlängerte Morgensteifigkeit der Wirbelsäule, sowie ein sehr gutes Ansprechen auf NSAR.

Uveitis und Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

Diese nicht muskuloskelletalen Manifestationen treten bei einigen Patienten auf und spielen eine entscheidende Rolle in der Auswahl der Medikation (s. Management).

Komorbiditäten

Die PsA ist mit einer Reihe von Komorbiditäten assoziiert, insbesondere einem erhöhten kardiovaskulären Risiko multifaktorieller Genese. Neben der Inflammation und der Medikation (z.B. NSAR) finden sich bei PsA-Patientin auch häufiger traditionelle kardiovaskuläre Risikofaktoren wie eine arterielle Hypertonie, ein Diabetes mellitus, Atherosklerose und ein metabolisches Syndrom. Zudem ist die PsA mit Depression und Angststörungen assoziiert.

Labordiagnostik bei Psoriasisarthritis

Die Labordiagnostik in der PsA ist unspezifisch. Im Vergleich zu anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen gibt es keine charakteristischen Laborparameter, insbesondere keine Auto-Antikörper. Laboruntersuchungen dienen somit primär dem Ausschluss von Differenzialdiagnosen und dem Screening von Komorbiditäten. Es empfiehlt sich insbesondere die einmalige Bestimmung von Rheumafaktoren und anti-CCP-Antikörpern zur Abgrenzung gegenüber einer rheumatoiden Arthritis. Akut-Phase-Proteine wie das C-reaktive Protein (CRP) sind bei der PsA häufig normwertig, was in der Differenzialdiagnostik ebenfalls hilfreich sein kann. Sind sie erhöht, zeigen sie eine schlechtere Prognose an und können im Verlauf gut mit dem Therapieansprechen korrelieren.

Bildgebung

Charakteristisch für die PsA sind die Coexistenz von erosiven und osteoproliferativen Veränderungen sowie weitere destruktive Veränderungen wie Lysen im Bereich der terminalen Phalangen und das sog. Pencil-in-cup-Phänomen. In axialen Aufnahmen finden sich Veränderungen analog zu axialen Spondylarthritiden, insbesondere können eine Sakroiliitis und Syndesmophyten nachgewiesen werden. MR-tomographisch und sonographisch kann eine entzündliche Aktivität abgebildet werden.

Identifikation von Patienten mit möglicher Psoriasisarthritis

Zur Identifikation von Patienten mit einer möglichen Psoriasisarthritis bei bekannter Psoriasis stehen verschiedene Screening-Tools zur Verfügung, beispielsweise der Fragebogen der Rheumaliga Schweiz (1), der GEPARD (GErman Psoriasis ARthritis Diagnostic questionnaire) Fragebogen (2) oder der Psoriasis Epidemiology Screening Tool (PEST) Fragebogen (3). Anhand von einfachen Fragen kann hiermit die Entscheidung zur rheumatologischen Zuweisung des Patienten erleichtert werden. Relevante Fragen umfassen schmerzhafte Gelenkschwellungen und eine bereits nachgewiesene Arthritis, eine Nagelpsoriasis, eine Daktylitis und eine Achillodynie als möglichen Hinweis für eine Enthesitis (Tab. 2).

Management der Psoriasisarthritis

Das therapeutische Management orientiert sich an dem individuellen klinischen Manifestationsmuster und den Komorbiditäten. Optimalerweise erfolgt die Behandlung im interdisziplinären Team aus Rheumatologen, Dermatologen und Allgemeinmedizinern, sowie ggf. auch Ophthalmologen und Gastroenterologen. Die Patientenedukation, sowie das Screening und Management kardiovaskulärer Risikofaktoren sind immer fester Bestandteil der Behandlung.

Der im Folgenden dargestellte Therapiealgorithmus basiert auf den Empfehlungen der GRAPPA [4] und der EULAR [5; Neue Empfehlungen aus 2023, präsentiert auf dem EULAR Kongress 2023]. Die Erstlinientherapie der muskuloskelettalen Manifestation sind Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAR). Bei der Gabe von NSAR müssen gastrointestinale, kardiovaskuläre und renale Risiken beachtet werden. Alternativ oder ergänzend können bei einer Oligoarthritis intraartikuläre Glukokortikoid-Infiltrationen erwogen werden. Systemische Glukokortikoide haben in der Therapie der PsA in aller Regel keinen Stellenwert und sollten vor dem Hintergrund einer möglichen Zunahme psoriatischer Hautläsionen und der Komorbiditäten vermieden werden. Im Falle einer persistierenden Symptomatik unter NSAR nach maximal 4 Wochen oder Vorliegen von negativen prognostischen Faktoren wird eine DMARD (Disease-modifying antirheumatic drug)-Therapie empfohlen (Abb. 1).


Zur Verfügung stehen eine Vielzahl von DMARDs mit unterschiedlichen Wirkmechanismen und Limitationen. Neben den konventionellen, synthetischen (cs)DMARDs wie Methotrexat (MTX) finden sich inzwischen fünf verschiedene zugelassene biologische Wirkprinzipien (TNF-Inhibitoren, IL-17A-Inhibitoren, IL-12/23-Inhibitoren, IL-23-In-hibitoren und ein CTLA4-Inhibitor) und ein weiterer (IL17A/F-Inhibitor mit in Kürze erwarteter Zulassung, sowie Januskinase (JAK)-Inhibitoren und der Phosphodiesterase(PDE)4-Hemmer Apre­milast.
Die Auswahl der Medikation erfolgt individuell anhand des Verteilungsmusters und der Komborbiditäten unter Berücksichtigung der Patientenpräferenzen. Bei axi aler Manifestation, Uveitis oder chronisch-entzündlicher Darmerkrankung sind konventionelle DMARDs i.d.R. nicht ausreichend effektiv.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Katharina Rose

Stadtspital Zürich
Abteilung für Rheumatologie,
Birmensdorferstrasse 497
8055 Zürich

PD Dr. med. Christof Iking-Konert

Stadtspital Zürich
Abteilung für Rheumatologie,
Birmensdorferstrasse 497
8055 Zürich

Die Autorin und der Autor haben keine Interessesnkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

  • Die Psoriasisarthritis (PsA) umfasst neben der Psoriasis und der Arthritis weitere muskuloskelettale (axiale Manifestation, Enthesitis, Daktylitis) und nicht muskuloskelettale (Uveitis, Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen) Features.
  • Der Verdacht auf eine PsA bei Psoriasis-Patienten kann durch Screening-Tools erhärtet werden und sollte eine rheumatologische Mitbeurteilung veranlassen. Spezifische Laborparameter zur Diagnosesicherung existieren nicht.
  • Die Erstlinientherapie muskuloskelettaler Manifestationen sind NSAR. Systemische Glukokortikoide haben in der Therapie der PsA keinen Stellenwert. Das weitere therapeutische Management richtet sich nach dem individuellen Erkrankungsmuster und den Komorbiditäten und erfolgt in einem interdisziplinären Setting.
  • Die Erkrankung ist mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko und weiteren Komorbiditäten assoziiert und erfordert ein entsprechendes Screening und Management.

1 https://www.rheumaliga.ch/fragebogen-psoriasis-arthritis
2 https://www.psoriasis-bund.de/fileadmin/images/download/formulare/GEPARD Fragebogen.pdf
3 Ibrahim GH, Buch MH, Lawson C et al. Evaluation of an existing screening tool for psoriatic arthritis in people with psoriasis and the development of a new instrument: the Psoriasis Epidemiology Screening Tool (PEST) questionnaire. Clin Exp Rheumatol. 2009; 27(3):469-74.
4 Coates LC, Soriano ER, Corp N. et al. GRAPPA Treatment Recommendations domain subcommittees. Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA): updated treatment recommendations for psoriatic arthritis 2021. Nat Rev Rheumatol. 2022;18(8):465-479.
5 Gossec L et al. (2023) EULAR recommendations 2023

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Intrapartaler Ultraschall: Standard of care im Gebärsaal?

Im Gebärsaal kann Ultraschall seine Stärken als Bildgebungs-Modalität ausspielen, da er schnell verfügbar, einfach anzuwenden und nicht-invasiv ist. Entsprechend haben sich über die letzten Jahre verschiedene Ansätze und Messgrössen für Ultraschall im Gebärsaal bzw. unter Geburt entwickelt. Die meisten Studien der letzten Dekade hierzu haben gemein, dass sie jeweils einen Teil-Aspekt beleuchteten und limitiert waren durch nur kleine Fallzahlen. Jedoch konnten die Arbeiten zeigen, dass der Ultraschall im Vergleich zur digitalen Untersuchung akkurater und objektiver ist, insbesondere bei der Diagnose der Position und Höhenstand des Kopfes. Eine Verbesserung des maternalen und perinatalen Outcomes durch intrapartalen Ultraschall konnte bislang nicht gezeigt werden. Entsprechend stellt der intrapartale Ultraschall einen Faktor dar, der im Kontext zum Gesamtbild und der klinischen Untersuchung gesehen werden sollte. Umso wichtiger ist daher die korrekte Anwendung und die Kenntnis der Aussagekraft.

In the delivery room, ultrasound can play to its strengths as an imaging modality because it is readily available, easy to use, and non-invasive. Accordingly, various approaches of ultrasound in the delivery room have been developed over the past years. Most of the literature has in common that it only focuses on one aspect and is limited by small case numbers. An improvement of the outcome by intrapartum ultrasound has not been demonstrated so far. Accordingly, intrapartum ultrasound is a factor that has to be seen in the context of the overall picture and the clinical examination. Therefore, correct application and knowledge of the significance are all the more important.
Key Words: Intrapartum ultrasound, transperineal ultrasound, angle of progression

Wer kennt die Situation im Dienst nicht? Zunächst sah der Geburtsverlauf bei der Erstgebärenden noch unauffällig aus. Doch kurz nach der Übergabe und einem neuen Team, ein kritischer Blick von Seiten der Hebamme. Der Geburtsfortschritt ist plötzlich alles andere als rosig. Spätestens bei einem (viel zu) hohen Vakuum wünscht man sich, man hätte objektivierbare Fakten über den Geburtsfortschritt (gehabt).

Traditionell ist Geburtshilfe eine manuelle (Kunst-)Fertigkeit, und Befunde werden digital erhoben. Damit ist die Untersuchung a priori subjektiv. Durch den intrapartalen Ultraschall kommt nun eine Untersuchungsmodalität hinzu, die versucht, einen höheren Grad an Objektivierbarkeit zu erreichen.
Inwieweit dies erfüllt werden kann, welche Techniken sich bewährt haben und wie die Datenlage ist, soll im Folgenden überblicksweise dargestellt werden.

Transabdominaler Ultraschall

Mittels des transabdominellen Zugangs können fetale Lage, Poleinstellung und Stellung, Haltung und Einstellung beurteilt werden. Hierbei ist Ultraschall der klinischen Untersuchung überlegen, sollte aber nicht als deren Ersatz, sondern als Ergänzung verstanden werden. Dies kann der Arbeit der Hebamme dienen (z.B. bei der Lagerung), als Abschätzung des Geburtsverlaufs wie auch der Planung einer (vaginal-) operativen Entbindung. Wie Sherer et al. an 102 Patientinnen zeigten, betrug die Fehlerquote der vaginalen Untersuchung 76% verglichen mit der Ultraschalluntersuchung zur Beurteilung der Einstellung (1). Akmal et al. zeigten an 60 Fällen, dass die Einstellung mittels vaginaler Untersuchung von der tatsächlichen Einstellung im Ultraschall in 27% der Fälle um >90° abwich, in mehr als der Hälfte davon sogar um 135-180° (2).

Der Ultraschallkopf wird suprasymphysär aufgesetzt. Mit einem Transversalschnitt lassen sich (nach weiter kranial gewinkelt) die Wirbelsäule und damit die Stellung, weiter nach unten gewinkelt der Kopf im Transversalschnitt darstellen. Dies ermöglicht eine Beurteilung der Einstellung (Abb. 1).
Dabei sollte auch auf Falx, Thalamus und die Orbitae geachtet werden: mit diesem Zugang ist die Beurteilung einer Scheitelbeineinstellung möglich (Abb. 3). Malvasi et al. beschreiben zur Detektion eines Asynklitismus das «squint sign» («Schiel-Zeichen», Abb. 2) und das «thalamic sunset sign» (3, 4), ausserdem ist die Falx im Falle eines Asynklitismus nach kaudal (vorderer Asynklitismus) bzw. kranial (hinterer Asynklitismus) verschoben.
Mittels eines suprasymphysären sagittalen Schnitts lassen sich mütterliche Blase und Symphyse sowie kindlicher Kopf und, ggf. paramedian, noch die fetale Wirbelsäule – oder aber Gesicht – darstellen (Abb. 4).

Ghi et al. prägten 2016 den Begriff «Occiput-Spine-Angle» zur Diagnose einer Deflexionshaltung (5).

Hierbei wird eine Linie tangential durch das Occiput und tangential durch den ersten Wirbelkörper gelegt.

In einer Multicenter-Bestätigungsstudie legten die Autoren den cut-off von 109° fest, unterhalb dessen ein Kaiserschnitt wahrscheinlicher war als bei einem Winkel >109° (6). Auch bei einer occipito-posterioren Einstellung war die sonografische Bestimmung der (De)Flexion möglich mittels des chin-to-chest-angles.

Transperinealer Ultraschall

Beim transperinealen Ultraschall (TPUS) wird die Ultraschallsonde mit einem Kondom oder, pragmatisch, mit einem Handschuh bezogen und mittig zwischen die Labia positioniert. Je nach Messgrösse ist die Ausrichtung der Sonde horizontal oder vertikal.

In den letzten 20 Jahren erschienen zahlreiche Arbeiten zum Einsatz von Ultraschall in der Austreibungsperiode, mit dem Ziel, die Wahrscheinlichkeit einer vaginalen bzw. Vaginal-operativen Entbindung abzuschätzen. Die Messgrössen, die sich dabei in letzter Zeit etabliert haben, sind der AoP (Angle of Progression), «head direction» und HPD (Head Perineal Distance).

Angle of Progression

Der Angle of Progression (AoP) beschreibt eine Einstellung mittels sagittalem Transperinealschall. Initial als Angle of Descent bezeichnet, wurde er 2009 von Barbera eingeführt als objektives Mass für den Geburtsfortschritt (7). Bereits 2006 korrelierten Henrich et al. die ultrasonografischen Landmarks mittels transperinealem Ultraschall mit einer dreidimensionalen computertomografischen Becken-Rekonstruktion und zeigten, dass die Interspinalebene (ISP) eine Linie 3cm distal der infrapubischen Linie, d.h. der Symphysen-Vorderkante darstellt (8) (Abb. 7).

Tutschek et al. verglichen in einer der ersten Arbeiten 2013 an 106 Fällen die Korrelation der unterschiedlichen sonografischen Marker mit Palpation (9). Sie fanden eine gute Korrelation der sonografischen Marker untereinander sowie eine moderate Korrelation der Marker mit Palpation. Dennoch wird diese Arbeit und die Tabelle draus häufig zitiert als Referenz für die Korrelation von AoP mit palpiertem Höhenstand der kindlichen Leitstelle (Tab. 1).

Für eine korrekte Messung des AoP wird der Ultraschallkopf positioniert wie in Abb. 6 und idealerweise so gewinkelt, dass die Symphyse horizontal im Bild verläuft. Eine Linie wird durch die Längsachse der Symphyse gelegt, eine zweite tangential durch das distale Ende der Symphyse (das Ende des hypoechogenen Bereiches) und über das Occiput. Dabei ist zu beachten, dass der AoP vor allem für eine occipito-anteriore Einstellung etabliert ist und dass die Tangente über den knöchernen Teil gelegt wird, nicht z.B. über ein etwaiges Geburtsgeschwulst (Abb. 8). Der AoP ist der Winkel zwischen diesen 2 Linien. Im Laufe der Zeit hat sich in mehreren Studien der AoP von 120° als ISP-Ebene etabliert (10), wobei Iliescu et al. sogar einen Fallbericht präsentieren, in dem sie eine Patientin unter Geburt mit einem Vaginalbefund von palpatorisch interspinaler kindlicher Leitstelle mittels MRI untersuchten und unmittelbar danach mittels transperinealem Ultraschall. Sie korrelierten hierbei palpatorisch und auch MR-tomografisch bestätigt die ISP-Ebene mit einem AoP von 120° (11).

Während ebenfalls gut anerkannt ist, dass der AoP eine akkurate Sensitivität für «complicated or failed vaginal operative delivery» (12) hat, bleibt der genaue Winkel für eine «einfache» oder spontane Entbindung kontrovers. In der ersten Arbeit zu dem Thema beschrieben Kalache et al. (an einer Fallserie von 26 Entbindungen!), dass bei einem AoP >120° die Wahrscheinlichkeit für eine einfache Vakuumentbindung oder Spontangeburt bei über 90% lag (13), Katzir et al. beschrieben an 191 Entbindungen, dass bei einem AoP >127° die Rate an vaginalen Entbindungen bei 89% lag (14). Wenn man nun dem MR-Fallbericht von Iliescu Glauben schenken darf, dann wünscht man sich doch in jedem Fall bei einer vaginal-operativen Entbindung einen Höhenstand von «mindestens» Interspinal. In der Praxis bewährt hat sich zudem die Messung des AoP sowohl in Ruhe als auch im Weh; durch die Änderung zwischen den beiden Messungen ergibt sich ein guter Eindruck für die Dynamik der kindlichen Leitstelle. Nach Lau et al. (15) ergibt sich für die Änderung des AoP in Ruhe bzw. im Weh >15° eine Sensitivität von 73% für die Unterscheidung zwischen Vaginal-operativer und Schnitt-Entbindung. Chan und Lau bieten eine gute Übersicht über die Literatur zum AoP und verwendete cut-offs für «schwierige» Entbindungen (16): Ein AoP von 135° als Faustregel für erfolgreiche vaginale Entbindungen scheint aus der Erfahrung hierbei am realistischsten.

Head Direction

Die «head direction» definierten Tutschek et al. 2011 als die längste sichtbare Achse des fetalen Köpfchens (in der Regel die Falx); zeigte diese nach oben wurde dies als «head up» bezeichnet (17). (vergl. auch Bild 7, die grün gestrichelte Linie). Ein positives Head up Sign korreliert gut mit einer einfachen und erfolgreichen operativ-vaginalen Entbindung.

Head Perineum Distance

Für die head perineum distance (HPD) wird der Ultraschallkopf quer aufgesetzt wie in Abbildung 5. Das Gewebe wird so weit komprimiert wie möglich. Die HPD stellt die Distanz zwischen Ultraschallkopf und kindlichem Schädel dar. Ein HPD von 35-36mm wird als Interspinalebene angesehen (10). Fraser zeigten an 150 Geburten, dass ein HPD <40mm mit einer Rate an vaginalen Entbindungen von 92% einhergeht (18). In einer Multicenter-Studie mit 222 Entbindungen zeigten Kahrs et al., dass eine vaginal-operative bei einem HPD <25mm schneller ging als >25mm(19). Die Sectiorate bei HPD <25mm lag bei 1%, >25mm bei 12%, bei HPD <35mm bei 4% und bei HPD >35mm bei 22% (19).

Die Patientinnen-Perspektive

Unter Patientinnen scheint intrapartaler Ultraschall guten Anklang zu finden: in einer Umfrage unter 200 Wöchnerinnen nach intrapartalem Ultraschall wurde der Ultraschall als signifikant angenehmer als ein transvaginal-Ultraschall, vaginale Untersuchung oder Zervix-Abstrich beschrieben. 67% der Patientinnen berichteten einen höheren Grad an Selbstsicherheit, wenn sie am Ultraschallbildschirm den erhobenen Untersuchungsbefund nachvollziehen konnten (20).

In einer Studie von 215 Patientinnen wurde der Geburtsfortschritt sowohl mittels Vaginaluntersuch als auch mittels Ultraschall beurteilt. 87 % der Patientinnen gaben an, dass sie bei Ihrer nächsten Geburt Ultraschall gegenüber der manuellen Untersuchung präferieren würden (21).
In einer Fokusgruppe wurden 21 Hebammen und 29 Patientinnen zu ihren Ansichten zu intrapartalem Ultraschall befragt. 86% der Patientinnen sahen intrapartalen Ultraschall positiv, verglichen mit 34% der Hebammen (22).

Fazit

Intrapartaler Ultraschall ist ein exzellentes Hilfsmittel – nicht weniger, aber aktuell nicht mehr.

Entsprechend hierzu auch die Feststellung der ISUOG in ihrer Guideline zum intrapartalen Ultraschall: «We do not imply or suggest that ultrasound in labor is a necessary standard of care» (23) – Ultraschall ist kein notwendiger Standard of care, jedoch in vielerlei Hinsicht hilfreich. Er sollte als eine wichtige Zusatzinformation im Kontext der vaginalen Untersuchung und der klinischen Gesamtsituation gesehen werden, jedoch nicht als alleinige Entscheidungsgrundlage. Dabei sollte im Idealfall eine Kombination aus mehreren Messgrössen zurate gezogen werden. Dies deckt sich auch mit Empfehlungen von ISUOG (23), der World Association of Perinatal Medicine (10) und der AWMF (24). Zur richtigen Anwendung braucht es Übung. Es lohnt sich deshalb, die intrapartale Ultraschalluntersuchung routinemässig durchzuführen. Nur so verfügt man im Ernstfall über ausreichend Expertise und kann den Befund entsprechend interpretieren. Am Geburtszentrum Luzern wird der intrapartale transperineale Ultraschall mit Bestimmung des AoP, Head direction und HPD seit 2016 routinemässig durchgeführt. Wir haben dazu auch eine SOP verfasst, die unter www.obsgyn-wiki.ch frei zugänglich ist. Unsere Erfahrungen sind durchwegs positiv.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. et MPH Benedict Krischer

Oberarzt Geburtshilfe
Luzerner Kantonsspital Frauenklinik
Spitalstrasse
6000 Luzern

KD Dr. med. Markus Hodel

Chefarzt Geburtshilfe und Fetomaternale Medizin
Co-Leitung Perinatalzentrum Luzern
Frauenklinik Luzerner Kantonsspital
Spitalstrasse
6000 Luzern 16

markus.hodel@luks.ch

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Die Sonografie ist im Vergleich zur digitalen Palpation akkurater und reproduzierbarer. Intrapartaler Ultraschall gilt aktuell als ideale Ergänzung der klinischen manuellen Untersuchung
◆ Ein intrapartaler transabdominaler und transperinealer Zugang sowie Ultraschall in Ruhe und im Weh ergibt eine gute Übersicht
◆ Ein AoP >120° und HPD <35mm entspricht unterhalb der Interspinal-Ebene.
◆ Besonders bei protrahierten Verläufen und schwierigen Palpationsbefunden Ultraschall einsetzen, nach Fehleinstellungen/-haltungen suchen.
◆ Vor einer vaginal-operativen Entbindung kann der Ultraschall helfen, die Schwierigkeit und die Wahrscheinlichkeit eines erfolgreichen Eingriffs abzuschätzen. Dies ermöglicht ein besseres «Shared Decision Making» mit den werdenden Eltern.

1. Sherer DM, Miodovnik M, Bradley KS, Langer O. Intrapartum fetal head position I: comparison between transvaginal digital examination and transabdominal ultrasound assessment during the active stage of labor. Ultrasound Obstet Gynecol [Internet]. 2002 Mar;19(3):258–63. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11896947
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Deutliche Zunahme durch neue Therapie- Indikationen für PARP-Inhibitoren

Genetische Beratungen und molekular-genetische Testungen werden bei hereditären Krebserkrankungen und entsprechender Prädisposition standardmässig durchgeführt. Dadurch können familiäre Risiken erkannt sowie Früherkennungs-Modalitäten individuell festgelegt werden. Neuerdings stehen auch Therapieoptionen zur Verfügung, deren Indikation ebenfalls von einer genetischen Beratung und (Keimbahn-)Testung abhängen. Dies sind die Poly[ADP-Ribose]-Polymerase-)Inhibitoren (PARPi), welche zuerst beim Ovarialkarzinom als Erhaltungstherapie erfolgreich eingesetzt wurden, dann beim Mammakarzinom in der adjuvanten als auch palliativen Situation ihre Wirksamkeit zeigten. PARP-Inhibitoren haben nun auch beim Prostata- und Pankreaskarzinom ihren festen Platz erhalten. Dies sind Therapie-Fortschritte für unsere PatientInnen und bedeuten eine enorme Zunahme an Indikationen für genetische Beratungen und Testungen. Wie können wir diesen Herausforderungen begegnen?

Genetic counseling and molecular genetic testing are performed as standard for hereditary cancers and corresponding predisposition. Thus, familial risks can be identified and early detection modalities can be individually defined. Recently, therapeutic options have become available whose indication also depends on genetic counseling and (germline) testing. These are the poly[ADP-ribose] polymerase) inhibitors (PARPi), which were first successfully used in ovarian cancer as maintenance therapy, then showed efficacy in breast cancer in the adjuvant as well as palliative situation. PARP inhibitors have now also become firmly established in prostate and pancreatic cancer. These are therapeutic advances for our patients and represent a tremendous increase in indications for genetic counseling and testing. How can we meet these challenges?
Keywords: genetic testing with therapeutic intent, PARP inhibitors, pathogenic BRCA1,2 variants, HBOC

Genetische Beratung in der Schweiz

Die genetische Beratung und Testung bei Krebsleiden und -prädispositionen haben sich in den letzten Jahren etabliert in der onkologischen Praxis. Deren Umfang nimmt in allen Zentren zu (Abb. 1). Im Rahmen des «Netzwerks für die Testung auf eine genetische Krebsprädisposition und Risikoberatung» («Network for Cancer Predisposition Testing and Counseling» [CPTC]) der Schweizerischen Arbeitsgemeinschaft für klinische Krebsforschung (SAKK) wird einerseits ein nationaler fachlicher Austausch geschaffen, es werden aber auch regelmässige Fortbildungen angeboten anlässlich der Halbjahresversammlungen sowie interessierte ÄrztInnen kontinuierlich zu genetischen BeraterInnen ausgebildet für deren Tätigkeit in den jeweiligen Zentren. Aufgrund der Bedarfszunahme an genetischen Beratungen werden sogenannte Genetic Counsellors ausgebildet, dies in den USA, Kanada und Australien sowie zunehmend in Europa (z.B. UK, Frankreich, Norwegen, Schweden und Spanien). Neu gibt es auch Ausbildungslehrgänge dafür in Italien und Österreich. In der Schweiz gibt es bisher nur wenige, im Ausland ausgebildete Genetic Counsellors, dies vor allem in der Westschweiz (1). stehen. High-risk Patienten sollten, sofern verfügbar, im Rahmen von Phase 3 Studien behandelt werden.

Hereditäres Brust- und Ovarial-karzinomrisiko (HBOC)

Bei Brustkrebspatientinnen finden sich in ca. 5% aller Fälle pathogene Varianten (PV’s, früher Mutationen genannt) in HBOC-Genen (Hereditäres Brust- und Ovarialkarzinomrisiko). Diese Varianten werden mittels Keimbahnanalyse diagnostiziert. Sie treten gehäuft auf bei entsprechender Familienanamnese, jüngerem Alter, mit synchronen oder metachronen kontralateralen Mammakarzinomen oder bei Ovarialkarzinomen (2).
Im Jahr 2021 wurden erstmals in den NCCN guidelines auch die Pankreas- und Prostata-Karzinome zu den HBOC-assoziierten Krankheiten hinzugefügt mit entsprechenden Test-Indikationen und Screening-Empfehlungen (www.nccn.org). Eine Häufung an hereditären Krebsrisiken kann es auch in ethnischen Gruppen mit sogenannten Founder-Varianten geben. Pathogene Varianten werden einerseits als sog. Hochrisiko-Gene (high-risk genes) klassifiziert. Sie erhöhen das Risiko, an einem Mamma- oder Ovarial-Karzinom zu erkranken, um ca. das Vierfache (> 30%), dies sind BRCA1,2, PALB2, PTEN, CDH1, STK11, TP53. Andererseits gibt es sog. moderate-risk Gene wie CHEK2, ATM, BARD1, RAD51C, RAD51D mit Risikoerhöhung um das Zwei-bis Vierfache (3, 4).

In den Sprechstunden für genetische Beratungen werden Hochrisiko-Patientinnen und deren Familien hinsichtlich erblicher Krebsrisiken informiert (Abb. 1). Hierbei sind die Beratenden oft mit unvollständiger Familienanamnese oder (zunehmend) sehr kleinen Familien konfrontiert (zB weniger als zwei weibliche erst- oder zweitgradig Verwandte > 45 Jahre). Hier besteht das Risiko der Unterschätzung der Wahrscheinlichkeit, dass eine pathogene oder mögliche pathogene Variante (P/LP) vorliegen könnte. Sind viele Familienangehörige gesund geblieben, gibt dies starke Hinweise auf ein niedriges Risiko für eine P/LP Variante. Der nun häufigere Einsatz von Multigen-Tests mittels NGS (next-generation sequencing) hat den klinischen Alltag in den letzten wenigen Jahren verändert. Die CPTC der SAKK hat dies in ihrer praxisnahen Empfehlung zur Zusammensetzung der Gen-Panels festgehalten (www.sakk.ch). Hier werden massgeschneiderte, auf die Krankheit fokussierte Genpanels für klinisch relevante Krebs-Suszeptibilitäts-Gene empfohlen, im Gegensatz zu grossen Multigen-Panels mit unklarer oder unbekannter klinischer Bedeutung. Je breiter das Genpanel gewählt wird, umso höher ist das Risiko auf VUS (variants of unknown significance). In den 9 Genen des BRCA Ovar Panels werden auch sog. intermediär-penetrante Gene (= moderate-risk Gene) bestimmt. Für immer mehr dieser Genvarianten haben wir fundierte Daten zu Krebsrisiken sowie Empfehlungen für ein Risko-Management, z.B. durch die NCCN-Guidelines (www.nccn.org), (Abb. 2).

Somatische Testung

Oftmals wird in der Onkologie eine Tumortestung auf bestimmte, therapie-hinweisende Mutationen hin veranlasst, die sog. somatische Testung. Wird eine pathogene oder möglicherweise pathogene (P/LP) Variante gefunden, welche eine klinische Relevanz aufweist für die PatientIn oder weitere gesunde Familienmitglieder, ist die Verifizierung an der Keimbahn (EDTA-Blut) der nächste Schritt. Diese und weitere Testindikationen für die Keimbahntestung wurden von der SAKK (CPTC) 2019 erstmals und 2021 in einem up-date publiziert (Update Swiss guideline for genetic counselling and testing-09.21.pdf (sakk.ch)). Die genetische Testung wird durch die im September 2022 revidierte Bundesgesetzgebung über genetische Untersuchungen beim Menschen (GUMG) geregelt und bedarf, auch im Falle der rein somatischen Testung, eines mündlichen und schriftlichen Einverständnisses der zu testenden Person (sog. «informed consent») (www.bag.admin.ch). Eine alleinige Tumortestung birgt das Risiko, dass bis zu 10% klinisch relevante Keimbahnvarianten übersehen werden (zB Deletionen, Duplikationen oder sog. splicing variants) (7). Möglicherweise werden ctDNA -Assays in Zukunft Auskunft darüber geben, ob eine bestimmte Gen-Variante eine genügend hohe VAF (variant allele frequency) aufweist, welche klar auf eine Keimbahnvariante hinweist (8). Noch gibt es allerdings keine validierten Tests hierfür.

Polygenic Risk Score (PRS)

Der Polygenic Risk Score kann Auskunft geben über das genetische Gesundheitsrisiko eines Individuums gegenüber anderen Menschen mit einer anderen genetischen Konstitution. Er kann in Risikoberechnungsmodellen eingesetzt werden wie z. B. dem CanRisk-Berechnungsmodell (www. canrisk.org). Aktuell besteht keine Empfehlung, routinemässig eine Bestimmung des PRS zu veranlassen, da die Interpretation unklar bleibt. Im Rahmen klinischer Studien jedoch wird er breit angewandt (9, 10).

Genetische Testung von DNA-Reparatur-Genen in therapeutischer Hinsicht

Genetische Beratung und Testung bei Brust- und Eierstockkrebs sowie Prostata- und Pankreaskarzinomen wurde bis vor kurzem aufgrund eines erhöhten hereditären Risikos (HBOC, hereditäres Brust- und Ovarialkarzinom-Syndrom) gestellt. Diese Leistungspflicht der Krankenkasse ist in der KLV (Krankenpflege-Leistungsverordnung) Art. 12d lit. f als „Massnahmen der Prävention“ begründet. Die entsprechenden Schweizerischen Richtlinien für genetische Beratung und Testung wurden oben erwähnt. Diese Leitlinien sollten jedoch nicht angewendet werden, wenn eine BRCA1,2-Keimbahntestung zur Evaluation einer Therapieoption bei Krebspatienten primär in therapeutischer Hinsicht erfolgt. Dies ist auch für die Kostengutsprache-erteilenden Vertrauensärzte der Krankenversicherungen ein neuer Umstand, der beachtet werden muss, im Sinne einer massgeschneiderten Therapie für die PatientInnen.

PARP (Poly[ADP-Ribose]-Polymerase)-Inhibitoren

Bei verschiedenen Tumor-Entitäten haben wir im Falle einer pathogenen Variante in DNA-Reparatur-Genen wie BRCA1 und BRCA2 einen Prädiktor für das Ansprechen auf PARP-Inhibitoren (PARPi). Sie sind erstmals in der Erhaltungstherapie beim hochgradig-serösen Ovarialkarzinom erfolgreich eingesetzt worden (11).

Abbildung 5 zeigt den Wirkmechanismus bei gesunden Zellen im Vergleich zu HR-defizienten Tumorzellen.

A. Ovarialkarzinome

Aus Daten von drei randomisierten Phase 3-Studien (SOLO1, PRIMA, PAOLA-1) (12, 13, 14) haben wir drei verschiedene PARPi-Erhaltungstherapie-Strategien beim Ovarialkarzinom in der ersten Linie, welche alle eine FDA- und EMA-Zulassung haben. Die Regulierung für die Schweiz ist in Tabelle 2
ersichtlich.

Mittlerweile konnte ein Überlebensvorteil bei Frauen mit DNA-Reparaturgen-Defekten (BRCA1,2-Mutationen sowie weiteren HR (Homologe Rekombinations)-Defizienzen) mit dieser oralen Therapie (die meist ordentlich toleriert wird) in der Ovarialkarzinom-Erstlinienbehandlung gezeigt werden (12). In der Situation des platin-sensitiven Rückfalls ist die Indikation für die Erhaltungstherapie mit PARPi nicht an einen DNA-Reparaturdefekt gekoppelt.

B. Mammakarzinome

Weitere Indikationen für PARPi bestehen beim Mammakarzinom (in der adjuvanten (mit Olaparib) und metastasierten Situation (mit Olaparib oder Talazoparib). Beim frühen Mammakarzinom konnte dadurch ein Überlebensvorteil erreicht werden (15, 16,17).

C. Prostata-Karzinome

In der Schweiz gibt es ca. 7000 Neuerkrankungen an Prostatakarzinomen; dies ist somit die häufigste Krebsart beim Mann. Bis zu 25% aller Patienten mit einem metastasierten Prostatakarzinom weisen eine somatische oder Keimbahn-DNA-Reparaturgen-Alteration auf. Bereits als Standard werden nun die PARPi in der metastasierten, kastrations-resistenten Situation (mCRPC) angesehen. Mit Olaparib konnte das Gesamtüberleben nach mindestens einer «neuen Hormontherapie» (NHT) bei Männern in der Kohorte mit pathogenen BRCA1,2- sowie ATM-Varianten verbessert werden (PROfound-Studie) (19) und ist in dieser Indikation in der Schweiz zugelassen (Tab. 2). Auch für andere PARPi, wie z.B. Niraparib, gibt es vielversprechende Phase 2-Daten (20). Grundsätzlich profitieren Prostatakarzinom-Patienten mit einer BRCA1,2-Mutation am meisten von PARPi, dies wird im Kommentar der Autoren der European Association of Urology (21) hervorragend herausgearbeitet. Eine klare Übersicht über die neuen Aspekte der Molekulargenetik beim Prostatakarzinom und deren Umsetzung in der Praxis gibt der Artikel von PD Dr. med. Aurelius Omlin et al. im SMF 2022 (22).

D. Pankreas-Karzinome

Als einziger PARPi ist Olaparib in der Schweiz in der Erhaltungstherapie als Monotherapie bei metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas zugelassen aufgrund einer randomisierten Phase 3-Studie (Pancreas Cancer Olaparib Ongoing (POLO) (23). Es bedarf des Nachweises einer Keimbahnmutation in den BRCA1,2-Genen. Zudem darf die Erkrankung nach mindestens 16 Wochen einer platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie nicht fortgeschritten sein und ein Performance Status ECOG 0 – 1 vorliegen. Die Behandlung erfolgt hier bis zur Progression.

Schlussfolgerung

Aufgrund neuer Therapieindikationen für PARP-Inhibitoren, welche teils nur mittels Keimbahnnachweis einer Mutation in DNA-Reparaturgenen eingesetzt werden können, wird die Nachfrage nach genetischen Beratungen und Testungen in unseren Sprechstunden noch deutlicher zunehmen. Im Sinne der Prävention werden daraufhin auch vermehrt gesunde Familienangehörige beraten und auf eine etwaige Trägerschaft hin abgeklärt. Dies bedeutet für unseren Klinikalltag eine enorme Herausforderung an Personal und Infastruktur.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Ursula Hasler-Strub

Stv. Leitende Ärztin Medizinische Onkologie
FMH Medizinische Onkologie
Kantonsspital Graubünden
Loestrasse 170
7000 Chur

ursula.hasler-strub@ksgr.ch

Die Autorin hat keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Genetische Beratung und Testung bei Brust- und Eierstockkrebs sowie Prostata- und Pankreaskarzinomen wurden bis vor kurzem aufgrund eines erhöhten hereditären Risikos (HBOC, hereditäres Brust- und Ovarialkarzinom-Syndrom) gestellt
◆ Neu werden die Beratungen zunehmen, da therapeutische Optionen für PARP-Inhibitoren bestehen. Zusätzlich zum Ovarialkarzinom gibt es neue Indikationen beim Mamma-, Prostata- und Pankreaskarzinom.
◆ Für die Zukunft müssen wir an Lösungen arbeiten, die diese oft aufwändigen genetischen Beratungsgespräche in hoher Qualität und auch zeitnah sicherstellen (zB mit Hilfe von Genetic Counsellors)

1. Amstad H. Genetic Counsellors in der Schweiz. Bericht zuhanden der Eidg. Kommission für genetische Untersuchungen beim Menschen (GUMEK), 2021 bericht-genetic-counsellors-in-der-schweiz-de-pdf.pdf
2. Greenberg S, Buys SS, Edwards SL, et al. Population prevalence of individuals meeting criteria for hereditary breast and ovarian cancer testing. Cancer Med. 2019;8(15):6789-6798
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9. Clinical Implementation of a Polygenic Risk Score (PRS) for Breast Cancer: Impact on Risk Estimates, Management Recommendations, Clinical Outcomes, and Patient Perception (NCT03688204 )
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22. A. Omlin et al, Molekulargenetik und Molekular¬pathologie beim Prostatakarzinom, Schweizerisches Medizin-Forum 2022;22(1–2):28–34
23. Golan, T, et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N. Engl. J. Med. 2019, 381, 317–327.

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Neue radioonkologische Konzepte bei Hirnmetastasen

Hirnmetastasen sind eine einschneidende Komplikation, die bei bis zu 20 % der Patienten mit fortgeschrittenen soliden Malignomen auftritt, und stellen eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität in dieser Patientengruppe dar. Die moderne Bildgebung mit der Magnetresonanztomographie (MRT) sowie die längeren Krankheitsverläufe dank wirksamerer systemischer Therapien tragen zu einem stetigen Anstieg der Prävalenz von Hirnmetastasen bei. Obwohl neue Wirkstoffe, die im zentralen Nervensystem wirken, entwickelt werden, ist ihre Wirksamkeit im ZNS nach wie vor begrenzt. Die aktuellen Leitlinien empfehlen die primäre radiochirurgische Behandlung von bis zu drei Hirnmetastasen mit einem maximalen Durchmesser von 2,5 cm  (1), wobei man auf die zusätzliche oder alleinige Ganzhirnbestrahlung verzichten soll. Die Empfehlung der Radiochirurgie stützt sich auf die Schonung des normalen Hirngewebes zur Erhaltung der neurokognitiven Funktionen (bei der stereotaktischen Bestrahlung werden nur die Metastasen im Zielvolumen bestrahlt) und auf die besseren lokalen Kontrollraten, die mit höheren Bestrahlungsdosen erreicht werden, was sich in einem verbesserten Gesamtüberleben niederschlagen kann. In Anbetracht dessen ist der Einsatz der therapeutischen Ganzhirnbestrahlung deutlich zurückgegangen. In verschiedenen Situationen bleibt der Wert der Radiochirurgie jedoch umstritten. Im Folgenden wird die Indikation für die definitive Radiochirurgie (die als fraktionierte stereotaktische Strahlentherapie bezeichnet wird, wenn sie in mehreren Sitzungen durchgeführt wird) in den klinischen Szenarien von Patienten mit mehr als vier Hirnmetastasen erörtert und auf der Grundlage der verfügbaren Daten der relative Nutzen der postoperativen versus präoperativen Radiochirurgie diskutiert, wenn eine Metastasektomie indiziert ist.

Brain metastases are a drastic complication occurring in up to 20 % of patients with advanced solid malignancies and represent a major cause of morbidity and mortality in this patient group. Modern imaging with magnetic resonance imaging (MRI), as well as longer disease courses due to more effective systemic therapies, are contributing to a steady increase in the prevalence of brain metastases. Although new agents that act in the central nervous system are being developed, their efficacy in the CNS remains limited. Current guidelines recommend primary radiosurgical treatment of up to three brain metastases with a maximum diameter of 2.5 cm (1) while avoiding additional or sole whole-brain irradiation. The recommendation of radiosurgery is based on the sparing of normal brain tissue to preserve neurocognitive function (in stereotactic irradiation, only the metastases in the target volume are irradiated) and the better local control rates achieved with higher irradiation doses, which may translate into improved overall survival. In view of this, the use of therapeutic whole-brain irradiation has declined significantly. However, in several situations, the value of radiosurgery remains controversial. In the following, we discuss the indication for definitive radiosurgery (termed fractionated stereotactic radiotherapy when delivered in multiple sessions) in the clinical scenarios of patients with more than four brain metastases and, based on available data, discuss the relative benefit of postoperative versus preoperative radiosurgery when metastasectomy is indicated.
Keywords: Brain metastases, primary radiosurgical treatment, metastasectomy

In den letzten Jahren hat sich die Indikation zur Radiochirurgie bei Patienten mit mehr als 4 Hirnmetastasen dynamisch entwickelt. Die Begrenzung auf 3 Hirnmetastasen war bisher zumindest teilweise auf den grösseren technischen, finanziellen und zeitlichen Aufwand zurückzuführen, der mit der Behandlung einer grösseren Anzahl von Hirnmetastasen verbunden ist. Bedenken bestanden auch im Hinblick auf eine möglicherweise höhere Toxizität durch ein grösseres kumulatives Bestrahlungsvolumen. Yamamoto et al. veröffentlichten 2014 eine grosse multizentrische Studie (2), die eine Nichtunterlegenheit in Bezug auf das Gesamtüberleben und die meisten sekundären Endpunkte nach radiochirurgischer Behandlung von 5-10 versus 2-4 Hirnmetastasen zeigte. Mit dieser Arbeit konnten einige der Bedenken ausgeräumt werden. Dieselbe Gruppe bestätigte in ihrer Publikation von 2019, dass ausgewählte Patienten mit 10 oder mehr Hirnmetastasen ebenfalls als Kandidaten für eine Radiochirurgie in Frage kommen (3). Gleichzeitig ist die Inzidenz von radiochirurgischen Komplikationen zwischen Gruppen mit 1, 2-4, 5-10 sowie > 10 Hirnmetastasen vergleichbar (3). Derzeit gibt es noch keinen Konsens welches kumulative Bestrahlungsvolumen bei der Radiochirurgie von Multimetastasen erlaubt ist (15 cm3 (2), 25 cm3 (4)).

Eine Ganzhirnbestrahlung kann die Häufigkeit neuer Läsionen verringern, allerdings um den Preis einer schlechteren neurokognitiven Funktion, weshalb eine Abschätzung der Lebenserwartung unter Berücksichtigung sowohl der extrakraniellen als auch der intrakraniellen Tumorsituation für die Optimierung der individuellen Therapie wichtig ist. Eine Ganzhirnbestrahlung unter Vermeidung der Hippocampus-Gehirnstruktur in Kombination mit dem Medikament Memantin bietet einer randomisierten Studie zufolge bei ausgewählten Patienten einen gewissen neuroprotektiven Effekt; eine maximale Schonung des normalen Gehirns kann jedoch nur durch eine Radiochirurgie erreicht werden (1). Die bisher verwendeten Prognoseinstrumente wie ds-GPA (disease-specific graded prognostic assessment) oder BMV (brain metastases velocity) (5), d.h. die Anzahl der neuen Hirnmetastasen pro Jahr, sind mit Vorsicht zu geniessen. Derzeit wird argumentiert, dass auch das Bestrahlungsvolumen und systemische Therapieoptionen (Immuntherapie und zielgerichtete Therapien) zusätzlich berücksichtigt werden sollten (6).

Postoperative fraktionierte stereotaktische Radiotherapie versus präoperative Radiochirurgie

Die fraktionierte stereotaktische Strahlentherapie wird bei Hirnmetastasen von mehr als 2 cm bzw. 3 cm empfohlen. In einer Meta-Analyse wurde gezeigt, dass diese Strategie im Vergleich zur einfraktionierten Radiochirurgie mit einer signifikant niedrigeren Strahlennekroserate (23 % gegenüber 7 %) (7) und einer besseren lokalen Kontrollrate (91 % gegenüber 77 %) verbunden ist (8). Im Analogieschluss zur postoperativen Situation, in der die Resektionshöhle oft relativ gross ist, gilt deshalb in den meisten Zentren als Standardpraxis, eine Resektionshöhle nach einer metastatischen Resektion mit einer stereotaktischen Technik mit 3 bis 6 Fraktionen zu bestrahlen. Interessanterweise bietet diese Strategie in der postoperativen Situation möglicherweise eine höhere lokale Kontrollrate gegenüber der Radiochirurgie (87,3 % gegenüber 80 %) (9). Die Inzidenz von Radionekrosen in der postoperativen Situation beträgt in veröffentlichten Serien durchschnittlich 10,3 % (0-19 %) (10), wobei ein höheres Toxizitätsrisiko bei 3 Fraktionen beobachtet wurde (11). Es gibt auch eine Debatte über die angewandten «Sicherheits»-Säume (PTV Margin). Der Kompromiss zwischen besserer lokaler Kontrolle und häufigeren Strahlennekrosen dürfte bei 2 mm liegen (10).

Die noduläre leptomeningeale Metastasierung ist ein bekanntes Versagensmuster nach einer Hirnmetastasektomie mit einer Inzidenz von bis zu 18 % (9). Eine grössere Operationszugang und die Resektion mehrerer Metastasen, ein Zeitintervall zwischen Operation und fraktionierter stereotaktischer Bestrahlung von mehr als 50 Tagen, die Histologie Mammakarzinom und die infratentorielle Lage wurden als potenzielle Risikofaktoren für leptomeningeale Rezidive ermittelt (10). Eine diffuse leptomeningeale Erkrankung ist in der Regel eine Indikation für eine Ganzhirnbestrahlung, die mit den bekannten Toxizitäten wie neurokognitiven Beeinträchtigungen und Alopezie einhergeht. Das Bestreben, die leptomeningeale Rezidivrate zu reduzieren und gleichzeitig die lokalen Kontrollraten in der Kavität ohne zusätzliche Toxizität aufrechtzuerhalten, bildet die Grundlage für das Konzept die Radiochirurgie präoperativ anstelle von postoperativ durchzuführen. Es gibt zahlreiche Argumente für die präoperative Radiochirurgie von resektablen Hirnmetastasen. Wie bereits erwähnt, führt die Aussaat von Tumorzellen in die Zerebrospinalflüssigkeit während des neurochirurgischen Eingriffs zu einem häufigeren Vorkommen der nodulären leptomeningealen Metastasierung. Deshalb ist die Idee der Sterilisierung der Tumorzellen durch die präoperative Radiochirurgie besonders attraktiv. Die bereits publizierten retrospektiven Serien der präoperativen Radiochirurgie weisen eine Inzidenz der leptomeningealen Rezidive von nur 0-7 % (12,13) auf. Darüber hinaus stellt in der klinischen Praxis eine Konturierung der Operationshöhle nicht selten eine gewisse Herausforderung dar. Insbesondere sind die meningealen Resektionsränder nicht immer eindeutig zu definieren. Folglich resultieren diese und andere Faktoren in der Notwendigkeit der Anwendung von grösseren Margins und konsekutiv in einem grösseren Bestrahlungsvolumen des normalen Hirngewebes (insbesondere bei kleineren Hirnmetastasen) (14), (15). Im Gegensatz dazu ist die Volumendefinition bei der präoperativen Radiochirurgie wesentlich einfacher und der Sicherheitssaum kann auf 1 mm begrenzt werden. Des Weiteren ist die chirurgische Entfernung des bestrahlten Hirngewebes ebenfalls von Vorteil und senkt das Risiko für Radionekrose. Ein weiterer Vorteil bezieht sich auf die Möglichkeit der früheren Durchführung der Radiochirurgie von zusätzlichen und nicht operativ entfernten Hirnmetastasen sowie der Einleitung einer postoperativen systemischen Therapie. Wie die Machbarkeitsstudie PREOP–1 erwiesen hat (Manuskript in Vorbereitung) ist die neoadjuvante radiochirurgische Behandlung bezüglich zeitlichen Ablaufs und ohne relevant erhöhten Ressourcenaufwand gut möglich. Gleichzeitig hat die Machbarkeitsstudie keine relevanten Sicherheitsbedenken aufgeworfen. Die Gefahr einer falsch positiven Diagnose der Hirnmetastase durch die präoperative MRT ist zwar nicht vollkommen vernachlässigbar, aber dank der modernen multiparametrischen Bildgebung ist die Inzidenz deutlich reduziert. Der Nutzen der präoperativen Radiochirurgie wird aktuell im Rahmen der internationalen randomisierten Phase III Studie (PREOP-2), die eine Fraktion präoperativ mit fünf Fraktionen postoperativ mit dem primären Endpunkt «Inzidenz leptomeningealer Rezidive» vergleicht, weiter untersucht.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Susanne Rogers

Radio-Onkologie-Zentrum KSA-KSB
Kantonsspital Aarau
Tellstrasse 25
5001 Aarau

Der Autor hat keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

◆ Die bessere Prognose bei Patienten mit einer metastasierten Krebserkrankung begünstigt die aktuell dynamische Entwicklung der Radiochirurgie der Hirnmetastasen, die für sich ebenfalls zu einem längeren Gesamtüberleben beiträgt.
◆ Ein proaktiver Entscheidungsprozess soll bei Patienten mit multiplen Hirnmetastasen vor allem auf kumulativem Zielvolumen und nicht lediglich auf der Anzahl der Läsionen basieren.
◆ Die aktuell untersuchte präoperative Radiochirurgie berechtigt zur
Hoffnung, dass die operierten Patienten in der nahen Zukunft von verbesserter lokaler Kontrolle und niedrigerer Inzidenz der leptomeningealen Erkrankung profitieren.
◆ Die Indikationsstellung für die Ganzhirnbestrahlung wurde deutlich reduziert und ist heutzutage hauptsächlich für Patienten mit diffuser leptomeningealer Erkrankung oder stark ausgeprägter Symptomatik reserviert.

 

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Neue Schweizerische Empfehlungen zur Therapie des Typ 2 Diabetes mellitus 2023

Viele Ärzte werden sich fragen, wieso gibt es schon wieder neue Empfehlungen? Die Antwort ist einfach: Seit den letzten Empfehlungen von 2020 gab es viele kardiovaskuläre Endpunktstudien, welche eingeordnet werden müssen. Daneben gibt es einige neue Medikamente, welche 2023 eingeführt wurden oder werden, die noch nicht berücksichtigt wurden. Daneben gibt es zwar die europäischen und amerikanischen Leitlinien zu Diabetes, die aber unserer Meinung nach für den Allgemeininternisten und Hausarzt zu kompliziert sind. Das Ziel der Schweizerischen Arbeitsgruppe war es, einfache Schritt für Schritt Empfehlungen zu erarbeiten, welche von allen Ärzten gut implementiert werden können (1).

Many physicians will ask themselves, why are there already new recommendations? The answer is simple: since the last recommendations of 2020, there have been many cardiovascular endpoint studies that need to be classified. In addition, there are some new drugs that have been or will be introduced in 2023 that have not yet been considered. In addition, there are the European and American guidelines on diabetes, but in our opinion they are too complicated for the general internist and GP. The goal of the Swiss working group was to develop simple step-by-step recommendations that can be easily implemented by all physicians (1).
Key words: Diabetes, Diabetes mellitus Typ 2, Endokrinologie

Therapieempfehlungen in der Schweiz

In der Abbildung 1 werden die häufigsten Komorbiditäten bei Typ 2 Diabetes mellitus in der Schweiz mit den Prävalenzen zusammengefasst. Bei allen Komorbiditäten gab es in den letzten Jahren wesentliche Fortschritte und neue Erkenntnisse. Die einzige und bei Diabetes sehr häufige Komorbidität, bei der es noch keine allgemeingültigen Therapieempfehlungen gibt und wo noch ein grosse Forschungsarbeit benötigt wird, ist die nicht-alkoholische Fett­leber (NAFLD), die heute auch als metabolisch assoziierte Fettleber (MAFLD) bezeichnet wird, da diese Form sehr häufig mit metabolischem Syndrom, Adipositas und Diabetes vergesellschaftet ist (50-70%). Der Begriff nicht-alkoholisch wurde ersetzt, da ein leichter bis mässiger Alkoholgenuss bei dieser Bevölkerungsgruppe doch recht häufig ist. Was man bereits weiss, ist, dass v.a. GLP-1 RA und GLP-1/GIP RA die Leberverfettung und auch die Progression zur Fibrose reduzieren können und auch SGLT-2 Hemmer einen positiven Effekt haben, wobei wahrscheinlich der Gewichtsverlust den wichtigsten Faktor darstellt.

Abbildung 2 fasst die allgemeinen Therapieprinzipien zusammen, wobei hier zu beachten ist, dass eben auch Lipide und Blutdruck mitberücksichtigt werden sollen und dass der Einsatz von GLP-1 RA und SGLT-2 Hemmern unabhängig vom HbA1c erfolgen sollte.

Abbildung 3 stellt eine Schritt für Schritt Anleitung dar, wie der Typ 2 Diabetes behandelt werden sollte. Der erste Schritt definiert die Hauptindikation für den Einsatz der modernen Antidiabetika. Liegt der Schwerpunkt auf der Behandlung der chronischen Nierenerkrankung oder aller Formen der Herzinsuffizienz, soll eine initiale Kombinationstherapie mit Metformin und SGLT-2 Hemmern in Betracht gezogen werden. Ist die Hauptindikation der Gewichtsverlust und der kardiovaskuläre Schutz (insbesondere auch die Prävention der Apoplexie) soll die Kombination Metformin und GLP-1 RA favorisiert werden. GLP-1 RA funktionieren auch bei einem BMI <28. Das Bundesamt für Gesundheit hat diese Einschränkung eingeführt, um die Häufigkeit der Verschreibung zu reduzieren. Die Frage taucht manchmal auf, warum Metformin immer noch eingesetzt wird? Metformin ist das einzige Medikament, welches die hepatische Glukoneogenese deutlich hemmt und es wurde bei allen kardiovaskulären Endpunktstudien als Erstlinientherapie eingesetzt. Darüber hinaus zeigte eine grosse Metaanalyse aus über 40 Studien und über 1 Million Patienten mit Diabetes mellitus und einer koronaren Herzkrankheit eine signifikante Senkung von kardio­vaskulärem Tod und der Gesamtmortalität von 19, resp. 33% und auch die kardiovaskulären Ereignisse wurden signifikant um 17% gesenkt (2).

Der zweite Schritt ist dann die Kombination von SGLT-2 Hemmern mit GLP-1 RA unabhängig vom HbA1c. Diese Tripelkombination stellt die ideale Therapie des Typ 2 Diabetes mellitus dar, indem sie alle Vorteile der beiden Substanzgruppen vereint: Reduktion von 3-Punkte MACE, nicht-tödlicher Apoplexie, kardiovaskulären Tod, Herzinsuffizienz, Nephroprotektion und Senkung der Gesamtmortalität. Ein neues Medikament, welches im Herbst 2023 auf den Schweizer Markt kommen wird, ist der duale GLP-1/GIP RA Tirzepatid (Mounjaro®), welcher für den Typ 2 Diabetes zugelassen ist und in einer Dosis von 5-15 mg angewandt wird. Die Wirkungen auf HbA1c und Gewicht sind mit Semaglutid (1.0 resp. 2.4 mg (Wegovy® zugelassen für Adipositas)) vergleichbar. Es gibt aber erst einen direkten Vergleich mit 1 mg Semaglutid vs. 5-15 mg Tirzepatid, wobei Tirzepatid bezüglich Gewichtsreduktion und HbA1c-Senkung überlegen war.

DPP-4 Hemmer werden eigentlich nur eingesetzt, wenn der BMI <28 ist oder GLP-1 RA aufgrund von gastrointestinalen Nebenwirkungen nicht eingesetzt werden können.

Das Hauptproblem bei der Tripelkombination ist die Vergütung der Kosten durch die Krankenkassen. Wenn mit dem teureren Medikament, dem GLP-1 RA, begonnen wird, bezahlt die Krankenkasse praktisch immer den SGLT-2 Hemmer, der gleich teuer wie ein DPP-4 Hemmer ist. Falls man mit der Kombination von SGLT-2 Hemmer und Metformin beginnt, braucht es aktuell beim Einsatz eines GLP-1 RA meist eine Kostengutsprache. Dies kann man umgehen, indem man die Indikation für den SGLT-2 Hemmer entweder für die chronische Nierenerkrankung oder für jede Form der Herzinsuffizienz stellt. Die Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion (>40%) ist die vorherrschende Form beim Typ 2 Diabetes (3/4 aller Fälle) und SGLT-2 Hemmer sind die einzige erfolgreiche Therapie für die HFpEF. Die Indikation für den GLP-1 RA wäre demnach die Diabetestherapie. Bestrebungen aller beteiligten Pharmafirmen laufen, um diese Limitationen durch das BAG zu beseitigen, weil die Tripelkombination die national und international bevorzugte Therapieoption darstellt.

Schritt 3 folgt, wenn das HbA1c trotz Tripeltherapie nicht im Zielbereich liegt, dann wird Insulin eingesetzt (Insulinmangel bei 25% aller Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus). Die einfachste Form ist die einmal tägliche Verabreichung eines ultralang wirksamen Basalinsulins wie Glargin 300 oder Insulin Degludec (Toujeo® oder Tresiba®). Man beginnt meist mit 10 E pro Tag oder 0.2 E/kg und steigert einmal pro Woche um 2 Einheiten. Die Alternative wäre, v.a. wenn der Blutzucker nach einer oder zwei Hauptmahlzeiten stark ansteigt, ein ko-formuliertes Insulin wie Ryzodeg® zu geben, welches aus 30% kurzwirksamem NovoRapid® und 70% Tresiba® besteht. Dieses Insulin kann ein- oder zweimal pro Tag zu den Mahlzeiten mit dem höchsten Kohlenhydratanteil gegeben werden oder zu der Mahlzeit, bei der der postprandiale Blutzucker am meisten ansteigt. Es wurde im Direktvergleich mit einem Basis-Bolus System bei Typ 2 Diabetes gezeigt, dass das gleiche HbA1c erreicht werden kann, aber mit weniger Hypoglykämien mit dem zweimal täglich applizierten Insulin Ryzodeg®.

HbA1c Ziel bei Typ 2 Diabetes mellitus

Da mit einer Doppel- oder Tripelkombination (Metformin, SGLT-2 Hemmer, GLP-1 RA oder DPP-4 Hemmer) keine Hypoglykämiegefahr besteht, ist das Ziel HbA1c <6.5% oder so nahe am Normalen wie möglich bei allen Personen unter 65 Jahren. Bei einem Alter >65 oder 80 Jahren kann man etwas nachsichtiger sein. Die Abbildung 4 verdeutlicht diese Empfehlungen. Nur bei einer Therapie mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen, wobei letztere nicht mehr empfohlen werden, möchte man kein zu tiefes HbA1c erreichen, wegen der Hypoglykämiegefahr. Das HbA1c sollte aber bei allen Altersgruppen auch bei einer Insulintherapie immer <8.0% sein.

Spezielle Situationen: Chronische Nierenerkrankung, Herzinsuffizienz und alte, gebrechliche Patienten

Etwa 25% aller Schweizer Patienten mit Typ 2 Diabetes haben eine chronische Nierenerkrankung. Leider werden viele nicht diagnostiziert, weil die Bestimmung der Albuminurie in weniger als 30% der Patienten vorgenommen wird. Bei der chronischen Nierenerkrankung sind SGLT-2 Hemmer die bevorzugte Medikamentengruppe gefolgt von GLP-1 RA, welche bis zu einer eGFR von 15 ml/min gegeben werden können. Ein neues Medikament, welches seit dem 1. Juni 2023 auf dem Markt ist, ist ein neuer nichtsteroidaler Mineral­okortikoidrezeptor Antagonist, Fineronon (Kerendia®). Dieses neue Medikament ist bei einer CKD mit einer eGFR von 25-59 ml und einer Mikroalbuminurie und einer eGFR von 25-75 ml/min und einer Makroalbuminurie indiziert und kann zusammen mit SGLT-2 Hemmern eingesetzt werden.

Für die frühzeitige Erkennung der Herzinsuffizienz wird empfohlen bei allen Patienten die typischen Symptome zu erfragen (Atemnot, Orthopnoe, reduzierte Belastbarkeit, Müdigkeit, Knöchelödeme). Falls eines oder mehrere Symptome vorhanden sind und/oder EKG Abnormitäten vorliegen, sollen NT-proBNP oder BNP bestimmt werden. Sind die Werte erhöht, sollen die Patienten einem Kardiologen zur Echokardiografie zugewiesen werden. Mit dieser Untersuchung kann die Herzinsuffizienz diagnostiziert und gemäss systolischer Auswurffraktion in HFrEF, HFmEF oder HFpEF eingeteilt werden. Abbildung 5 veranschaulicht den Ablauf dieser Abklärung. Neben der etablierten Therapie für HFrEF (ACE-Hemmer/Sartane, Diuretika, Betablocker, Aldosteron-Antagonisten) werden für die erhaltene und reduzierte Auswurffraktion SGLT-2 Hemmer empfohlen. SGLT-2 Hemmer sind die einzige Medikamentengruppe mit einer signifikanten Reduktion der Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz bei der erhaltenen Auswurffraktion (HFpEF).

Patienten >65 Jahre leiden oft an typischen geriatrischen Krankheiten und haben häufig, auch wenn sie adipös sind, eine Mangelernährung (Abbildungen 6 und 7). Bei diesen Patienten möchte man die appetithemmende Wirkung von GLP-1 RA vermeiden und man bevorzugt DPP-4 Hemmer. Bevorzugt wird Linagliptin (Trajenta®), da die Dosis nicht an die eGFR angepasst werden muss. Der renokardioprotektive Effekt von SGLT-2 Hemmer ist auch bei dieser Gruppe unbestritten.

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Prof. Dr. med.Roger Lehmann

UniversitätsSpital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zurich

Roger.Lehmann@usz.ch

Der Autor deklariert Teilnahme an Advisory Boards und Referentenhonorare von Novo Nordisk, Sanofi, MSD, Boehringer Ingelheim, Servier und Astra Zeneca.

  • In einer Kurzversion wurden die modernsten und einfachsten
    Empfehlungen zur Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus vorgestellt.
  • Im Unterschied zu früheren Empfehlungen beruhen die aktuellen Empfehlungen alle auf zahlreichen kardiovaskuläre Endpunkstudien, welche diese Schritte dokumentieren.
  • Der holistsche Therapieansatz beruht aber immer auf der individuellen Einschätzung des Patienten und der Akzeptanz der Therapie durch den Patienten. Der vorgeschlagene Therapiealgorithmus soll eine einfach zu befolgende Hilfe darstellen.

1. Giacomo Gastaldi, Barbara Lucchini , Sebastien Thalmann, Stephanie Alder,
Markus Laimer, Michael Brändle, Peter Wiesli. Roger Lehmann; Working group of the SGED/SSED, Swiss recommendations of the Society for Endocrinology and Diabetes (SGED/SSED) for the treatment of type 2 diabetes mellitus (2023), Swiss Med Wkly 2023;153;40060 doi.org/10.57187/smw.2023.40060
2. Han Y, Xie H, Liu Y, Gao P, Yang X, Shen Z. Effect of metformin on all-cause and cardiovascular mortality in patients with coronary artery diseases: a systematic review and an updated meta-analysis. Cardiovasc Diabetol. 2019 Jul 30;18(1):96. doi: 10.1186/s12933-019-0900-7. PMID: 31362743; PMCID: PMC6668189.

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Ischämiediagnostik bei chronischem Koronarsyndrom

Die koronare Herzerkrankung ist eine der häufigsten Ursachen für Mortalität und Morbidität weltweit. Für die Diagnose des chronischen Koronarsyndroms (CCS) werden von den aktuellen Guidelines abhängig von der Vortestwahrscheinlichkeit verschiedene Bildgebungsverfahren empfohlen, entweder mittels Beurteilung der koronaren Anatomie oder über einen funktionellen Stresstest, der myokardiale Ischämie nachweist. In diesem Artikel fassen wir die aktuellen Empfehlungen zusammen und beschreiben Limitationen und Stärken der einzelnen Bildgebungsverfahren.

Coronary artery disease is one of the leading causes of mortality and morbidity worldwide. For the diagnosis of chronic coronary syndrome (CCS), current guidelines recommend different imaging modalities depending on the pretest probability, either by assessment of coronary anatomy or via a functional stress test that detects myocardial ischemia. In this article, we summarize the current recommendations and describe limitations and strengths of each imaging modality.
Key Words: coronary artery disease, myocardial ischemia, chronic coronary syndrome, coronary event

Die koronare Herzkrankheit (KHK) ist eine der bedeutendsten Volkskrankheiten und die häufigste Todesursache weltweit (1). Arteriosklerotische Ablagerungen in den Koronarien führen zu einem Mismatch von myokardialem Sauerstoffbedarf und -versorgung und damit zu myokardialer Ischämie. Früh im Krankheitsverlauf kommt es zu einer endothelialen Dysfunktion, die eine zentrale Rolle in allen Phasen der Arteriosklerose spielt. Die KHK ist eine chronische Erkrankung, die unterschiedlich rasch progredient verläuft. Abhängig von Dauer und Schweregrad der durch die KHK induzierten Ischämie, manifestiert sie sich klinisch in unterschiedlichen Formen, grob zusammengefasst als akutes koronares Ereignis (ACS), meist ausgelöst durch ein akutes atherothrombotisches Event, oder als chronisches Koronarsyndrom (CCS).

Für die Diagnostik des CCS gibt es zwei verschiedene Ansätze: die anatomische Darstellung von Stenosen der epikardialen Gefässe (invasive Koronarangiographie oder CT-Angiographie) oder die Diagnose mittels eines funktioniellen nicht-invasiven Ischämietests. Viele Jahre lang war die invasive Koronarangiographie der Goldstandard für die Diagnosestellung der koronaren Herzkrankheit, bis immer mehr Studien zeigten, dass eine funktionelle Charakterisierung der Koronarzirkulation klinische und ökonomische Vorteile bietet (2, 3), sodass der nicht-invasiven Bildgebung in den aktuellen Guidelines ein höherer Stellenwert eingeräumt wurde (4).

Festlegen der Vortestwahrscheinlichkeit

Aktuell empfehlen die ESC Guidelines einen stufenweisen Ansatz zur Diagnostik des CCS (4). Nach einer Basisevaluation, die eine Klassifizierung der Thoraxschmerzen (Tab. 1) einschliesst, wird die Vortestwahrscheinlichkeit (‘pre-test probability’, PTP) beurteilt. Bei einer mittleren PTP (15-85%) sind nicht-invasive diagnostische Tests am sinnvollsten. In den aktuellen Guidelines von 2019 wurde die Vortestwahrscheinlichkeit nach neueren Daten (5) nach unten korrigiert und Dyspnoe als Angina-äquivalent aufgenommen (Tab. 2) (4). Patienten mit einer PTP < 15% haben eine gute Prognose, sodass auf eine weitere routinemässige Diagnostik verzichtet werden kann (5). Liegen Faktoren vor, die die klinische Wahrscheinlichkeit für eine KHK erhöhen, wie EKG-Veränderungen oder kardiovaskuläre Risikofaktoren, kann auch bei Patienten mit tiefer PTP eine nicht-invasive Abklärung in Betracht gezogen werden.

Die Auswahl des richtigen Tests

Bei Patienten mit einer hohen Wahrscheinlichkeit für eine KHK, typischer Angina bei niedriger Belastungsintensität, Symptomen, die nicht auf eine medikamentöse Therapie ansprechen oder klinischen Hinweisen für eine hohe Ereignisrate sollte direkt eine Koronarangiographie durchgeführt werden (4).

Die nicht-invasive CCS-Diagnostik beinhaltet das Koronar-CT zur anatomischen Beurteilung der Koronarien sowie funktionelle Tests, die die myokardiale Ischämie nachweisen, welche bei körperlicher Belastung oder medikamentösem Stress hervorgerufen wird. Die Ergometrie hat aufgrund ihrer geringeren Sensitivität und Spezifität in der CCS-Diagnostik nur noch einen geringen Stellenwert.

Koronar-CT mit CT-Angiographie (CTA)

Mit dem Koronar-CT kann ohne Kontrastmittel und mit einer geringen Strahlendosis der Kalziumscore (CACS) und damit die Kalklast bestimmt werden (7), die ein verlässlicher Marker für koronare Atherosklerose und “arterielles Alter” ist (8). Sie liefert prognostische Informationen und dient als Risikomodifikator insbesondere bei asymptomatischen Patienten (9, 10).

Die CT-Angiographie erlaubt mit der Gabe eines iodhaltigen Kontrastmittels die Darstellung der Koronaranatomie sowie möglicher Plaques (inkl. Charakterisierung der Plaques) und Stenosen (Abb. 1). Sie bietet eine hohe Genauigkeit für die Diagnostik und insbesondere den Ausschluss des CCS (11) und diagnostiziert im Gegensatz zu funktioneller Bildgebung auch subklinische arteriosklerotische Veränderungen der Gefässe. Da Stenosen mit einer Lumeneinengung von 50-90% nicht immer zu myokardialer Ischämie führen, wird eine nicht-invasive oder invasive funktionelle Beurteilung dieser empfohlen (4). Die CTA eignet sich bei Patienten ohne bekanntes CCS und einer PTP im unteren bis intermediären Bereich. Auch zur Abklärung der Durchgängigkeit von aortokoronaren Bypässen kann die CTA hilfreich sein (4, 12). Bei ausgedehnten Koronarverkalkungen besteht das Risiko, dass Stenosen überschätzt werden. Eine negative CTA hat einen hohen negativen prädiktiven Wert, die langfristige Prognose dieser Patienten ist exzellent (13).

Einschränkungen bestehen bei Patienten mit Allergien gegen iodhaltige Kontrastmittel und schwerer Niereninsuffizienz, wobei moderne Protokolle auch eine Beurteilung der Koronarien mit reduzierter Kontrastmittelgabe erlauben (14). Mit neueren CT-Geräten können auch Patienten mit höheren Herzfrequenzen (> 100/min) und Arrhythmien untersucht werden (15). Die Bestimmung der fraktionellen Flussreserve im CT (CT-FFR) wird zukünftig wahrscheinlich eine nicht-invasive Option für die Beurteilung der funktionellen Relevanz von Stenosen bieten (16).

Nicht-invasive funktionelle Tests

Nicht invasive funktionelle Untersuchungen zum Nachweis myokardialer Ischämie werden empfohlen bei Patienten mit intermediärer bis hoher PTP für ein CCS und umfassen die Herz MRI (kardiale Magnetresonanztomographie), SPECT (Single-Photon-Emissionscomputertomographie), PET (Positron Emission Tomography) und Stressechokardiographie. Bei einem Ischämieareal von ≥ 2/16 AHA-Segmenten im Herz MRI (oder Wandbewegungsstörungen in ≥ 3 Segmenten bei einem Dobutaminstress-MRI) und ≥ 10% des LV-Myokards im SPECT und PET geht man von einer prognostischen Relevanz aus (4).

Herz MRI

Mit dem Herz MRI können myokardiale Perfusionsdefizite (Abb. 2) unter pharmakologischer Belastung, meist nach Gabe des Vasodilatators Adenosin oder Regadenoson oder seltener unter direkter pharmakologischer Belastung mit Dobutamin (17), untersucht werden. Im Vergleich zur invasiven Koronarangiographie zeigt das Herz MRI für die Diagnose einer signifikant obstruierenden KHK eine hohe Sensitivität und Spezifität (18, 19) (Tab. 3). Das MRI liefert hierbei bessere prognostische Information als klinische Daten oder die Beurteilung der Wandbewegung. Patienten mit myokardialer Ischämie im Herz MRI haben ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, wohingegen eine normale Perfusionsuntersuchung Patienten mit tiefem Risiko identifiziert (20). Technische Weiterentwicklungen mit Perfusionsquantifzierung und 3D-Perfusionsuntersuchungen, sowie frei geatmete Sequenzen werden die diagnostische Genauigkeit und Patientencomfort zukünftig weiter verbessern (19, 21, 22).

Unter den funktionellen Tests bietet das Herz MRI – neben der fehlenden Strahlenbelastung – einzigartige Vorteile. So können neben der myokardialen Perfusion auch die biventrikuläre Funktion, Klappenerkrankungen und Narben (Abb. 3) (23) in einer Untersuchung beurteilt werden. Das Herz MRI ist der Goldstandard für die volumetrische und funktionelle Beurteilung der Ventrikel. Weiterhin ist eine myokardiale Gewebecharakterisierung möglich und die akute myokardiale Schädigung (mit Ödem) (Abb. 3) kann von chronischen oder älteren Prozessen unterschieden werden.

Differentialdiagnosen, wie beispielsweise zugrundeliegende Kardiomyopathien, können ebenfalls abgeklärt werden. Bei Patienten mit Myokardinfarkt ohne obstruierende koronare Herzerkrankung (MINOCA) besteht im Rahmen des diagnostischen Work-Ups eine Klasse I Empfehlung für die Durchführung eines MRIs (24).

Limitationen bestehen bei Klaustrophobie, Kontraindikationen für die Pharmastressoren, Allergien auf gadoliniumhaltiges Kontrastmittel oder eine relevante Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR < 30ml/min). Ausgeprägte Arrhythmien oder die Unfähigkeit des Patienten Atemkommandos zu befolgen können die Bildqualität einschränken. Aktive Implantate wie z.B. Herzschrittmacher können eine vorgängige Umprogrammierung und Überwachung nötig machen, stellen jedoch nur noch selten eine relevante Einschränkung dar (25).

Stress-Echokardiographie

Um verlässliche Resultate der Stress-Echokardiographie zu erhalten ist ein geübter Untersucher mit viel Erfahrung nötig. Vorteile sind die gute Verfügbarkeit, geringe Kosten und fehlende Strahlenbelastung, sowie neben der medikamentösen Belastung auch die Möglichkeit der physikalischen Stressuntersuchung. Ausserdem können neben der Pumpfunktion und Wandbewegung weitere Aspekte, wie die diastolische Funktion, Klappenfunktion und pulmonale Drucksteigerung unter Belastung untersucht werden. Limitationen bestehen bei eingeschränkter Schallqualität, Linksschenkelblock, Schrittmacherpacing und Rhythmusstörungen.

SPECT

Die SPECT untersucht die perfusionsabhängige, myokardiale Aufnahme eines radioaktiv markierten Tracers in Ruhe und während körperlicher oder pharmakologischer Belastung. Mit Hybrid-Geräten (SPECT-CT) kann kombiniert eine low-dose-CT für die Evaluation des Kalziumscores durchgeführt werden. Vorteil ist die Unabhängigkeit von Arrhythmien, Nachteile der SPECT sind die schlechtere räumliche Auflösung, die limitierte diagnostische Genauigkeit (18), sowie die Strahlenbelastung (Tab. 3).

PET

Bei der PET erfassen Detektoren die beim Zerfall eines injizierten, radioaktiven Tracers freigesetzten Photonen, was Rückschlüsse auf die Radionuklidkonzentration in einem Organ erlaubt. Für die Untersuchung der myokardialen Perfusion wird ebenfalls Ruhe mit medikamentösem Stress verglichen. Die PET erlaubt hierbei eine quantitative Messung des Subtratstoffwechsels und myokardialen Blutlusses, was die Diagnose balancierter Ischämien bei schwerer koronarer 3-Gefässerkrankung und Beurteilung einer mikrovaskulären Dysfunktion ermöglicht. Ausserdem ist wie auch im MRI eine Beurteilung der Viabilität möglich. Da hierfür jedoch ein anderer Tracer als für die Perfusionsuntersuchung nötig ist, ist dies mit einem grösseren Aufwand verbunden. Die PET hat eine bessere räumliche Auflösung und tiefere Strahlenbelastung im Vergleich zur SPECT. Nachteile sind die hohen Kosten, Verfügbarkeit und Länge der Untersuchung (bei kombinierter Fragestellung Ischämie/Viabilität).

Hybrid-Geräte können mittlerweile die Vorteile verschiedener Untersuchungstechniken kombinieren, sind jedoch mit grösserem Aufwand und Kosten verbunden und sollten speziellen Fragestellungen vorbehalten sein.

Zusammenfassung

Zusammenfassend bietet jede Untersuchungsart Vorteile und Limitationen. Je nach klinischem Bild, Vortestwahrscheinlichkeit sowie lokaler Verfügbarkeit und Expertise muss die geeignete Diagnostik individuell gewählt werden. Es ist zu erwarten, dass technische Weiterentwicklungen zukünftig zu einem noch grösseren Stellenwert der nicht invasiven CCS-Diagnostik führen werden.

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Verena Wilzeck

Insitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie
Universitätsspital Zürich

Klinik für Kardiologie, Universitäres Herzzentrum, Universitätsspital Zürich

Institut für Biomedizinische Bildgebung, Universität und ETH Zürich

Prof. Dr. med. Hatem Alkadhi

Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie
Universitätsspital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zürich

Prof. Dr. med. Robert Manka

Insitut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie
Universitätsspital Zürich

Klinik für Kardiologie, Universitäres Herzzentrum, Universitätsspital Zürich

Institut für Biomedizinische Bildgebung, Universität und ETH Zürich

Der AutorInnen haben keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

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 https://doi.org/10.23785/ARZT.2023.08.001