Nicht bei jeder Thrombozytopenie ist ein sofortiges diagnostisches und therapeutisches Handeln erforderlich. Doch wenn Symptome als Hinweis auf eine Blutungsneigung bestehen, muss rasch gehandelt werden.

Die Abklärung einer Thrombozytopenie ähnelt einem Indizienprozess, es muss nach Beweisanzeichen gesucht werden, um den Täter überführen zu können. Nicht jede Thrombozytopenie ist gefährlich. Erst bei Werten unter 30 000/µl besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko. Die typischen Symptome, die immer an eine Thrombozytopenie denken lassen sollten, sind Hämatome ohne Erklärung, Nachblutungen bei Verletzungen oder nach Operationen und Petechien. «Eine Thrombozytopenie kann sich aber auch als Thrombose manifestieren, z.B. bei der Heparin-induzierten Thrombozytopenie», so Prof. Jörg Halter. Nicht selten sind bei einer Thrombozytopenie auch die anderen beiden Zellreihen tangiert, so dass die Anämie oder die Infektneigung im Vordergrund steht.
Doch bevor man eine Thrombozytopenie weiter abklärt, sollte man eine Pseudothrombozytopenie ausschliessen. Eine solche «Laborkrankheit» findet sich bei 0,1% der Bevölkerung. Verantwortlich für die falsch-niedrige Thrombozytenzahl sind EDTA-abhängige Anti-Thrombozyten-Antikörper. Bei einer Kontrolle im Citratröhrchen oder unter dem Mikroskop sind die Blutplättchen dann wieder normal.

Symptomatisch oder asymptomatisch?

Eine symptomatische Thrombozytopenie muss immer abgeklärt werden. Anders ist die Situation bei asymptomatischen Patienten. Eine ursächliche Abklärung ist bei fehlenden Symptomen nur dann primär zwingend erforderlich, wenn die Thrombozytenwerte unter 100 000/µl liegen oder eine Bi- bzw. Trizytopenie vorliegt. Bei Werten > 100 000/µl sollten zunächst Kontrollen erfolgen. Bleiben die Werte in diesem Bereich, so kann man zunächst weiter zuwarten und später erneut kontrollieren.

Bildungsstörung oder erhöhter Verbrauch?

Eine Thrombozytopenie kann grundsätzlich nur durch zwei pathogenetische Mechanismen verursacht werden: Eine gestörte Bildung oder ein erhöhter Verbrauch. Ursachen, die zu einer Bildungsstörung führen, sind:

• Schädigung des Knochenmarks durch Medikamente oder Alkohol, vor allem Zytostatika
• Infiltration bzw. Verdrängung des Knochenmarks durch eine hämatologische Neoplasie oder eine Knochenmarkskarzinose bei soliden
• Tumoren
• Myelofibrose
• Myelodysplastische Syndrome
• Knochenmarkshypo- bzw. –aplasie
• Schwerer Vitamin B12- oder Eisenmangel
• seltene genetische Defekte
• Immunthrombozytopenie (ITP).

«Ein erhöhter Thrombozytenverbrauch ist fast immer immunologisch bedingt», so Halter. Ursachen sind meist Medikamente, seltener Autoimmunerkrankungen, das Antiphospholipidsyndrom, Immundefizienzsyndrome, Lymphome bzw. CLL, Infektionen (Hepatitis, HIV) und Impfungen. Erst wenn eine solche sekundäre Immunthrombozytopenie ausgeschlossen ist, darf man die Diagnose «primäre Immunthrombozytopenie (ITP)» stellen. Bei den Medikamenten sind an erster Stelle Heparin-Präparate zu nennen, sie können eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie auslösen. Seltener sind die Thrombozytopenie nach Gabe eines GP IIb/IIIa-Inhibitors, die posttransfusionelle, die Schwangerschafts-assoziierte und die neonatale Thrombozytopenie.
Als Ursachen der seltenen nicht-immunologischen Verbrauchsthrombozytopenie kommen in Frage: Verbrauchskoagulopathie, von Willebrand-Syndrom, massive Lungenembolie, grosse Hämangiome und grosse Aneurysmen. Auch bei einer Splenomegalie oder einer massiven Blutung kann der Thrombozytenverlust zu einer Thrombozytopenie führen.

Thrombotische Mikroangiopathie

Das atypische hämolytisch-urämische Syndrom (aHUS), auch thrombotische Mikroangiopathie genannt, ist eine seltene Erkrankung, die häufig nicht erkannt wird. Ursache ist eine genetisch determinierte übermässige und unkontrollierte Aktivität des Komplementsystems, die bei entsprechender genetischer Disposition durch unterschiedliche Trigger wie Infekte, Impfungen und Schwangerschaft induziert werden kann. Durch diese überschiessende Aktivität des Komplementsystems kommt es zu einer endothelialen Dysfunktion mit nachfolgender Thrombusbildung und Hämolyse. Dies wiederum führt zu Durchblutungsstörungen, wobei alle lebenswichtigen Organe insbesondere die Niere, das Herz, die Lunge und das ZNS betroffen sein können. Die häufigsten Symptome sind Hämolyse mit Anämie, Thrombozytopenie und Nierenversagen. Viele Betroffene benötigen eine Dialyse oder sogar eine Nierentransplantation.

Auch bei COVID-19

Neue Studienergebnisse zeigen, dass auch eine COVID-19-Infektion zu einer exzessiven Aktivierung des Komplementsystems führen kann und somit eine thrombotische Mikroangiopathie auslösen kann. Bei 60 Patienten, davon 20 mit einem sehr schweren Verlauf und 11 Patienten mit einem tödlichen Verlauf, wurden zahlreiche genetische und serologische Parameter des Komplementsystems (C3, CD46, DGKE und CFH) analysiert, um zuverlässige Prädiktoren für einen kritischen Erkrankungsverlauf identifizieren zu können. So fand sich beispielsweise bei kritisch Kranken überdurchschnittlich häufig ein pathogenes ADAMTS13. Ziel dieser Forschungsaktivitäten ist es, diejenigen COVID-19-Patienten früh und zuverlässig erkennen zu können, die von einer Komplement-Inhibition mittels monoklonaler Antikörper profitieren.
Ziel der Therapie bei der thrombotischen Mikroangiopathie ist es, das Komplementsystem wieder zurück ins Gleichgewicht zu bringen. Für die Therapie stehen neben der Plasmapherese monoklonale Antikörper (Eculizumab und Ravulicumab) zur Verfügung, die an die Komplementkomponente C5 binden. Dadurch wird die Spaltung von C5 verhindert und somit die Hämolyse reduziert

ITP- wie behandeln?

Bei der ITP werden drei Stadien unterschieden:

• Neu diagnostiziertes Stadium: innerhalb der letzten 3 Monate mit häufiger Spontanremission
• Persistierendes Stadium: 3 bis 12 Monate, Spontanremission seltener
• Chronisches Stadium: > 12 Monate, Spontanremission nicht wahrscheinlich.

Bei einer Thrombozytenzahl über 20 000 bis 30 000/µl und fehlender bzw. geringer Blutungsneigung empfiehlt sich ein «watch & wait». Alternativ kann eine Therapie mit Steroiden eingeleitet werden, wobei Dexamethason das Präparat der Wahl ist. Kommt es zu einem Rezidiv oder kann mit dem Steroid keine Remission erreicht werden, so sollte man die Behandlungsindikation nochmals neu überprüfen. Bei fehlenden oder minimalen Blutungen ist auch dann ein watch and wait vertretbar. Bei Therapie-pflichtigen Patienten sollte ein Thrombopoetin-Rezeptor-Agonist eingesetzt werden oder der Patient einer Splenektomie zugeführt werden. Bei schweren Blutungen sind immer Immunglobuline i.v. oder Kortikosteroide indiziert und bei lebensbedrohlichen Blutungen sollten zusätzlich Thrombozytenkonzentrate, Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten oder Rituximab erwogen werden.

Riechstörungen (Hyp- bzw. Anosmie) beeinträchtigen nicht nur die Lebensqualität. Vielmehr sind sie auch prognostisch relevant.

Das Thema Riech- und Geschmacksstörungen ist in Zeiten von COVID-19 von besonderer Aktualität und Relevanz; denn bis zu 60% der Infizierten klagen über solche Störungen. Sie erfordern grundsätzlich immer eine HNO-ärztliche bzw. neurologische Abklärung, auch wenn sie Ausdruck eines Alterungsprozesses sein können.

Die häufigsten Ursachen für Riechstörungen sind:

• Schädel- oder Schädelhirntraumata mit okzipitalem oder frontalem Aufprall (traumatische Anosmie)
• Verlegung der Riechspalte durch Polypen oder Tumoren, Mundatmung, Tracheotomie, Laryngektomie (respiratorische Anosmie)
• Neurodegenerative Anosmie bei Demenz oder Parkinson-Syndrom
• Virale bzw. postvirale Anosmie vor allem bei Covid-19 und Parainfluenza-Viren (essenzielle Anosmie)
• Medikamentös induzierte Riechstörung
• Schadstoff-bedingte Riechstörung
• Zentral bedingte Riechstörung z.B. bei Frontalhirntumoren
• Kongenitale Riechstörung.

Riechstörungen sind prognostisch relevant. Dies konnte in einer Reihe von Studien gezeigt werden. «Die Betroffenen versterben im Rahmen eines Morbus Parkinson oder einer Demenz», so Prof. Antje Welge-Lüssen. Neurodegenerative Riechstörungen sind weder einer kausalen noch einer symptomatischen Therapie zugänglich. Bei der postviralen Anosmie empfiehlt sich ein Riechtraining.

Die Diagnose der akuten Pankreatitis stützt sich auf die Enzyme (Lipase, Amylase) und die Bildgebung. Doch die Enzyme sind nicht sehr spezifisch. Wichtig auch im Hinblick auf das therapeutische Management ist eine frühe Einschätzung der Prognose.

Die akute Pankreatitis ist eine der häufigsten abdominellen Erkrankungen, die notfallmässig zu einer Hospitalisierung führen. Die Inzidenz liegt bei 34/100 000. Die häufigsten Ursachen einer akuten Pankreatitis sind Gallensteine und Alkohol, wobei letzteres auch einer genetischen Determinierung bedarf. Seltenere Ursachen sind die Hypertriglyzeridämie, die Hyperkalzämie, Medikamente, ERCP, virale Infekte, zystische Pankreasneoplasien und autoimmunologische Erkrankungen. Sehr seltene Ursachen sind das Pankreas divisum und das penetrierende Ulcus duodeni. Findet sich keine Ursache, so spricht man von einer idiopathischen Pankreatitis.

Enzymanstieg ist nicht spezifisch

Die Diagnose «akute Pankreatitis» erfordert das Vorliegen von 2 der folgenden 3 Kriterien:

• typische Klinik
• Amylase und/oder Lipase ≥ 3x über der Norm
• typische radiologische Zeichen im CT

«Doch es gibt eine Reihe von Krankheitsbildern, die imitieren eine akute Pankreatitis und gehen mit einem Anstieg der Lipase bzw. Amylase einher», so Prof. Lukas Degen. Dazu gehören folgende abdominelle Erkrankungen:

• Pankreaspseudozyste
• chronische Pankreatitis
• Pankreaskarzinom
• Cholezystitis, Cholangitis, Choledocholithiasis
• Darmobstruktion, -ischämie, -entzündung
• akute Appendizitis
• ektope Schwangerschaft.

Aber auch eine Reihe von extraabdominellen Erkrankungen kann mit einem Enzymanstieg einhergehen:

• Niereninsuffizienz
• Parotitis
• Makroamylasämie/Makrolipasämie
• Bronchialkarzinom
• diabetische Ketoazidose
• Schädeltrauma mit intrakranieller Blutung.

Dies zeigt, dass die Amylase bzw. Lipase nicht nur aus dem Pankreas sondern auch aus dem Speichel, den Leukozyten, der Lunge, der Leber und dem Gastrointestinaltrakt stammen können und diese Enzyme ebenfalls wie die Pankreasenzyme über die Nieren ausgeschieden werden. Die Höhe der Enzyme ergibt sich somit aus der Herkunft, der Nierenfunktion und der Reabsorption. «Und bei der Beurteilung des Schweregrads und des klinischen Verlaufs einer akuten Pankreatitis haben die Enzyme keinen Stellenwert», so Degen.

Zwei Verlaufsformen

Bei der akuten Pankreatitis gibt es zwei Verlaufsformen, nämlich die interstitiell-ödematöse (75-80%) und die nekrotisierende (5-10%) Pankreatitis. Diese beiden Formen unterscheiden sich im Hinblick auf die Komplikationen und der sich daraus ergebenden Prognose. Am Anfang der Erkrankung stehen die lokalen Komplikationen wie Pseudozysten, endokrine und exokrine Funktionsstörung, Ergüsse in seröse Höhlen, Darmobstruktion, Blutungen und Thrombose im Vordergrund. Nach 8 bis 10 Tagen können nicht-infektiöse systemische Komplikationen wie SIRS bzw. Multiorganversagen auftreten, und dann nach ca. 2 Wochen folgen die infektiösen Komplikationen (infizierte Nekrosen, Pankreasabszess, Sepsis). Die Mortalität der interstitiellen Pankreatitis beträgt lediglich 3%. Doch bei einer schweren Form steigt diese auf 12% bei sterilen und auf 30% bei infizierten Nekrosen an.

Zuverlässiger Risiko-Score

Für die prognostische Beurteilung hat sich im klinischen Alltag der BISAP-Score bewährt. Dieser umfasst folgende Risikoindikatoren:

• Harnstoff im Blut > 25 mg/dl
• Bewusstseinstrübung
• SIRS > 2 Kriterien: Fieber (> 38ºC), Tachykardie (> 90/min),
• Tachypnoe (> 20/min), Leukozytose (> 12.000/mm3)
• Alter > 60 Jahre
• Pleuraergüsse

Liegen < 2 Punkte vor, so beträgt die Mortalität < 1%, bei ≥ 3 Punkten steigt sie auf 8-27%.
Die Ziele der Therapie sind die Verhinderung der Progression und der Komplikationen. Wichtig sind die Aufrechterhaltung bzw. Wiederherstellung der Gewebeperfusion durch Zufuhr von kristalloiden Lösungen und die Korrektur des katabolen Zustands, um infektiöse Komplikationen zu verhindern. Die enterale Ernährung sollte möglichst frühzeitig nämlich nach 72 Stunden wieder aufgenommen werden, bei Bedarf über eine Sonde. «Eine Indikation für eine prophylaktische Antibiotika-Gabe gibt es nicht», so Degen.

Sportlerherzen können eine Kardiomyopathie vortäuschen. Meist ist das aber nur bei Hochleistungssportlern der Fall. Um ein Sportlerherz von einer Kardiomyopathie abgrenzen zu können, ist eine umfangreiche Diagnostik incl. der Bestimmung der ventrikulären Belastungsreserve erforderlich.

Durch die aktuellen Geschehnisse bei der diesjährigen Fussball-EM hat das Thema «Akuter Herztod bei Sportlern» wieder einmal grosse mediale Aufmerksamkeit erfahren. Die wichtigste Ursache des plötzlichen Herztodes bei Athleten ist die hypertrophe Kardiomyopathie gefolgt von den Kanalopathien wie dem Long-QT- oder dem Brugada-Syndrom. «Aber auch die dilatative, die restriktive, die arrhythmogene rechtsventrikuläre und die Non-Compaction-Kardiomyopathie können der Grund dafür sein, dass ein Sportler plötzlich zusammenbricht», erläuterte Prof. Arno Schmidt-Trucksäss. Meistens sei ein solch tragisches Ereignis die Erstmanifestation der Erkrankung, die Patienten waren vorher nicht aufgefallen. Gerade bei Sportlern könne die Kardiomyopathie aber leicht übersehen, d.h. die Veränderungen als Sportlerherz fehlinterpretiert werden, was fatale Folgen haben kann.

Ähnlichkeiten mit Kardiomyopathien

Die sportinduzierte intermittierende Druck- und Volumenbelastung kann zu einer Dilatation aller vier Herzkammern führen. Es kommt zu einer linksventrikulären Hypertrophie, wobei eine Korrelation zum Trainingsvolumen besteht. Diese Veränderungen gehen nicht selten mit EKG-Veränderungen einher, wobei die Abgrenzung zu einer Kardiomyopathie schwerfallen kann. Besonders bei Ausdauerathleten können sich Veränderungen in Form einer rechtsventrikulären Dysplasie entwickeln. Der rechte Ventrikel ist oft dilatiert, hat aber noch eine fast normale rechtventrikuläre Ejektionsfraktion. Im EKG zeigt sich häufig ein Rechtsschenkelblock oder T-Negativierungen über der Vorderwand. Das kann zunächst schon wie eine arrhythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie aussehen.

Kriterien der ARVC

Bei der ARVC handelt es sich um eine genetisch bedingte Erkrankung, d.h. es besteht eine Mutation in dem Gen, das für die Desmosomen kodiert. Dabei kommt es zu einem Verlust der Myozyten und zu einer Fibrosierung des Myokards mit Fetteinlagerungen. Im EKG zeigen sich unterschiedliche Veränderungen, nicht selten ein Linksschenkelblock. Für die Diagnosestellung werden Maior- und Minor-Kriterien gefordert. Dazu gehören die Abnahme der EF des rechten Ventrikels, der Nachwies von Wandbewegungsstörungen und/oder eine rechtsventrikuläre Dilatation und EKG-Veränderungen. Das Problem ist, dass viele Sportler diese Kriterien erfüllen, ohne krank zu sein. Allein das rechtsventrikuläre Volumen liegt bei Hochleistungssportlern oft bei 230 ml, was eigentlich ein Kriterium für die ARVC darstellt. Doch eine Epsilon-Welle wurde bisher bei Sportlern noch nie beschrieben. Dagegen können biphasische T-Negativierungen und eine rechtsventrikuläre oder auch biventrikuläre Dilatation auch bei Sportlern vorkommen, so dass anhand dieser Kriterien allein die Diagnose ARVC nicht gestellt werden kann.
Zur weiteren Abklärung kann eine Stress-Echokardiographie durchgeführt werden und zwar mit der Fragestellung, ob der rechte Ventrikel bei Zunahme der Belastung seine Funktion anpassen kann oder ob eine reduzierte Belastungsreserve vorliegt. Letzteres spricht eher für eine ARVC.

Empfehlungen für die Praxis

In der Praxis haben sich zwei Parameter zur Unterscheidung Sportlerherz vs. ARVC bei Nachweis einer rechtsventrikulären Dilatation bewährt:
Richtungsweisend, ja sogar entscheidend ist, wie viel Sport getrieben wird. Bei Sportlern, die nicht mehr als 3 oder 4 Stunden pro Woche trainieren, ist eine rechtsventrikuläre Dilatation als Ausdruck einer sportlichen Belastung eher unwahrscheinlich. Es dürften schon 20 Stunden wöchentlich bei voller Ausbelastung notwendig sein, um eine rechtsventrikuläre Dilatation als Ausdruck des Sportlerherzens auszulösen.
T-Negativierungen über der Vorderwand sind bei Sportlern sehr häufig und können deshalb nicht als ARVC-Kriterium benutzt werden. Doch bei symptomatischen Sportlern oder bei Sportlern mit entsprechender Familienanamnese bzw. unerklärtem plötzlichen Herztod sollte bei Nachweis eines auffälligen rechten Ventrikels an eine ARCV gedacht und diese durch einen Gentest verifiziert werden.

Roter Urin ist immer ein Alarmsymptom. Doch nicht immer steckt eine Blutung dahinter. Doch bei Nachweis einer Erythrozyturie muss nach der Ursache – extraglomerulär oder glomerulär – gefahndet werden.

Ein roter Urin bedeutet nicht zwangsläufig, dass es sich um Blut handelt. «Der erste Schritt bei der Diagnostik ist deshalb, mit einem Urinstix eine Blutung nachzuweisen oder auszuschliessen», so Prof. Michael Dickenmann. Ist der Stix negativ, so ist nicht nur eine Blutung sondern auch eine Hämoglobin- oder Myoglobinurie ausgeschlossen. Bei einem positiven Stix-Ergebnis könnte neben einer Hämaturie auch eine Ausscheidung von Hämoglobin oder Myoglobin die rote Farbe des Urins erklären. Es gibt aber auch falsch positive Ergebnisse.

Glomerulär oder extraglomerulär?

Im zweiten Schritt muss dann geklärt werden, ob das Blut aus den Nieren oder den ableitenden Harnwegen stammt. Dafür benötigt man zunächst den Nachweis der Erythrozyten im Urinsediment. Die Morphologie der Erythrozyten erlaubt eine Differenzierung in glomeruläre und nicht-glomeruläre Hämaturie. Bei einer nicht-glomerulären Hämaturie geht es dann um die weitere urologische bzw. gynäkologische Abklärung, d.h. dem Nachweis einer Blutungsquelle in den ableitenden Harnwegen. Häufigste Ursachen sind Harnsteine und Tumore (Nierenzellkarzinom, Prostatakarzinom, Blasenkarzinom). Seltene Ursachen sind eine Vaskulitis, Endometriose, Entzündungen der Harnwege und die Tuberkulose. «Ein Malignom muss immer ausgeschlossen werden», so Dickenmann.
Bei einer glomerulären Hämaturie sollte die Differenzierung der Proteine im Urin und ggf. eine Nierenbiopsie durchgeführt werden. Auch die Bestimmung der Nierenfunktion und die Suche nach einer Systemerkrankung sind unverzichtbar. Finden sich im Sediment keine Erythrozyten, so sollte man zunächst an eine Hämoglobin- bzw. Myoglobinurie also Hämolyse bzw. Rhabdomyolyse denken. Aber auch Lebensmittel und Medikamente können den Urin rot verfärben, ohne dass Erythrozyten im Sediment nachweisbar sind.