Am 10.-11. Februar fand am Universitätsspital Zürich der 9. Internationale Kongress für Gynäkologie, organisiert durch die Klinik für Gynäkologie unter der Leitung von Prof. Dr. med. Gabriel Schär, statt. Nationale und internationale Experten präsentierten in 4 Symposien aktuelle Daten in den Gebieten Allgemeine Gynäkologie, Gynäkologische Onkologie, Senologie und Urogynäkologie. Im Folgenden wird über ein Referat aus der Urogynäkologie berichtet.

Bei Praxisbeginn habe er wenig von Harnwegsinfektionen verstanden, doch damals war punkto Therapie des Harnwegsinfekts alles klar:
«Antibiotika, was sonst!», berichtete PD Dr. med. Daniele Perucchini, Zürich, eingangs seines Referates. Damals war alles noch in Ordnung. Normaler Urin war steril. Man konnte damit im Militär sogar Wunden reinigen. Heute sind wir wegen der Entwicklung von Antibiotikaresistenzen viel kritischer, was die Behandlungen mit Antibiotika anbelangt. Ein wesentlicher Grund ist die Entwicklung von Antibiotikaresistenzen. 2015 warnte der Ökonom Jim O’Neill, der im Auftrag der britischen Regierung einen Bericht erstellte, dass bis 2050 jährlich mit 10 Millionen Todesopfern zu rechnen ist, also mehr Personen, als derzeit an den Folgen von Krebs sterben.

Am 14. September 2021 beschloss das eidgenössische Parlament, aufgrund einer Motion von Maya Graf, den Kampf gegen Antibiotikaresistenzen zu verstärken. Mittlerweile hatte sich auch ein Paradigmenwechsel ereignet: Urin ist nicht steril. In der gesunden Blase einer asymptomatischen Frau finden sich (fast) immer Bakterien («Kernmikrobiom»). Es gibt «gute» Bakterien, die wahrscheinlich «schlechte» Bakterien unter Kontrolle halten. Es stellen sich daher folgende Fragen: Welche Bakterien sind «Feinde» und welche «Freunde»? Ist es sinnvoll, «krankmachende» Bakterien zu bekämpfen und gleichzeitig auch «gute» Bakterien zu vernichten oder sollen «freundliche» Bakterien vermehrt werden?

Der Referent zeigte eine Studie an Patientinnen mit Restharn, die eine Blasenentzündung hatten. Die Inokulation mit E. coli 83972 schützt vor Harnwegsinfekten durch uropathogene E. coli. Umgekehrt kann eine intraurethrale Inokulation von Gardnerella-Bakterien einen Harnwegsinfekt mit E. coli triggern, wie eine Studie an Mäusen gezeigt hat. Die Kritik gegen Antibiotika fusst also auf 3 Prinzipien: 1. Antibiotikaresistenzen, 2. Paradigmenwechsel Mikrobiom, 3. Antibiotika machen «Kollateralschäden».

Was ist ein Harnwegsinfekt?

Symptome bei jungen Frauen sind Dysurie, Algurie, Pollaki­s­urie, evtl. Makrohämaturie. Mit zunehmendem Alter ändern sich die Symptome. Postmenopausal sind es Brennen nach Miktion, Nykturie, Drangbeschwerden, Inkontinenz (Relatives Risiko ca. 6), Unwohlsein, Unterbauch-/Rückenschmerzen, Frösteln und Nausea. Fakt ist: es gibt keinen Zusammenhang zwischen Symptomausprägung und Bakteriurie. Das ist wichtig zu wissen, so der Referent. Negative Urinkulturen gibt es auch bei symptomatischen Patientinnen, Bakterienwachstum auch bei asymptomatischen Patientinnen («asymptomatische Bakteriurie»). Bei Patientinnen mit rezidivierenden Harnwegsinfekten kann eine persistierende, asymptomatische Bakteriurie vor Rezidiven schützen, wenn keine Antibiotika gegeben werden, wie in einer wegweisenden Studie an 673 Frauen mit asymptomatischer Bakteriurie gezeigt wurde. Nach einem Jahr hatten 47% der Patientinnen, die mit Antibiotika behandelt wurden, einen symptomatischen Harnwegsinfekt und nur 13 % der Patienteninnen ohne Behandlung. Die asymptomatische Bakteriurie sollte nicht gesucht werden und auch nicht behandelt werden, hielt der Referent fest.

Häufigkeit der Harnwegsinfektionen

50% aller Frauen haben einen Harnwegsinfekt im Leben, 20 % davon haben einen weiteren Harnwegsinfekt, 80 % davon haben immer wieder Harnwegsinfekte, das sind 2.4 % aller Frauen. Eine spontane Heilung tritt in 25-50 % ein.

Unterer vs. oberer Harnwegsinfekt, unkomplizierter Harnwegsinfekt: Mehr als 97 % der Infektionen bleiben auf die unteren Harnwege beschränkt. Die Symptome sind akut auftretend, Dysurie, Algurie, Pollakisurie, Schmerzen im Unterleib. Für die Behandlung einer unkomplizierten unteren Harnwegsinfektion sind Antibiotika nicht zwingend notwendig.

Die Symptome beim oberen Harnwegsinfekt sind (klopf-)dolente Nierenlogen, stark reduzierter Allgemeinzustand, Fieber, Schüttelfrost, Kreislaufprobleme. Antibiotika (evtl. intravenös und teilweise Hospitalisation) sind indiziert. In weniger als 3 % der Fälle tritt eine Pyelonephritis auf.

Pathophysiologie von Harnwegsinfekten

Man muss unterscheiden zwischen Prä- und Postmenopause.

Die Scheide vor der Menopause weist eine geringe Biodiversität auf, Sie wird besiedelt durch Laktobazillen, die die Vagina ansäuern und antibakteriell wirkendes H2O2 und Bacteriocine (toxische Peptide/Proteine) produzieren. Laktobazillen heften sich and die Vaginalwände und schützen vor Invasion.

Die Scheide nach der Menopause zeigt eine Zunahme der Biodiversität. Laktobazillen fehlen, wodurch die Scheide basisch wird (pH7). Dies begünstigt Blaseninfekte. Es existiert kein Schutzschild an den Vaginalwänden.

Noch immer werden Antibiotika für eine unkomplizierte Harnwegsinfektion verschrieben – warum?
Viele Frauen glauben, ohne Antibiotika gehe es nicht (dies sei gefährlich), es herrscht Angst vor einer Nierenbeckenentzündung.

Therapieoptionen bei Harnwegsinfekten

• Komplizierte Infekte: Antibiotika
• Unkomplizierte Infekte: NSAR (z.B. Ibuprofen), D-Mannose,
• Bärentraubenblätter, Senföle, pflanzliche Dreierkombination.
• Prophylaxe: Verhaltensmassnahmen, D-Mannose, Cranberry/Preiselbeersaft? Senföle, Östrogene (vaginal), Immunisierung.

Die deutsche Leitlinie HWI 2017 empfiehlt: Die Diagnose einer Harnwegsinfektion und die Indikation zu einer Antibiotikatherapie sollten kritisch gestellt werden, um unnötige Therapien zu vermeiden und Resistenzentwicklungen zu reduzieren (Empfehlungsgrad B).

Sie erlässt folgendes Statement: Bei der Therapie der unkomplizierten Zystitis geht es im Wesentlichen darum, die klinischen Symptome rascher zum Abklingen zu bringen (Evidenzgrad V).

Sie empfiehlt bei der akuten unkomplizierten Zystitis eine antibiotische Therapie. Bei Patientinnen mit leichten/mittelgradigen Beschwerden kann die alleinige symptomatische Therapie als Alternative zur antibiotischen Behandlung erwogen werden. Eine partizipative Entscheidungsfindung mit den Patientinnen ist notwendig (Empfehlungsgrad B, Evidenzgrad Ib).

Antibiotika-sparende Therapie: SSI-Leitlinie

Untere Harnwegsinfektionen: Bis zur Hälfte der Harnwegsinfektionen heilen spontan ab. Antibiotika beschleunigen den Heilungsprozess um 1-2 Tage. Eine unbehandelte Zystitis scheint das Risiko einer Progression zur Pyelonephritis nicht signifikant zu erhöhen.

Für ausgewählte Patientinnen können zuerst Antibiotika-sparende Ansätze versucht werden: Keine Vorgeschichte einer Pyelonephritis, Symptomdauer ≤5 Tage.

37% der Frauen mit unkompliziertem Harnwegsinfekt waren in einer Arbeit vom Jahre 2013 bereit, initial auf ein Antibiotikum zu verzichten. Es existiert ein hoher Bedarf an therapeutischen Alternativen.

• Belidorn 2014: Alleinige Therapie mit NSAR: Eine Pilotstudie mit Ciprofloxacin (3 Tage) vs. Ibuprofen (3×400 mg ergab die folgenden Resultate: 65 % der Ibuprofen-Gruppe hatte eine Heilung ohne Antibiotika, 33 % mit Antibiotika innert einer Woche. Am Tag 4 Ibuprofen mit weniger Beschwerden, keine Pyelonephritis.
• 2015 Gàgyor: Ibuprofen 3x400mg vs. Fosfomycin. Ibuprofen: 67% ohne Antibiotika, aber mehr und länger Beschwerden. Symptomfrei nach einer Woche: Ibuprofen 70% vs. Fosfomycin 82%. Weniger Nebenwirkungen mit Nausea oder Diarrhoe, aber 1x gastrointestinale Blutung. Pyelonephritis in 5 Fällen (2%) vs. 0.4% mit Fosfomycin. Eine Nachbefragung nach 6 Monaten ergab: Verzicht auf Antibiotika hatte keinen negativen Einfluss auf HWI-Rezidivrate (5.8% Ibuprofen vs. 11.1% AB).
• 2017 Kronenberg: Diclofenac 2×75 mg vs. Norflaxin 2×400 mg; Diclofenac: 38% ohne Antibiotika, aber mehr und länger Beschwerden. Beschwerdefreiheit, Median: 2 Tage Norflaxin vs. 4 Tage Diclofenac. Pyelonephritis in 6 Fällen (5 %) mit Diclofenac vs. 0 Fälle mit Norfloxacin.
• 2018 Vik: Ibuprofen (3×600 mg) vs. Pivmecillinam. Ibuprofen: 53% ohne Antibiotika, aber mehr und länger Beschwerden. Pyelonephritis in 7 Fällen (4 % vs. 0 mit Antibiotikum).

Diskussion: Antibiotische Therapie ist die beste Behandlung, wir können Behandlung mit Ibuprofen allein nicht empfehlen.
Eine Metaanalyse über 5 Studien ergab, dass bei erwachsenen Frauen
mit Harnwegsinfektionen Antibiotika nachweislich wirksamer sind als NSAR, was das Abklingen der Symptome und Komplikationen betrifft.

D-Mannose: E.-Coli-Bakterien suchen Kontakt zu zuckerhaltigen Andockstellen am Urothel. D-Mannose gaukelt den Bakterien Andockstellen vor, was zur Ausscheidung der Bakterien mit dem Urin führt. Die Leitlinie der DGU, AWMF von 2017 empfiehlt bei häufig rezidivierender Zystitis der Frau D-Mannose. Alternativ können verschiedene Phytopharmaka (z.B. Präparate aus Bärentraubenblättern (max. 1 Monat) Kapuzinerkressekraut, Meerrettichwurzel erwogen werden (Empfehlungsgrad C, Evidenzgrad Ib). In einer Studie zur Prophylaxe bei rezidivierendem Harnwegsinfekt wurde D-Mannose mit Nitrofurantoin und mit keiner Therapie verglichen. 80 % der Patientinnen unter D-Mannose oder unter Nitrofurantoin hatten keinen Harnwegsinfekt vs. 40 % der Patientinnen ohne Therapie. Die wesentlichen Resultate von 8 systematischen Reviews und 3 Studien in einer Metaanalyse zu D-Mannose ergaben, dass D-Manose protektiv für wieder­kehrende Harnwegsinfektionen gegenüber Placebo ist, mit einer ähnlichen Wirksamkeit wie präventive Antibiotika. D-Mannose scheint gut verträglich mit minimalen ungünstigen Nebenwirkungen zu sein.

Therapiestrategien

Verzögerter Antibiotikabeginn mit der Absicht, den Antibiotikaverbrauch zu minimieren oder reduzieren:
1. Antibiotikaverschreibung in Reserve («Standby Treatment»).
2. Verzögerte empirische Antibiotikaverschreibung («Delayed Prescription»)

Ganz auf Antibiotika kann nicht immer verzichtet werden. Die Patientin ist in den Therapieplan miteinzubeziehen (Partizipative Entscheidungsfindung).

Der Referent erwähnt ferner, dass Patientinnen mit Harnwegssymptomen einen negativen Uricult aufweisen können.

Alternative Phytotherapien: Die Therapieoptionen bei komplizierten Harnwegsinfekten (Antibiotika), bei unkomplizierten Infekten (Antibiotika, NSAR, D-Mannose, Bärentraubenblätter, Senföle, pflanzliche Dreierkombination) und zur Prophylaxe (Verhaltensmassnahmen, D-Mannose, Cranberry/Preiselbeersaft (?), Senföle, Östrogene vaginal, Immunisierung) wurden bereits erwähnt.

Bärentraubenblätter: In der REGATTA-Studie wurde untersucht, ob die Erstbehandlung mit Bärentraubenblättern eine sichere und wirksame alternative Behandlungsstrategie für Frauen mit Harnwegsinfektionen darstellt und ob die derzeitige Behandlungsstrategie in der Allgemeinpraxis geändert werden könnte, indem sie eine verzögerte Verschreibung von Antibiotika und eine Verringerung des Antibiotikaeinsatzes in der Primärversorgung fördert. Die Studie zeigte, dass bei Frauen mit unkomplizierten Harnwegsinfektionen die Erstbehandlung mit Bärentraubenblättern zu einem geringeren Antibiotikaverbrauch führt, aber zu einer höheren Symptombelastung und mehr Sicherheitsbedenken als mit Fosfomycin.

Senföle: Die Therapie mit dem pflanzlichen Arzneimittel Angocin® in den Indikationen akute Sinusitis, akute Bronchitis und akute Harnwegsinfektion ist hinsichtlich ihrer Wirksamkeit vergleichbar mit der Standardantibiotika-Behandlung. Die Anwendung von unterstützenden Massnahmen und die Verabreichung von Begleitmedikamenten waren in der mit dem pflanzlichen Arzneimittel behandelten Gruppe weniger ausgeprägt. Bei den oben genannten Indikationen zeigte die mit dem pflanzlichen Arzneimittel behandelte Gruppe ein deutlich vorteilhafteres Sicherheitsprofil als die mit Standardantibiotika behandelte Gruppe.

Pflanzliche Dreierkombination: Eine weitere Therapieoption ist das Gemisch aus mehreren Pflanzeninhaltsstoffen (Kombination aus Rosmarinblättern, Tausengüldenkraut und Liebstöckel­wurzel), ein traditionelles Arzneimittel, das in der Schweiz seit 2021 auf dem Markt ist. Es wirkt antiphlogistisch, analgetisch, antinozizeptiv und spasmolytisch. Eine multizentrische Studie mit 659 Patientinnen ergab, dass 83,5 % Patientinnen in der Canephron-Gruppe und 89,8 %
Patienten in der Fosfomycin-Gruppe keine zusätzlichen Antibiotika benötigten. Bei einer Nichtunterlegenheitsspanne von 15% war Canephron der Fosfomycingruppe bei der Behandlung von Harnwegsinfektionen nicht unterlegen. Die Raten unerwünschter Ereignisse waren bei beiden Gruppen ähnlich, mit höheren Raten an gastrointestinalen Störungen in der Fosfomycin-Gruppe und Pyelonephritis in der Canephron-Gruppe.

Canephron® kann dazu beitragen, die ambulante Verordnung von Antibiotika bei unkompliziertem Harnwegsinfekt zu reduzieren.

Ein Vergleich der Symptombewertung mit dem Acute Cystitis Symptom Score (ACSS) ergab eine vergleichbare Linderung der typischen Symptome einer unkomplizierten Harnwegsinfektion beim Vergleich von Canephron mit Monouril.

Intravesikale Instillationen: Intravesikale Instillationen mit Hya­luronsäure und Chondroitinsulfat bauen die Glykosaminglykan (GAG) Schicht der Blase auf und können als prophalyktische Behandlung der rezidivierenden Harnwegsinfektion eingesetzt werden. Hyaluronsäure schützt die Blasenschleimhaut und Chondroitinsulfat bindet sich an das Urothel und stellt so die Undurchlässigleit wieder her. Die Behandlung mit ialuril®Prefill wurde im SGGG-Expertenbrief «Akute und rezidivierende Harnwegsinfekte» mit dem Evidenzlevel Ia ausgezeichnet. Die Intravesikalen Instilla­tionen mit ialuril®Prefill erfolgen wie folgt: Während des ersten Monats eine Instillation pro Woche, während des zweiten Monats eine Instillation alle zwei Wochen. Ab dem dritten Monat eine Instillation pro Monat bis zur dauerhaften Beschwerdefreiheit. Eine Metaanalyse von 8 kontrollierten klinischen Studien hat ergeben, dass ialuril®Prefill die Anzahl Harnwegsinfektionen um durchschnittlich 2.56 /Jahr reduziert. In einer weiteren Studie konnte gezeigt werden, dass unter iauril® signifikant weniger Patientinnen Harnwegsinfektionen aufwiesen als unter Fosfomycin (p < 0.01).

Prävention: Verhalten

Präventive Massnahmen sind ausreichende Flüssigkeitszufuhr, postkoitale Miktion innerhalb einer Stude, Vermeiden von Spermiziden (Kondome) zur Antikonzeption, korrekte Analtoilette, keine Desinfektionsmittel und intravaginale Spülungen, Vermeiden von Unterkühlung (kalte Füsse etc.).

Das orale Immunstimulans OM-89 (Uro-Vaxom®) enthält abgetötete fraktionierte Bakterienextrakte aus 18 verschiedenen uropathogenen Stämmen des Darmbakteriums E. coli, das für über 75 % aller Harnwegsinfekte verantwortlich ist. Eine Metaanalyse über 5 doppelblinde plazebokontrollierte Studien ergab, dass OM-89 (Uro-Vaxom) unter den Bedingungen der täglichen Praxis wirksam war.

Fazit

• Aufgrund zunehmender Antibiotikaresistenz gewinnen antibiotikafreie Therapien an Bedeutung.
• Intravasale Instillationen, Hyalronsäure und Chondroitinsulfat bauen die Glykosaminglykan-Schicht der Blase auf und können als prophylaktische Behandlung der rezidivierenden Harnwegsinfekte eingesetzt werden.
• Die Behandlung mit ialuril ®Prefil wurde im SGGG-Expertenbrief «Akute und rezidivierende Harnwegsinfekte» mit dem Evidenzlevel Ia ausgezeichnet.
• Probiotika ergeben dagegen keinen Rückgang von Harnwegsinfekten, wie eine Cochrane Datenanalyse zeigte.

Quelle: 9. Internationaler Kongress Gynäkologie Update 2022, Universitätsspital Zürich, 10.-11. Februar 2022