Die multidisziplinäre Behandlung von Weichteilsarkomen (Englisch, soft tissue sarcoma, STS) ist in verschiedenen Guide­lines festgehalten, so beispielsweise in den ESMO Guidelines 2021, in der deutschen S3-Leitlinie 2021 für STS und in Onkopedia 2019. Trotz vieler klarer Statements für das diagnostische und therapeutische Vorgehen bei STS, bleiben viele Fragen unbeantwortet oder kontrovers. Prospektive Studien fehlen zu vielen der über 100 STS Subtypen, die in der 5. WHO-Klassifikation 2020 beschrieben sind. Biologisch unterschiedliche Sarkome gleichermassen zu behandeln ist problematisch. Die Inzidenz liegt auch bei den häufigsten STS Subtypen, wie den Lipo- und Leiomyosarkomen bei < 1/100’000/Jahr, womit die STS definitiv in die Kategorie der seltenen Tumore gehören.

Die Idee

Onkologische Konsensuskonferenzen zu kontroversen Standpunkten in Diagnostik, Therapie und Nachsorge von Karzinomen, über welche international renommierte Experten abstimmen, haben in der Schweiz bereits eine lange Tradition. Weltweit bekannt sind die St. Galler Brustkrebskonferenz, heute «International Breast Cancer Conference (bcc)» genannt, die 2021 zum 17. Mal durch­geführt wurde und die «Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (APCCC)», welche seit 2015 ausgetragen wird. Beide Konferenzen erreichen durch ihre Internationalität und den Konsensus-bildenden Austausch der Experten hohe Aufmerksamkeit.

Eine Konsensuskonferenz schien uns für STS umso nötiger, als das Erreichen einer genügenden Evidenz über prospektiv kontrollierte Studien an der Seltenheit der einzelnen STS-Subtypen immer wieder gescheitert ist. Und doch braucht es akzeptierte Vorgehensweisen im klinischen Alltag, verbindliche Therapiestandards und Qualitäts­indikatoren. Diese sollen die Grundlage bieten für Behandlungspfade, Verhandlungen mit den Krankenversicherern, für Argumente in der Politik und für die Planung klinischer Studien in internationaler Zusammenarbeit.

Im Oktober 2020 hatten wir die CSSS-Initiative an der EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (STBSG) Halbjahresver­sammlung vorgeschlagen und dafür viel positives Echo erhalten. 2021 formulierten acht verschiedene interdisziplinäre Arbeitsgruppen in 22 Zoom-Sitzungen «Statements of Controversy» für STS, welche anschliessend von einer Kern-Expertengruppe in 220 Fragen umformuliert wurden. Diese Fragen wurden 62 internationalen Sarkom-Experten aus unterschiedlichen Disziplinen zur Abstimmung vorgelegt und anschliessend ausgewertet. Die Resultate der Umfrage haben wir am 20 und 21.5.22 in St. Gallen präsentiert und angeregt diskutiert. Die CSSS Diskussionsteilnehmer wurden eingeladen, über 62 Fragen erneut abzustimmen, um spezielle Diskussionspunkte zu vertiefen. Bei der ersten und der zweiten Umfrage gab es Fragen mit Einfachauswahl und solche, bei denen mehrere Antworten erlaubt waren. Zusätzlich war bei jeder Frage die Option «Enthaltung» möglich, wenn man sich in diesem Bereich nicht kompetent fühlte oder den Eindruck gewann, die Frage sei nicht eindeutig gestellt. Bei 33% oder mehr Enthaltungen wurde die Frage für die Auswertung gestrichen. Wir definierten in CSSS einen Konsensus bei ≥ 75% und einen klaren Konsensus bei ≥ 95% Übereinstimmung.

Wichtigste Erkenntnisse aus der Konsensus Konferenz (CSSS)

Auch in Zeiten der Pandemie ist ein internationaler Austausch über eine Zeitperiode von eineinhalb Jahren sehr effizient und kostengünstig gelungen. Zweiundsechzig europäische und schweizerische Sarkomspezialisten aller Disziplinen (Abb. 1 und 2) haben in acht Arbeitsgruppen (Abb. 3) folgende Themen diskutiert (Abb. 4).

1. Diagnostik

Sarkom-Pathologie und -Radiologie sind die beiden Grundpfeiler der STS Diagnostik. Sie komplementieren sich, was eine gute Kommunikation beider Disziplinen voraussetzt. Kriterien für das Grading von STS sind bereits aus dem Biopsiematerial (geführt durch eine zuvor veranlasste Bildgebung) von Bedeutung, bieten doch präoperative Therapien bei Hochrisiko-STS in mehrfacher Hinsicht Vorteile für einen kurativen Therapieansatz. Eine Standardisierung von Pathologieberichten mit integrierten Angaben zu den radiologischen Befunden wird gefordert. Gleiche Anforderungen werden an das postoperative Response Assessment gestellt. Ein klarer Konsens (100% Zustimmung) besteht darin, dass mesenchymale Tumoren mit ungewöhnlicher Morphologie, biologischem Verhalten oder molekularen Aberrationen zwingend von einem Referenz-Sarkom-Pathologen beurteilt werden müssen. Folgenden Kriterien, die ein Referenz-Pathologen erfüllen soll, wurde mehrheitlich zugestimmt: Vorhandensein von Qualitätskontrollen in der Diagnostik am Institut, regelmässige Teilnahme am interdisziplinären SarkomTumorboard, Zusammenarbeit mit validierten Laboren für die molekulare Diagnostik, regelmässiger Austausch mit Referenzpathologen, Kenntnisse zu den neuesten diagnostischen Techniken (Antikörper, molekulare Assays), regelmässige Durchführung von NGS, Ausbildung für mindestens 1 Jahr an einem Institut mit einem Referenz-Pathologen, wissenschaftliche und Ausbildungsfunktionen auf dem Gebiet der Sarkom-Pathologie, mehr als 100 STS Primärdiagnosen pro Jahr.

2. Perioperatives STS Management

Viel zu diskutieren gab das perioperative STS Management. Zwar gibt es Daten zur perioperativen Systemtherapie bei Hochrisiko-STS, es fehlt aber bis dato eine Studie mit einem Observationsarm ohne eine entsprechende Systemtherapie. Unklar ist die genaue Definition von «Hochrisiko-STS», hier werden Grösse, Tiefe und Grading als Risikoindikatoren verwendet, alternativ wird das SARCULATOR Tool, welches jedoch nur einen Teil der STS Subtypen berücksichtigt, zur Risikoberechnung herangezogen oder auch molekulare Signaturen. Weiterhin fehlen robuste Daten zur Dauer einer perioperativen Systemtherapie, zum besten Zeitpunkt derselben (prä- oder postoperativ), zu den am besten geeigneten Medikamenten. Die Wahl der Substanzen ist wiederum erschwert durch die zahlreichen STS-Subtypen. Als optimaler primärer Endpunkte für eine künftige Studie zur perioperativen Systemtherapie, wurden DFS und OS als etwa gleichwertig beurteilt.

Ähnlich gibt es zur perioperativen Radiotherapie (RT) offene Fragen. Bei den Sarkomen – wie auch bei einigen andern Tumoren – werden zunehmend Kurzprotokolle angewendet, deren Gleichwertigkeit in Studien zurzeit gerade validiert wird mit entsprechenden Modifikationen der Dosis. Auch wenn bei der RT eine präoperative Applikation bevorzugt wird, konnten Argumente für eine postoperative Radiotherapie formuliert werden, nämlich Sorge vor Wundheilungsstörungen oder einer Diskrepanz zwischen Grading von Biopsie und initialer Bildgebung.

3. Operatives Vorgehen

Die Planung einer kurativen Resektion erfolgt nach initialer Bildgebung und histologischer Aufarbeitung der obligaten prätherapeutischen Biopsie am interdisziplinären Sarkom-Tumorboard. Dabei werden vom Chirurgen die Wahrscheinlichkeit einer R0-Resektion eingeschätzt und die dafür unterstützenden Vortherapien besprochen. Für Sarkome im Retroperitonealraum ist aus anatomischen Gründen oft nur eine R1-Resektion möglich und wird entsprechend akzeptiert. In Ausnahmefällen kann bei Extremitätensarkomen eine geplante marginale Resektion durchgeführt werden, wenn dadurch ein relevanter Funktionsverlust verhindert werden kann.

Anlass zu vielen Diskussionen gab die Indikation für eine Re-Resektion im Falle von positiven Resektionsrändern mit oder ohne makroskopischen Tumorrest. Diese Situation wird vor allem nach ungeplanten Resektionen angetroffen (sogenannte «Whoops»- Resektionen), die durch Antizipation und erhöhte Aufmerksamkeit vor allem unter Allgemeinchirurgen ausserhalb von Sarkom-Netzwerken verhindert werden müssen.

Ein klarer Konsens konnte darüber erreicht werden, dass die Prinzipien der Sarkom-Chirurgie auch für die Disziplinen der Kopf-Hals Chirurgie, der Dermatologie und der gynäkologisch tätigen Chirurgen gelten sollen.

4. Oligometastasierung

Um über therapeutische Optionen (kurativ versus palliativ) bei Oligometastasierung diskutieren zu können, musste zunächst über die Definition «Oligometastasierung bei STS» abgestimmt werden. Die Kriterien, welche favorisiert werden, sind: Anzahl der Läsionen (knapp die Hälfte der Panelisten stimmten dafür), gefolgt von Anzahl der betroffenen Organe, das Intervall zur Primärdiagnose und die Wachstumsdynamik der Läsionen und schlussendlich eine Vorgeschichte von STS Metastasen beim Patienten. Ein Konsensus konnte erreicht werden bei synchron aufgetretenen Lungenmetastasen zum Zeitpunkt der STS-Diagnose, wo zunächst eine Verlaufsbildgebung durchgeführt werden soll, bevor eine lokale Therapie angeboten wird.

5. Fortgeschrittene STS Erkrankung

Die Molekularpathologie wird immer relevanter für Therapieentscheidungen beim fortgeschrittenen STS. War bis vor kurzem eine Anthrazyklin Monotherapie (ev. kombiniert mit Ifosfamid bei Therapiedruck) als Erstlinientherapie in der palliativen Situation akzeptiert, so werden zunehmend zielgerichtete Therapieansätze in der ersten und weiteren Therapielinien gemäss molekularem Profil gefordert. Die Verfügbarkeit solcher Medikamente, die dafür aber nicht zugelassen sind, stellen grosse Hürden dar. Hier ist die Politik gefragt und eine nationale und internationale Harmonisierung des Vorgehens.

Da randomisierte Studien bei kleinen Fallzahlen häufig nicht realisierbar sind, werden Registerdaten, Daten zur Lebensqualität und zu Patient Reported Outcome (PRO) zur Argumentation mit den regulatorischen Behörden benötigt. All diese Schritte und Massnahmen sind nur, wie in unserer Konsensus Konferenz angeregt, mit internationaler Zusammenarbeit möglich und über Therapieprotokolle, welche von akademischen Konsortien, wie beispielsweise der EORTC, entworfen werden.

Konklusion und Ausblick

Nicht überraschend, gab es nur bei wenigen Fragen einen Konsens, oder gar einen klaren Konsens. Der positive Zugewinn, den wir aus solchen Konsens-Voten für den klinischen Alltag ableiten wollen, ist beispielsweise eine Verhandlungsbasis mit den Krankenkassen für eine off-label Therapieempfehlung. Verbleibende kontroverse Standpunkte sollen in prospektiven Studien in internationaler Kollaboration untersucht und geklärt werden. Dafür eignet sich die EORTC unter deren Patronat die CSSS Initiative entstanden ist.
Eine interessante Übereinstimmung fand sich bei der Suche nach standespolitischen Kriterien für Sarkom-Spezialisten der diversen Disziplinen (Qualitätskriterien).

Auf allgemeinen Wunsch der Panelisten soll CSSS 2024 wiederholt werden.

Die Resultate der ersten und der zweiten CSSS Umfrage sollen in einem Peer-Reviewed Paper publiziert werden.

Wir danken an dieser Stelle den 62 Panelisten, welche tatkräftig zum Gelingen dieser ersten Conference on State of Science in Sarcoma (CSSS) beigetragen haben.

Wichtige Highlights aus den tausenden Abstracts und hunderten von Präsentationen sind bereits in den Topjounals wie dem NEJM erschienen, wo sie ja nicht uneigennützig und durchaus börsenwirksam zeitgleich zur ASCO in den ersten Juni Ausgaben publiziert wurden. Als Gesamteindruck ist mir noch aufgefallen, dass die Diskussionen teilweise etwas harmlos und kürzer als früher waren (wobei wir nicht wussten, was noch im Netz an Fragen anstand) und viele Sitzungen von Frauen verschiedenster Provenienzen und eher jüngeren Alters sehr eloquent und fair geführt wurden. Die Zeit der Dominanz der alten immer gleichen weissen Onkologen ist endgültig vorbei und dies ist eine erfreuliche Entwicklung des ASCO.

Auch ist gegenüber früher die Vielzahl von randomisierten Phase 2 Studien auf Kosten der klassischen randomisierten Phase 3 Studien mit klinisch relevanten Endpunkten wie Overall Survival aufgefallen. Nicht unerwartet ist dann das Verdikt der Kommentatorinnen zur Frage «is it practice changing?»: mehrheitlich «no or may be!». Firmen erobern den Markt immer mehr mit frühen unreifen Daten und Surrogatmarkern und die aufwändigen teuren Phase 3 Studien werden zunehmend der akademischen klinischen Forschung überlassen.

In der sonntäglichen Plenary Session an Pfingsten wurde wie gewohnt eine ausgewogene Selektion von wichtigen klinischen Daten präsentiert und kompetent kommentiert. So wurde der japanische PARADIGM Trial mit dem Titel:

«LBA1: Panitumumab (PAN) plus mFOLFOX6 versus bevacizumab (BEV) plus mFOLFOX6 as first-line treatment in patients with RAS wild-type (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC): Results from the phase 3 PARADIGM trial.»

vorgestellt, bei dem 823 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem kolorektalem Karzinom mit RAS Wild Typ in einer grossen Phase 3 Studie randomisiert wurden in Panitumumab mit mFOLFOX6 oder Bevazizumab mit mFOLFOX6. OS war der primäre Endpunkt und sekundär wurden PFS, OR und die kurative Resektionsrate (R0) untersucht. Der mediane Follow-Up betrug 61 Monate. Die Auswertung für die linksseitigen Karzinome und die Gesamtpopulation sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Die Autoren fassten zusammen, dass zwar das PFS in beiden randomisierten Gruppen, also sowohl linksseitige wie alle Fälle keinen Unterschied zwischen den beiden Behandlungen zeigte, dass aber im Panitumumab Arm Patienten mit einem linksseitigen Kolonkarzinom ein besseres Ansprechen und eine höhere Resektionsrate zeigten. Auch war das OS in der Panitumumab Gruppe um knapp 4 Monate besser für Patienten mit linksseitigem Primärtumor und dieser Vorteil war auch für die Gesamtpopulation der mit Panitumumab behandelten Patienten noch vorhanden. Da aber >70% der untersuchten Patienten mit linksseitigem Primärtumor eingeschlossen wurden, ist der OS Vorteil für die kleine Gruppe mit rechtseitigem Primärtumor als Teil der Gesamtpopulation statistisch nicht gesichert. Es wird somit empfohlen, Patienten mit linksseitigem Kolonkarzinom und RAS Wild Typ zukünftig mit der Kombination Panitumumab + mFOLFOX6 zu behandeln.

Die Kinderonkologen haben eine internationale Phase 3 Studie für Kinder und Jugendliche mit einem rezidivierenden oder refräktären Ewingsarkom vorgestellt, wo sie Hochdosis Ifosfamid und Topotecan/Cyclophosphamid vorgestellt haben. Der Titel der Studie lautet:

«LBA2: Phase III assessment of topotecan and cyclophosphamide and high-dose ifosfamide in rEECur: An international randomized controlled trial of chemotherapy for the treatment of recurrent and primary refractory Ewing sarcoma (RR-ES).»

Während 10 Jahren wurden diese Fälle weltweit akquiriert, dokumentiert und ausgewertet und schon dies ist eine tolle Leistung der akademisch-pädiatrischen klinischen Forschung. Patienten (4-50 Jahre) konnten eingeschlossen werden. Multiple paarweise wurden verglichen Topotecan/Cyclophosphamid (TC), Irinotecan/Temozolomid (IT), Gemcitiabine/Docetaxel (GD) versus High-Dose Ifosfamide. Primärer Endpunkt war das EFS, sekundäre Endpunkte waren OS, QoL und Toxizität. Durch multiples Testen wurde bald gezeigt, dass das Ansprechen bei IT und GD inferior war zu TC und HD-Ifos. So wurde die Phase 3 verglichen mit TC versus HD-Ifos. Hier zeigte sich ein klarer 5 Monate OS Gewinn für HD-Ifos (Abb. 2).

Spannend war auch die Phase 3 Studie, welche für sehr viele Patienten mit verschiedenen Her2 niedrig exprimierenden Malignomen ein Therapiefenster öffnet, welches sich für viele Patienten mit HER2-niedrig Expression als wertvoll erweisen könnte. Bereits am ESMO wurde die DESTINY-Breast03 Studie vorgestellt, welche bei rezidivierten oder resistenten HER2+ Patientinnen eine eindrückliche Wirksamkeit gezeigt hatte (HR=0,28; 12-Monats-PFS-Rate 75,8% vs. 34,1%). Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) ist ein therapeutisches Antikörper-Drug-Konjugat (ADC) mit einem Topoisomerase1-Inhibitor Deruxtecan am HER2 Antikörper-linker gekoppelt und ist bereits zugelassen als Monotherapie zur Behandlung von Patientinnen mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem (HER2+) Brustkrebs, die mindestens 2 Anti-HER2 Therapien erhalten haben.

Die nun am ASCO erstmals vorgestellten DESTINY-Breast04 Studie hat den Titel:

«LBA3: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Results of DESTINY-Breast04, a randomized, phase 3 study.»

Primärer Endpunkt war das PFS bei Patientinnen mit HR+ HER2-low-Tumoren, weitere sekundäre Endpunkte das PFS bei allen Patientinnen sowie das OS bei HR+ Tumoren und der Gesamtgruppe. Es wurden 557 Patientinnen aus Europa, Amerika und Asien behandelt und 2:1 randomisiert.

Die klinischen Resultate sind eindrücklich mit einem medianen OS Vorteil von +10 Monaten, was am ASCO zu einem langanhaltenden Applaus geführt hat. Immerhin sind ca 55% der Frauen mit metastasierendem Brustkrebs HER2 negativ und exprimieren HER2 nur gering (ICH 1+ oder ICH 2+/ISH- nach ASCO/CAP 2018 Guidelines) mit einem bisher sehr unbefriedigenden Ansprechen auf Chemotherapie. Hier ist nun ein neue sehr wirksame Therapieoption vorhanden in einer klassischen «unmet need» Situation, welche wohl auch vielen anderen HER2 low expressers eine Option bieten könnte, wie laufende Studien aber erst noch zeigen müssen (Abb. 3).

Nausea (73% alle Grade, 5% Grad >3) war die häufigste Nebenwirkung. Lungentoxizität als interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis (aus der DeSTINY-Breast03 Studie bereits bekannt) zeigte sich in 12,1% der Fälle, davon 3 Todesfälle (0,8%) und ist ein relevantes Problem, welches engmaschige Überwachung und gegebenenfalls frühe Massnahmen erfordert. Hier ist noch einiges zu tun, um diese Lungentoxizität besser zu verstehen und besser angehen oder verhindern zu können.

Die letzte in der Plenary Session vorgestellte Studie betraf das Multiple Myelom, bei dem in den letzten 10 Jahren bereits enorme Fortschritte erzielt werden konnten. Der Titel lautet:

«LBA4: Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone (RVd) ± autologous stem cell transplantation (ASCT) and R maintenance to progression for newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): The phase 3 DETERMINATION trial.»

Wir wissen bereits aus der 2017 im NEJM publizierten Studie der IFM, dass nach einer upfront Induktions-Therapie mit RVd + ASCT vs. RVd und einer Erhaltungstherapie mit Revlimid während einem Jahr das PFS verbessert wird durch die ASCT (median, 35.0 vs. 47.3 Monate) aber nach 7 Jahren medianem follow-up zu keiner OS Verbesserung führte. Eine offene Frage wurde nun in dieser US DETERMINATION phase 3 Studie untersucht, nämlich ob eine anhaltende Erhaltungstherapie mit Revlimid bis zur Progression statt nur für ein Jahr doch einen OS Vorteil bewirken würde? Die Resultate wurden parallel im NEJM publiziert.

Es wurden total 722 Patienten, Alter 18-65 Jahre (median 57Jahre in den USA (46 Zentren) eingeschlossen und randomisiert in die beiden Behandlungsarme VRD (2-3 Zyklen VRD, Stammzellmobilisierung und weitere 5 Zyklen VRD; n=357) oder VRD + ASCT (2-3 Zyklen VRD, Stammzellmobilisierung Melphalan 200 mg/m2 + ASCT , dann 2 Zyklen VRD; n=365) und in beiden Fällen mit einer Len-Erhaltungstherapie bis zum Progress oder inakzeptabler Toxizität weiterbehandelt.

Grad 3 Toxizitäten waren im Transplantationsarm erwartet häufiger (94,2% vs. 78,2%), mit vorab 60,5% vs. 89,9% hämatologischen Nebenwirkungen. Während der ASCT verschlechterte sich vorübergehend die Lebensqualität der Patienten für ca 3 Monate. Die Sekundärmalignomen Rate war in beiden Armen vergleichbar (10,81% in der VRD + ASCT- und 9,7% in der VRD-Gruppe) was auch den Daten der IFM2009/DFCI-Studie entspricht. Allerdings wurden nach ASCT mehr sekundäre AML und MDS diagnostiziert.

Die Daten zeigen aber auch, dass das PFS mit einer bis zur Progression durchgeführten Len-Erhaltung gegenüber den Daten der IMF Studie mit nur einem Jahr Lenalidomid deutlich verbessert wurden (Abb. 4 und 5).

Insgesamt stellen sich nun viele Fragen angesichts der vielen neuen hochwirksamen Substanzen und Therapieverfahren, die in hoher Kadenz neu zugelassen wurden: wird die ASCT in Zukunft noch nötig sein? Werden Quadrupeltherapien mit zB Daratumumab upfront oder frühem Einsatz von CART’s bessere OS-Daten liefern? Wird die Erhaltungstherapie noch nötig sein? Welche Rolle spielen die bekannten Risikofaktoren bei den neuen Therapien?

Hier werden viele Jahre vergehen, bis die permutativen Optionen in Phase 3 Studien befriedigend untersucht sind angesichts der immer besseren Prognose der Myelom Patienten. Dies heisst für uns klar: internationale Phase 3 Studien sind die beste Antwort für die
Patienten der Zukunft.

In einer gesonderten Beilage werden wir im Sommer, wie alle Jahre, wieder besonders relevante Abstracts des ASCO 2022 aus allen Gebieten zusammenfassen.