Die essentielle Hypertonie (EH) ist einer der Hauptrisikofaktoren für kardiovaskuläre pathologische Veränderungen. EH scheint bei bestimmten Ethnien und Familien häufiger aufzutreten, was auf eine genetische Komponente der Krankheit schliessen lässt. Epigenetische Mechanismen tragen zur Regulierung von Physiologie und Krankheit bei, indem sie die Genexpression verändern, ohne die Nukleotid-Basensequenz der Gene zu ändern. Epigenetische Veränderungen sind das Ergebnis des Zusammenspiels zwischen DNA und Umweltfaktoren. Diese epigenetischen Veränderungen, die offenbar zu verschiedenen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschliesslich EH, beitragen, könnten ein vielversprechender Forschungsbereich für die Entwicklung neuer Strategien zur Vorbeugung und Behandlung von EH sein.
Essential hypertension (EH) is one of the main risk factors for cardiovascular pathological changes. EH appears to be more common in certain ethnic groups and families, suggesting a genetic component to the disease. Epigenetic mechanisms contribute to the regulation of physiology and disease by altering gene expression without changing the nucleotide base sequence of genes. Epigenetic changes are the result of the interplay between DNA and environmental factors. These epigenetic changes, which appear to contribute to various cardiovascular diseases, including EH, may be a promising area of research for developing new strategies to prevent and treat EH. Key Words: Epigenetic changes , essential hypertension, cardiovascular disease
Die essentielle Hypertonie (EH) ist einer der Hauptrisikofaktoren für kardiovaskuläre pathologische Veränderungen, die zu Herzversagen oder Schlaganfall (1, 2), Nierenschäden (3) und Gehirnfunktionsstörungen führen (4).
Die EH ist eine Erkrankung, für die es offensichtlich keine einzige spezifische Ursache gibt. Sie scheint bei bestimmten Ethnien und Familien häufiger aufzutreten, was auf eine genetische Komponente der Krankheit schliessen lässt (5).
Die plausibelste Erklärung für die Veranlagung zu EH, die in der wissenschaftlichen Literatur beobachtet und berichtet wurde, ist, dass mehrere Gene auf das Merkmal einwirken, wobei eine zusätzliche Dimension der Interaktion mit der Umwelt hinzukommt (6). In «Genome-wide» Assoziationsstudien wurden zahlreiche genetische Loci identifiziert, die jeweils nur geringe Auswirkungen auf den Blutdruck in der Allgemeinbevölkerung haben.
Epigenetische Mechanismen tragen zur Regulierung von Physiologie und Krankheit bei, indem sie die Genexpression verändern, ohne die Nukleotid-Basensequenz der Gene zu ändern (Abb. 1).
Epigenetische Veränderungen sind das Ergebnis des Zusammenspiels zwischen DNA und Umweltfaktoren
Die epigenetische Regulierung, erweist sich als einer der wichtigsten Regulatoren der Transkription spezifischer Gene, die an der Pathogenese der EH und damit verbundener Risikofaktoren wie Adipositas oder Diabetes mellitus beteiligt sind. Lebensstil und Umweltfaktoren interagieren mit dem genetischen Hintergrund und bestimmen so den Zeitpunkt des Auftretens der Hypertonie und das Ausmass des Blutdruckanstiegs.
Obwohl die EH in der Regel erst im Erwachsenenalter als ernsthafte Erkrankung auftritt, können die Anomalien, die zu ihr führen, auf Wechselwirkungen zwischen Umwelt und Genen während der gesamten Entwicklung vor dem Erwachsenenalter, von den fötalen Monaten bis zum Jugendalter, zurückzuführen sein (6).
Globale und genspezifische DNA Methylierung ist eines der am besten untersuchten Merkmale aller epigenetischen Veränderungen bei EH. Die epigenetische Modulation der Genexpression durch Veränderungen der DNA-Methylierung und der Histon-Acetylierung können intrauterine Veränderungen verursachen die sich auf die Gesundheit und das Krankheitsrisiko im späteren Leben auswirken (Abb. 3).
Ein solches Szenario ist die Einschränkung der intrauterinen Ressourcen für die fetale Entwicklung, wie sie beispielsweise in Fällen von Unterernährung (7, 8) oder einer stressbedingten Verengung der Blutgefässe von Plazenta und Gebärmutter vorkommen. Das intrauterine Milieu wird auch durch die mütterliche Exposition gegenüber Nikotin, Alkohol, Pestiziden und unzähligen Drogen oder Umweltgiften beeinträchtigt.
Die epigenetische Modulation der Genexpression durch Veränderungen der DNA-Methylierung und der Histon-Acetylierung wiederum kann die Anzahl der Stammzellen, die für die Entwicklung von Nephronen bestimmt sind, verringern und eine Vorliebe für
Nierenerkrankungen und Bluthochdruck hervorrufen (9).
Diese epigenetischen Veränderungen, die offenbar zu verschiedenen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschliesslich EH, beitragen, könnten ein vielversprechender Forschungsbereich für die Entwicklung neuer Strategien zur Vorbeugung und Behandlung von EH sein. Die Epigenetik kann uns endlich zu einer Ära des umfassenden medizinischen Verständnisses führen, indem die Beziehungen zwischen dem Genom des Patienten, der Umwelt, pränataler Exposition und dem Krankheitsrisiko rechtzeitig aufgedeckt werden, so dass wir Krankheiten vorbeugen oder ihre Folgen mildern können, bevor sie ihren Tribut für die Gesundheit fordern.
Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG
Dr. med. Franco Muggli
Società Svizzera di Ipertensione – membro di comitato
FMH medicina interna generale
Via ai platani 4, 6943 Vezia
fmuggli@bluewin.ch
Der Autor hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.
◆ Epigenetische Mechanismen tragen zur Regulierung von Physiologie und Krankheit bei, indem sie die Genexpression verändern, ohne die Nukleotid-Basensequenz der Gene zu ändern.
◆ Die epigenetische Regulierung, erweist sich als einer der wichtigsten Regulatoren der Transkription spezifischer Gene, die an der Pathogenese der EH und damit verbundener Risikofaktoren beteiligt sind.
◆ Lebensstil und Umweltfaktoren interagieren mit dem genetischen Hintergrund und bestimmen so den Zeitpunkt des Auftretens der Hypertonie und das Ausmass des Blutdruckanstiegs.
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L’ imagerie non-invasive du cœur joue un rôle clé dans la détection de la maladie coronarienne obstructive chez le patient symptomatique. La probabilité pré-test et des modificateurs de risque dirigent l’ algorithme diagnostic. La majorité des patients ayant une probabilité pré-test intermédiaire, le choix de la modalité non-invasive optimale revient au cardiologue et sera individualisé en fonction de certaines caractéristiques du patient ainsi que de la disponibilité et expertise locales.
Non-invasive cardiac imaging plays a crucial role to diagnose chronic coronary syndrom in symptomatic patients. Pre-test probability combined with risk modificators guide the algorithm. The majority of patients fall in the range of intermediate pre-test probability and need non-invasive imaging. The optimal modality needs to be chosen by the cardiologists taking into account patient’ s characteristics as well as local disponibility and expertise. Key Words: Pre-test probability, risk modificators, functional cardiac imaging, myocardial ischemic burden
Introduction
La maladie coronarienne est une des causes majeures de morbidité-mortalité dans le monde et engendre des « coûts socio-économiques » importants. Afin de pouvoir détecter et traiter la maladie, on se sert de l’ imagerie cardiaque non-invasive, outil diagnostique puissant qui permet de diminuer de façon significative le nombre d’ examens invasifs. Suite à une mise à jour des recommandations de la société européenne de cardiologie (ESC) sur le syndrome coronarien chronique (1) et l’ imagerie non-invasive dans la maladie coronarienne (2), cet article a pour but d’ offrir au cardiologue un rappel de l’ algorithme diagnostique chez le patient symptomatique et de l’ aider à choisir la modalité optimale.
Quand une imagerie fonctionnelle est-elle indiquée ?
Les modèles de prédiction de la maladie coronarienne stable (MCS) obstructive ont été développés chez des personnes avec des douleurs thoraciques ou une dyspnée à l’ effort. De ce fait il est important d’ appliquer les outils de calcul de la probabilité pré-test (PPT) à ce groupe de patients. Malgré son ancienneté le diagramme de Diamond-Forrester (3) garde un rôle primordial dans l’ évaluation du risque et permet d’ orienter la prise en charge selon l’ âge, le sexe et le type de symptômes. Par contre, plusieurs études ont suggéré que la prévalence de la MCS obstructive était nettement plus basse qu’ initialement rapportée (4), raison pour laquelle les chiffres de la PPT ont été corrigés et le diagramme adapté (Diamond-Forrester modifié) (5). Le tableau 1 illustre la PPT et le choix de la modalité diagnostique proposée selon les recommandations de l’ ESC (1).
C’ est principalement dans le groupe de patients avec une PPT intermédiaire que le test fonctionnel permet de restratifier le risque et d’ en tirer une conclusion fiable. Pour une analyse plus fine, un nouveau concept dans les recommandations européennes de 2019 (1) consiste à évaluer des modificateurs de risque (MR) chez des patients avec une PPT intermédiaire basse (5 – 15 %). En présence d’ un des paramètres suivants, il est conseillé d’ aller à l’ imagerie non-invasive : présence de facteurs de risque cardiovasculaires (FRCV), ECG de repos ou d’ effort pathologique, ventricule gauche avec fonction systolique globale ou régionale anormale ou calcium score coronarien > 0 (cf. figure 1). Si aucun modificateur de risque n’ est présent ou que la PPT est très faible (< 5 %) une cause alternative aux symptômes doit être considérée. A l’ opposé devant une haute suspicion (angor typique au moindre effort ou rapidement évolutif), il est recommandé de procéder directement à une coronarographie. Dans ces deux extrêmes, les tests fonctionnels non-invasifs n’ ont pas de valeur ajoutée par rapport à l’ évaluation purement clinique. De toute manière, un ECG ainsi qu’ une échocardiographie transthoracique (ETT) au repos sont indiqués chez tout patient se présentant avec des symptômes à l’ effort et permettent soit d’ obtenir des arguments en faveur d’ une origine ischémique soit d’ orienter vers un diagnostic différentiel (bradycardie, dysfonction VG, péricardite, etc.).
Quel test choisir ?
Afin de pouvoir choisir la modalité la plus adaptée à un patient, il est important de comprendre les caractéristiques des tests disponibles détaillées ci-dessous. Ces tests sont repartis en imagerie anatomique et fonctionnelle. Pour chaque examen il existe certaines contre-indications ou des situations qui risquent de diminuer la qualité de l’ examen et donc sa valeur diagnostique.
Imagerie anatomique
CT cardiaque natif (score calcique coronarien selon Agatston) et angio-CT coronarien :
Le score calcique consiste en une mesure de la charge de calcium, reflétant l’ étendue de l’ athérosclérose de l’ arbre coronarien. L’ examen sert en premier lieu à exclure soit la présence d’ une maladie coronarienne (score calcique selon Agatston = 0) chez le patient asymptomatique avec des FRCV soit de MR chez le patient symptomatique avec une PPT intermédiaire basse. Vu l’ absence de visualisation des vaisseaux, le CT cardiaque est aujourd’ hui rarement effectué sans être couplé à un angio-CT coronarien.
L’ angio-CT coronarien est un examen synchronisé au rythme cardiaque et met en évidence les artères coronariennes épicardiques par l’ injection de produit de contraste iodé sous réserve d’ une fréquence cardiaque contrôlée et régulière (< 70bpm). L’ absence de sténose >50 % dans une artère épicardique est corrélée à une excellente sensibilité pour exclure une sténose hémodynamiquement significative (6-8). Avec le but d’ améliorer la spécificité de l’ angio-CT coronarien, des études cliniques avec mesures du flux coronarien (FFR) sont en cours et s’ annoncent prometteuses et fiables en comparaison avec la FFR invasive. Le CT coronarien est également recommandé dans une situation de syndrome coronarien aigu à bas risque (dosage de troponines HS dans la norme, ECG normal ou modification aspécifique et non-dynamique) pour en exclure l’ origine coronarienne. L’ irradiation liée à cet examen est entre 1 et 10 mSv, ce qui est considérable surtout en cas d’ imagerie répétée.
Imagerie fonctionnelle
L’ imagerie fonctionnelle proprement dite a pour but de démontrer l’ ischémie myocardique en situation de stress pharmacologique ou physiologique. L’ IRM cardiaque et le PET-CT ont démontré la meilleure valeur prédictive en comparaison au gold standard de la coronarographie avec mesure par FFR. Ce n’ est pas surprenant puisque dans la cascade ischémique le défaut de perfusion survient avant l’ apparition de troubles de la cinétique segmentaire ou d’ anomalies à l’ ECG. Ces deux modalités prennent peu à peu la place des tests plus anciens (ergométrie, scintigraphie myocardique, échocardiographie de stress). Néanmoins l’ échocardiographie de stress garde une place importante parmi les cardiologues en raison de sa disponibilité et l’ apport diagnostique global sur la fonction et la structure du cœur de même que sur la capacité fonctionnelle du patient dans le cas d’ un effort physique. Pour permettre une valeur diagnostique suffisante dans la détection de la maladie coronarienne, l’ expertise de l’ opérateur et la sélection adéquate du patient sont indispensables. Toutefois, il n’ existe pas d’ étude comparant l’ ETT de stress à la mesure invasive de la FFR. La scintigraphie myocardique est à choisir seulement dans des cas où les autres modalités sont inaccessibles ou contre-indiquées car sa performance diagnostique est moindre, essentiellement due à la mauvaise résolution spatiale des images. Le choix de la modalité se fait premièrement en fonction de la PPT, mais aussi en prenant en compte les caractéristiques du patient donné (cf. figure 3), la disponibilité régionale et l’ expertise de chaque centre.
L’ IRM cardiaque de stress permet soit l’ évaluation de la cinétique segmentaire (et parfois la perfusion) sous dobutamine, soit l’ étude de la perfusion sous vasodilatateur (adénosine), cette dernière étant la plus fréquemment utilisée. De multiples études valident la valeur diagnostique et pronostique de l’ IRM cardiaque de stress (9-11). Sous dobutamine la cinétique segmentaire est évaluée de la même façon que pendant une échocardiographie de stress. Sous vasodilatation par adénosine on cherche à révéler les résistances au flux dans les coronaires épicardiques en faisant chuter et en équilibrant les résistances microvasculaires dans les différents territoires coronariens. En effet, 90 % des résistances globales se situent dans les petits vaisseaux et ces résistances baissent de manière physiologique en aval d’ une sténose significative afin d’ équilibrer la perfusion au repos. L’ analyse de la perfusion se fait la plupart de temps de manière qualitative sur 3 – 4 coupes du ventricule gauche en court axe. Des outils d’ intelligence artificielle s’ installent peu à peu et permettront une analyse quantitative systématique dans un future proche. Un avantage conséquent de l’ IRM est la détection d’ autres atteintes cardiaques (et extracardiaques) à l’ origine des symptômes du patient (péricardite, cardiomyopathie inflammatoire ou infiltrative, effets de masse, hernie hiatale, etc.). De plus, l’ examen permet d’ évaluer la viabilité d’ un territoire myocardique hypoperfusé et de guider la revascularisation. Par contre l’ acquisition des images est relativement longue avec une durée d’ examen entre 40 et 50 minutes et peut s’ avérer difficile chez des patients ayant des difficultés à rester couchés (douleurs, dyspnée, claustrophobie). Une autre modalité est également à choisir en cas de pacemaker/défibrillateur non-conditionnel, notamment avec sondes de pacemaker abandonnées ou épicardiques ou encore en cas d’ insuffisance rénale terminale. Dans certains centres, le patient asthmatique peut aujourd’ hui bénéficier d’ une vasodilatation par regadenoson (agoniste sélectif de l’ adénosine), qui a longtemps été considérée comme contre-indiquée chez les asthmatiques.
Le PET-CT cardiaque de perfusion est une modalité onéreuse et moins disponible que les autres, mais extrêmement sensible et spécifique dans le diagnostic de la MCS notamment grâce à l’ analyse quantitative de la perfusion myocardique (12, 13). Il est effectué sous vasodilatation (adénosine ou regadenoson) à l’ aide d’ un isotope (souvent 82Rubidium) avec des propriétés comparables au potassium. Son transport à l’ intérieur de la cellule requiert de l’ ATP et corrèle au flux coronarien. L’ analyse quantitative du flux permet un calcul de la réserve du flux et de la perfusion de chaque territoire coronarien et peut démontrer une hypoperfusion globale dans le contexte d’ une maladie tri-tronculaire ou d’ une atteinte micro-vasculaire. L’ irradiation reste un désavantage, notamment chez des gens jeunes qui doivent potentiellement subir de multiples examens radiologiques à venir. Une autre faiblesse de cette modalité est l’ impossibilité de rechercher une atteinte cardiaque structurelle ou une pathologie tissulaire (inflammation, cicatrice, fibrose). La différenciation entre nécrose myocardique et myocarde hibernant nécessite par ailleurs un examen supplémentaire avec un autre traceur (FDG). Une approche émergente très intéressante est l’ imagerie hybride angio-CT coronarien/PET-CT de perfusion, car elle permet de démontrer la maladie athérosclérotique ainsi que l’ ischémie et de guider la prévention primaire et secondaire.
Il a pu être démontré pour toutes les modalités présentées ci-dessus que l’ étendue de l’ ischémie corrèle avec le pronostic et identifie les patients qui bénéficient d’ une revascularisation précoce plutôt que d’ un traitement médicamenteux seul. Les seuils suivants ont été proposés :
Pour le PET-CT une ischémie de ≥ 10 % du myocarde du VG, pour l’ IRM cardiaque un défaut de perfusion touchant ≥ 2 sur 16 segments ou un trouble de la cinétique de ≥ 3 segments au stress sous dobutamine. Pour le CT coronarien, une maladie tritronculaire avec sténoses proximales ou une sténose significative de l’ IVA proximale ou du tronc commun.
Y a-t-il encore une place pour l’ imagerie fonctionnelle après l’ étude ISCHEMIA ?
L’ étude randomisée ISCHEMIA (14) publiée en 2020 a comparé une stratégie de revascularisation invasive à un traitement médicamenteux optimal chez 5179 patients avec une ischémie significative au test fonctionnel. Elle n’ a pas montré de bénéfice pour le traitement invasif après un suivi de 3.2 ans en termes de mortalité ou d’ événements cardio-vasculaires majeurs. Ce résultat a suscité des interrogations quant à l’ utilité des tests fonctionnels, mais il est important de relever, premièrement, qu’ il ne s’ agit pas d’ une étude qui était conçue pour étudier la valeur du test fonctionnel car il n’ y avait pas de groupe contrôle (sans test ou avec test négatif), deuxièmement que la majorité des patients n’ avaient pas de symptômes ou des symptômes légers. Par ailleurs, le test fonctionnel choisi était dans 49.6 % des cas la scintigraphie. Pour finir, tous les patients avec sténose de l’ IVA proximale ou du tronc commun étaient exclus de l’ étude, ce qui diminue la probabilité de mettre en évidence au test fonctionnel une ischémie sévère. Ces résultats sont donc à interpréter de façon prudente et ne devraient pas remettre en question l’ utilité des modalités d’ imagerie fonctionnelle modernes.
Toutes les images utilisées dans cet article sont des examens ayant été effectués au CHUV par l’ auteure ou ses collègues.
Dre Sarah Hugelshofer
CHUV, Service de Cardiologie
Rue du Bugnon 46
1011 Lausanne
Sarah.Hugelshofer@chuv.ch
L’ auteure a déclaré n’ avoir aucun conflit d’ intérêts en rapport avec cet article.
◆ L’ imagerie fonctionnelle non-invasive est un outil puissant dans la détection et le suivi de la maladie coronarienne si le choix de la modalité est adapté au profil du patient et effectué par un opérateur expérimenté.
◆ En cas d’ une basse probabilité de maladie coronarienne, l’ angio-CT coronarien serait alors le premier choix afin d’ exclure une atteinte significative.
◆ L’ IRM et le PET-CT de perfusion sont des modalités optimales en cas de PPT intermédiaire. Le premier a l’ avantage de pouvoir mettre en évidence, en plus de l’ ischémie pronostique, des cicatrices ischémiques ou d’ autres atteintes myocardiques comme étiologie aux symptômes, tandis que le dernier permet une évaluation quantitative précise de la perfusion.
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Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz oder Diabetes können verschiedene Ursachen haben, wobei vielfach der Lebensstil bedeutend ist. Aber auch die genetische Prädisposition kann eine Rolle spielen. In diesem Beitrag wird eine Patientin vorgestellt, bei der als Grundkrankheit eine myotone Dystrophie Typ II (DM2) klinisch vermutet und molekulargenetisch nachgewiesen wurde. Es handelt sich somit um eine monogen verursachte Krankheit, die zu pathologischen Störungen in verschiedenen Organen, also einer Multisystemerkrankung, führt.
Cardiac arrhythmias, heart failure or diabetes can have various causes, whereby lifestyle is often significant. However, genetic predisposition can also play a role. This article presents a patient in whom myotonic dystrophy type II (DM2) was clinically suspected and molecularly proven as the underlying disease. Thus, it is a monogenic disease leading to pathological disturbances in different organs, i.e. a multisystem disease. Key Words: myotonic dystrophy type II, genetic predisposition, monogenic disease
Fallbeispiel
Ausgangslage
Eine 41-jährige Ratsuchende wurde von ihrer Neurologin mit der Verdachtsdiagnose «proximal betonte Myopathie; DD: Myotone Dystrophie Typ II (DM2)» in die genetische Beratung überwiesen. Anfänglich fiel einzig eine leichte Hörstörung auf. Sie beklagte sich, dass sie seit etwa 10 Jahren zunehmend an Muskelschwäche der Oberarme und der Beine leide, so dass sie heute nur mit Schwierigkeiten auf einen Stuhl steigen könne, respektive bereits beim Aufstehen von einem solchen etwas Schwierigkeiten habe. Auch das Abstellen, respektive das Loslassen, der Einkaufstasche mache ihr Mühe. Zudem würden gelegentlich heftige Muskelschmerzen und alle 2 bis 3 Tage ein beängstigendes Herzrasen auftreten. Vor einigen Jahren wurde bei ihr zudem ein Diabetes mellitus diagnostiziert und kürzlich nach einem Skiunfall zufällig eine Verminderung des von Willebrand-Faktors (VWD Typ1) festgestellt. Ferner neige sie zu Verstopfung. Sie war nie schwanger. Die Antikonzeption erfolgte mit der Mirena-Hormonspirale. Für ihre Gesundheit ungünstige Umwelteinflüsse liessen sich nicht eruieren. Sie trinkt praktisch keinen Alkohol und raucht nur gelegentlich eine Zigarette.
Die gesundheitsbezogene Familienanamnese haben sie und ihr Vater sorgfältig in das Stammbaumschema eingetragen, das wir ihr vorgängig zugesandt hatten (1). Die Mutter, ein Einzelkind, verunfallte tödlich wegen eines Sturzes vom Fahrrad im Alter von 26 Jahren. Die beiden Stiefbrüder väterlicherseits sind gesund. Der Grossvater mütterlicherseits verstarb 41-jährig. Angeblich hatte auch er Diabetes und Herzprobleme. Die Grossmutter wurde 87 Jahre alt. In der Familie des Vaters lassen sich keine besonderen Gesundheitsprobleme feststellen.
Entscheid über genetische Analyse
Die anlässlich der Beratung erhobenen Befunde sprechen für das Vorliegen der myotonen Dystrophie Typ 2 (DM2), einer monogenen Erbkrankheit, die sich auf eine Mutation des CNBP-Gens zurückführen lässt (Abb. 1). Die Myotonie und Dysfunktion der Muskeln sind die Kardinalsymptome. Auch Herzrhythmusstörungen/Herzleitungsstörungen (im Routine EKG als atrioventrikuläre Leitungsstörungen nachweisbar) treten als typische Komplikation auf. Diese können eine dilatierte Kardiomyopathie als Folge haben. Der Diabetes mellitus der Ratsuchenden lässt sich auf eine Insulininsensitivität zurückführen. Die Verschlechterung des Hörvermögens erinnert an eine vorzeitig eingetretene Presbyakusis (Altersschwerhörigkeit).
Dank der Kostengutsprache der Krankenkasse und mit dem schriftlichen Einverständnis der Ratsuchenden wurde die molekulargenetische Analyse des CNBP-Gens veranlasst.
Befund
Es wurde eine pathogene Expansion von CCTG-Repeats im ersten Intron eines der beiden CNBP-Gen festgestellt. Dabei handelt es sich um die einzige bekannte Ursache der DM2 (früheres Synonym PROMM («Proximal Myotonic Myopathy»)).
Differentialdiagnostisch muss das Vorliegen der häufigeren myotonen Dystrophie Typ 1 (DM1), gerade deren milde Form, erwogen werden, die sich auf Mutationen des DMPK-Gens zurückführen lässt. Deren kongenitale und kindliche Formen (herkömmliche Bezeichnung: Curshmann-Steinert-Syndrom) manifestiert sich im Gegensatz zur DM2 schon früh im Leben durch Entwicklungsstörungen, Atem- und Trinkprobleme, einer Verkürzung der Achillessehne sowie einer Intelligenzminderung. Im Falle eines negativen Resultats des CNBP-Gentests wäre ein Genpaneltest für neuromuskuläre Krankheiten indiziert gewesen, der mindestens folgende Gene umfassen sollte: DES, GNE, LDB3, MYOT, VCP (2).
Die VWD Typ 1 wurde molekulargenetisch nicht weiter abgeklärt, da sie keine gesundheitlichen Probleme verursacht und in der Regel auf Missense-Mutationen des Gens für den Von-Willebrand-Faktor (VWF) zurückzuführen ist. Sie wird autosomal-dominant vererbt.
Zur Genetik der DM2: Das CNBP-Gen kodiert ein sogenanntes Zinkfingerprotein. Dabei handelt es sich um eine Klasse von meistens regulatorisch wirkenden Proteinen, die sich an DNA oder RNA binden. Bei der DM2 liegt eine Wiederholung (Repetition) der (TG)n(TCTG)n(CCTG)n-Sequenz im CNBP-Gen vor, die eine pathogene Auswirkung hat. Dies führt zu einem Funktionsgewinn der RNA, die ihrerseits diejenige des Chloridkanals, des kardialen Troponins T oder des Insulinrezeptors beeinflusst (3). Wegen Schwierigkeiten der DNA-Verdoppelung solcher Sequenzen vor einer Zellteilung sind Veränderungen der «Repeat»-Zahl, d.h. somatische Mutationen, häufig. Missense-Mutationen wurden bei der DM2 nicht beobachtet. Die DM2 wird typischerweise autosomal-dominant vererbt. Ob möglicherweise die Mutter der Ratsuchenden eine Expansion hatte, bleibt ungeklärt. Ein mit den Methoden zur Analytik der DM2 vertrautes Labor hätte mit hoher Zuverlässigkeit die molekulargenetisch gesicherte Diagnose stellen können.
Bedeutung der genetischen Diagnose
Die umfassende medizinische Betreuung von Personen mit einer DM2-Veranlagung ist anspruchsvoll und komplex. Detaillierte Angaben über die Behandlung von Manifestationen der DM2 können in den neuen internationalen Pflegeempfehlungen entnommen werden (2). Fachärztinnen/-ärzte verschiedener Disziplinen sind bei der Betreuung von DM2-Patienten gefordert. Diese beinhaltet das Myalgie-Management (die Behandlung der Schmerz-Attacken) sowie jährlich ein Echokardiogramm und eine 24-stündige Holter-Überwachung zur Erfassung der Herzleitungsstörungen. Ein Herz-MRI kann zur frühzeitigen Erfassung einer Kardiomyopathie eingesetzt werden. Zudem ist die Kontrolle des Diabetes durch die jährliche Bestimmung der Glucosekonzentration im Serum sowie die Erfassung weiterer endokrinologischer Störungen (z.B. Funktionsstörungen der Schilddrüsen) indiziert. Auch eine jährliche augenärztliche Untersuchung ist bei Personen mit einer Abnahme des Sehvermögens empfehlenswert. Hörhilfen können bei sensoneurinalen Gehöreinbussen nützlich sein.
Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG
Prof. em. Dr. med. Hansjakob Müller
Schönbeinstrasse 40
4031 Basel
hansjakob.mueller@unibas.ch
Der Autor hat keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.
◆ Die DM2 wird durch eine pathogene Expansion von «CCTG»-Repeats im CNBP-Gen auf einem Chromosom Nr. 3 verursacht. Für eine verlässliche DM2-Diagnose ist die molekulargenetische Analyse dieses Gens die Methode der Wahl. Die herkömmlichen Diagnoseverfahren (Faustschlussprobe, Elektromyogramm, Muskelbiopsie) erlauben
keine spezifischen Schlüsse!
◆ Multisystemerkankungen wie die DM2 erfordern eine interdisziplinäre ärztliche Betreuung.
◆ Unter monogenen Erbkrankheiten (4) werden solche verstanden, die durch pathogene Veränderungen (Mutationen) in einem einzelnen Gen verursacht werden, wobei es sich bei diesen Mutationen mehrheitlich um Austausch, Verlust oder Verdoppelung einer bis einiger weniger Basen handelt. Krankheiten, welche die Folge einer Verlängerung (Expansion) repetierter Sequenzen, wie die DM2 sie zeigt, werden Triplett- oder Trinukleotid-Repeat-Erkrankungen genannt und betreffen primär das Nervensystem. Weitere Beispiele solcher Erkrankungen sind die Chorea Huntington, das fragile X Syndrom, die Friedreich-Ataxie sowie verschiedene Typen der spinozerebellären Ataxien.
◆ Die sorgfältig erhobene klinische Abklärung sowie die gesundheitsbezogene Individual- und Familienanamnese können gelegentlich Hinweise auf das Vorliegen einer zweiten Erbkrankheit geben, wie das in diesem Beispiel der Fall ist.
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Zahlreiche tierexperimentelle und klinische Studien zeigen, dass eine Reduktion des intraglomerulären Drucks mit Verminderung von Albuminurie/Proteinurie über die reine Senkung des systemischen Blutdrucks hinaus die Nierenfunktion bei chronischer Nephropathie länger aufrechterhält. Dies ist Folge einer verminderten Endozytose glomerulär filtrierten Albumins in den Tubuluszellen, was die toxische proinflammatorisch/profibrotische Aktivität der endozytierten Albuminmoleküle reduziert und damit dem beschleunigten Untergang von Nephronen entgegenwirkt. Nephroprotektion bedeutet demnach Nierenfunktionserhaltung über die reine systemische Blutdrucksenkung hinaus. Die dazu zwingend nötige Senkung des intraglomerulären Drucks wird klinisch durch Dilatation der efferenten glomerlulären Arteriole (ACE-Hemmer, Angiotensin II-Rezeptorantagonisten, Nicht-Dihydropyridin-Kalziumantagonisten oder Lercandipin) oder – via tubulo-glomerulären Feedback – durch Konstriktion der afferenten glomerulären Arteriole (SGLT2-Hemmer, Reduktion der Zufuhr von tierischem Eiweiss) erreicht. Die haemodynamisch vermittelte Senkung des intraglomerulären Drucks führt akut immer zu einer Reduktion der glomerulären Filtrationsrate resp. einem Anstieg des Serumkreatinins um 10-15%, stabilisiert aber längerfristig die Nierenfunktion auf höherem Niveau. Dies bedeutet für die Patienten mehr Lebensjahre ohne Nierenersatzverfahren.
Numerous animal and clinical studies show that reduction of intraglomerular pressure with reduction of albuminuria/proteinuria beyond mere reduction of systemic blood pressure maintains renal function longer in chronic nephropathy. This is a consequence of decreased endocytosis of glomerular filtered albumin in tubule cells, which reduces the toxic proinflammatory/profibrotic activity of endocytosed albumin molecules, thereby counteracting accelerated nephron demise. Nephroprotection thus means preservation of renal function beyond mere systemic blood pressure reduction. The necessary reduction of intraglomerular pressure is clinically achieved by dilatation of the efferent glomerular arteriole (ACE inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, non-dihydropyridine calcium antagonists or lercandipine) or – via tubulo-glomerular feedback – by constriction of the afferent glomerular arteriole (SGLT2 inhibitors, reduction of animal protein intake). The hemodynamically mediated reduction of intraglomerular pressure always leads acutely to a reduction of the glomerular filtration rate or an increase in serum creatinine by 10-15%, but stabilizes renal function at a higher level in the longer term. This means more years of life for patients without renal replacement procedures. Key Words: Erhaltung der Nierenfunktion, systemischer Blutdruck vs. intraglomerulärer Druck, tubulo-glomerulärer Feedback, Albuminurie/Proteinurie
Chronische proteinurische Nephropathien gehen wegen zunehmendem Verlust intakter Glomeruli mit progredientem Funktionsverlust einher (1). Tierexperimentell zeigen die verbleibenden intakten Nephronen eine ausgeprägte Hypertrophie und eine intraglomeruläre Hypertonie/Hyperfiltration. Dadurch hält die reduzierte Anzahl funktionierender Nephronen möglichst viel Nierenfunktion aufrecht (2). Vermehrt gebildetes Angiotensin II erhöht durch Kontraktion der efferenten glomerulären Arteriole (Abb. 1) den Filtrationsdruck und erweitert die glomerulären Filterporen. Dies führt zu vermehrter Ultrafiltration von Proteinen, in erster Linie Albumin. Die vermehrte Proteinurie/Albuminurie hat sich in zahlreichen tierexperimentellen und klinischen Studien als entscheidender Progressionsfaktor einer proteinurischen Nephropathie erwiesen: Die Endozytose von deutlich vermehrt filtriertem Albumin in den nachgeschalteten Tubuluszellen induziert toxische proinflammatorische und profibrotische Signale (2, 3). Die Folge sind tubulointerstitielle Schäden und letztendlich der Untergang von Nephronen, wodurch sich die Nierenfunktion zunehmend verschlechtert (2, 3).
Wegweisende tierexperimentelle Studien konnten zeigen, dass die Normalisierung allein des systemischen Hochdrucks mit althergebrachten Antihypertensiva den fortschreitenden Nierenfunktionsverlust und die progrediente Proteinurie nicht verhindern kann, wohl aber die gleichzeitige Senkung des intraglomerulären Hochdrucks durch den ACE-Hemmer Enalapril, welcher die efferente glomeruläre Arteriole dilatiert und dadurch den intraglomerulären Druck normalisiert (4).
Blutdruckeinstellung, Proteinurie und Nieren – was ist Nephroprotektion?
Eine nicht adäquat behandelte arterielle Hypertonie begünstigt eine hypertensiv-ischaemische Nierenschädigung (5). Bei den Ziel-Blutdruckwerten muss unterschieden werden zwischen Hypertonikern ohne Zusatzpathologien und solchen mit chronischer Niereninsuffizienz und/oder Diabetes mellitus (6). Ohne Zusatzpathologien sollte ein Blutdruck von < 140/90 mmHg angestrebt werden (6). Eine zu rigorose Blutdrucksenkung auf systolisch < 120 mmHg bewirkt vermehrt Nierenfunktionsverschlechterungen, wie anhand einer Subgruppe von 3304 Patienten aus der SPRINT-Studie (7) mit einer eGFR > 60 ml/min./1.73 m2 gezeigt werden konnte (8).
Bei chronischer Nierenerkrankung mit Hypertonie und Albuminurie/Proteinurie sollte der Blutdruck gegen 130/80 gesenkt werden (7), bei chronischer Niereninsuffizienz Stadium 3 und Proteinurie > 1 g/d auch unter 130/80 mmHg (6, 9). Wie schon tierexperimentell haben auch klinische Studien gezeigt, dass die Reduktion von Albuminurie/Proteinurie infolge Senkung des intraglomerulären Drucks der wichtigste nephroprotektive Faktor zur Verlangsamung der Krankheitsprogression darstellt (3, 6, 9). Die damit verbundene Reduktion der Endozytose glomerulär filtrierten Albumins in den nachgeschalteten Tubuluszellen reduziert die proinflammatorisch/profibrotische Aktivität und damit den beschleunigten Untergang von Nephronen. Ziel ist, den Abfall der Nierenfunktion über die Zeit abzuflachen/zu stoppen und so den Patienten möglichst lang eine Nierenersatztherapie zu ersparen. Nephroprotektion ist also nicht nur simple Blutdrucksenkung!
Welches sind Nephroprotektoren?
Die Senkung des Drucks in den Glomeruli kann durch Drosselung der Blutzufuhr in die Glomeruli hinein (Konstriktion der afferenten Arteriole) und durch Erhöhung des Blutabflusses aus den Glomeruli heraus (Dilatation der efferenten Arteriole) erzielt werden (Abb. 2).
Dilatation der efferenten glomerulären Arteriole
ACE-Hemmer
In einer Metaanalyse klinischer Studien mit 1610 Diabetikern mit Hypertonie und Albuminurie > 30mg/Tag zeigte sich, dass ACE-Hemmer bereits bei einer Blutdrucksenkung von Null eine Reduktion von Albuminurie/Proteinurie um 28% bewirken, während konventionelle Antihypertensiva erst ab einer Blutdrucksenkung > 5% antiproteinurisch wirken. Gleiches zeigte bei Nicht-Diabetikern mit proteinurischer Nephropathie auch die REIN-Studie (11). Dies spricht klar für eine über die Blutdrucksenkung hinaus gehende intrinsisch-renale Wirkung durch Reduktion des intraglomerulären Drucks (Abb. 2) mit geringerer Albuminurie/Proteinurie (2, 3). Die Reduktion dieses «protein traffic» ist entscheidend für die Aufrechterhaltung der Nierenfunktion durch ACE-Hemmer (2, 6).
Angiotensin II-Rezeptorenblocker
Auch für diese Stoffklasse war bereits vor Jahren eine Aufrechterhaltung der GFR bei signifikanter Reduktion der Proteinurie, wiederum wegen intraglomerulärer Drucksenkung, beschrieben worden (12).
Kalziumantagonisten
Nicht-Dihdropyridin-Kalziumantagonisten (Verapamil, Diltiazem) senken die Proteinurie bei Nephropathien um 30%, während bei vergleichbarer Blutdrucksenkung unter Dihydropyridin-Kalziumantagonisten (Nifedipin, Nicardipin, Amlodipin, Nisoldipin, Isradipin, Felodipin) die Proteinurie um 2% ansteigt (13). Dihydropryridin-Kalziumantagonisten erhöhen durch Dilatation der afferenten glomerulären Arteriole den intra-glomerulären Druck, während Nicht-Diydropyridine auch die efferente Arteriole erweitern und die Permeabilität der glomerulären Basalmembran reduzieren (13).
Bei den Dihydropyridinen scheint das Drittgenerationsmolekül Lercanidipin eine Ausnahme zu sein: tierexperimentell dilatiert Lercanidipin sowohl afferente als auch efferente Arteriolen (14). In einer Vergleichsstudie über 9-12 Monate bei hypertensiven Typ 2-Diabetikern mit Mikroalbuminurie senkte Lercanidipin bei vergleichbarer Blutdrucksenkung die Proteinurie im gleichen Umfang wie der ACE-Hemmer Ramipril (15).
Konstriktion der afferenten Arteriole
SGLT2-Hemmer
Wie in Abbildung 3A dargestellt, ist bei renaler Hyperfiltration im Rahmen z.B. einer diabetischen Nephropathie ein stark erhöhter Energieaufwand nötig, um vermehrt filtrierte Glukose und Natrium im proximalen Tubulus unter Einfluss von SGLT2 (Sodium-Glucose Transporter 2) zurückzugewinnen. Die selektive Hemmung von SGLT2 reduziert diesen Energieaufwand erheblich und hat via den sog. tubulo-glomerulären Feedback (TGF) direkte Auswirkungen auf die renale Haemodynamik (Abb. 3B). Die vermehrte Anlieferung von Natrium nach distal wird von den Zellen der Macula densa, welche im frühen distalen Tubulus direkt der afferenten glomerulären Arteriole anliegen und als Chemorezeptoren wirken, als «Natriumverlust» wahrgenommen. Via TGF wird der Tonus der afferenten Arteriole hochreguliert, so dass der intraglomeruläre Druck abgesenkt und die schädigende Wirkung der Hyperfiltration reduziert wird (16). Zusätzlich scheinen auch die Hemmung zusätzlicher tubulärer Transporter und profibrotischer Faktoren sowie die Aktivierung von protektiven Transkriptionsfaktoren nephroprotektiv (17). Insgesamt ist aber die Senkung des intraglomerulären Drucks der wichtigste Mechanismus für die nephroprotektiven Eigenschaften der SGLT2-Hemmer (17). Dapagliflozin hat denn auch als erster SGLT2-Hemmer sowohl bei Diabetikern als auch Nicht-Diabetikern mit chronischer Niereninsuffizienz und Makroalbuminurie eine 44%-ige Reduktion des Risikos für den kombinierten Endpunkt (> 50% GFR-Verlust/Endstadium-Niereninsuffizienz/Tod aus renaler Ursache) gezeigt (18).
Ernährungstechnische Massnahmen
Eine Studie mit 9226 koreanischen Probanden ohne Nierenerkrankung und einer mittleren eGFR von 94 ml/min./1.73 m2 zeigte auf, dass das Risiko für eine renale Hyperfiltration in der höchsten Quartile der täglichen Proteinzufuhr (1.7 g/kg KG) gegenüber der tiefsten Quartile (0.6 g/kg KG) 3.5-fach erhöht und die stärkste Hyperfiltration mit dem schnellsten Nierenfunktionsverlust über die Zeit assoziiert waren (19).
Bei chronischen Nephropathien resultiert, wie in Abbildung 1 gezeigt, bereits nahrungsunabhängig eine glomeruläre Hyperfiltration mit intraglomerulärem Hochdruck. Übermässiger Konsum von Protein kann diesen Effekt verstärken. Die genauen Mechanismen scheinen vielfältig und beinhalten – zumindest tierexperimentell – vermehrte Expression proinflammatorischer Gene und eine verstärkte renale Fibrose (20). Auch der tubulo-glomeruläre Feedbackmechanismus ist involviert: hohe Proteinzufuhr dilatiert die afferente Arteriole (20). Mechanistisch gesehen führt die Verdauung hoher Mengen von tierischen Proteinen zu einer vermehrten gastrointestinalen Aufnahme von Aminosäuren ins Blut. Die glomerulär vermehrt filtrierten Aminosäuren müssen tubulär wieder rückresorbiert werden. Dieser Rückresorptionsprozess co-stimuliert die proximal-tubuläre Natriumrückresorption (21), was zu einer verminderten Natriumanlieferung nach distal führt und von den Macula densa-Zellen als «Natrium-Overload» wahrgenommen wird (Abb. 4). Zur Korrektur dieses Natriumüberschusses wird die afferente Arteriole dilatiert, um vermehrt Natrium zu filtrieren (21).
In Anlehnung an viele Studien, welche den nephroprotektiven Effekt einer Reduktion der Zufuhr tierischen Eiweisses gezeigt haben, wird deshalb eine «plant-dominant low protein diet» (PLADO) zur Vermeidung der glomerulären Hyperfiltration empfohlen (22). Sie beinhaltet:
täglich 0.6-0.8 g Protein pro KG Normalgewicht (80 kg KG: max. 64 g Protein/Tag)
davon 50-70% pflanzliches Protein (Gemüse, Früchte), weniger tierisches Protein (v.a. rotes Fleisch)
weniger als 10 g Salz pro Tag
mehr als 25 g faserreiche Produkte pro Tag
Hinweise für den klinischen Alltag
Abbildung 2 fasst die dargestellten echt nephroprotektiven Strategien (Stand 2022) zusammen. Im klinischen Alltag sollte bei PatientInnen mit chronischer Nephropathie und Albuminurie/Proteinurie der Effekt nephroprotektiver Massnahmen mindestens 1x jährlich durch Bestimmung von eGFR (CKD-EPI-Formel, siehe AGLA-Risikorechner) und Albuminurie/Proteinurie evaluiert werden. Für letzteres empfiehlt sich eine standardisierte Situation, z.B. nach Fasten über Nacht im 2. Morgenurin vor dem Frühstück (Vermeidung von Nahrungsinterferenzen). Es sollte dabei nicht bloss die Konzentration von Albumin/Protein, sondern eine Albumin/Kreatinin- oder Protein/Kreatinin-Ratio bestimmt werden. Werte von Urinalbumin/Kreatinin < 3 mg/mmol gelten als normal (23).
Zeigt sich im Verlauf eine Verschlechterung dieser zwei prognostisch entscheidenden Werte, müssen die nephroprotektiven Massnahmen reevaluiert werden. Dabei ist wichtig, dass alle Massnahmen, die den intraglomerulären Druck senken, initial immer zu einem haemodynamisch bedingten Abfall der GFR um 10-15% resp. zu einem Anstieg des Serumkreatinins führen. Dieser Effekt muss nachweisbar sein und ist effektiv der Beweis, dass der intraglomeruläre Druck erfolgreich gesenkt wird – Nephroprotektion! (18).
Zweitabdruck aus «der informierte arzt» 10-2022
Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG
PD Dr. med. Bernhard Hess
Innere Medizin & Nephrologie/Hypertonie
NierensteinZentrumZürich
Klinik Im Park
Bellariastrasse 38
8038 Zürich
bernhard.hess@hirslanden.ch
Der Autor hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.
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Sowohl im Spital als auch in der kardiologischen Praxis ist die Strain-Analyse des linken Ventrikels (LV) eine fast ubiquitär verfügbare Technik der modernen Echokardiographie. Diese stellt ein äusserst hilfreiches Werkzeug dar, wenn sie technisch korrekt angewandt und die generierten Daten adäquat interpretiert werden. Diese kurze Übersichtsarbeit soll die praktische Anwendung und Beurteilung erläutern und als Hilfe im klinischen Alltag dienen.
Both in the hospital and in cardiology practice, left ventricular (LV) strain analysis is an almost ubiquitously available technique of modern echocardiography. It is an extremely useful tool when used correctly from a technical point of view and when the data generated are adequately interpreted. This brief review is intended to explain the practical application and evaluation and to serve as an aid in everyday clinical practice. Key Words: Ventricular Function, Left; Strain; Heart Failure; Cardiomyopathy; Hypertrophic; Hypertension
Technische Grundlagen
Die Strain-Analyse erfolgt auf der Basis des Konzepts des Speckle Trackings. Dies bedeutet, dass Software-Algorithmen in einem definierten Bildgebiet – der region of interest (ROI) – Schwarz-Weiss-Grau-Muster (Speckles) identifizieren und deren Bewegung über die Zeit (bzw. den Herzzyklus) verfolgen können, ohne dass eine Winkelabhängigkeit von der Position des Schallkopfs besteht (Abb. 1A). Die Speckles bewegen sich innerhalb der ROI relativ zueinander. Aus der festgestellten relativen Verschiebung berechnet der Algorithmus den Strain (entsprechend der Deformation) im jeweiligen myokardialen Segment gemäss der Formel ∆L/L₀ (Abb. 1B) (1).
Diese systolische Deformation kann für unterschiedliche Richtungen bestimmt werden (Tab. 1): longitudinal (Verkürzung entlang der Ventrikellängsachse), zirkumferenziell (Verkleinerung des LV-Cavums in der kurzen Achse) und radial (Verdickung des Myokards in der kurzen Achse). Während die systolischen Strain-Werte in longitudinaler und zirkumferenzieller Richtung negativ sind (Verkürzung) ist der radiale systolische Strain positiv (Verdickung) – entsprechend der oben genannten Formel. Diese drei Richtungen bilden unterschiedliche Muskelschichten/-faserrichtungen ab und haben unterschiedliche klinische/prognostische Bedeutung. Am etabliertesten in der klinischen Anwendung ist der longitudinale Strain. Der Strain wird meist als systolischer Maximalwert (longitduinal peak strain) für ein bestimmtes Segment oder gemittelt über alle Segmente (global longitudinal peak strain, GLPS) angegeben. Die Änderung des Strains pro Zeiteinheit wird als Strain-Rate
(1/sec) bezeichnet (2).
Durchführung
Die Strain-Analyse erfolgt im Sinne eines post processings; es werden also erst die Aufnahmen akquiriert und danach die Strain-Analyse auf dem Echokardiographie-Gerät oder an einer Workstation durchgeführt. Die Vorgehensweise ist je nach Hersteller und Softwareversion etwas verschieden, folgt aber jeweils demselben Prinzip (3). Um einen longitudinalen Strain messen zu können, müssen möglichst hochwertige Loops von Vier-, Zwei- und Dreikammerblick aufgenommen werden. Hierbei ist insbesondere darauf zu achten, dass eine Verkürzung des linken Ventrikels vermieden wird und das Myokard möglichst frei von Artefakten in jedem Segment gut abgebildet wird. Translationale (atembedingte) Bewegungen sollten ebenfalls vermieden werden. Die Bildwiederholungsrate (frame rate) sollte dabei >60/sek sein (wobei heutige Programme oft auch tiefere Werte zulassen). Da der Algorithmus darauf angewiesen ist, die Phasen des Herzzyklus korrekt zu bestimmen, braucht es ein gutes EKG-Signal und je nach Software muss der Schluss der Aortenklappe zeitlich festgelegt werden (im Dreikammerblick).
Grundsätzlich ist eine Strain-Analyse auch bei Vorhofflimmern möglich, es muss jedoch auf ein möglichst einheitliches RR-Intervall in den Aufnahmen geachtet werden, damit der Algorithmus angewandt werden kann. Eine andere Möglichkeit ist, ein 3D-Volumen des linken Ventrikels aufzunehmen und die drei Schnittebenen daraus zu rekonstruieren. Die Herausforderung ist es jedoch, das 3D-Volumen mit der notwendigen Volumen-Rate
aufzunehmen.
Nun wählt man die drei gewünschten Loops aus. Die neuesten Software-Versionen sind teilweise in der Lage, selbständig die korrekten Schnitte zu erkennen und die technisch geeignetsten auszuwählen. Nun wird die Software gestartet und der Algorithmus detektiert die Endokardgrenzen selbständig und legt die ROI auf das LV-Myokard. Anschliessend ist es wichtig, die korrekte Lage und auch Breite der ROI zu überprüfen und gegebenenfalls im Jojo-Modus (automatische, zeitliche Oszillation, welche die visuelle Erkennung des Endokards vereinfacht) anzupassen. Hier ist es wichtig, darauf zu achten, dass das Perikard nicht innerhalb der ROI liegt, da dieses naturgemäss keine Deformation zeigt und daher zu falsch tiefen Werten führen kann. Die Software teilt nun visuell und rechnerisch das Myokard in ein 17-Segement-Modell (teilweise auch 16 oder 18 Segmente) ein und liefert Werte für die einzelnen Segmente und Mittelwerte für das gesamte Myokard. Klinisch am etabliertesten ist dabei der GLPS, welcher den Mittelwert für die maximale, longitudinale, systolische Deformation in allen Segmenten beschreibt. Es ist möglich, einzelne Segmente von der Analyse auszuschliessen, falls die Bildqualität dort keine verlässliche Analyse zulässt. Üblicherweise werden die Ergebnisse visuell als Werte und farbcodiert in den einzelnen Segmenten der ROI angezeigt (Abb. 2A). Weitaus mehr Information liefert das Diagramm der Strain-Werte über die Dauer des Herzzyklus, dargestellt mittels einer Kurve für jeweils jedes einzelne Segment (Abbildung 2B). Zusätzlich und am anschaulichsten wird das Resultat in einer sogenannten Bulls-Eye-Darstellung (oder polar map) dargestellt, bei der alle einzelnen Segmente in einer einzigen Ansicht ersichtlich sind (Abb. 2C). Hierbei ist insbesondere die farbliche Darstellung der Maximalwerte hilfreich, die eine instantane qualitative Beurteilung zulassen (Rot für negative, Weiss für neutrale und Blau für positive Werte).
Eine dunkelrote Färbung signalisiert also eine starke systolische longitudinale Verkürzung (Kontraktion), eine blaue eine systolische Verlängerung des Segmentes (Dilatation, Dyskinesie). Anstelle der maximalen Strain-Werte können auch die Strain-Rate oder die Zeit bis zur maximalen Kontraktion angezeigt werden.
Interpretation
Für die meisten erhobenen Parameter sind Normwerte verfügbar. Als Faustregel kann ein GLPS-Wert von kleiner (negativer) als -18% als normal angenommen werden; da die Normwerte je nach Hersteller und Softwareversion jedoch variieren, muss der genaue Wert immer beim Herzsteller erfragt werden (4). Im Gegensatz zur am häufigsten angewandten Methode zur Quantifizierung der systolischen LV-Funktion – der Bestimmung der Auswurffraktion (LVEF) nach Simpson – zeigt die Bestimmung des GLPS eine niedrigere Inter- und Intraobserver-Variabilität und stellt daher einen sehr robusten Parameter dar. Ausserdem hat sich in vielen Studien gezeigt, dass der GLPS die systolische Funktion des LV zuverlässiger bestimmen und bereits subklinische Veränderungen, welche von der LVEF noch nicht erfasst werden, detektieren kann. Dies hat dazu geführt, dass sich die Bestimmung des GLPS bei PatientInnen mit kardiotoxischen Chemotherapeutika bereits als Standard etabliert hat (5).
Strain-Muster
Die Bulls-Eye-Darstellung des maximalen longitudinalen Strains ermöglicht eine intuitive visuelle Erfassung der globalen und regionalen Deformation. Insbesondere bei PatientInnen mit LV-Hypertrophie (Abb. 3) können diese Strain-Muster in der Bulls-Eye-Darstellung von differentialdiagnostischer und prognostischer Bedeutung sein (6).
Bei der hypertensiven Herzerkrankung zeigt sich beispielsweise häufig eine Einschränkung des longitudinalen Strains im Bereich des basalen Septums (7). Ausserdem ist ein pathologischer GLPS-Wert (bei normaler LVEF) mit einer besonders lange bestehenden und/oder unkontrollierten arteriellen Hypertonie assoziiert (8).
Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) zeigt interessanterweise meist am Ort der ausgeprägtesten Hypertrophie die am stärksten eingeschränkte longitudinale Deformation (9). Während die LVEF bei PatientInnen mit HCM und gesunden Kontrollpersonen vergleichbar ist, zeigt der GLPS eine signifikante Einschränkung, welche zudem bei der HCM mit dem Auftreten von ventrikulären Arrhythmien korreliert (10).
Bei der Speicherkrankheit Morbus Fabry findet typischerweise ein schleichender fibrotischer Umbau im basalen infero-lateralen LV-Myokard statt. Passend dazu finden sich häufig eingeschränkte longitudinale Strain-Werte im entsprechenden Segment bereits in sehr frühen Stadien der Erkrankung, wenn die visuelle Kontraktilität des entsprechenden Segments noch normal erscheint und die Fibrose kaum ausgeprägt ist (11).
Besonders auffällig ist das Strain-Muster bei der kardialen Amyloidose. Hier zeigt der Strain einen typischen und meist stark ausgeprägten baso-apikalen Gardienten mit stark pathologischen (bis hin zu positiven) longitudinalen Strain-Werten in den basalen Segmenten und einer graduellen Normalisierung zum Apex hin. Dieses Muster wird als apical sparing (oder auch cherry on top) bezeichnet. Der GLPS ist dabei pathologisch (12). Dieses Bild findet sich sowohl bei der Transthyretin (TTR)- als auch bei der AL-Amyloidose. Ein ähnliches aber trügerisches Bild kann entstehen, wenn bei einem Amyloidose-freien Herzen verkürzte Schnittbilder für die Analyse verwendet werden, da sich dann falsch hohe (negative) Strain-Werte apikal ergeben können; der GLPS ist in diesem Fall meist normal.
PatientInnen mit schwerer Aortenstenose und normaler LVEF haben tiefere (weniger negative) GLPS-Werte als gematchte Kontrollpersonen (13). Falls dabei ein apical-sparing-Muster auffällt, muss an eine zusätzliche TTR-Amyloidose gedacht werden, da mehrere Studien eine Koinzidenz der TTR-Amyloidose bei 10% oder mehr der PatientInnen mit schwerer Aortenstenose beobachtet haben (14).
Regionale Wandbewegungsstörungen im Rahmen einer koronaren Herzkrankheit können mithilfe der Strain-Analyse objektiviert werden. Dies ist insofern von grossem Wert, dass der Strain die aktive Kontraktion (Deformation) im einzelnen Myokardabschnitt erfasst und passive Bewegung durch Zug angrenzender, kontraktiler Segmente nicht einfliessen. Trotzdem müssen die Werte in einzelnen Segmenten mit Vorsicht interpretiert werden, da einerseits nicht alle Hersteller gleich verlässliche Werte liefern und insbesondere lokale Einschränkungen der Bildqualität (beispielsweise durch Artefakte) die segmentalen Strain-Werte zurzeit noch anfällig machen, sodass hier nicht dieselbe Reproduzierbarkeit besteht wie für die GLPS-Bestimmung (15).
Auch für die herausfordernde Diagnose des Sportler-Herzens kann die Strain-Analyse hilfreich sein. Hier zeigen sich üblicherweise trotz allenfalls eingeschränkter LVEF normale (oder höchstens leicht eingeschränkte) GLPS-Werte (16). Sind diese relevant vermindert muss zwingend eine andere Erkrankung gesucht werden.
Weiterführende Anwendungen
Auch die anderen Herzkammern können mithilfe der Strain-Analyse untersucht werden (17). Die Deformation der freien rechtsventrikulären Wand ist eine etablierte Methode zur Bestimmung der systolischen RV-Funktion und hat bei verschiedenen Erkrankungen eine prognostische Bedeutung gezeigt. Ebenso können die Vorhöfe mittels Strain-Analyse untersucht werden: hier werden der Reservoir-Strain als Parameter der Compliance (positive Werte) und der Kontraktions-Strain (negative Werte) unterschieden. Neben der 2D-Strain-Analyse, die in diesem Artikel behandelt wird, besteht auch die Möglichkeit, ein einem 3D-Datensatz die Bewegung der Speckles nicht in einer definierten Ebene, sondern im Raum zu verfolgen und zu quantifizieren. Die Verlässlichkeit dieser Analyse hängt naturgemäss davon ab, ob es gelingt einen 3D-Datensatz mit genügender Qualität in allen Segmenten und ausreichender Volumen-Rate zu akquirieren (18).
Zusammenfassung
Die Strain-Echokardiographie hat sich als nützliches und anwendbares Werkzeug im klinischen Alltag etabliert. Sie liefert wertvolle Informationen bezüglich der systolischen LV-Funktion, welche über die Aussagekraft der LVEF hinausgehen. Zusätzlich werden differentialdiagnostische Überlegungen durch das Erkennen typischer Strain-Muster unterstützt, welche dank der anzunehmenden technologischen Entwicklungen in Zukunft noch an Bedeutung gewinnen werden.
Der Autor hat keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.
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In der Schweiz erkranken jährlich ca. 44‘000 Personen an einer Tumorerkrankung, knapp 11% davon sind bei Erstdiagnose unter 40 Jahre alt und somit im Alter der potentiellen Familiengründung. Zudem ist mit dem heutzutage höheren Alter der Eltern bei Geburt des ersten Kindes bereits ein höheres Tumorrisiko assoziiert (1). Aufgrund der erheblichen Verbesserungen in der Krebsbehandlung in den letzten Jahrzehnten mit längeren Überlebenszeiten und einer erhöhten Lebensqualität nimmt der Wunsch nach Fertilitätserhalt unter onkologischen Therapien immer mehr an Bedeutung zu. Jede Onkologin, jeder Onkologe sollte Patientinnen im gebärfähigen Alter vor Beginn einer Krebstherapie über eine mögliche behandlungsbedingte Unfruchtbarkeit aufklären (23).
In Switzerland, approximately 44‘000 people are diagnosed with a tumor each year, almost 11% of whom are under the age of 40 at the time of initial diagnosis and thus at the age of potential family formation. In addition, the higher age of parents at the birth of their first child is already associated with a higher tumor risk (see also tumor risk is associated with the higher age of parents at the birth of their first child (1). Due to the significant improvements in cancer treatment in the last decades with longer survival times and increased quality of life, the desire for fertility preservation under oncological therapies is becoming more and more important. Any physician providing oncologic care should inform patients of childbearing age about possible treatment-related infertility before starting cancer therapy (23). Key Words: oncological therapy, fertility, quality of life
Onkologische Therapien können in der Folge zu Azoospermie und Amenorrhoe führen (4). Die häufigsten Tumorentitäten stellen dabei das Mammakarzinom und Zervixkarzinom der Frau, das Hodenkarzinom des Mannes sowie bei beiden Geschlechtern das papilläre Schilddrüsenkarzinom und das Hodgkin-Lymphom dar. Die meisten dieser Tumorerkrankungen können kurativ behandelt werden. Die Therapiekonzepte bestehen meist aus einer Kombination von Operation, Chemotherapie, Immuntherapie, Hormontherapie sowie Bestrahlung. Abhängig vom Primärtumor, dem Tumorstadium sowie der Therapiebestandteile können diese zu akuten und teilweise auch langfristigen Schädigungen von Organsystemen führen.
Im Folgenden wird auf die häufigsten Therapiekonzepte der oben genannten Tumorarten und ihre Auswirkungen auf die Fertilität eingegangen. (Das papilläre Schilddrüsenkarzinom wird meist mit alleiniger lokaler chirurgischer Resektion behandelt, daher werden wir im Verlauf nicht weiter auf diese Tumorentität eingehen.)
Therapie
Operation
Bei fortgeschrittenen gynäkologischen oder urologischen Tumorerkrankungen ist je nach Stadium eine komplette oder teilweise Entfernung des Uterus und/oder der Ovarien bzw. der Hoden nötig, welches je nach Ausdehnung der Operation mit einem Verlust der Fortpflanzungsfähigkeit einhergeht. In Einzelfällen, je nach Tumorstadium, kann bei bestehendem Kinderwunsch auch ein fertilitätserhaltendes chirurgisches Vorgehen gewählt werden. Auf die fertilitätserhaltenen Massnahmen wird in einem späteren Abschnitt des Artikels Bezug genommen.
Chemotherapie
Chemotherapien können den Organismus auf vielfältige Weise schädigen. Insbesondere die Gonadenfunktion kann multifaktoriell akut und chronisch beeinträchtigt werden. Der Grad der Schädigung ist dabei nicht nur abhängig von der Pathophysiologie, Konzentration und Applikationsform des Wirkstoffes, sondern auch von der Therapiedauer/Kumulativdosis, der Begleittherapie und der Komorbiditäten der einzelnen Person (5). Da die Primordialfollikel im Ovar schon bei Geburt angelegt sind und nicht nachgebildet werden können, sind diese besonders therapiesensibel. Generell kann durch jede systemische Chemotherapie – durch zytotoxische Schädigungen im Bereich der Follikelbildung – die physiologische Abnahme der ovariellen Reserve beschleunigt werden. Dabei gilt: je älter die Patientinnen sind bzw. je kleiner die ovarielle Reserve ist, desto höher ist das Risiko für eine therapie-induzierte vorzeitige Ovarialinsuffizienz mit vorzeitiger Menopause und Sterilität als Folge (6, 7).
Auch bei initial posttherapeutischer Fertilität, kann die Dauer der Fruchtbarkeit durch einen vorzeitigen Beginn der Menopause verkürzt sein (8). Zudem kann neben der direkten Schädigung der Follikelreifung, auch sekundär deren Bildung durch Schädigungen im Stroma und Kapillarbett induziert werden. Eine prätherapeutische Abschätzung zwecks Risikokalkulation ist aufgrund der komplexen Therapien und individuellen Wechselwirkungen schwierig und nur nach Kenntnis der individuellen Ovarialreserve (Anzahl der sichtbaren Follikel im transvaginalen Ultraschall, Messung Anti-Müller-Hormon) grob möglich. Entsprechend den weiblichen Ovarien, unterliegen auch die männlichen Hoden einer hohen Proliferation, weswegen sie ebenfalls eine starke Sensibilität für eine zytotoxische Therapie aufweisen. Dies kann zu einer temporären, aber auch permanenten Beeinflussung der Gonadenfunktion führen. Meist zeigen sich die ersten Therapieauswirkungen, d.h. eine reduzierte Spermienanzahl im Ejakulat, ab 8 Wochen nach Therapiebeginn (9). Dabei kommt es sowohl zu einer Schädigung der proliferierenden Keimzellen im Stadium der Spermatogonien als auch zu einer direkten Gametenschädigung (10). Eine Erholung der Spermatogenese – falls keine irreversiblen Schäden entstanden sind – ist abhängig von der Dosis, Dauer und Art der Chemotherapie und kann Monate bis Jahre dauern (11).
Chemotherapeutika-Gruppen und Wirkungsweisen
Wie bereits eingangs erwähnt, handelt es sich bei den häufigsten, chemotherapierelevanten Tumorarten erwachsener Patientinnen und Patienten unter 40 Jahren um das Mammakarzinom, Zervixkarzinom, Hodenkarzinom sowie das Hodgkin-Lymphom und B-Zell-Lymphom (NHL). Im adjuvanten Therapie-Setting kommen dabei vor allem folgende Medikamentenklassen zum Einsatz:
Anthracylcine (sekundäre Hemmung der Topoisomerase-II) (Epirubicin, Doxorubicin)
Die Wirkung beruht auf einer Interkalierung in die DNA, wodurch es zu einer Hemmung der Topoisomerase II kommt und Doppelstrangbrüche induziert werden. Konsekutiv wird die Replikation der DNA verhindert. Ein Grund für die besonders hohe Toxizität der Anthrazykline besteht in ihrer zellzyklusunabhängigen Toxizität. Es kommt sowohl zu letalen Mutationen in heranreifenden Follikeln als auch zu einer ovariellen Fibrose aufgrund von Gefässschäden.
Mitosehemmstoffe (Taxane: Paclitaxel, Docetaxel und Vinca-Alkaloide: Vinblastin, Vincristin)
Sowohl die Taxane (Hemmung des Abbaus der Spindelapparate) als auch die Vinca-Alkaloide (Bindung und Zerstörung des Tubulins der Mikrotubuli) führen zu einem vorzeitigen Stillstand der Mitose in der Metaphase. Zudem steigt unter Therapie mit Vinca-Alka-
loiden das Risiko für Aneuploidien deutlich. Taxane induzieren durch eine Schädigung des Zytoskeletts eine Apoptose der Follikel.
Alkylantien (Cyclophosphamid, Cisplatin, Carboplatin, Dacarbazin, Procarbazin)
Die stärkste Schädigung erfahren die Gonaden durch eine Therapie mit Alkylantien. Diese Substanzgruppen fügen Alkylgruppen in die DNA ein, was zu Strangbrüchen und DNA- Schädigungen führt. Sie wirken in allen Phasen des Zellzyklus, weswegen die Schädigung neben den Tumorzellen vor allem schnell wachsende Zellen (Schleimhaut, Haar, Knochenmark) trifft.
Platinhaltige Substanzen fügen Cross-Links zwischen die DNA-Stränge ein, welches die weitere DNA- Replikation hemmt. Auch hier kommt es sowohl durch eine Fibrose des Ovars, als auch durch eine Gefässschädigung und inflammatorische Umgebungsreaktion zu einer Abnahme der Follikel. Insbesondere Cyclophosphamid führt bei Patientinnen – unter anderem aufgrund einer Zunahme des oxidativen Stresses – zu einer exponentiellen Abnahme der Primordialfollikel. Auch bei Männern wurde nach Cyclophosphamid-Therapie die höchste Rate an Keimzellschäden beobachtet. So traten ca. 3-4 Monate nach Behandlung bei mehr als zwei Drittel der Patienten schwerste Oligo- bis Azoospermien auf, welche sich nur selten wieder erholten (12). Cisplatin verhält sich gegenüber Cyclophosphamid weniger gonadotoxisch und das Ausmass der Schädigung ist vor allem dosisabhängig (13, 14). Bei einer kumulativen Gesamtdosis von <600mg/m2 Cisplatin ist das Infertilitätsrisiko geschlechterunabhängig mässig ausgeprägt (25-74%) (15).
Direkte Topoisomerase- II- Hemmstoffe/Pflanzen-Alkaloid (Etoposid)
Die Wirkung von Etoposid beruht auf einer direkten Hemmung der Topoisomerase II und Bildung freier Radikale, wodurch es zu DNA-Doppelstrangbrüchen kommt und die Replikation verhindert wird (16). Zudem wird der Zellzyklus dosisabhängig zu verschiedenen Zeitpunkten gehemmt (17). Bei Patientinnen kann Etoposid ebenfalls Aneuploidien in Eizellen bedingen (18).
Antibiotika (Bleomycin)
Das Metalloglykopeptid -Antibiotikum wirkt zum einen als Pseudoenzym und zerstört somit RNA und Enzyme, zum anderen führt es via DNA-Bindung zu Strangbrüchen und somit zum Zelltod (19, 20).
Tumorentitäten mit adjuvanter Standardtherapie und dessen Infertilitätsrisiko
Beim Mammakarzinom kommt in der adjuvanten Situation meist eine Kombitherapie aus Anthracyclinen (Epirubicin), Alkylantien (Cyclophosphamid) sowie Taxanen/Mitosehemmstoffen (Paclitaxel) zum Einsatz. Zusätzlich erhalten die meisten Patientinnen nach Therapieabschluss eine Bestrahlung. Das Risiko darunter einen Verlust der Fertilität zu erleiden ist hier altersabhängig. Für Frauen unter 40 Jahren liegt es bei weniger als 25%, bei Frauen über 40 Jahren liegt es bei 25-74%.
Das Zervixkarzinom wird adjuvant meist operativ oder mit einer kombinierten Radio-Chemotherapie mit Platinderivaten/Alkylantien (Cisplatin) behandelt. Sowohl die Beckenbestrahlung, als auch eine alleinige Cisplatin- Gesamtdosis von über 600mg/m2 ist mit einem sehr hohen Infertilitätsrisiko (>75%) assoziiert.
Beim Hodenkarzinom (Seminom) kommt ab Stadium 2 eine Kombinationschemotherapie aus Alkylantien (Cisplatin), Topoisomerasehemmstoffen (Etoposid) sowie einem Antibiotikum (Bleomycin) zum Einsatz. Im Rahmen der adjuvanten Standardtherapie besteht nur ein niedriges Risiko von unter 25% einer dauerhaften Infertilität.
Beim Hodgkin-Lymphom kommt je nach Stadium das weniger ovartoxische ABVD-Schema bestehend aus Anthracyclinen (Doxorubicin/Adriamycin), Vinca-Alkaloiden (Vinblastin), Alkylantien (Dacarbazin) sowie dem Antibiotikum Bleomycin oder bei fortgeschrittenem Tumor das toxischere BEACOPP-Schema mit Anthracyclinen (Doxorubicin/Adriamycin), Vinca-Alkaloiden (Vincristin), Alkylantien (Cyclophsophamid UND Procarbazin) sowie dem Antibiotikum Bleomycin zum Einsatz. Die stärkere Toxizität des BEACOPP-Schemas beruht auf der doppelten Alkylantien-Anwendung. Je nach Tumorbefall/-ausdehnung ist eine zusätzliche Strahlentherapie indiziert (21, 22).
Bei der adjuvanten Therapie eines Stadium I besteht bei beiden Geschlechtern nur ein geringes Risiko (<25%) unfruchtbar zu werden. Im fortgeschrittenen Stadium ist es geschlechterspezifisch, d.h mässig wahrscheinlich (25-74%) bei Frauen und sehr wahrscheinlich (> 75%) bei Männern (insbesondere Cyclophosphamid > 6 g/m2
und Procarbazin > 4,0 mg/m2) (23, 24).
Antikörpertherapie
Aufgrund der relativen Neuheit der Anwendung dieser Therapien liegen bisher nur verneinzelte Daten zur Gonadotoxizität vor, weswegen diesbezüglich noch keine eindeutige Aussage gemacht werden kann. Bisher scheinen die Therapien keinen Einfluss auf die Amenorrhö-Rate oder Spermienquantität zu haben (1). Der monoklonale Antikörper Trastuzumab, der gegen den epidermalen Wachstumsfaktor 2/HER2 gerichtet ist und standardmässig in der adjuvanten Therapie beim HER-2-positiven Mammakarzinom eingesetzt wird, scheint – gemäss einiger weniger Studien – das Risiko für eine Ovarialinsuffizienz nicht zu steigern (25). Aufgrund des geringeren allgemeinen Toxizitätsprofils werden viele Antikörpertherapien langfristig als Erhaltungstherapie fortgesetzt. Da aufgrund der reduzierten Datenlage und des möglichen teratogenen Potenzials währenddessen von einer Schwangerschaft abgeraten wird, muss die behandelnde Ärzt:in gemeinsam mit der Patientin den bestmöglichen Mittelweg zwischen Tumorkontrolle und zeitbedingter, physiologischer Reduktion der ovariellen Reserve zur Planung einer möglichen Schwangerschaft finden (26). Da der Einsatz von Anitkörpertherapien stetig zunimmt, wären mehr Studien über deren Gonadotoxizität und Teratogenität wünschenswert.
Hormontherapie
Bei den oben genannten Tumorarten besteht einzig beim Mammakarzinom eine Indikation zur adjuvanten endokrinen Therapie. Zur Auswahl steht zum einen Tamoxifen – ein selektiver Estrogenrezeptormodulator, der kompetitiv Estrogenrezeptoren hemmt. Zum anderen gibt es eine Kombinationstherapie aus einem Aromataseinhibitor – der die Umwandlung von Androgenen zu Oestrogenen inhibiert und konsekutiv die Gonadotropine LH und FSH steigert – plus einem GnRH-Antagonisten zur Unterdrückung dieser stimulierten Ausschüttung, im Sinne einer «ovarian function suppression» (OFS).
Tamoxifen
Die Angaben in der Literatur zu den Auswirkungen von Tamoxifen auf die Gonadenfunktion und allgemeine Fertilität sind sehr widersprüchlich. Dies kann auf verschiedenen Studiendesigns, Patientinnencharakteristika und vorherige Therapien zurückgeführt werden.
So wurden in einigen Studien unregelmässige Zyklen, Amenorrhoen und eine Reduktion der ovariellen Reserve beschrieben, in anderen Studien wurden jedoch keine Zyklusauffälligkeiten und Hormonschwankungen beobachtet (28, 29, 30, 31, 32). Wenn es jedoch zu Zyklusstörungen kam, dann waren vor allem ältere Patientinnen welche sich schon näher am Zeitpunkt der natürlichen Menopause befanden – betroffen (33, 34). Tamoxifen kann während der Follikelphase die negative Rückkopplung auf die Hypothalamus- Hypophysen-Achse durch Östrogen hemmen, was zu einer Erhöhung der FSH- und LH-Sekretion durch die Hypophyse führt und dann die Entwicklung multipler Follikel induziert.
Bei gesunden Frauen mit unerfülltem Kinderwunsch wird dieser Effekt von Antiöstrogenen zur Ovarstimulation genutzt.
Während der Ovulationsphase kann es die positive Rückkopplung auf die Hypothalamus-Hypophysen- Achse durch Östrogen hemmen, was zu einer Hemmung des LH-Anstiegs führt und dann die Bildung einer grossen follikulären Zyste induziert (35). Diese akuten hormonellen Veränderungen werden jedoch nicht mit einem beschleunigten Abbau der ovariellen Reserve in Verbindung gebracht und werden als reversibel betrachtet (36). Wichtig ist, dass eine Schwangerschaft unter Tamoxifen aufgrund einer möglichen Schädigung des Fötus kontraindiziert ist (37, 38, 39, 40). Wenn die physiologische Follikelabnahme unverändert voranschreitet, muss auch dies berücksichtigt werden. Die Therapiedauer von Tamoxifen über mindestens 5 Jahre ist für Patientinnen mit Kinderwunsch aber häufig das grösste Problem.
Aromatasehemmer: Bei erhöhtem Rezidivrisiko wird bei prämenopausalen Patientinnen eine adjuvante endokrine Therapie mit einem Aromataseinhibitor plus eine ovarielle Suppressionstherapie empfohlen. Diese wird zumeist medikamentös mit GnRH-Analoga, welche reversibel in ihrer Wirkung sind, erfolgen. Die ovarielle Reserve wird unter Therapie mit Aromatasehemmer gering beziehungsweise gar nicht beeinträchtigt. Keimzellschädigungen wurden unter GnRH-Analoga nicht beobachtet (41). Der entscheidende Faktor ist auch hier die Therapiedauer und die währenddessen natürliche Abnahme der Fertilität. Abschliessend ist jedoch die Toxizität der endokrinen Therapien auf die Fertilität schwer zu beurteilen, da die prämenopausalen Patientinnen, bei denen eine solche Therapie indiziert ist, meistens vorgängig eine Chemo- und/oder Strahlentherapie erhalten haben und im Rahmen dessen schon einen erheblichen oder starken Verlust ihrer ovariellen Reserve erfahren haben.
Strahlentherapie: Die Strahlentherapie kann bei jeder der oben genannten Tumorarten einen möglichen Bestandteil des Therapiekonzepts darstellen und ist vor allem auf sich schnell teilende Zellen ausgerichtet (42). Hierbei entscheidend sind vor allem das Tumorstadium und die Metastasen-Lokalisation. Fertilitätsrelevante Strahlenareale sind hierbei: Hirn, Ovar, Cervix, Hoden
Hirn- Bestrahlung: Konträr zur Chemotherapie hat die Strahlentherapie einen direkten Einfluss auf die endokrine Hormonachse, was zu einem breiten Spektrum an Endokrinopathien führt, die die sexuelle Entwicklung und Fruchtbarkeit beeinträchtigen können (43). Ab einer Strahlendosis von ca. 30 Gy kommt es zu einer nachhaltigen Schädigung der Hypophyse und des Hypothalamus wodurch ein hypogonadotroper Hypogonadismus entstehen kann (44, 45, 46). Zudem wird durch einen ebenfalls induzierten Mangel an Wachstums- und Schilddrüsenstimulierenden Hormonen sowie adrenocorticotropen Hormonen die reproduktive Gesundheit negativ beeinflusst (47, 48).
Weibliches Becken: Die Adnexe (Ovarien und Tuben) sind deutlich strahlensensibler als Hypothalamus und Hypophyse. In der Childhood Cancer Survivor Studie markierte sich die Radiatio der Ovarien als eines der höchsten Risiken für ein akutes Ovarialversagen mit vorzeitiger Menopause (49). Bereits ab einer Strahlendosis von 2 Gy konnte eine nachhaltige Störung mit Halbierung der ovariellen Reserve nachgewiesen werden (50, 51, 52, 53, 54). Zudem wurde festgestellt, dass die ionisierende Strahlung sowohl die sich in Zellteilung befindlichen Follikel als auch die Zellen in der Ruhephase beeinflusst (55). Auch hier gilt wieder, dass das Risiko einer Ovarialinsuffizienz unter Strahlentherapie bei älteren Patientinnen deutlich erhöht ist. So wurde bei Wallace et al. beschrieben, dass die ESD (effektive sterilisierende Dosis) welche bei 20-jährigen Patientinnen um 16 Gy liegt, bei über 40-jährigen Patientinnen bereits auf 6 Gy gesunken ist (56, 57, 58). Darüber hinaus kann die Organfunktion durch postradiogene Fibrosierungen, Atrophien oder Stenosen teilweise bis vollständig beeinträchtigt werden. Die Strahlenexposition an Uterus inkl. Cervix uteri führt dosisabhängig ausschliesslich zu den oben genannten mechanischen Schädigungen, was langfristig zu einer Grössenabnahme des Organs führt (59). Je nach Ausprägung ist eine Schwangerschaft noch möglich, das Risiko für Fehlgeburten jedoch erhöht (60, 61, 62, 63).
Männliches Becken: Wie bei den weiblichen Gonaden bereits dargestellt, unterliegen die Spermatogonien mit ihrer hohen Proliferationsrate ebenfalls einer hohen Strahlentoxizität (64, 65, 66). Die eventuelle Wiederherstellung der Spermienproduktion hängt von der Anzahl der Überlebenden Stammzellen und ihrer Differenzierungsfähigkeit ab und setzt bei stattgehabter Bestrahlung mit einer Gesamtdosis von 1 Gy frühestens nach ca. 9 Monaten ein. Bei einer Dosis von 6 Gy liegt die Erholungszeit bei mind. 4 Jahren, prätherapeutische Werte werden jedoch meist nicht mehr erreicht und es kommt in der Regel zu einer irreversiblen Azoospermie (67, 68, 69).
Überlebensrate
Mit einem Anteil von 33% Prozent aller Krebsneudiagnosen und einem Risiko von 11.6% im Laufe des Lebens an Brustkrebs zu erkranken, stellt das Mammakarzinom die häufigste Tumorentität bei Patientinnen dar. Trotz insgesamt hoher Überlebensraten sterben jährlich in der Schweiz ca. 1400 Frauen an Brustkrebs. wobei das mittlere Erkrankungsalter bei 64 und das mittlere Sterbealter bei 75 Jahren liegt. Deutlich geringer (0.5%) ist das Risiko im Laufe seines Lebens an einem Cervixkarzinom zu erkranken, welches 1,3% aller Krebsneudiagnosen bei Patientinnen ausmacht. Hier liegt das mittlere Erkrankungsalter bei 52 Jahren, wobei sich der erste Peak zwischen 25-40 Jahren befindet.
Das mittlere Sterbealter (bei einem Risiko von 0.1% pro Jahr ) liegt bei ca. 66 Jahren (70). Das Risiko an einem Hodgkin- Lymphom zu erkranken beträgt bei Männern etwa 0,3% und bei Frauen etwa 0.2%. Die Neuerkrankungsrate verläuft zweigipflig. So gibt es bei Patientinnen einen Peak zwischen dem 20-24 Lebensjahr sowie zwischen 70 und 74 Jahren. Bei Männern liegt dieser etwas verzögert bei 30-34 sowie 75 und 79 Jahren. Das Sterberisiko ist aufgrund der guten Therapiemöglichkeiten sehr gering und liegt unter 0,1% pro Jahr (ca. 15 Sterbefälle pro Jahr), wobei es mit zunehmendem Alter ansteigt und bei Patienten durchschnittlich bei 75 Jahren und bei Patientinnen bei 80 Jahren liegt. Das Risiko an einem Hodenkarzinom zu erkranken liegt aktuell bei etwa 0.8% und ist bei Männern zwischen dem 35. und 39. Lebensjahr am höchsten, wobei das mittlere Erkrankungsalter 37 Jahre beträgt. Die Sterberate ist bei allen Altersgruppen sehr niedrig (0.1%) und das mittlere Sterbealter liegt bei 52 Jahren (70, 71).
Psychosoziale Aspekte
Neben den oben beschriebenen Auswirkungen auf die Fertilität kann die Tumortherapie nicht nur zu akuten und langfristigen Nebenwirkungen, sondern auch zu psychischen und sozialen Defiziten und damit zum Verlust der Lebensqualität der Patient:innen führen. Hier stehen vor allem Angst vor einem Krankheitsrezidiv, Depression. posttherapeutische neuropsychologische Einschränkungen (Gedächtnis, Aufmerksamkeit), Erschöpfung und finanzielle Verluste aufgrund der kurz- oder langfristigen Arbeitsunfähigkeit im Vordergrund (72). Auffallend ist, dass vor allem Patientinnen welche aufgrund eines Mammakarzinoms, Ovarkarzinoms oder Hodgkin-Lymphom behandelt wurden über eine chronische, sich im Laufe der Zeit nicht verbessernde Fatigue klagten und gerade jüngere Patientinnen dadurch besonders in ihrer Lebensqualität eingeschränkt werden. Die prämature Menopause mit ihren Auswirkungen auf die Stimmung, das Herz-Kreislaufsystem, die Knochendichte und die Sexualität beeinflusst die posttherapeutische Lebensqualität am stärksten (73, 74, 75, 76).
Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG
Dr. med. Paula Klersy
Brustzentrum, Klinik für medizinische Onkologie
Kantonsspital St. Gallen
Rorschacher Str. 95, 9007 St. Gallen
Dr. med. Nina Köhler
Frauenklinik, Kantonsspital St. Gallen
Rorschacher Str. 95/Haus 06
9007 St. Gallen
Prof. Dr. med. Jens Huober
Brustzentrum, Klinik für medizinische Onkologie
Kantonsspital St. Gallen
Rorschacher Str. 95
9007 St. Gallen
Die Autoren haben keine Interessenkonflikte im
Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.
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