Der nachfolgende Bericht beleuchtet ausgewählte Highlights vom wissenschaftlichen Meeting der American Diabetes Association, das vom 25.–29. Juni 2021 in virtueller Form statt-gefunden hat.
GRADE-Studie
Diese Studie untersuchte, ähnlich wie 1998 die UKPDS-Studie, die Wertigkeit der initialen Therapie bei Patienten, welche mit Metformin (1000-2000 mg täglich) vorbehandelt sind und ein HbA1c von 6.8 bis 8.5% aufweisen.
Untersucht wurden DPP-4-Hemmer (Sitagliptin), GLP-1-RA (Liraglutid), Sulfonylharnstoffe (Glimepirid) und Insulin Glargin. Leider wurden SGLT-2-Hemmer nicht berücksichtigt, weil sie erst einige Monate nach Studienbeginn auf dem amerikanischen Markt zugelassen wurden. Der primäre Endpunkt war ein HbA1c > 7.0%, bestätigt beim nächsten Quartalbesuch. Der sekundäre Endpunkt war ein HbA1c > 7.5%, nachdem in den 3 Nicht-Glargin-Gruppen Insulin Glargin begonnen wurde. Es wurden 5047 Patienten eingeschlossen.
Die Resultate legen nahe, dass das beste HbA1c nach 6 Monaten mit Glimepirid und Liraglutid und nach 48 Monaten die besten Resultate mit Glargin und Liraglutid erreicht wurden.
Schwere Hypoglykämien waren in der Glimepirid-Gruppe 2-3 x höher als unter Liraglutid und 70% häufiger als unter Glargin allein.
Die besten, aber nicht signifikanten Ergebnisse für 3-Punkte MACE, Mortalität und Herzinsuffizienz ergaben sich für Liraglutid.
Diabetes und Herzinsuffizienz
5 Jahre nach Diabetesdiagnose hatten 2/3 aller Patienten mit Typ-2-Diabetes Evidenz einer linksventrikulären Dysfunktion auch ohne Ischämie. Diese 68% teilen sich in folgende Subkategorien auf: 27% nur systolische Funktionsstörung, 16% nur diastolische Dysfunktion und 25% kombinierte systolische und diastolische Funktionsstörung.
Aus diesem Grunde ist die nachfolgende Pressemitteilung sehr wesentlich:
«Bei einer Verlaufsbeobachtung von 1.9 Millionen Patienten mit Typ-2-Diabetes war die häufigste Erstmanifestation einer kardiovaskulären Erkrankung die PAVK mit 16%, die zweithäufigste Form mit 14% die Herzinsuffizienz, gefolgt von 12% nicht-tödlichem Herzinfarkt und 10% zerebrovaskulären Ereignissen und 4% kardiovaskulärem Tod.»
Emperor Preserved Trial
Kurz nach dem ADA-Kongress wurden in einer Pressemitteilung die Hauptresultate dieser Studie publiziert. Zum ersten Mal hat eine klinische Studie erfolgreich gezeigt, dass eine Therapie das Risiko von Hospitalisierungen und kardiovaskulären Todesfällen bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) senken kann. Empagliflozin wirkt auch bei erhaltener und nicht nur bei eingeschränkter Ejektionsfraktion. Es ist damit der erste SGLT2-Hemmer mit diesen Resultaten.
Amplitude Trial
AMPLITUDE ist eine kardiovaskuläre Endpunktstudie mit Efpeglenatid einem Exendin-4-basierten GLP-1-RA, welcher zur Verlängerung der Halbwertszeit mit einem IgG4 Fc-Fragment gekoppelt ist. Es wurden Dosen von 4 und 6 mg einmal wöchentlich s.c. an 4076 Patienten getestet. 90% der Patienten hatten bereits eine kardiovaskuläre Erkrankung und 32% hatten eine eGFR < 60 ml/min. Der mediane Follow-up betrug 1.8 Jahre. 3-Punkte MACE oder nicht-kardiovaskulärer Tod wurde signifikant um 27% gesenkt, ebenso der kombinierte Nierenendpunkt um 33%. Interessant war bei einer explorativen Studie in Bezug auf MACE, dass die Resultate mit 6 mg besser waren als mit 4 mg.
Dies ist die erste Studie, die bei einem nicht humanen GLP-1-RA einen solchen Effekt auf verschiedene Endpunkte gezeigt hat.
Makrovaskuläre Endpunkte und Amputationen beim LEADER-Trial (Subanalyse)
Bereits ab einem HbA1c von 5.5% steigt das Risiko für eine koronare Herzkrankheit und für einen Schlaganfall, und zwar um 50-55% pro 1% HbA1c-Erhöhung. Im Leader-Trial konnten Amputationen durch Liraglutid um 35% signifikant reduziert werden.
Therapie der Adipositas mit dem STEP-Programm
Die 4 Studien dieses Programms schlossen 4700 Patienten ein. Beim Step-2-Programm wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes eingeschlossen und in den 3 übrigen nur solche mit Adipositas und Komorbiditäten.
Am 4. Juni 2021 hat die FDA den Gebrauch von 2.4 mg Semaglutid bei Adipositas oder Übergewicht und Komorbidiäten zugelassen.
Die Dosis wird langsam von 0.25 mg auf 0.5, 1.0, 1.7 und 2.4 mg innerhalb von 16 Wochen gesteigert. Die Gewichtsabnahme betrug 15-17% bei Personen ohne Diabetes und 10% bei Personen mit Diabetes über 1 Jahr bei einem Ausgangs-BMI von 36-38.
Der Step-4-Trial hat zudem untersucht, was passiert, wenn nach 20 Wochen die Therapie mit 2.4 mg Semaglutid gestoppt wird. Die Gewichtsabnahme bis zu diesem Zeitpunkt betrug 10.6%. Bei Absetzen betrug der Gewichtsverlust nach 1 Jahr noch 5.4% und bei der Gruppe, bei der das Semaglutid weiterhin gegeben wurde 17.7%.
Interessanterweise konnte das HbA1c im Vergleich zu 1.0 mg Semaglutid nicht weiter gesenkt werden. Bei einem Gewichtsverlust <10% betrug die HbA1c-Senkung 1.1% in beiden Gruppen und bei einem Gewichtsverlust > 10% wurde in beiden Gruppen eine HbA1c-Senkung von 2.2% erreicht.
In einer Subanalyse des STEP-1-Programms konnte gezeigt werden, dass unter 2.4 mg Semaglutid die totale Fettmasse um 7% abnahm und die Magermasse um 3.5% gesteigert wurde, während bei der Placebo-Gruppe die Fettmasse um 0.4% abnahm und die Magermasse um 0.3 % anstieg.
In der gleichen Studie wurde auch die glykämische Gruppe untersucht. Alle Patienten hatten zu Beginn der Studie keinen Diabetes. Bei der Semaglutid-Gruppe hatten 55% einen normalen Glukose-status und 45% einen Prädiabetes. Nach 68 Wochen hatten 84% einen normalen Glukosestatus und nur noch 16% einen Prädiabetes. Bei der Placebogruppe hatten zu Beginn 60% einen normalen Glukosestatus und 40% einen Prädiabetes. Nach 68 Wochen hatten 3% einen Diabetes und 48% einen Prädiabetes und nur noch 49% einen normalen Glukosestatus.
Diese Resultate deuten auf eine präventive Wirkung zur Verhinderung eines Diabetes durch Gewichtsverlust unter 2.4 mg Semaglutid hin.
Der Autor deklariert Teilnahme an Advisory Boards und Referentenhonorare von Novo Nordisk, Sanofi, MSD, Boehringer Ingelheim, Servier und Astra Zeneca.
Eine kürzlich publizierte Cochrane Review (1) verglich verschiedene systemische oral verabreichte oder injizierte Medikamente, die zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen (über 18 Jahre) eingesetzt werden. Das Ziel war es, herauszufinden, welche die sichersten und wirksamsten Mittel zur Behandlung der Psoriasis sind. Es sollte eine Rangfolge der Medikamente nach ihrer Sicherheit und Wirksamkeit aufgestellt werden, um die Entwicklung eines Behandlungskonzepts für Menschen mit chronischer Plaque-Psoriasis zu unterstützen. Insgesamt wurden 140 relevante Studien zur Beantwortung dieser Frage gesammelt und analysiert.
Die wichtigsten Botschaften
Die Ergebnisse zeigen, dass eine Auswahl von Behandlungen aus der Klasse der biologischen Arzneimittel die wirksamsten systemischen Arzneimittel zu sein scheinen, um eine 90%ige Verbesserung des Psoriasis Area and Severity Index (PASI) zu erreichen. Beim Vergleich der bewerteten Behandlungen gegenüber Placebo wurde kein signifikanter Unterschied in Bezug auf schwerwiegende unerwünschte Wirkungen festgestellt. Da die Nachweise bezüglich Sicherheit jedoch von sehr geringer bis mässiger Qualität waren, sind diese Ergebnisse nicht sicher.
Für einige der Interventionen wurde nur eine geringe Anzahl von Studien gefunden, so dass weitere Untersuchungen durchgeführt werden müssen, um die systemischen Arzneimittel direkt miteinander zu vergleichen, anstatt sie Placebo gegenüber zu stellen. Ausserdem sind längerfristige Studien erforderlich, um mehr Erkenntnisse über den Nutzen und die Sicherheit systemischer Arzneimittel zu gewinnen und ihre Sicherheitsprofile zu vergleichen. Die Ergebnisse dieser Übersichtsarbeit beschränken sich auf die Induktionsbehandlung, das heisst, die Ergebnisse wurden 8 bis 24 Wochen nach der Zuweisung der Teilnehmer zu ihrer Behandlungsgruppe gemessen, und es lagen nicht genügend Informationen vor, um den relativen Nutzen der Behandlungen für die längerfristigen Ergebnisse bei dieser chronischen Krankheit zu verstehen.
Die Autoren stuften Sicherheit der Evidenz von sehr gering (hauptsächlich konventionelle Arzneimittel) bis hoch (hauptsächlich biologische Arzneimittel) ein. Die Beweissicherheit wurde aufgrund des Risikos eines Bias hinsichtlich der Studienmethoden und zudem entweder wegen inkonsistenter Ergebnisse oder Ungenauigkeit herabgestuft.
Was wurde bei der Überprüfung untersucht?
Die Psoriasis ist gekennzeichnet durch rote, schuppige Hautstellen, sogenannte Plaques, oder durch andere entzündliche Erscheinungen, die auf der Haut und an den Gelenken oder beidem auftreten können. Psoriasis wird durch eine abnorme Reaktion des Immunsystems bei Menschen verursacht, die eine genetische Veranlagung für die Krankheit haben.
Etwa 2% der Bevölkerung leiden an Psoriasis, und 90 % dieser Menschen haben Plaque-Psoriasis. Bei etwa 10% bis 20% der Menschen mit chronischer Plaque-Psoriasis ist eine systemische Behandlung erforderlich. Die Psoriasis beeinträchtigt die Lebensqualität, einschliesslich des psychosozialen Lebens der Betroffenen.
In dieser Cochrane Review wurden 19 systemische Medikamente verglichen. Dabei wurden Studien identifiziert, die eines oder mehrere dieser Medikamente entweder mit Placebo oder mit einem anderen Arzneimittel zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer Formen von Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen verglichen, die sich in einem beliebigen Behandlungsstadium befanden. Die untersuchten Behandlungen umfassten eine Gruppe von konventionellen systemischen Behandlungen, die zu den ältesten Behandlungen gegen Psoriasis gehören, eine Gruppe von immunmodulierenden Biologika, die aus lebenden Organismen oder synthetisch hergestellt wurden, und eine Gruppe kleiner Moleküle, die auf Moleküle innerhalb von Immunzellen einwirken. Es wurden Studien eingeschlossen, deren Teilnehmer möglicherweise auch an Psoriasis-Arthritis litten. Die wichtigsten Ergebnisse, die interessierten, waren das Erreichen eines PASI-Wertes von 90 und alle schwerwiegenden Nebenwirkungen, die mit den Arzneimitteln in Verbindung gebracht wurden.
Um die Behandlungen miteinander vergleichen zu können, wurden sämtliche Studien zusammengefasst und so eine indirekte Analyse der Behandlungen im Rahmen dieser Netzwerk-Meta-Analyse ermöglicht.
Wichtigste Ergebnisse der Untersuchung
An den 140 Studien nahmen 51749 Personen (hauptsächlich aus Krankenhäusern rekrutiert) mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis teil: 34 624 Männer und 16 529 Frauen (die restlichen 596 Teilnehmer sind unbekannt); das Durchschnittsalter lag bei 45 Jahren, der durchschnittliche PASI-Wert zu Beginn der Studie betrug 20 (Spanne: 9,5 bis 39), was auf einen hohen Schweregrad der Erkrankung hindeutet. In den meisten Studien (n = 82) wurde das systemische Medikament mit einer Placebo-Behandlung verglichen, in 41 Studien wurden systemische Behandlungen mit anderen systemischen Behandlungen verglichen und in 17 Studien wurden systemische Behandlungen mit systemischen Behandlungen und Placebo verglichen. Die meisten Studien waren Kurzzeitstudien; 117 Studien waren multizentrische Studien (2 bis 231 Zentren). Die meisten Studien (107/140) gaben eine Finanzierung durch pharmazeutische Unternehmen an, 22 Studien machten keine Angaben zur Finanzierungsquelle.
Die vorgestellten Ergebnisse Netzwerk-Metaanalyse wurden während der Induktionsphase, 8 bis 24 Wochen nach der Randomisierung der Studienteilnehmer, gemessen. Bei den Biologika-Behandlungen wurden die Gruppen Anti-IL17, Anti-IL12/23, Anti-IL23 und Anti-TNF-alpha bewertet.
Die Ergebnisse zeigten, dass im Vergleich zu Placebo alle Behandlungen – sowohl Biologika-Behandlungen als auch niedermolekulare Behandlungen und konventionelle systemische Wirkstoffe zum Therapieren der Psoriasis signifikant wirksamer waren, wenn sie anhand eines Index bewertet wurden, der eine Verbesserung um 90% erforderte (PASI 90).
In Bezug auf dasselbe Ergebnis (PASI 90) schienen die biologischen Behandlungen Anti-IL17, Anti-IL12/23, Anti-IL23 und Anti-TNF-alpha signifikant besser zu wirken als die niedermolekularen und die konventionellen systemischen Wirkstoffe.
Bei der Bewertung der Fähigkeit, einen PASI-Wert von 90 zu erreichen, waren Infliximab, alle Anti-IL17-Medikamente (Ixekizumab, Secukinumab, Bimekizumab und Brodalumab) und die Anti-IL23-Medikamente (Risankizumab und Guselkumab, aber nicht Tildrakizumab) signifikant wirksamer als Ustekinumab und drei Anti-TNF-alpha-Wirkstoffe: Adalimumab, Certolizumab und Etanercept. Adalimumab und Ustekinumab waren Certolizumab und Etanercept überlegen. Zwischen Tofacitinib oder Apremilast und zwei konventionellen Medikamenten, Ciclosporin und Methotrexat, wurde kein signifikanter Unterschied festgestellt.
Im Vergleich zu Placebo schnitten sieben Biologika am besten ab, wenn es darum ging, Psoriasis-Läsionen zur Abheilung zu bringen (d.h. PASI 90 zu erreichen). Bei diesen Arzneimitteln handelte es sich um Infliximab, Ixekizumab (beide mit mässiger Sicherheit), Risankizumab (mit hoher Sicherheit), Bimekizumab (mit geringer Sicherheit), Guselkumab (mit mässiger Sicherheit), Secukinumab (mit hoher Sicherheit) und Brodalumab (mit mässiger Sicherheit). Es gab kaum Unterschiede in der Wirksamkeit dieser sieben Medikamente.
Für die Ergebnisse PASI 75 und Physician Global Assessment (PGA) 0/1 (d.h. Erreichen einer 75-prozentigen Verbesserung und Erreichen eines PGA-Scores von 0 oder 1) waren die Resultate den Ergebnissen für PASI 90 sehr ähnlich.
Bei den Ergebnissen für einige Biologika (z.B. Bimekizumab), kleine Moleküle (Tyrosinkinase-2-Hemmer) und konventionelle systemische Behandlungen (Acitretin, Ciclosporin, Fumarsäureester und Methotrexat) ist Vorsicht geboten, da diese Medikamente nur in wenigen Studien im Rahmen der NMA bewertet wurden, so die Autoren.
Hinsichtlich des Risikos schwerwiegender Nebenwirkungen gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den systemischen Arzneimitteln im Vergleich zur Placebo-Behandlung. Allerdings war die Zahl der schwerwiegenden Nebenwirkungen sehr gering, und die Einstufungen beruhen auf Belegen mit geringer bis sehr geringer (für knapp die Hälfte der Ergebnisse) oder mässiger Sicherheit, so dass sie mit Vorsicht zu interpretieren sind.
Für alle Studien wurden nur wenige Informationen zur Lebensqualität erfasst und für mehrere der untersuchten Arzneimittel lagen keine Daten zur Lebensqualität vor.
Quelle: Cochrane Skin Group, Emilie Sbidian et al. Systemic pharmacological treatments for chronic plaque psoriasis: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Jan; 2020(1): CD011535. Published online 2020 Jan 9. doi: 10.1002/14651858.CD011535.pub3
Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen
riesen@medinfo-verlag.ch
1. Emilie Sbidian et al. Systemic pharmacological treatments for chronic plaque psoriasis: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Jan; 2020(1): CD011535. Publiziert online 2020 Jan 9. doi: 10.1002/14651858.CD011535.pub3
Der Schlaf wird im Alter meistens nicht besser. Wenn wir die Einflussfaktoren verstehen, ist es möglich, durch Verhaltensmassnahmen oftmals eine Besserung herbeizuführen. Sind Schlafstörungen im Alter Anzeichen einer beginnenden Demenz oder handelt es sich um ein sekundäres Phänomen einer degenerativen Hirnerkrankung? Diese Frage ist nicht abschliessend zu beantworten, aber eine Behandlung von Schlafstörungen führt nicht nur zu einer verbesserten Prognose hinsichtlich einer Demenz, sondern auch zu einer deutlich besseren Lebensqualität.
Entwicklung des Schlafes im Alter:
Verstehen und Einflussfaktoren erkennen
Die schlechte Nachricht gleich zu Beginn: Der Schlaf wird im Alter meistens nicht besser. Es kommt zu einer Abnahme der Schlafdauer und einer Zunahme der Wachzeit (1) (Abb. 1). Aber leider wird der Schlaf auch weniger stabil. Während Kinder im Tiefschlaf kaum weckbar sind, erreichen ältere Menschen diese Schlaftiefe nicht mehr. (2) Zudem kommt es auch zu einer Veränderung der circadianen Rhythmussteuerung, indem der Schlaf-Wach-Rhythmus störungsanfälliger ist. Bedingt durch eine allgemein in fortschreitendem Alter stattfindende Vorverschiebung des 24-Stunden-Rhythmus (3) resultieren oft frühe Bettgehzeiten. Wenn dann ein älterer Mensch bereits um 21 Uhr zu Bett geht, ist es meistens unrealistisch, dass er bis zum nächsten Morgen um 7 Uhr gut schlafen kann. Werden dann aufgrund von Klagen über eine Insomnie Schlafmittel oder andere sedierende Substanzen verordnet, ist dies oft problematisch. Es führt zu Abhängigkeit und verstärkt kognitive Störungen.
Dass wir am Abend einschlafen können, hängt im Wesentlichen von zwei Faktoren ab. Wenn wir diese Faktoren kennen, können wir an Hand des Modells von Borbely (2) die Mechanismen verstehen, welche zu Schlafstörungen führen. Der erste Faktor, Prozess S, ist für die Schlaftiefe verantwortlich. Er korreliert damit, wie lange man vor dem Zubettgehen wach war. Nach einer durchgemachten Nacht zum Beispiel schläft man am nächsten Abend meistens besser ein. Der zweite Faktor, Prozess C, entspricht dem 24-Stunden-Rhythmus. Er führt zum Beispiel bei Fernreisen zum Phänomen des Jet-Lags. Der Prozess C wird durch den Lebensrhythmus (regelmässige Ruhezeiten) und die Lichtexposition (Zeitgeber) beeinflusst und zeigt sich im Verlauf des Melatoninspiegels.
Die normalerweise abnehmende Schlaftiefe wird auch durch das Verhalten beeinflusst. So ist es ungünstig, wenn man «über den Durst» schläft. Lange Liegezeiten während des Tages oder langer Tagesschlaf aufgrund fehlender Tagesstruktur oder Beschäftigung führen zu einer «Verwässerung» des Schlafes. Das bedeutet, dass sich lediglich der Anteil des oberflächlichen Schlafes vermehrt, während der Tiefschlafanteil konstant bleibt oder gar dadurch gestört wird.
Beim Prozess C ist offensichtlich, dass hier die Tagesstruktur eine wesentliche Rolle spielt. Regelmässige Mahlzeiten, ausreichende Beschäftigung und körperliche Aktivität sind neben genügender Lichtexposition wesentliche Faktoren. Für die Regulation des 24-Stunden-Rhythmus ist die Lichtexposition am Morgen von Bedeutung. Es handelt sich um den wichtigsten Zeitgeber, der dafür sorgt, dass unsere innere Uhr in Übereinstimmung mit der Tageszeit bleibt. Diesbezüglich ungünstige Faktoren sind Immobilisierung, visuelle Probleme, eingeschränkte Tagestruktur und helles Licht am Abend. Im Extremfall kann dies zu einer Tag-Nacht Umkehr führen.
Bei insomnischen Störungen bei älteren Menschen ist zunächst einmal zu betrachten, inwiefern die obengenannten Einflussfaktoren beteiligt sind und ob es hier Korrekturmöglichkeiten gibt. Des Weiteren ist es wichtig, für den Patienten und den Arzt realistische Erwartungen an den Schlaf zu haben. Auch längere Wachzeiten in der Nacht sind bei älteren Menschen normal und es ist meistens wenig sinnvoll, von einer Behandlung eine Schlafqualität zu erwarten, welche man in jugendlichem Alter hatte. Wie erwähnt kommt es im Alter auch zu einer Vorverschiebung des 24-Stunden-Rhythmus, indem der Impuls schlafen zu gehen früher registriert wird. Der damit verbundene zu frühe Anstieg des Melatoninspiegels kann durch spätere Mahlzeit, vermehrte Aktivitäten abends und allenfalls auch durch Lichtexposition am Abend unterdrückt werden.
Neben diesen lebensnahen Verhaltensfaktoren ‒ und neben offensichtlichen Faktoren wie Schmerzen, Blasenfunktionsstörungen u.a.m. ‒ kann der Schlaf von älteren Menschen durch weitere somatische und psychologische Störungen leiden. Daneben sind spezifische Schlafstörungen bekannt (zum Beispiel das Restless Legs Syndrom), welche besonders häufig im Alter ein Problem darstellen. Demenzen und psychiatrische Störungen, am häufigsten Depressionen, führen zu relevanten Schlafstörungen, des Weiteren spielt der Substanzgebrauch oft eine Rolle (Alkohol).
Schlaf und Demenz
Die oben beschriebenen Veränderungen des Schlafes im Alter mit zunehmender Schwäche des circadianen Rhythmus und der abnehmenden Schlafstabilität treten bei Menschen mit Demenz umso stärker zu Tage und es stellt sich somit die Frage nach dem ursächlichen Zusammenhang. Vermehrte Schlaffragmentierung, Abnahme des Tiefschlafes und Insomnie sind mit einem erhöhten Risiko einer Demenz verbunden. Oder sind die Schlafstörungen sekundäre Folge der degenerativen Hirnerkrankung? Für ersteres spricht, dass es gelungen ist, durch Verbesserung der Schlafqualität den Verlauf von Demenzen zu beeinflussen (vgl. Kapitel zur Schlafapnoe). Aber auch Patienten, die vermehrt müde oder schläfrig sind, haben ein erhöhtes Demenzrisiko. Insbesondere Parkinsonpatienten sind oft vermehrt müde und können gar eine Narkolepsie-ähnliche Schläfrigkeit entwickeln.
Restless Legs Syndrom (RLS): Häufigste behandelbare Ursache für Insomnie
Beim RLS handelt es sich um eine Erkrankung, welche mit einer Inzidenz von ca. 3-7% in der Bevölkerung auftritt. Die Inzidenz nimmt im Alter zu. Aber nicht alle betroffenen Personen haben derart starke Beschwerden, dass sie behandlungsbedürftig sind. Die internationale RLS-Gesellschaft (IRLSSG) hat fünf essentielle Diagnosekriterien aufgestellt, die alleine auf der Anamnese beruhen. Der Nachweis von periodischen Beinbewegungen (Periodic Limb Movement Syndrome, PLMS) im Schlaflabor kann helfen, die Diagnose zu bestätigen. Aber ein PLMS ist nur bei 80% der RLS-Patienten nachweisbar. Zudem ist zu beachten, dass gerade im Alter PLMS sehr häufig als unspezifisches Phänomen (bei symptomfreien Personen) nachgewiesen wird. Als supportives Merkmal wird das Ansprechen auf eine dopaminerge Therapie aufgeführt. Dies sollte jedoch heute nicht mehr der Grund sein, die Behandlung mit einer dopaminergen Therapie zu beginnen.
Früher wurde aus diesem Grund oft primär L-Dopa (Madopar) eingesetzt, was bei negativem Behandlungserfolg eine RLS nicht ausschliesst, jedoch sehr rasch zu einem Wirkungsverlust oder gar zu einer Augmentation führen kann. Bei der Augmentation handelt es sich um eine Komplikation in der RLS Therapie vorwiegend unter Dopaminagonisten (Pramipexol, Ropinirol, Rotigotin), welche mit einem Wirkungsverlust verbunden ist, wobei es darüber hinausgehend zu einer Ausbreitung der Symptome in die Arme und zu einer zeitlichen Ausdehnung der Symptome in den Tag kommt. Die Inzidenz der Augmentation liegt bei etwa 8% pro Jahr (4). Aus diesem Grund sollten zu Beginn nicht mehr Dopaminagonisten, sondern Alpha-Delta-Liganden (Gabapentin, Pregabalin) eingesetzt werden (5). Im Weiteren sollte auf eine ausreichende Eisenversorgung geachtet werden. Bei RLS-Patienten sollte der Ferritinwert über 75µg / ml liegen. RLS-Patienten, welche leichte Symptome haben, können primär auch mit einer Eisensubstitution behandelt werden. Im Weiteren ist darauf zu achten, dass andere Medikamente das RLS verstärken können. In erster Linie handelt es sich um Antidepressiva (alle ausser Trazodon und Bupropion).
Fünf Essentielle Kriterien für das Restless Legs Syndrom (6)
Bewegungsdrang in den Beinen häufig, aber nicht immer begleitet von unangenehmen Missempfindungen.
Der Bewegungsdrang und die Missempfindungen beginnen oder verschlechtern sich in ruhigen Situationen wie Sitzen oder Liegen.
Der Bewegungsdrang und die Missempfindungen verbessern sich ganz oder teilweise beim Bewegen (Herumgehen oder Stretching), zumindest so lange die Bewegungsaktivität andauert.
Der Bewegungsdrang und die Missempfindungen treten deutlich intensiver oder ausschliesslich am Abend oder in der Nacht auf.
Die Beschwerden können nicht mit Sicherheit durch eine andere Erkrankung oder Verhaltensauffälligkeit erklärt werden (Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe)
Obstruktive Schlafapnoe: Hinsehen und Behandeln
Die obstruktive Schlafapanoe wird im Alter oft nicht erkannt. Dabei spielen wahrscheinlich verschiedene Faktoren eine Rolle. Oftmals hat sich der Partner an das laute Schnarchen gewöhnt oder das Paar hat sich mit getrennten Schlafzimmern arrangiert. Nicht immer führt die Schlafapnoe zur klassischen Symptomatik mit nicht-erholsamem Schlaf und vermehrter Tagesmüdigkeit. Die Schlafapnoe kann auch zu insomnischen Störungen und nächtlichen Panikattacken führen. Des Weiteren sind Kopfschmerzen nicht selten ein zusätzliches Symptom. Was im Alter oft übersehen wird, sind die kognitiven Störungen, welche eine Schlafapnoe bewirkten kann. Diese teilweise nicht-typischen Symptome führen dazu, dass an die Schlafapnoe bei älteren Menschen oft nicht gedacht wird. Dabei handelt es sich um eine im Allgemeinen gut zu behandelnde Erkrankung, was sich wesentlich auf die Lebensqualität auswirken kann. Zudem stellt die obstruktive Schlafapnoe einen Risikofaktor hinsichtlich deiner Demenz dar (7).
Standardtherapie ist die CPAP-Beatmung und es konnte gezeigt werden, dass sich unter Behandlung die kognitive Verschlechterung bei Patienten mit MCI (Mild Cognitive Imapirment) verlangsamte (8). Bemerkenswert ist, dass dies bei einer Patienten-Population, welche nicht wesentlich schläfrig war, zu beobachten war. Dies bestätigt einmal mehr, dass bei älteren Patienten nicht alleine auf das Leitsymptom Schläfrigkeit fokussiert werden sollte. Die Behandlung der Schlafapnoe mittels CPAP-Therapie führt auch zu einer günstigen Beeinflussung der Biomarker (Zunahme von Tiefschlaf und Abnahme von Amyloid-β) (9). Selbstverständlich ist es nicht einfach, ältere Menschen bei subjektiv geringem Leidensdruck zu motivieren, eine CPAP-Therapie durchzuführen, aber man sollte nicht vorschnell die Flinte ins Korn werfen. Unsere Erfahrung zeigt, dass bei älteren Menschen oftmals eine Behandlung möglich ist und sich dann manchmal wider Erwarten auch ein subjektiv positiver Therapieerfolg zeigt. Es bedarf jedoch einer intensiven Patientenführung und Überwachung. Sollte sich die Schlafqualität unter Behandlung verschlechtern, muss konsequenterweise ein Therapieabbruch in Betracht gezogen werden.
Wann Schlafstörungen im Zentrum abklären:
RLS: fehlendes Ansprechen auf zwei Substanzen oder atypische Präsentation. Schwere Beeinträchtigung im Alltag oder sekundäre Therapieresistenz (Augmentation)
Schlafapnoe: Pathologischer Screening Test und Behandlungsbedarf bzw. Behandlungsbereitschaft absehbar
RBD: Nächtliche Verhaltensstörungen
Schwere Schlafstörungen, welche zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Tagesbefindlichkeit führen
Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG
Dr. med.Matthias Strub
Zentrum für Schlafmedizin Basel
Gellertstrasse 142
4052 Basel
matthias.strub@hin.ch
Der Autor hat deklariert, keine Interessenskonflikte in Zusammenhang mit diesem Beitrag zu haben.
◆ Schlafstörungen und vermehrte Müdigkeit im Alter haben oft ihre Ursache in ungünstigen Verhaltensweisen.
◆ Modifizierung von Beschäftigung, körperlicher Aktivität, Schlafzeiten und Lichtexpositionen führen oft zu einer verbesserten Schlafqualität.
◆ Das Restless Legs Syndrom ist häufig und kann im Allgemeinen gut behandelt werden.
◆ Die Obstruktive Schlafapnoe präsentiert sich bei älteren Menschen oft atypisch. Deren Behandlung ist möglich und führt zu einer günstigen Beeinflussung des Verlaufes besonders bei Patienten mit leichten Demenzen.
1. Maurice M. Ohayon et al. Meta-Analysis of Quantitative Sleep Parameters From Childhood to Old Age in Healthy Individuals: Developing Normative Sleep Values Across the Human Lifespan. SLEEP 2004;27(7):1255-73
2. A. Borbely. Das Geheimnis des Schlafes. 1984. http://www.pharma.uzh.ch/static/schlafbuch/KAP3.htm#3.1
3. Till Roenneberg et al. A marker for the end of adolescence. Current Biol, Volume 14, Issue 24, 2004, R1038–R1039
4. R.P. Allen, W.G. Ondo, E. Ball, et al. Restless legs syndrome (RLS) augmentation associated with dopamine agonist and levodopa usage in a community sample. Sleep Med, 12 (2011), pp. 431-439
5. Garcia-Borreguero D et al. Guidelines for the first-line treatment of restless legs syndrome/Willis–Ekbom disease, prevention and treatment of dopaminergic augmentation: a combined task force of the IRLSSG, EURLSSG, and the RLS-foundation. Sleep Medicine.2016 (21):1-11
6. R.P. Allen et al. Restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease diagnostic criteria: updated International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG) consensus criteria–history, rationale, description, and significance. Sleep Med. 2014 Aug;15(8):860-73
7. Jackson M et al. Severe Obstruktive Sleep Apnea is Associated with higher Brain Amyloid Burden: A Prelimnary PET Imaging Study. Journal of Alzheimer’s Disease. 2020 Vol, no. 2, 611-617
8. Richards K.C. CPAP Adherance May Slow 1-Year Cognitive Decline in Older Adults with Mild Cognitive Impairment and Apnea. J AM Geriatr Soc: 2019; 67(3): 558-564
9. Ju Yo-El S. Obstructive Sleep Apnea treatment, slow wave activity and amyloid-β. Ann Neurol.2019;85(2):291-295
Schmerzen an der Achillessehne sind ein häufiges Problem. Es ist unbestritten, dass Training nützt und der Kern aller Behandlungen sein sollte. Ein erster Effekt ist nach 2-3 Monaten zu erwarten, bis zur Heilung vergehen manchmal 1-2 Jahre. Dem gegenüber steht der Wunsch nach einem «Quick Fix» der Betroffenen aufgrund von starken Schmerzen oder der Einschränkung im Sport und Alltag. Dieser Artikel beleuchtet die notwendigen Abklärungen und Therapieoptionen und bei welchen Warnzeichen Sie an mögliche Differentialdiagnose denken sollten.
Es existieren viele Begriffe und teilweise irreführende Synonyme. Die «Achillodynie» kann als Oberbegriff verwendet werden. Wenn die Sehne selbst betroffen ist, wird dies als «ansatzferne Tendinopathie» bezeichnet. Wenn ein Problem am Ansatz der Sehne besteht, können Sie unterscheiden zwischen «ansatznaher Tendinopathie» und einer «retroachillären Bursitis», letztere allenfalls vergesellschafteten mit einer gereizten «Haglund Exostose».
Formen
Ansatzferne Tendinopathie
Die Symptome Verdickung, Schmerz und Belastungsintoleranz können alle gleichzeitig aber auch unabhängig voneinander auftreten. Oft beginnt der Symptomkomplex mit starken Schmerzen aufgrund einer Entzündungsreaktion des Peritendineums. Diese erste akute Phase dauert wenige Wochen und kann mit Überwärmung und exquisiter Berührungsempfindlichkeit einhergehen. In dieser Phase stehen entzündungshemmende Massnahmen im Vordergrund, sei es medikamentös oder durch passive Massnahmen in der Phyisiotherapie. Eine verdickte Sehne alleine ist nicht Anlass zur Sorge. Histologisch finden sich Proliferation der Fibroblasten und Neuformation von Kollagen, auch Verknöcherungen kommen vor. Ein Erklärungsmodell dafür sind unvollständige Reparaturvorgänge von Mikrorissen (1). Ein kompletter Riss der Sehne bleibt mit 4% trotzdem selten und tritt nur unwesentlich häufiger auf als in der Normalbevölkerung.
Ansatznahe Beschwerden
Beschwerden am Ansatz der Achillessehne sind heterogener. Hier können dieselben Vorgänge stattfinden wie oben beschrieben mit Mikrorissen, passager starken Entzündungen, Verdickung des Gewebes bis hin zu Verknöcherung. Zusatzproblematik der Verdickung ist der Druck im Schuh mit dadurch entstehenden Hautschwielen oder Bursae. Auch zwischen der Sehne und der «Haglund Exostose» kann eine im Volumen schwankende Bursa Ursprung von Schmerzen sein. Zuletzt kann die «Haglund Exostose» selber mechanisch alteriert sein und mit einem schmerzhaften Knochenödem reagieren.
Klinischer Untersuch und Differentialdiagnosen (Abb. 1)
Die Pathologie ist zu erkennen, wenn der Patient mit dem Rücken zu Ihnen steht. Ein wiederholbarer einbeiniger Zehenspitzenstand schliesst eine wesentliche Pathologie der Achillessehne aus. Einen Riss der Achillessehne entdecken Sie so sofort, wenn der Patient in Bauchlage auf der Liege mit überhängendem Fuss liegt. Der betroffene Fuss hängt gerade zu Boden, eine Delle in der Sehne ist sichtbar, der Thompson Test pathologisch (Abb. 2). Wo befinden sich allfällige Schwellungen und Druckdolenzen: An der Sehne selbst oder am Ansatz oder wo anders? Handelt es sich um eine banale Hautschwiele oder subkutane Bursa durch schlecht passendes Schuhwerk? Wenn Sie eine Schwellung und Druckschmerzen eher über den seitlichen Anteilen des Calcaneus finden, denken Sie an eine Insuffizenzfraktur.
Red Flags
Weitere Abklärung empfohlen bei:
Nicht auf Sehne beschränkte Schwellung
Trauma in der Anamnese
Wunden, Ulzerationen
Hämatom
Positiver Thompson-Test/Delle: Achillessehnen Ruptur nicht verpassen
Behandelbare Ursachen
Komorbiditäten: HbA1c, Nikotin, Quinolon, Statin
Hausärzte spielen bei der Erstkonsultation des Patienten nicht nur bei der Etablierung der konservativen Therapie eine wichtige Rolle. Sie können die behandelbaren Ursachen erkennen und kontrollieren. Es ist bekannt, dass schlecht kontrollierte Glucose Werte einen negativen Einfluss auf die Sehnenheilung haben. Schmerzen an der Achillessehne können eine Gelegenheit sein, die Einstellung eines Diabetes zu überprüfen oder überhaupt zu suchen. Auch der negative Einfluss von Nikotin auf die Belastbarkeit und die Heilung von Sehnen ist mehrfach bewiesen. Die Tatsache, dass Quinolone und Statine Tendinopathien induzieren respektive die Heilung verzögern sollte Anlass sein, die Indikation für diese Medikamente sorgfältig zu stellen.
Konservative Therapie
Dehnen, Dehnen, Dehnen
An erster Stelle steht die Aufklärung des Patienten über die Harmlosigkeit. Nicht wenige Patienten stellen sich aus Angst vor einer Achillessehnenruptur bei uns vor. Die Häufigkeit von Achillessehnen Rupturen bei vorbestehender Achillodynie ist mit 4% aus Sicht des Individuums immer noch gering.
Der Gold-Standard in der Therapie der Achillodynie ist das therapeutische Beüben der Achillessehne. Keine andere Therapiemassnahme kommt ohne zusätzliches Training aus. Die beiden einfachsten und erfolgreichsten Übungen sind das konsequente Dehnen der Achillessehne und die klassische exzentrische Heel-Drop Übung (Abb. 3 und 4). Beide lassen sich problemlos im Sprechstundenzimmer vordemonstrieren. Eine Informationsbroschüre, wie sie auf unserer Webseite zu finden ist, kann den Patienten zusätzlich unterstützen.
Sportliche Patienten, die ihre Aktivität schmerzbedingt eingestellt haben sind erleichtert, wenn sie erfahren, dass sie mit einer Modulation ihres Trainings oder der Trainingsart zur Heilung der Sehne beitragen. Durch ein gewisses Mass an Training kann eine strukturelle Veränderung und Desensibilisierung der Sehne erreicht werden (2). Dabei sollte eine Schmerzgrenze nicht überschritten werden, die sich auf der bekannten VAS Skala messen lässt: «Pain Monitoring Model» (Abb. 5).
Die erste spürbare Verbesserung tritt häufig in den ersten Wochen nach Therapiebeginn ein. Strukturelle Veränderungen der Sehne sind frühestens nach 6 Monaten nachweisbar, sodass die Trainingstherapie auch im Fall von Rückschlägen nicht vorher als gescheitert bezeichnet werden kann. Sollten die instruierten Dehnungsübungen und die Heel Drop Übung unzureichend sein, ist das Erstellen eines Trainingsprotokolls mit standardisierten, individualisierbaren Übungen durch einen Physiotherapeuten empfohlen. Es gibt einige Protokolle, deren Wirksamkeit bewiesen ist: Silbernagel (2), Beyer (3), Cassel (1). Auch intensives Krafttraining (Heavy Slow Resistance) kann zum Erfolg führen.
Injektionstherapie, Stosswellentherapie
Injektionstherapien an der Achillessehne sind immer wieder Thema in Fachkreisen. Es herrscht Einigkeit darüber, dass Kortikoidinjektionen an der Achillessehne aufgrund der teils dramatischen Nebenwirkungen absolut kontraindiziert sind. Die Datenlage bezüglich anderer Substanzen ist ungenügend, um eine Empfehlung abgeben zu können.
Für die extrakorporale Stosswellentherapie (ESWT) ist die Datenlage mit mehreren randomisierten kontrollierten Studien mit hoher wissenschaftlicher Qualität eindeutiger. Sie ist effektiv, tolerierbar und in vielen Physiotherapie Praxen einfach durchzuführen (4).
Orthopädietechnik
Im Bereich der Orthopädietechnik fehlen qualitativ hochwertige Studien. Für einige wenige orthopädietechnische Mittel konnte eine moderate Evidenz gezeigt werden. Patienten mit massiven morgendlichen Anlaufschmerzen profitieren von einer Nachtlagerungsschiene (moderate Evidenz). Bei gestörtem Gangbild durch Schmerzen beim Abrollvorgang kann durch eine Sprunggelenksbandage (moderate Evidenz) das OSG Plantarflexionsmoment vermindert und damit die Sehne entlastet werden. Das gleiche Prinzip gilt für Sprunggelenksorthesen (schwache Evidenz), den Fersenkeil, den Ersatz von schweren Stahlkappenschuhen durch leichtere Sicherheitsschuhe oder orthopädische Serienschuhe. Eine Verordnung für die Orthopädietechnik könnte lauten: «Schuh für Therapie: leichte Sohlensteife mit Fersenballenrolle». Insbesondere bei Ansatztendinitiden drückt der Schuh, sodass eine Modifikation der Fersenkappe oder eine Bandage mit Silikonpolster zur Schmerzlinderung beitragen. Bei klinischen Achsfehlstellungen (Rückfussvalgus oder Rückfussvarus) und damit auch veränderter Zugrichtung der Achillessehne können Schuheinlagen die Entlastung der Achillessehne unterstützen. Patienten mit Ödemen und Schwellneigung aufgrund der Entzündung profitieren von Lymphdrainage durch Kompressionsstrümpfe der Klasse 2.
Chirurgische Therapie
Patienten, die mit den oben beschriebenen Massnahmen nicht schmerzfrei werden, kann eine chirurgische Therapie angeboten werden.
Ansatzferne Tendinopathie der Achillessehne
In den letzten Jahren haben sich minimalinvasive Techniken bei ansatzferner Tendinopathie der Achillessehne etabliert. Im Hinblick auf die hohe Komplikationsrate von 11% bei der offenen Achillessehnen Chirurgie mit Wundnekrose, Infektion und Läsion des Nervus suralis ist die minimalinvasive Chirurgie mit einer Komplikationsrate von weniger als 5% zu favorisieren. In einer systemischen Literaturübersicht (1945-2014) zeigt sich kein Unterschied hinsichtlich der Erfolgsrate der minimalinvasiven versus offenen Technik (5). Zudem kann die minimalinvasive Chirurgie ambulant in Lokalanästhesie durchgeführt werden. Die Verklebungen zwischen Peritendineum und der aufgetriebenen Achillessehne werden mit Dilatatoren aufgebrochen (Abb. 5). Zusätzlich wird durch Längstenotomien oder Ankratzen der Achillessehne die Neoangiogenese getriggert und eine Heilungsantwort provoziert. Nach einer Entlastungszeit von 2 Wochen, ist die Vollbelastung erlaubt.
Ansatztendinitis der Achillessehne
Minimalinvasive Techniken bei Ansatztendinitiden zielen auf die Begleitsymptome dieser Pathologie und zeigen aktuell ungenügende Evidenz, um eine positive Empfehlung abzugeben. Bei der offenen Chirurgie werden die pathologischen und verkalkten Anteile der Achillessehne und gegebenenfalls die Haglundexostose entfernt. Je nach Grösse der Läsion, erfolgt die Re-Insertion der Achillessehne in den Calcaneus mit Knochenankern mit entsprechend aufwändiger Nachbehandlung (Unterschenkelgips für 6 Wochen, Künzlischuh für weitere 6 Wochen). Die Komplikationsrate der offenen Chirurgie mit Wundheilungsstörung, Infektion, Narbenschmerz und Läsionen des Nervus suralis wird in der Literatur zwischen 6-30% angegeben bei aber hoher Patientenzufriedenheit und guter postoperativer Funktion (6).
Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG
Dr. med. Myrielle Hitz
Fusschirurgie Bern
Schänzlistrasse 33
3013 Bern
fusschirurgiebern@hin.ch
Die Autorin hat in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.
◆ Training ist der Gold-Standard in der Therapie der ansatzfernen und ansatznahen Tendinopathie der Achillessehne.
◆ Wenn die Heel Drop Übung versagt, sollte das Training individuell angepasst werden.
◆ Sportlich Aktive sollten die Art und Dauer des Trainings modifizieren.
◆ Unsportliche Patienten sollten zum Training motiviert werden.
◆ Die konservative Therapie sollte mindestens 6 Monate durchgeführt werden.
◆ Eine Optimierung der Komorbiditäten (HbA1c, Nikotin) wird empfohlen.
◆ Kortikoidinfiltrationen sind nicht empfohlen.
◆ Für die ansatzferne Tendinopathie gibt es minimalinvasive Eingriffe mit vergleichbarem Nutzen zur offenen Chirurgie.
◆ Für die ansatznahe Tendinopathie sind offene chirurgische Optionen mit langwieriger postoperativer Nachbehandlung anzubieten.
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Eine 71-jährige Patientin wird vom Hausarzt für eine Duplex-Sonographie der Halsgefässe angemeldet. Erfreulicherweise zeigen sich keine Veränderungen der Carotiden. Trotzdem erscheint die Patientin 2 Wochen später besorgt in der Sprechstunde, da ihr mitgeteilt wurde, dass ihre Schilddrüse mehrere Knoten aufweist. Symptomatische oder wie in diesem Fall zufällig entdeckte Schilddrüsenknoten sind ein häufiges Problem in der hausärztlichen Sprechstunde. Dieser Artikel soll aufzeigen, welche Abklärungen sinnvoll sind und wann bekannte oder neue Therapieformen zum Einsatz kommen.
Häufigkeit von Schilddrüsenknoten und Risikofaktoren für Malignität
Schilddrüsenknoten sind häufig und in den meisten Fällen sind sie den Trägern nicht bekannt. In einem grossen Ultraschall Screening von 18-65-jährigen Männern und Frauen in Deutschland (über 95 000 Personen) hatten 10% der Teilnehmer einen Knoten zwischen 5 und 10 mm und 12% einen Knoten mit einem Durchmesser von über 1 cm (1). Insgesamt wiesen also fast 1/4 der Teilnehmer Schilddrüsenknoten auf. Die Prävalenz der Knoten stieg dabei stetig mit dem Alter an (über 30% bei den über 55-jährigen Männern und Frauen). Neben dem Alter spielt auch das Geschlecht eine wichtige Rolle. Schilddrüsenknoten treten bei Frauen bis zu viermal häufiger auf als bei Männern (2). Ebenfalls mit der Häufigkeit von Schilddrüsenknoten assoziiert sind sowohl Iodmangel als auch Iodexzess (3), Nikotin (4) und möglicherweise auch Komponenten des metabolischen Syndroms (5).
95% aller Schilddrüsenknoten sind gutartig (6). Bei den Risikofaktoren für Malignität spielt auch das Alter und das Geschlecht eine wichtige Rolle. Karzinome sind häufiger bei Patienten mit Schilddrüsenknoten zu finden, wenn sie älter als 60 Jahre oder jünger als 30 Jahre sind (7), bei Männern (7) sowie nach Strahlenexposition (8). Als weiterer wichtiger Risikofaktor für Malignität eines Schilddrüsenknotens wird der Durchmesser, also die Grösse des Knotens diskutiert. Eine retrospektive Kohortenanalyse untersuchte fast 5000 Patienten, die wegen eines suspekten Schilddrüsenknotens operiert worden waren. Die Studie zeigte, dass differenzierte (papilläre und follikuläre) Schilddrüsenkarzinome ab einem Knoten-Durchmesser von > 2.0 cm häufiger zu finden waren als bei Knoten-Durchmessern < 2.0 cm (9).
Abklärungen von Schilddrüsenknoten
Die Abklärung von Schilddrüsenknoten beginnt immer mit der Messung des TSH-Wertes. Ist der TSH-Wert erniedrigt, ergibt sich die Möglichkeit eines autonomen Adenoms und es sollte eine Schilddrüsenszintigraphie durchgeführt werden. Bestätigt sich der Knoten szintigraphisch als «heiss», kann von einem benignen Knoten ausgegangen werden und eine Feinnadelpunktion ist nicht mehr notwendig (10). Ist der TSH-Wert nicht erniedrigt, kann auf eine Szintigraphie verzichtet werden. Stattdessen rückt die Risikoklassifikation des Knotens mittels Ultraschall in den Vordergrund. Die Bedeutung und Anzahl verfügbarer Klassifikationssysteme hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen. 2009 wurde erstmal ein TI-RADS- (Thyroid Imaging Reporting and Data System) Klassifikationssystem für die Schilddrüse vorgeschlagen (11) in Anlehnung an das BI-RADS-System bei der Abklärung von Knoten in der Brust. Mittlerweile gibt es mindestens 8 verfügbare TI-RADS-Systeme. Die gebräuchlichsten sind die ACR TI-RADS (12) und die EU-TIRADS (13). Daneben bietet die Amerikanische Schilddrüsengesellschaft (ATA) einen Atlas zur Risikoklassifizierung von Schilddrüsenknoten an (10). Das wichtigste Ziel aller Klassifikationssysteme ist es, die Zahl unnötiger Feinnadelpunktionen möglichst gering zu halten. In diesem Sinne sind sich diese drei Systeme einig, dass generell nur Schilddrüsenknoten einer Feinnadelpunktion zugeführt werden sollten, wenn sie > 1 cm sind (mit wenigen Ausnahmen wie zum Beispiel Verdacht auf extrakapsuläre Invasion oder suspekte Lymphknoten). Bei den malignen Schilddrüsenknoten gilt diese Grösse als Grenzwert, ab dem von einem klinisch signifikanten Karzinom ausgegangen werden kann. Bei Schilddrüsenkarzinomen mit einem Durchmesser von < 1 cm spricht man von sogenannten Mikrokarzinomen, die meist für ihre Träger keine Bedeutung erlangen. Dies zeigt sich unter anderem an der hohen Prävalenz dieser Mikrokarzinome in Autopsiestudien (in bis zu 11% der post mortem untersuchten Schilddrüsen (14)). Je niedriger die Stufe der Risikoklassifikation im Ultraschall, desto grösser der Durchmesser, ab dem eine Feinnadelpunktion erfolgen soll. Bei bestimmten sonographischen Aspekten kann sogar ganz auf eine Feinnadelpunktion verzichtet werden (TI-RADS 2). Abb. 1 fasst diese Abklärungsschritte zusammen und schlägt einen TSH-Grenzwert von < 0.6 mU/l vor, ab dem eine Szintigraphie bei der Abklärung von Knoten sinnvoll sein kann. Ein solcher Grenzwert ist arbiträr und wird kontrovers diskutiert (15, 16). Er kann im Einzelfall sicherlich auch noch höher gesetzt werden. Die ATA definiert in ihren Guidelines keinen genauen cut-off beim TSH und definiert ihn als «subnormal» (10). Ein TSH-Grenzwert im unteren Normbereich erscheint sinnvoll, da vor allem auch Patienten mit einem autonomen Adenom von < 2 cm Durchmesser einen TSH-Wert über 0.4 mU/l aufweisen können (15). In jedem Fall schliesst ein TSH-Wert im Normbereich eine funktionelle Autonomie nicht aus (17). Trotz aller Limitationen ist der Einsatz des TSH-Wertes bei der Knotenabklärung sinnvoll, da der Ultraschall alleine nicht in der Lage ist eine funktionelle Autonomie vorherzusagen (16).
Behandlung von Schilddrüsenknoten
Welche Optionen gibt es für Schilddrüsenknoten, die gemäss Feinnadelpunktion als gutartig einzustufen sind? Eine Herausforderung für die Empfehlung einer Behandlungsoption für Schilddrüsenknoten mit einer benignen Schilddrüsenzytologie ist die Grösse des Knotens. Möglicherweise ist die Aussagekraft einer benignen Zytologie bei einer Knotengrösse von > 4 cm abgeschwächt (18). Zwei Studien eines einzelnen Zentrums in den USA, an dem allen Patienten mit einem Schilddrüsenknoten von > 4 cm eine Chirurgie empfohlen wurde, zeigte eine Malignitätsrate von circa 10% von Knoten, obwohl die vorhergegangene Feinnadelpunktion als gutartig befundet wurde (19, 20). Hierauf basierend wird oft bei Knoten > 4 cm auch im Falle einer benignen Zytologie eine relative Operationsindikation abgeleitet. Insgesamt ist es aber angesichts dieser retrospektiven Studien noch unklar, ob Patienten mit einer benignen Zytologie und einem Knoten-Durchmesser > 4 cm wirklich anders behandelt werden müssen als Patienten mit einem Durchmesser von < 4 cm (10). Ist der Knoten hingegen > 4 cm und zudem noch symptomatisch, ist die Operationsindikation klar gegeben. Für Knoten < 4 cm mit einer benignen Zytologie, die asymptomatisch und grössenstabil sind und ihren Träger nicht stören, bietet sich eine sonographische Verlaufskontrolle nach 12 Monaten an. Bei der Behandlung von benignen Schilddrüsenknoten hat in den letzten Jahren die Thermoablation grosse Aufmerksamkeit erfahren. Die Europäische Schilddrüsengesellschaft (ETA) hat im letzten Jahr für ihre Anwendung Richtlinien empfohlen (21). Generell kann die Thermoablation bei benignen Knoten in Betracht gezogen werden, wenn die Knoten symptomatisch sind oder den Träger stören und eine Operation nicht gewünscht wird. Hierbei kommen insbesondere auch Schilddrüsenzysten in Frage, die sich nach einer therapeutischen Feinnadelpunktion wieder aufgefüllt haben. Am meisten Daten liegen für die Laser- und die Radiofrequenzablation vor und diese Verfahren werden entsprechend als «first-line» Therapie im Falle einer Thermoablation empfohlen (21). Für Methoden, die auf Mikrowellen oder dem sogenannten «high-intensity focused ultrasound» (HIFU) basieren, sind weniger Daten vorhanden. Durch die Behandlung kommt es zu einer Verkleinerung des Knotens, üblicherweise aber nicht zu einem kompletten Verschwinden. Eine retrospektive Studie zeigte, dass die Radiofrequenzablation nach 5 Jahren zu einer durchschnittlichen Volumenreduktion der Schilddrüsenknoten von 67% führte (22). Knoten mit einem Volumen < 10 ml zeigten das beste Ansprechen (Reduktion um 81 % nach 5 Jahren).
Diese Studie verzeichnete keine schweren Komplikationen. Eine multizentrische Studie aus Südkorea berichtete schwerwiegende Komplikationen bei 1.4 % der mit Radiofrequenzablation behandelten Patienten (vor allem Stimmänderungen), die aber meist in den ersten 3 Monaten nach dem Eingriff wieder verschwanden (23). Die Patienten müssen darüber gut aufgeklärt werden, dass nach der Behandlung und der Reduktion des Knotenvolumens ein erneutes Wachstum des Knotens möglich ist. Dies kann eine erneute Thermoablation oder Chirurgie notwendig machen. Längerfristige Verlaufskontrollen mittels Ultraschall sind in jedem Fall empfehlenswert. Eine Thermoablation für asymptomatische Läsionen oder sonographisch hoch suspekte Knoten (TI-RADS 5) wird gegenwärtig nicht empfohlen (21). Auch für autonome Adenome ist die Thermoablation, mit Ausnahme von wenigen Spezialfällen, aktuell nicht vorgesehen. Abb. 2 fasst die Behandlungsoptionen von Schilddrüsenknoten mit einer benignen Zytologie zusammen. Die Abbildung betont den fliessenden Uebergang zwischen den verschiedenen Merkmalen von Schilddrüsenknoten und den daraus resultierenden Behandlungsoptionen, von asymptomatisch, grössenstabil und mit einem Durchmesser von < 4 cm bis hin zu den schnell wachsenden Knoten, welche symptomatisch sind und bereits grösser als 4 cm. Das bestmögliche Vorgehen bei diesen äussersten Polen der Schilddrüsenknoten ist mit Chirurgie oder Ultraschall-Verlauf klar begründet. Dazwischen gilt es aber die Vor- und Nachteile der Therapieoptionen sorgfältig abzuwägen und ein für den Patienten massgeschneidertes Konzept zu erarbeiten. Hierfür geeignet ist oft ein interdisziplinäres Schilddrüsenboard, in dem chirurgische und nicht-chirurgische Fächer vertreten sind.
Patientenfall
Im Fall der eingangs erwähnten 71-jährigen Patientin zeigte sich eine euthyreote Schilddrüsenfunktion im Labor mit einem TSH-Wert von 2.9 mU/l. Auf eine Schilddrüsenszintigrafie wurde daher verzichtet. Ein speziell für die Schilddrüse durchgeführter Ultraschall zeigte mehrere Knoten, die aufgrund ihrer Grösse und Risikoklassifikation (TI-RADS 2) keine weitere Abklärung benötigten. Der grösste Knoten im linken Schilddrüsenlappen wurde als «intermediate risk» (TI-RADS 4) beurteilt und einer Feinnadelpunktion zugeführt. Die Zytologie ergab keine Hinweise auf Malignität. Da der Knoten asymptomatisch war und im Durchmesser kleiner als 3 cm mass, wurde eine sonographische Verlaufskontrolle in 12 Monaten vereinbart.
Copyright Aerzteverlag medinfo
PD Dr. med. Jan Krützfeldt
UniversitätsSpital Zürich
Klinik für Endokrinologie
Diabetologie und Klinische Ernährung
Rämistrasse 100
8091 Zürich
jan.kruetzfeldt@usz.ch
Der Autor hat deklariert, keine Interessenskonflikte mit diesem Artikel zu haben.
◆ Schilddrüsenknoten sind häufig, meist gutartig und ihren Trägern nicht bekannt.
◆ Neu entdeckte Schilddrüsenknoten sollten zu einem TSH-Test und einer Ultraschall-basierten Risikoklassifikation führen.
◆ Für ausgewählte gutartige Knoten bietet die Thermoablation eine Alternative zur Chirurgie.
◆ Aufgrund der heute vorhandenen verschiedenen Therapieoptionen kann auch bei zytologisch als benigne eingestuften Schilddrüsenknoten eine interdisziplinäre Diskussion (Board) sinnvoll sein.
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Embryonale Aneuploidie (Zugewinn oder Verlust ganzer Chromosomen) ist ein häufiges Phänomen sowohl bei natürlich als auch bei in vitro befruchteten Embryonen. Die Aneuploidierate von Embryonen steigt mit zunehmendem mütterlichen Alter, jedoch auch schon bei jungen Frauen scheint diese ein signifikanter Faktor zu sein, der die Reproduktionseffizienz limitiert. NGS (Next-Generation-Sequenzierung) hat sich als die am besten geeignete Technologie für Aneuploidie-Tests in Trophektoderm-Biopsien erwiesen, die zuverlässige Ergebnisse, hohen Durchsatz und Kosteneffizienz bietet. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass NGS möglicherweise auch auf verbrauchten Embryokulturmedien für die nicht-invasive Präimplantationsdiagnostik angewendet werden könnte.
L’ aneuploïdie embryonnaire (gain ou perte de chromosomes entiers) est un phénomène courant tant chez les embryons fécondés naturellement que chez ceux fécondés in vitro. Le taux d’ aneuploïdie chez les embryons augmente avec l’ âge maternel, mais même chez les jeunes femmes, ce dernier semble être un facteur important limitant l’ efficacité de la reproduction. Le séquençage de nouvelle génération (NGS) s’est révélé être la technologie la plus appropriée pour le dépistage des aneuploïdies dans les biopsies de trophectoderme, offrant des résultats fiables, au débit élevé avec un bon rapport coût-efficacité. Des études récentes suggèrent que le NGS pourrait également être appliqué aux milieux de culture d’ embryons usagés pour le diagnostic préimplantatoire non invasif.
Einleitung
Daten über in-vitro-Fertilisations-(IVF)-Zyklen zeigen, dass die endgültige kumulative Lebendgeburtenrate pro Eizellenentnahmezyklus von 54,5 % bei jungen Patientinnen auf 13,4 % bei Frauen im Alter von 41-42 Jahren sinkt. Aus diesem Grund ist eines der höchsten Ziele der Reproduktionsmedizin, im Rahmen der IVF Embryonen mit echtem Reproduktionspotenzial zu identifizieren, was sich durch Implantation, normalen Geburtsverlauf und Geburt eines gesunden Kindes zeigt. Traditionelle Ansätze zur Embryoselektion, wie die morphologische Beurteilung des Embryos und die verlängerte Kultur bis zum Blastozystenstadium (Tag 5-6), haben bisher nur einen begrenzten Nutzen gezeigt (1, 2). So selektierte Embryonen kommen bei Patientinnen unter 35 Jahren nur in ca. 45% der Fälle zur Geburt. Bei Frauen über 42 Jahren wird eine Entbindungsrate von etwa 7% beobachtet. Die embryonale Aneuploidie ist hierbei auch schon bei jungen Frauen ein bedeutender Faktor, der die Effizienz der Reproduktion einschränkt. Fetale Aneuploidie ist mit Spontanaborten assoziiert, wobei bis zu 70% der Ersttrimester-Fehlgeburten aneuploid sind. Bei der IVF sind mehr als die Hälfte der Embryonen aneuploid, und die Aneuploidierate des Embryos steigt mit zunehmendem mütterlichen Alter (3). Bei unter 30-jährigen Frauen sind <30% der getesteten Embryonen aneuploid. Die beschriebene Prävalenz steigt auf ca. 90% an, wenn die Frauen Mitte 40 sind (3). Daher sollte die Analyse des chromosomalen Status des Embryos mittels Präimplantationsdiagnostik auf Aneuploidien (PGT-A) die Auswahl des wahrscheinlich kompetentesten Embryos ermöglichen.
Ursprünglich wurde die PGT-A mittels Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) durchgeführt. Dieser Ansatz wurde jedoch nach der Veröffentlichung mehrerer randomisierter kontrollierter Studien (RCTs), die deren Nutzen bewerteten, kontrovers diskutiert, da kein positiver Effekt auf die Lebendgeburtenrate nachgewiesen werden konnte. Zudem zeigte sich, dass die PGT-A mittels FISH die Lebendgeburtenrate bei Frauen im fortgeschrittenen mütterlichen Alter (AMA) sogar signifikant senkt (4). Technische Unzulänglichkeiten wie die mögliche embryonale Schädigung durch die Biopsie-Prozedur, die Fehlerrate und die Einschränkungen der FISH-Analyse, zusammen mit einer intrinsischen biologischen Eigenschaft der analysierten Embryonen, nämlich ihrer Mosaik-Natur, begründen die Unwirksamkeit der Methode. Insbesondere erlaubt die FISH-Technik nur die Analyse einer sehr kleinen Anzahl von Chromosomen und die Interpretation an einer einzelnen Zelle kann sehr anspruchsvoll sein. Diese Probleme führten zur Entwicklung neuer diagnostischer Ansätze, die die Analyse mehrerer Zellen ermöglichen und durch Verwendung der vergleichenden Genom-Hybridisierung mit Arrays oder in jüngerer Zeit mittels Next Generation Sequenzierung (NGS) alle 23 Chromosomenpaare abfragen.
NGS-Technologie
Die Sequenzierung der nächsten Generation (Next Generation Sequencing – NGS) ist heute die am häufigsten angewandte Technik für den Nachweis einer Aneuploidie (Präimplantationsdiagnostik auf Aneuploidie – PGT-A) oder einer Aneusomie (Präimplantationsdiagnostik auf strukturelle Rearrangements – PGT-SR) in der Präimplantationsdiagnostik (PID). Im Vergleich zu anderen Methoden bietet NGS mehr potenzielle Vorteile, darunter geringere Kosten, kürzere Testdauer und eine höhere Auflösung für Chromosomenstörungen (5). In NGS-Protokollen wird DNA aus einer einzelnen Blastomere am Tag 3 der Embryonenspaltung oder aus 5-10 Trophektoderm-Zellen im Blastozystenstadium entweder durch selektive DNA-Amplifizierung oder durch Amplifizierung des gesamten Genoms gewonnen. Das Amplifikat wird dann zur Erstellung einer Bibliothek mit kleinen Fragmenten (100 bis 200 bp) verwendet. Auf den Amplifikationsschritt folgt ein Barcoding-Verfahren. Dabei werden die verschiedenen Proben mit eindeutigen Sequenzen (sog. Barcodes) markiert, was die spätere Zuordnung der Sequenzen zum jeweiligen Embryo ermöglicht, nachdem zunächst die Proben für eine oberflächliche Sequenzierung gepoolter DNA gemischt werden (in der Regel Sequenzierung von weniger als 1% des Genoms eines jeden Embryos). Durch diesen Barcoding-Prozess können je nach Sequenzierplattform bis zu 96 Biopsien in einem Sequenzierlauf gepoolt werden, was die Kosten pro sequenziertem Embryo erheblich optimiert. Die Sequenzen oder «Reads» werden dann mit dem aktuellen menschlichen Referenzgenom abgestimmt. Die relative Anzahl der Fragmente von DNA-Sequenz-Reads, die auf jede Chromosomenregion abgebildet werden, liefert einen Hinweis auf die Ploidie bzw. Somie. So ist z. B. eine Trisomie oder eine segmentale Duplikation mit einer Zunahme der relativen Anzahl von Reads für die betroffene chromosomale Region verbunden, während eine Monosomie oder segmentale Deletion zu einer Abnahme führt (6-9) (Abb. 1).
Der klinische Nutzen der PGT-A für alle Chromosomen wurde in einer Reihe von RCTs getestet. Unter diesen konnte eine kürzlich durchgeführte multinationale, multizentrische RCT keinen klinischen Nutzen durch den Einsatz von PGT-A zeigen (10), während andere über eindeutige Vorteile berichteten, wie z. B. erhöhte Implantationsraten pro übertragenem Embryo (ET), verkürzte Zeit bis zum Eintreten einer Schwangerschaft, verringerte klinische Fehlgeburtenraten und Kosteneffizienz, wenn mehr als ein Embryo gewonnen wird (1, 11). Bei Frauen mit AMA zeigte eine aktuelle multizentrische, randomisierte Studie, dass die PGT-A-Gruppe signifikant weniger ETs (68,0 % vs. 90,5% bei den Kontrollen) und geringere Fehlgeburtenraten (2,7% vs. 39,0 % bei den Kontrollen) aufwies. Die Entbindungsrate nach dem ersten Transferversuch war in der PGT-A-Gruppe pro Transfer (52,9% vs. 24,2%) und pro Patientin (36,0% vs. 21,9%) signifikant höher. Bei den kumulativen Entbindungsraten pro Patientin wurden jedoch 6 Monate nach Abschluss der Studie keine signifikanten Unterschiede festgestellt. Allerdings war die mittlere Anzahl der erforderlichen ETs pro Lebendgeburt in der PGT-A-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe geringer (1,8 vs. 3,7), ebenso die Zeit bis zur Schwangerschaft (7,7 vs. 14,9 Wochen) (12). In Übereinstimmung mit den Richtlinien der American Society of Reproductive Medicine kann die Verwendung von PGT-A auch einen einzelnen ET ermöglichen (13), ohne die Schwangerschaftsraten zu beeinträchtigen (1), wobei die mit Mehrlingsschwangerschaften verbundenen Komplikationen vermieden werden. Darüber hinaus scheint sich die Trophektoderm-Biopsie weder negativ auf die Implantation auszuwirken (14), noch zu negativen Auswirkungen auf das Neugeborene zu führen (15).
NGS an Trophektoderm-Biopsien ermöglicht auch einen präziseren Nachweis von Aneuploidien in Mosaikform als bisherige Technologien. Embryonaler Mosaizismus ist ein Phänomen, das durch das Vorhandensein von zwei oder mehr genetisch unterschiedlichen Zelllinien gekennzeichnet ist, von denen typischerweise eine eine Chromosomenanomalie aufweist und die andere eine normale chromosomale Konstitution zeigt (16). Obwohl seine Auswirkungen auf die Implantation und das Entwicklungspotenzial von Embryonen nicht vollständig bekannt sind, kann man davon ausgehen, dass Mosaizismus wahrscheinlich die Implantationsrate beeinflusst. Ein solches Phänomen ist bei menschlichen Präimplantationsembryonen relativ häufig und betrifft 15%-90% der Embryonen im Spaltstadium und 30%-40% der Embryonen im Blastozystenstadium (16). Technisch gesehen ist es wichtig, jede NGS-Plattform für die genaue Erkennung von niedriggradigem Mosaizismus zu validieren, um diesen von experimentellem Rauschen zu unterscheiden, was mit der Qualität und Quantität der biologischen Proben und Amplifikationsartefakten zusammenhängt. Zusätzlich bleibt es aufgrund technischer und biologischer Einschränkungen eine Herausforderung, die tatsächliche Inzidenz von Mosaizismus in Präimplantationsembryonen zu erheben. Interessanterweise haben neuere Studien den Ansatz vorgeschlagen, einige Arten von Mosaik-Embryonen nach entsprechender Patientenberatung zu transferieren. Wie erwartet, zeigen die meisten eine geringere Implantations- und höhere Fehlgeburtsrate als beim Transfer euploider Embryonen. Mosaik-Embryonen mit hohem Aneuploidieanteil (≥50%) zeigten hierbei eine signifikant niedrigere klinische Schwangerschaftsrate/ET (15,2% vs. 46,4%), Implantationsrate (24,4% vs. 54,6%) und Lebendgeburtsrate (15,2% vs. 46,6%) als euploide Blastozysten. Im Gegensatz dazu haben Embryonen mit einem geringeren Aneuploidieanteil (< 50%) ein ähnliches klinisches Ergebnis wie euploide Embryonen (17-19).
Bemerkenswert ist in diesem Zusammenhang die kürzlich veröffentlichte Geburt eines anscheinend gesunden Mädchens in der 37. Schwangerschaftswoche mit echtem Mosaizismus, der aus einem bekannten Mosaik-Embryotransfer (35% Monosomie 2-Mosaik) resultierte. Der Fötus zeigte pränatal ein normales Wachstum und keine Auffälligkeiten in der detaillierten Ultraschalluntersuchung. Bei der Geburt zeigte die Chromosomenanalyse des peripheren Blutes eine 2%ige Mosaik-Monosomie 2 (20). Die weitere Entwicklungskontrolle dieses Kindes wird wichtige Informationen hinsichtlich einer möglichen kognitiven Einschränkung liefern.
Zukünftige Entwicklungen
Um embryonales genetisches Material für die Analyse zu gewinnen, ist bislang eine Biopsie erforderlich, bei der eine oder mehrere Zellen (normalerweise 5-10 Zellen) aus dem Embryo bzw. dem Throphektoderm entnommen werden. Diese invasive Prozedur erhöht die Kosten der PGT erheblich und es gab Bedenken, dass die Lebensfähigkeit der Embryonen in einigen Fällen beeinträchtigt werden könnte. Die jüngste Entdeckung von embryonaler DNA in der Blastozelenflüssigkeit (BF) von Blastozysten und in verbrauchten Embryokulturmedien (SCM) hat das Interesse an der Entwicklung von nicht-invasiven Methoden der PGT (niPGT) geweckt, insbesondere für den Nachweis von Aneuploidien und segmentalen Aneusomien (niPGT-A bzw. niPGT-SR). Erste Studien haben einige Erfolge erzielt und deuten darauf hin, dass DNA aus BF- und SCM-Proben für genetische Analysen geeignet sein könnte und somit ein potenzielles Ausgangsmaterial für die PGT darstellt. Dieser Ansatz wäre kostengünstiger als herkömmliche Methoden und würde weniger Fähigkeiten zur Mikromanipulation erfordern, sowie ein geringeres Risiko für die Embryonen darstellen (21). Meist war die diagnostische Effizienz bislang durch technische Komplikationen im Zusammenhang mit der geringen Quantität und Qualität der DNA eingeschränkt. Die berichteten Übereinstimmungen der Ploidie zwischen SCM/BF-Proben und biopsierten embryonalen Zellen variieren stark. In einigen Fällen kann diese Diskrepanz auf embryonalen Mosaizismus oder DNA-Kontamination (meist mütterlichen Ursprungs) zurückzuführen sein. Einige Untersuchungen deuten darauf hin, dass Aneuploidie-Zellen bevorzugt aus dem Embryo eliminiert werden, was dazu führen könnte, dass ihre DNA in SCM- und BF-Proben überrepräsentiert wäre; diese Hypothese erfordert jedoch weitere Untersuchungen (22). Entscheidend ist auch, dass die Protokolle für DNA-Isolierung und Amplifikation optimiert werden, um reproduzierbar eine genaue klinische Diagnose zu erhalten und gleichzeitig den Einfluss von Störfaktoren wie Kontaminationen zu minimieren (22). Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die Mechanismen zu verstehen, die der Freisetzung von embryonaler DNA zugrunde liegen, und um festzustellen, inwieweit dieses Material den wahren genetischen Status des entsprechenden Embryos widerspiegelt (22).
Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG
Dr. phil. biochem. Beatrice Oneda
Spezialistin medizinisch-genetische Analytik FAMH
Universität Zürich, Institut für Medizinische Genetik
Wagistrasse 12
8952 Zürich
oneda@medgen.uzh.ch
Die Autorin hat im Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.
◆ Die NGS hat sich zur geeignetsten Technologie für Aneuploidie-Tests in Trophektoderm-Biopsien entwickelt, die genaue Ergebnisse mit hohem Durchsatz und klinischem Nutzen liefert. Kürzlich wurde die Kosteneffizienz für die «Baby-Take-Home-Rate» analysiert und die Kosten werden in der Tat nicht mehr als Einschränkung für die Implementierung von Aneuploidie-Tests bei Embryonen angesehen (12).
Messages à retenir
◆ Le NGS est devenu la technologie la plus appropriée pour chercher des aneuploïdies dans des biopsies de trophectoderme, fournissant avec un haut débit des résultats précis, utiles pour la clinique. Récemment, le rapport coût-efficacité a été analysé en se référant au taux de naissances avec enfant vivant (« Take Home Baby Rate »). Il en ressort que le coût n’ est effectivement plus à considérer comme limitatif pour l’ implémentation d’ aneuploïdies chez les embryons (12).
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