Unerwartet hat die Ausbreitung des SARS-CoV-2-Virus im März 2020 zu einer weltweiten Gesundheitskrise geführt. Um die Ausbreitung der Pandemie zu bremsen, wurden drastische gesellschaftliche Massnahmen ergriffen. Die Coronakrise hat auch zu einer Flut von medizinischen Publikationen geführt, welche zum Teil auf neuen und unerprobten Plattformen publiziert wurden. Die wissenschaftliche Qualität mancher Publikation war besorgniserregend schlecht. Gleichzeitig hat die Laienpresse scheinbar wichtige Nachrichten auch aus fragwürdigen Publikationen schnell verbreitet und die Social Media beluden sie mit Emotionen. Die Probe im Spannungsfeld vom Wunsch nach schnellen gültigen medizinischen Antworten auf die COVID-Krankheit und langsamer sorgfältiger wissenschaftlicher Arbeit hat die Wissenschaft nur zum Teil bestanden. Der angerichtete Schaden ist vor allem ein Verlust an Glaubwürdigkeit.

Unexpectedly, the spread of the SARS-CoV-2 virus in March 2020 has led to a global health crisis. Drastic societal measures were taken to slow the spread of the pandemic. The corona crisis also led to a flood of medical publications, some of which were published on new and unproven platforms. The scientific quality of some publications was worryingly poor. At the same time, the lay press quickly disseminated seemingly important news, even from questionable publications, and social media loaded them with emotion. The test in the tension between the desire for quick valid medical answers to COVID disease and slow careful scientific work was only partially passed by science. The damage done is above all a loss of credibility.
Key Words: SARS-CoV-2, ARDS, myocarditis, mRNA vaccination, endothelitis

Am 1. Dezember 2019 ist der erste Patient an einer neuen Form ei­ner viralen Pneumonie erkrankt. Am 15. Februar hat die WHO den Erreger als SARS-CoV-2 bezeichnet und der Krankheit den Namen COVID-19 gegeben. Am 22. Februar 2020 starben in Italien die ersten zwei europäischen Patienten. Am 11. März 2020 erklärte die WHO die COVID-19-Krankheit zur weltweiten Pandemie. Das schwere ARDS, das durch SARS-CoV-2 ausgelöst wird mit den anfänglich hohen Todesraten, wie wir sie im Falle von Italien und zum Teil dem Tessin hautnah miterlebt haben, veranschaulichte die Ernsthaftigkeit der Krankheit, machte Angst und resultierte in weitgehenden gesellschaftlichen Massnahmen, um die Ausbreitung der Pandemie zu bremsen. Die unerwartete Krise der Weltgesundheit hatte eine Flut von medizinischen Fachpublikationen in kurzer Zeit ausgelöst. So hat in den ersten sechs Monaten von 2020 die Zeitspanne vom Einreichen bis zur Publikation eines Artikels zur COVID-Krankheit in 16 renommierten Zeitschriften inklusive Nature oder Nature Medicine von 119 auf 20 Tage abgenommen (1). Zusätzlich sind Plattformen, welche eine Pre-Publication ohne Peer-review-Prozess erlaubten, z.B. MedRxiv oder researchsquare, rege genutzt worden. Selbstredend litt darunter die wissenschaftliche Qualität. So wurden viele Fallstudien und monozentrische retrospektive Kohortenstudien mit kleinen Patientenzahlen publiziert. Eine statistische Analyse der Daten wurde manchmal nur rudimentär durchgeführt und unvollständige Daten wurden zur Formulierung von neuen Hypothesen gebraucht. Verständlicherweise hatte die Bevölkerung ebenfalls das Bedürfnis, möglichst schnell, möglichst viel über COVID-19 zu erfahren. Die Laienpresse nahm deshalb jede scheinbar wichtige Nachricht auf, verbreitete sie global und machte eine Sensation daraus. Die Social Media haben das ihre dazu beigetragen, diese Nachrichten mit Emotionen zu beladen.

Einfache Antworten versus wissenschaftliche Sorgfalt

Es stellt sich die Frage, ob diese Kombination aus nachlässiger Wissenschaft und Hunger nach Informationen die Bewältigung der COVID-Krise erschwert und das Vertrauen der Bevölkerung in die medizinische Forschung und die Medizin reduziert hat. Denn betroffen war in der einen oder anderen Weise jeder von uns. Zum Beispiel hat das BAG auf Empfehlung der Fachgesellschaften PatientInnen mit Diabetes und Hypertonie oder mit kardiovaskulären Vorerkrankungen als HochrisikopatientInnen eingestuft und schon früh zu Home Office verpflichtet. Auf welcher Evidenz beruhte diese Empfehlung im März 2020?

Die ersten Kohortenstudien aus China im Frühjahr 2020 berichteten, dass vermehrt PatientInnen in hohem Alter an COVID-19 erkrankt oder gestorben seien. Diese PatientInnen litten auch vermehrt an Hypertonie, Diabetes und kardiovaskulären Vorerkrankungen. Die Schlussfolgerungen waren, dass Hypertonie, Diabetes und kardiovaskuläre Erkrankungen die Anfälligkeit für COVID-19 erhöhten und für schwere Verläufe der Krankheit zuständig seien. Viele Nachfolgestudien haben diese Assoziation weitergetragen, ohne dass eine Gewichtung der Risikofaktoren mittels einer multivariaten Analyse vorgenommen wurde, wie es sonst der Standard bei Beobachtungsstudien ist. Dabei hatte bereits die erste Metaanalyse aus China keine erhöhte Prävalenz dieser Vorerkrankungen in COVID-19-Patient­Innen im Vergleich zur Prävalenz in der nicht erkrankten Population gefunden (2). In einer der seltenen multivariaten Analysen blieb denn auch nur das Alter als prädisponierender Faktor übrig (3). Von der unglaublichen Anzahl an Publikationen zu diesem Thema und deren fragwürdiger Qualität zeugt eine Übersichtsanalyse (Umbrella Review) von 84 Metaanalysen (4). Nur eine dieser 84 Metaanalysen war von guter Qualität, während zwei Drittel qualitativ schlecht bis äusserst schlecht waren. Diese schlechten Daten scheinen zu belegen, dass Hypertonie, Diabetes und kardiovaskuläre Vorerkrankungen die Mortalität bei einer COVID-19-Erkrankung erhöhen (4). Die Autoren der Übersichtsanalyse warnen vor dieser Schlussfolgerung. Die nötigen multivariaten Analysen mit den adäquaten Variablen wie Alter, Ethnizität etc. waren nicht gemacht worden. Im Übrigen erinnern sie daran, dass «Beobachtungsstudien immer Evidenz mit wenig Gewicht liefern und niemals eine Kausalität beweisen können». Inzwischen ist bekannt, dass die immunologische Antwort und damit der Schweregrad der Covid-19-Erkrankung nicht nur durch das Alter (immunologische Seneszenz!), sondern auch durch mehrere genetische Faktoren bestimmt wird (5, 6, 7). Diese Faktoren sind der wahrscheinlichere Schlüssel zur Frage, warum die einen PatientInnen an COVID-19 sterben und die anderen mit den gleichen Risikofaktoren einen milden Verlauf erleben.

Hypothesen auf der Basis unvollständiger Daten

Zu Beginn der Pandemie wurden aufgrund von unvollständigen Daten Hypothesen bezüglich des Gefässbefalls und des myokardialen Schadens aufgestellt. Der direkte Befall des Endothels und des Myokards durch das Coronavirus und die daraus entstehende Endothelitis und Myokarditis wurde als grosse Gefahr dargestellt (8, 9). Insbesondere die mittels kardialem MRI festgestellten myokarditisähnlichen Veränderungen haben in der Presse ein nie dagewesenes Echo ausgelöst und zu grosser Verunsicherung, zu vielen unnötigen MRI-Untersuchungen und in Amerika fast zum Erliegen des Mittelschul- und Hochschulsports geführt. Da hat es auch nicht geholfen, dass kurz nach der Publikation die MRI-Studie über die Myokarditis wissenschaftlich in Frage gestellt wurde, die Autoren schliesslich die Aussagen korrigieren mussten und nun von nur geringen myokardialen Veränderungen nach COVID-19 sprachen. Ein Vergleich mit anderen ARDS-PatientInnen zeigte in der Folge, dass der myokardiale Schaden bei schwerer COVID-19 sich nicht von dem myokardialen Schaden bei anderen Formen des ARDS unterscheidet (10). Sorgfältige pathologische Studien und MRI-Untersuchungen haben zudem gezeigt, dass eine Myokarditis durch eine Corona-infektion sehr selten ist und praktisch nie zu einem klinisch relevanten Myokardschaden führt (11, 12, 13). Zudem konnte bis jetzt nie ein Befall der Myozyten durch das Coronavirus nachgewiesen werden (14). Die seltenen virusnegativen Myokarditiden könnten, wie die Myokarditis nach der mRNA-Impfung, durch immunologische Prozesse vermittelt sein (14).

Bezüglich der Endothelitis als wichtigem pathophysiologischem Faktor ist es ebenso im Verlauf der Pandemie zu einer Relativierung gekommen. Eine Studie fand, dass das SARS-CoV-2-Virus die Endothelzellen nicht befallen kann, weil Endothelzellen keine ACE-2-Rezeptoren aufweisen (15). Die Endothelitis-Hypothese wurde nach der Untersuchung von drei (!) PatientInnen aufgestellt (8). Die Autoren mussten in einer Nachfolgestudie eingestehen, dass sich in grossen Gefässen und den Kranzarterien keine Endothelitis fand (16).

Betrügereien in den Studien zu Ivermectin und Hydroxychloroquin

Es ist nicht verwunderlich, dass der Wunsch nach schnellen Antworten und die Vernachlässigung der Peer Review zu Betrügereien geführt hat. Diese haben enormen Schaden nicht zuletzt bei Patient­Innen verursacht. Als Beispiel seien die Betrügereien in den Studien zu Ivermectin und Hydroxychloroquin aufgeführt. Alle Studien, welche einen Behandlungserfolg mit Ivermectin zeigten, sind entweder vollständig erfunden, oder die Studien sind mit extremen Fehlern behaftet und die Resultate unglaubwürdig (17). Obwohl die Evidenz für einen Nutzen von Ivermetin in keiner Weise gegeben ist, sind aufgrund der fehlerhaften und betrügerischen Studien hunderttausende PatientInnen in Südamerika und Afrika mit Ivermectin bei COVID-19-Infektionen behandelt und potentiell gefährdet worden.

Einige Tage nach Ausbruch von COVID-19 in Frankreich behauptete im März 2020 der Mikrobiologe Didier Raoult, aufgrund einer kleinen klinischen Studie, Hydroxychloroquin sei 100% wirksam gegen COVID-19 (Abb. 1). Präsident Macron besuchte ihn in Marseille und der brasilianische und amerikanische Präsident deklarierten Hydroxychloroquin zum Heilmittel, das die Pandemie zum Stillstand bringen werde. Zwei Monate später, im Mai 2020 publizierte The Lancet eine Studie der Surgisphere-Datenbank mit 96 032 PatientInnen, von denen angeblich 14 888 mit Hydroxychloroquin behandelt worden waren (18). In dieser Studie brachte Hydroxychloroquin nicht nur keinen Nutzen, sondern führte zu einem Anstieg der Mortalität. Aufgrund der negativen Resultate in dieser riesigen Beobachtungsstudie wurden sofort alle klinischen Studien zu Hydroxychloroquin, die dessen Wirkung in randomisierter Weise untersuchten, unterbrochen. Dumm und peinlich war, dass die gesamte Surgisphere-Studie mit allen Resultaten frei erfunden war. Der Editor-in-Chief des Lancet sprach von einem «monumentalen Betrug». Mit Daten aus der gleichen Surgisphere-Datenbank war bereits vorher eine Beobachtungsstudie zu kardiovaskulären Vorerkrankungen und deren Einfluss auf die Mortalität bei COVID-19 im New England Journal of Medicine publiziert worden (19). Auch hier war der Betrug offensichtlich und die Studie musste am 4. Juni 2020 zurückgezogen werden (Abb. 2). Damit war der Schaden, den diese Publikation der Wissenschaft zugefügt hatte, aber nicht behoben. Der im New England Journal zurückgezogene Artikel wurde im Verlauf des nächsten Jahres noch 652-mal zitiert (20). Nur 18% der Zitationen erwähnten den Rückzug. In den anderen Publikationen wurde dessen Schlussfolgerung zur Bestätigung einer eigenen Beobachtung gebraucht und in 17 Artikeln wurden die gefälschten Daten gar für eine neue Analyse eingesetzt (20).

Warum diese Verletzung der Integrität der medizinischen Literatur?

Über die Gründe der im Rahmen der Coronapandemie zum Teil so eklatant verletzte Integrität der medizinischen Literatur kann man nur spekulieren. Wahrscheinlich wurde die Publikationswelle von der Angst vor dem unvorhersehbaren Verlauf der Pandemie getrieben und dem Verlangen, diese unbekannte Krankheit und deren Bedrohung zu verstehen. Dies erklärt aber nicht, warum einige, aber lange nicht alle, wissenschaftlichen Zeitungen den Peer-review-Prozess praktisch aufhoben und die üblichen wissenschaftlichen Standards nicht eingefordert haben. Wollte man lieber schnelle und vielleicht fehlerhafte Antworten als keine Antworten auf brennende Fragen haben? Fehlte der Mut einzugestehen, dass man gewisse Aspekte der Krankheit schlicht noch nicht wissen konnte, weil der gesellschaftliche und politische Druck auf die «Wissenschaft» zu gross war? Die akademische Welt, welche ja von Natur aus nicht unumstössliche Fakten liefern kann, sondern durch das Überprüfen von verschiedenen Hypothesen eine Annäherung an mögliche Wahrheiten suchen muss, ist in der Coronapandemie in ein Spannungsfeld von Wunsch nach schnellen, gültigen Fakten und langsamer, sorgfältiger wissenschaftlicher Arbeit gekommen. Sie hat die Krise nicht ohne Schaden überstanden, wobei der teilweise Verlust der Glaubwürdigkeit der Wissenschaft der offensichtlichste ist.

Bei diesem Artikel handelt es sich um einen Zweitabdruck des in «info@herz+gefäss» 01-2022 erschienenen Originalartikels.

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Die Vorgänge der Blutgerinnung werden durch ein faszinierendes Wechselspiel zwischen Zahl und Funktion der Blutplättchen und der plasmatischen Gerinnungskaskade bestimmt. Blutungsbilder in der Praxis sind häufig. Thrombozytopenien können häufig erworben oder selten angeboren sein, sich über Monate abzeichnen oder aber praktisch über Nacht zutage treten. Ein präanalytisches Problem soll neben den klinischen differentialdiagnostischen Überlegungen immer in Erwägung gezogen werden. In jedem Fall gilt es, sich eine Übersicht des gesamten Blutbildes zu verschaffen. Der Ort der Blutung (Haut, Schleimhaut), der auslösende Faktor (inadäquates Trauma oder spontan), die Form der Blutungsmanifestation (Petechien als Zeichen) und der Zeitfaktor (pathologisch verlängerte Blutung, Alter) lassen an eine thrombozytopenische Blutung denken.

The processes of blood coagulation are determined by a fascinating interplay between the number and function of platelets and the plasmatic coagulation cascade. Thrombocytopenias may be often acquired or in rare cases congenital, may become apparent over months, or may appear virtually overnight. A preanalytical problem should always be considered as a causative factor beside the clinical differential diagnosis. In any case, it is important to obtain an overview of the complete blood count and morphology. Bleeding patterns in practice are common. Site of bleeding (skin, mucosa), precipitating factor (inadequate trauma or spontaneous), form and signs of bleeding (purpura) and time factor (pathologically prolonged bleeding, age) suggest thrombocytopenic bleeding.
Key Words: Thrombocytopenia, autoimmune thrombocytopenia, congenital thrombocytopenia, hemostasis disorder, acquired and congenital bleeding tendency.

Erworbene Thrombozytopenien

Pseudothrombozytopenie / Satellitenbildung

Thrombozyten neigen in vitro dazu, Aggregate zu bilden. Begünstigend auf dieses Phänomen wirken Aktivierung der Plättchen durch traumatische Venenpunktionen, wobei auch die Art des Antikoagulans, mit dem das Blutröhrchen versehen ist, von Bedeutung ist. Plättchenklumpen können bei sämtlichen Monovetten vorkommen, sind im Citratblut aber um ein Vielfaches seltener als im üblicherweise für Blutbilder verwendeten EDTA-Röhrchen. Dieses Verklumpen führt zu falsch tiefen Plättchenzahlen in automatisierten Analysegeräten und geschieht unabhängig von dem gewählten Hämatologie-Analysesystem: Im Impedanzmessprinzip, wie es in den meisten Praxen Verwendung findet, werden Blutbestandteile in einer Volumenverteilungskurve aufgetragen, mit dem Nachteil, dass besonders grosse oder eben verklumpte Thrombozyten fälschlicherweise als kleine Erythrozyten oder als Lymphozyten registriert werden. In der hydrodynamischen Fokussierung mit Durchflusszytometrie (grosse Blutbildautomaten), wie sie in Spitälern angewendet werden, finden sich zwar integrierte Regelwerke, die auf eine mögliche Pseudothrombopenie durch Verklumpung hinweisen, aber der verlässlichste Weg, den Verdacht zu bestätigen, ist und bleibt die mikroskopische Beurteilung.

Die Satellitenbildung ist ein weiteres In-vitro-Phänomen, wie es hauptsächlich im EDTA-Blut vorkommt: Rosettenartig lagern sich dabei die Plättchen an die Membran der Neutrophilen (Abb. 1) mit folglich falsch tiefen Thrombozytenwerten.

Beide Phänomene (Pseudothrombozytopenie und/oder Satellitenbildung) beruhen auf folgendem Mechanismus. EDTA als Kalzium-Chelator entnimmt Kalzium-Ionen aus der tertiären Struktur des Fibrinogenrezeptors GPIIb/IIIa auf der Plättchenmembran. Dies verändert die Symmetrie des Rezeptors so weit, dass ein kryptisches Epitop aufgedeckt wird. Dieses wird von zufälligen sonst nicht pathogenen Autoantikörpern (IgG-Moleküle) erkannt und gebunden, was zur Aneinanderhaftung der Plättchen (Plättchenaggregate) oder zu den Neutrophilen (Satellitenbildung) führt.

Autoimmunthrombopenie (ITP)

Die Immunthrombozytopenie, ITP auch Morbus Werlhof, wird im Kindesalter oft als vorübergehende Begleiterscheinung eines Infekts beobachtet. Mit zunehmendem Alter werden chronische Verlaufsformen häufiger (Prävalenz 1:10 000). Ursächlich zeichnen eine Vielzahl immunologischer Dysregulationen verantwortlich für diese Form des Plättchenmangels. Es handelt sich in der Regel um eine isolierte, nicht selten mittelschwer- bis schwergradige Thrombozytopenie, die durchaus mit Blutungskomplikationen einhergehen kann. Die ITP ist praktisch eine Ausschlussdiagnose und wird meistens erfolgreich medikamentös behandelt. Es haben sich diverse Neuerungen im Bereich der medikamentösen Therapie (Steroid-Stoss-Therapie, Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten) durchgesetzt, so dass eine Splenektomie als Behandlung sich nur in äusserst refraktären Fällen anbietet.

Medikamentenbedingte Thrombozytopenien

Zahlreiche Medikamente wurden als Auslöser einer Thrombozytopenie beschrieben. Am häufigsten wurden Reaktionen mit Chinidin, Chinin-haltigen Produkten, Penicillinen, Ranitidin, Methyl­dopa, Procainamid berichtet. Das Medikamentenmolekül wird durch Opsonisierung zum Antigen und ruft Antikörper hervor. Letztere erkennen zufällig Epitope auf den Membranrezeptoren der Plättchen, welche dann als «innocent bystanders» in der Peripherie schneller eliminiert werden. Das Absetzen des Medikamentes korrigiert die Thrombozytopenie und die Wiederaufnahme führt zu einem Rezidiv.

Die Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) ist nach wie vor ein häufig anzutreffendes Phänomen im Klinikalltag und wird Antikörper-mediiert hervorgerufen, in der Regel durch das dort geläufigere unfraktionierte Heparin. Seltener, sind es niedermolekularen Heparine, die eine HIT auslösen können. Diagnostisch wird als erstes der spezifische 4T-Score für die Schätzung der klinischen Vortestprobalilität errechnet. Labortechnisch wird die Diagnose durch den Nachweis von anti-PF4/Heparin Antikörpern bestätigt. Therapeutisch wird auf alternative Antikoagulanzien wie Argatroban (Argatra®), danaparoid (Orgaran®), Fondaparinux (Arixtra®) oder direkte orale Antikoagulanzien (DOAC) umgestellt.

Andere Ursachen

Weitere Formen erworbener Thrombozytopenien stellen der Hypersplenismus bei Leberzirrhose, die Schwangerschaftsthrombopenie, die disseminierte intravasale Gerinnung (DIC), die mikroangiopathischen Thrombozytopenien (thrombotisch thrombozytopenische Purpura TTP, hämolytisch urämisches Syndrom HUS), wie auch maligne hämatologische Erkrankungen und die Tumor-spezifischen Chemotherapien dar (Tab. 1). Bei den mikroangiopathischen Thrombozytopenien besitzt die morphologische Erkennung der Fragmentozyten oder Schistozyten in der mikroskopischen Beurteilung des peripheren Blutausstriches grossen diagnostischen Wert.

Hereditäre Thrombozytopenien

Das Erkennen angeborener Formen der Thrombozytopenie ist von grosser Wichtigkeit, zum einen, um korrekte therapeutische Massnahmen (z.B. perioperative Gerinnungskontrolle) zu definieren, zum anderen, um die Betroffenen vor unnötigen diagnostischen Schritten oder unsachgemässen Therapieversuchen zu bewahren: Fälle von als «einfache» Immunthrombopenie verkannten angeborenen Thrombozytopenien mit folglich langjähriger Gabe immunsupressiver Agenzien bis hin zur infausten Splenektomie sind beschrieben (Tab. 1).

Makrothrombozytopenien

Bei der sogenannten Makrothrombozytopenie kann bereits aufgrund der mikroskopischen Analyse eines Blutausstrichs der Verdacht darauf geäussert werden: diverse Gendefekte im MYH9 Gen (Myosin-Gen, in den meisten Fällen autosomal dominant vererbt) führen zu verfrühtem Übertritt der Thrombozyten vom Knochenmark ins periphere Blut, mit sichtbaren Riesenthrombozyten und gegebenenfalls charakteristischen zytoplasmatischen Inklusionen in den Leukozyten. Im maschinellen Blutbild fällt das pathologisch erhöhte mittlere Plättchenvolumen (MPV) auf.

Zu den MYH9-assoziierten Makrothrombozytopenien gehören die May-Hegglin-Anomalie mit charakteristischen zytoplasmatischen Inklusionskörperchen in den Neutrophilen (Döhle Bodies), das Epstein-Syndrom, das sich mit Innenohrschwerhörigkeit und Nephritis klinisch äussert, das Fechtner-Syndrom, mit zusätzlicher Neigung zu präsenilem Katarakt, und das Sebastian-Syndrom. In den genannten Formen erreicht die Thrombozytenzahl in der Regel Werte zwischen 30 und 100 G/L. Klinisch dominieren entsprechend eher Blutergüsse, Ekchymosen und übermässige Regelblutungen.

Petechien sind untypisch. Nicht selten sind die Indexpatientinnen einer Familie mit hereditärer Makrothrombozytopenie junge Frauen in Abklärung eines Eisenmangels. Die vermehrte Blutungsneigung resultiert aus einem instabilen Plättchenthrombus. Der unauffällige zytomorphologische und histopathologische Befund im Knochenmark (durchreifende, allenfalls leicht gesteigerte Megakaryopoiese) ist mitunter Grund für Fehldiagnosen wie die der Immunthrombozytopenie. Eine Knochenmarkpunktion ist entsprechend nicht zielführend. Die Mikroskopie des peripheren Blutausstrichs ist umso mehr ein unerlässliches Mittel zum Screening. Zudem geben moderne Blutbildgeräte das mittlere thrombozytäre Volumen (MPV) erhöht an. In manchen Geräten werden die grossen Plättchen fälschlicherweise den Erythrozyten oder den Leukozyten zugeordnet. Plättchenfunktionstests (Plättchenaggregation nach Born), wie sie an grösseren Laboratorien angeboten werden, zeigen keine Auffälligkeiten bei MYH9-assoziierten Makrothrombozytopenien.

Bernard Soulier Syndrom (BSS)

Auf andere Weise kommt es beim BSS zu einer Blutungsneigung: Durch den fehlenden Glykoprotein Ib/IX-Rezeptor auf den Plättchen sind diese nicht dazu in der Lage, über den von Willebrand Faktor an das verletzte Gefässendothel anzuheften (Adhäsion). Die Plättchengrösse kann erhöht sein, die Thrombozytopenie ist aber eher mild mit 100 bis 120 G/L. Plättchenfunktionstests erlauben die Unterscheidung von MYH9-bedingten Makrothrombozytopenien (normale Funktion) und von Willebrand Syndromen (abnorme Funktion). Die Diagnose wird durchflusszytometrisch als Fehlen der GPIb/IX-Komplexe auf der Plättchenmembran bzw. molekulargenetisch bestätigt. Besonders tückisch sind die heterozygoten Formen, weil sie wegen der normalen Plättchenfunktion fälschlicherweise als ITP diagnostiziert werden können, wenn nicht gezielter abgeklärt wurde.

Gray platelet Syndrom

Diese wie das BSS autosomal rezessiv vererbte Thrombozytopenie will an dieser Stelle erwähnt sein, um den Stellenwert des Blutausstrichs noch einmal speziell hervorzuheben. Die vergrösserten und in ihrer Anzahl verminderten Plättchen sind vollständig degranuliert, was das charakteristische blassgraue Erscheinungsbild und die entsprechende Namensgebung erklärt. Vorsicht ist hier geboten, dem seltenen Artefakt eines «pseudo-gray platelet syndroms», welches durch Degranulierung der Plättchen wegen prolongierter Wirkung des EDTA im Blutentnahmeröhrchen hervorgerufen wird. Meistens sind aber diese Plättchen nicht derart vergrössert wie im echten Syndrom.

Behandlungsmöglichkeiten

Die Wege zur Optimierung der Hämostase bei hereditären Thrombozytopenien im Sinne eines Konzepts bei Bedarf, reichen von rein prophylaktischen Massnahmen (Verzicht auf Plättchenaggregations-hemmende Medikamente) über supportive und medikamentöse Möglichkeiten (Desmopressin zur Steigerung der Koagulabilität, Tranexamsäure zur Aufhebung der endogenen und lokalen Fibrinolyse).

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Für die Abklärung einer Nahrungsmittelallergie sind IgE-Bestimmungen auf rekombinante Allergene, nebst der Anamnese und den Prick-Hauttesten, nicht mehr wegzudenken. Für den Spezialisten bedeutet der Einsatz der ISAC-Technologie, welche die spezifischen IgE-Antikörper gegen 103 Allergen-Komponenten im Serum bestimmt, eine neue Ära. Diese Methode ermöglicht einen detaillierten Einblick in das Sensibilisierungsprofil des Patienten und liefert Informationen über spezifische und kreuz­reaktive Sensibilisierungen, die die Diagnose, die Risikoeinschätzung und die Therapieempfehlung erleichtern. Im EU-Projekt EuroPrevall konnten Sensibilisierungsmuster auf die wichtigsten Nahrungsmittel in Europa, inklusive der Schweiz (Zürich), ermittelt werden sowie Faktoren, welche die Entwicklung einer Nahrungsmittelsensibilisierung begünstigen oder hemmen. Neuere Studien konnten lokale Mechanismen identifizieren, welche beim Reizdarm (Colon irritabile) die gastro-intestinale Symptomatik bei sonst negativer allergologischer Abklärung erklären, was neue therapeutische Möglichkeiten bei diesen Patienten erlauben würde.

For the clarification of a food allergy, IgE determinations to recombinant allergens, in addition to the anamnesis and the prick skin tests, can no longer be thought away. For the specialist, the use of ISAC technology, which determines the specific IgE antibodies against 103 allergen components in serum, represents a new era. This method allows a detailed insight into the sensitisation profile of the patient and provides information about specific and cross-reactive sensitisations, which facilitate diagnosis, risk assessment and therapy recommendations. The EU project EuroPrevall has identified sensitisation patterns to major foods in Europe, including Switzerland (Zurich), and factors that promote or inhibit the development of food sensitisation. Recent studies have identified local mechanisms that explain the gastrointestinal symptoms of irritable bowel syndrome (colon irritabile) in the case of otherwise negative allergological clarification, which would allow new therapeutic options in these patients.
Key Words: food allergy, IgE determinations, ISAC technology, EuroPrevall

Bekanntlich begann Anfangs der siebziger Jahre eine neue Ära für die Allergologie, insbesondere für die Diagnostik der Nahrungsmittelallergie, mit der Einführung des «Radio Allergo Sorbent Test» (RAST) für die Bestimmung der allergen-spezifischen Serum IgE. Auch wurde in diesen Jahren die Hauttestung mit der Prick-Methode mit nativen Nahrungsmitteln (insbesondere Früchte und Gemüse) eingeführt. In den achtziger Jahren wurden die verschiedenen Syndrome der pollenassoziierten Nahrungsmittelallergien, insbesondere das «Beifuss-Sellerie-Gewürz-Syndrom», beschrieben. In den skandinavischen Ländern war die Allergie auf Frischobst und Frischgemüse mit einer Birkenpollensensibilisierung assoziiert und das klinische Bild entsprach häufig einem «Oralen Allergiesyndroms». In der Dekade 1990-2000 wurde als neues Phänomen eine ganze Serie von tödlichen allergischen Reaktionen auf Nahrungsmittel publiziert, auch Einzelfälle in der Laienpresse. Diagnostisch etablierte sich als «gold standard» die doppelblinde, Placebokontrollierte orale Nahrungsmittelprovokation (DBPCFC). Viele, auch bedrohliche allergische Reaktionen auf «versteckte» Allergene in der Nahrung oder als ungewöhnliche Auslösewege konnten ermittelt werden, z.B. durch Küssen oder beim Geschlechtsverkehr. Allgemein zeigte sich, parallel zur Zunahme der Pollenallergie, auch eine Zunahme der pollen-assoziierten Nahrungsmittelallergien.

Nahrungsmittelallergien in den letzten zwei Dekaden

In den Jahren ab 2000 erfolgte die molekulare Charakterisierung von Pollen- und Nahrungsmittel-Allergenen (Epitope) und somit die molekulare Basis von Kreuzreaktivitäten (Abb. 1 und 2) (1-5).

IgE-Bestimmungen gegen rekombinante Allergene der Leitpollen von Birke und Gräser sind heute für die Einleitung einer spezifischen Immuntherapie nicht mehr wegzudenken (6), das gleiche gilt für die Diagnostik der Nahrungsmittelallergie (7). Einen weiteren grossen Fortschritt für die Allergiediagnostik bedeutete die Einführung der ISAC-Technologie (Immuno Solid-phase Allergen Chip) (8).
Dieses Verfahren ermöglicht die Messung von spezifischen IgE-Antikörpern gegen 103 Allergen-Komponenten mit nur einem Tropfen Serum, Plasma oder Kapillarblut. Es handelt sich dabei um den ersten In-Vitro-Test, der ausschliesslich mit hochaufgereinigten nativen und rekombinanten Allergenkomponenten arbeitet. Der Nutzen von ISAC konnte bei einem breiten Spektrum allergischer Erkrankungen demonstriert werden (9, 10). Diese Methode ermöglicht Ärzten einen detaillierten Einblick in das Sensibilisierungsprofil des Patienten und liefert Informationen über spezifische und kreuzreaktive Sensibilisierungen, die die Diagnose, die Risikoeinschätzung und die Therapieempfehlung erleichtern (11). Das breite Allergenspektrum auf dem Allergenchip kann unerwartete Sensibilisierungen gegen Allergene aufdecken, die nicht Bestandteil der Routinediagnostik sind, aber Symptome verursachen oder mit einem Risiko für schwere Reaktionen assoziiert sind (12-13).

Das EU-Projekt EuroPrevall

Ende der ersten Dekade dieses Jahrhunderts startete das ambitiöse EU-Projekt EuroPrevall (The prevalence, cost and basis of food allergy across Europe), an welchem für die Schweiz auch Frau Prof. Barbara Ballmer-Weber teilnimmt. Dieses Projekt hat als Ziel, Formen und Häufigkeit von Lebensmittelallergien bei Säuglingen, Kindern und Erwachsenen in Europa zu ermitteln, verbesserte Methoden zur Diagnose zu entwickeln, um die Notwendigkeit von Provokationstests zu reduzieren und Auswirkungen von Lebensmittelallergien auf die Lebensqualität zu bestimmen sowie die dadurch verursachten Kosten für die Betroffenen selbst, ihre Familien, die Arbeitgeber und das Gesundheitssystem zu vermindern. Die neuen Erkenntnisse sollen die notwendigen Informationen und Instrumente für Politik und Lebensmittelindustrie liefern, um die Lebensqualität der Lebensmittelallergiker in Europa zu verbessern (14, 15). Im EuroPrevall Projekt konnten Sensibilisierungsmuster in Europa, inklusive der Schweiz (Zürich), ermittelt werden (16) (Abb. 3 und 4). Serologisch getestet wurden Fisch, Hühnerei, Soya, Linsen, Buchweizen, Sesam, Roggen, Crevette, Weizen, Kiwi, Karotten und Pfirsich, nicht aber Sellerie. Bei Pfirsich besteht eine Kreuzsensibilisierung mit Birkenpollenallergenen Betv1 und Betv2, deshalb die hohe Prävalenz in Zürich (Abb. 3). Überhaupt zeigt Zürich gegenüber den anderen EU-Zentren (insgesamt 18%) mit 24% die höchste Quote von Nahrungsmittelsensibilisierungen (Abb. 4). In dieser Statistik wurde auch Knollensellerie (Celeriac) mit einer Prävalenz von 12% berücksichtigt.

Eine weitere Studie beschäftigte sich mit der Prävalenz der «self-reported food allergy» (SRFA), der Nahrungsmittelsensibilisierung (NMS) und der wahrscheinlichen Nahrungsmittelallergie (wNMA) bei Kindern (17). Die Prävalenz der SRFA variierte von 6.5% (95% CI) in Athen bis zu 24.6% (22.8-26.5) in Lodz; die Prävalenz der NMS erstreckte sich von 11.0% (9.7-12.3) in Reykjavik bis zu 28.7% (26.9-30.6) in Zürich. Die Prävalenz der wNMA rangierte von 1.9% (0.8-3.5) in Reykjavik bis zu 5.6% (3.6-8.1) in Lodz. In allen Zentren hatten primär die meisten Probanden mit einer NMS keine kreuzreaktive Sensibilisierung mit Inhalationsallergenen, ausser in Nord-Zentral-Europa, wo eine Kreuzsensibilisierung mit Birkenpollen im Vordergrund stand. Eine wNMA auf Milch und Hühnerei ist gewöhnlich für Europa, auf Fisch und Garnele vor allem in den Mediterranen Zentren und in Reykjavik. Haselnuss, Apfel, Karotte und Sellerie waren prädominant in Nord-Zentral-Europa, während Linsen und Walnuss in den mediterranen Zentren vorherrschen.

Weitere Studien im Rahmen des EuroPrevall-Netzwerkes beschäftigten sich mit der Erdnuss-Allergie insbesondere mit dem Sensibilisierungsmuster (Erdnussallergene rAra h 1–3, 6, 8–9, Profilin und CCD). Die Sensibilisierung auf Ara h 1, 2 and 3 wird in der Regel in der Kindheit erworben. Ein IgE-Wert auf Ara h 2 ≥ 1.0 kUA/l ist signifikant assoziiert mit dem Auftreten einer generalisierten anaphylaktischen Reaktion auf Erdnuss (18).

Eine weitere Studie setzte sich mit den Faktoren auseinander, die die Entwicklung einer NMS begünstigen oder hemmen (19). Die Haltung eines Hundes in der früheren Kindheit war umgekehrt assoziiert mit der NMS (odds ratio, 0.65; 95% CI, 0.48-0.90) sowie ein höheres Alter bei der Geburt (odds ratio, 0.93(95% CI, 0.87-0.99). Ein jüngeres Schwangerschaftsalter und ein männliches Geschlecht waren mit einer höheren Inzidenz einer NMS bei Erwachsenen assoziiert (odds ratio, 0.97 (95% CI, 0.96-0.98). Es wurde keine signifikante Assoziation zwischen anderen Umgebungsfaktoren und einer NMS bei Kindern oder Erwachsenen gefunden und – entgegen den heutigen Empfehlungen – auch nicht zwischen einer Säuglingsdiät und einer kindlichen NMS, obwohl eine frühere Einführung einer soliden Nahrung ein Trend bezüglich Prävention einer NMS zeigte (19).

ein lokal-allergisches Geschehen?

Sucht ein Patient einen Arzt auf, um seine chronische Magendarmbeschwerden, wie Durchfälle, Blähungen, Koliken, usw., abzuklären, ist er häufig der Meinung, dass die Ursache dafür eine Allergie auf Nahrungsmittel sei. Bei Beschwerden, die vorwiegend den Darmtrakt betreffen, ist aber tatsächlich eine Nahrungsmittelallergie selten im Spiel. Sind organische Magendarmleiden ausgeschlossen, ist an enzymatischen Intoleranzen, wie an Laktose- oder Fruktose-Intoleranz, an Zöliakie oder an Reizdarm («irritable bowel syndrome») zu denken (20-22). Der Patient mit einem Reizdarm ist dann häufig enttäuscht, dass man schulmedizinisch «seine» Nahrungsmittelallergie nicht herausfinden konnte und sucht deshalb Hilfe bei ungeprüften, alternativen Diagnose-Methoden!

Ein neuer, wichtiger pathogenetischer Aspekt bei gastrointestinaler Nahrungsmittelintoleranz (Beschwerdefreiheit bzw. Linderung der Magen-Darm-Symptomatik bei spezifischer Ausschlussdiät und negativen Haut- und IgE-Bestimmungen, Zöliakie ausgeschlossen), an welcher schätzungsweise bis zu 20% der Bevölkerung leidet, ergibt sich aus einer zu Beginn des Jahres 2021 veröffentlichten tierexperimentellen und humanen Studie (23, 24). Die Autoren um J. Aguilera-Lizzarraga, Leuven, BE, konnten an Mäusen zeigen, dass bakterielle Infektionen und bakterielle Toxine eine lokale Immunantwort triggern können, welche zur Produktion Antigen-spezifischer IgE-Antikörper führen, welche nur in der Darm-Mucosa lokalisiert bleiben. Nach oraler Reexposition mit dem spezifischen Nahrungsmittel kommt es zum IgE-abhängigen, Mastzellenmediierten Mechanismus mit entsprechenden gastro-intestinalen Beschwerden. Auch die Applikation des entsprechenden Nahrungsmittelantigens (Gluten, Weizen, Soja oder Milch) in die rektosigmoidale Schleimhaut von Patienten mit Reizdarm (irritable bowel syndrome) löste ein lokales Ödem und eine Mastzell-Aktivierung aus. Die Autoren konnten somit einen lokalen Mechanismus identifizieren, der die gastro-intestinale Symptomatik bei sonst negativer allergologischer Abklärung erklärt, was neue therapeutische Möglichkeiten bei Patienten mit Reizdarm erlaubt.

Verdankungen: Der Autor dankt Frau Prof. Barbara K. Ballmer-Weber für die Hinweise auf die EuroPrevall-Studie, an welcher das Zentrum Zürich beteiligt ist und für die Überlassung der Abb. 2, 3 und 4.
Herr Frank Feistle, Dustri-Verlag GmBH sei gedankt für die Erlaubnis eine modifizierte Teilpublikation aus dem Artikel «Sechs Dekaden Nahrungsmittelallergie» in der Zeitschrift Allergologie. 2021; 44/7: 551-588.

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