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Ein diffuses Krankheitsbild

«Long Covid» ist eine Sammlung von Beschwerden im Sinne einer verzögerten Rekonvaleszenz nach einer Intensivbehandlung mit einem ungewöhnlichen Erschöpfungssyndrom ohne sicheren organischen Befund, reaktiver Depression und neurologischen oder neuropsychiatrischen Beschwerden jenseits von drei Monaten nach der Akutbehandlung.

Bei einer symptomatischen COVID-19-Erkrankung werden drei Verlaufsformen unterschieden:

  • akute Infektion: Symptome < 4 Wochen
  • anhaltend symptomatische Infektion: Symptome 4 – 12 Wochen nach der akuten Infektion
  • Post-COVID-19: > 12 Wochen anhaltende Symptomatik.

Die akute Infektion verläuft nach Meinung von Prof. Nina Khanna in drei Stadien:

  • Stadium 1: Frühe Infektion mit viraler Replikation
  • Stadium 2: Pulmonale Phase
  • Stadium 3: Hyperinflammatorische Phase.

20% der Infizierten sind asymptomatisch, 80% zeigen einen milden, 14% einen schweren und 5% einen kritischen Verlauf mit einer Mortalität zwischen 20 und 70%.

Das Long-Covid-19-Syndrom kann alle infizierten Patienten betreffen, ist jedoch häufiger und länger bei hospitalisierten Patienten. Dabei stellt sich die Frage, ob die Symptome spezifisch für COVID-19 sind oder aber unspezifisch, wie sie auch nach schweren Infektionen oder Erkrankungen mit Intensivbehandlung auftreten können; denn es gibt eine Überlappung mit dem «Chronic Fatigue»-Syndrom bzw. der so genannten «Myalgischen Encephalopathie», d. h. dem post-viralen oder post-infektiösen Müdigkeitssyndrom, das auch nach anderen Infektionen (EBV-Infektion, Borreliose, Q-Fieber) immer mal wieder auftritt. Typisch für letzteres sind eine funktionelle Einschränkung im Alltag bzw. Berufsleben, nicht erholsamer Schlaf, kognitive Einschränkungen, orthostatische Intoleranz , Kopfschmerzen, Gliederschmerzen, umgrenzte Muskelschmerzen und Mehr­fachallergien. Die Abgrenzung zum Long COVID kann deshalb sehr schwierig sein.

Keine Seltenheit

Inzwischen mehren sich die Beobachtungen, die zeigen, dass bei einer gewissen Anzahl von Patienten auch nach 6 Monaten und später persistierende Beschwerden vorliegen, die nicht streng mit der initialen Krankheitsschwere und auch nicht mit dem initialen Beschwerdemuster korrelieren. So fand sich eine erhöhte Rate von organisch kaum erklärbaren Erschöpfungssyndromen und neurokognitiven Einschränkungen bei ansonsten gesunden Erwachsenen mittleren Alters, die vor ihrer COVID-19-Infektion voll im Beruf standen, jetzt aber längerfristig eingeschränkt oder sogar arbeitsunfähig sind. In einer chinesischen Studie bei 1.733 Patienten klagten nach 6 Monaten 63% über Müdigkeit, 26% über Schlafstörungen, 23% über eine ängstliche-depressive Verstimmung. Bei der Lungenfunktionsuntersuchung zeigten 22% eine Diffusionsstörung und fast 30% eine Verminderung der 6-Minuten-Gehstrecke. In einer britischen Studie fanden sich bei 14% persistierende oder episodisch rezidivierende Beschwerden, wobei drei phänotypische Cluster beschrieben werden:

  • Sensorische Störungen wie Geschmacks- und Riechstörungen, Appetitmangel, Sehstörungen
  • Neurologische Störungen wie Vergesslichkeit, Kurzzeitgedächtnisstörungen, Verwirrtheit
  • Kardio-respiratorische Symptome wie Brustenge bzw. - schmerz, Belastungsdyspnoe, Müdigkeit, Erschöpfung, Ruhe-oder Belastungsdyspnoe, Herzstolpern, Herzklopfen.

Was die Häufigkeit betrifft, so klagen bis zu 20% auch nach 3 Monaten noch über mindestens 1 Symptom, bei hospitalisierten Patienten sind es bis zu 50% und bei intensivmedizinisch behandelten Patienten sogar über 70%. Am häufigsten wird über eine anhaltende Müdigkeit, Kopfschmerzen, Husten und Thoraxschmerzen geklagt. Als Risikofaktoren für ein Long COVID-19-Syndrom erwiesen sich ein höheres Alter, weibliches Geschlecht. Komorbiditäten und ≥ 5 Symptome in der ersten Woche. Verlaufsbeobachtungen zeigen, dass bei einem Drittel der Fälle die Diffusionskapazität nach 12 Wochen noch eingeschränkt ist und bei 60% finden sich im CT noch Residuen. «Halten die Beschwerden über zwölf Wochen an, so erfordern diese Patienten eine multidisziplinäre Kontrolle», so Khanna. Bei einem unkomplizierten Verlauf sei aber eine Kontrolle nicht erforderlich.

Dr. med.Peter Stiefelhagen

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Angsterkrankungen – was ist neu?

Ein Fokus des diesjährigen Swiss Forum for Mood and Anxiety Disorders der Schweizerischen Gesellschaft für Angst und Depression war die erstmalige Präsentation des Updates der Schweizer Behandlungsempfehlungen Angsterkrankungen und deren Anwendung in der klinischen Praxis. Diese von der SGAD in Zusammenarbeit mit der SGPP und der SGBP er­arbeiteten Behandlungsempfehlungen werden anfangs 2022 veröffentlicht.

Die ersten Schweizer Behandlungsempfehlungen zu Angsterkrankungen wurden 2011 veröffentlicht: «Zeit für eine Revision!», startet Prof. Dr. med. Erich Seifritz, Zürich, Präsident der SGAD, sein Referat anlässlich des 12. SFMAD vom 7. Oktober 2021. Die gegenwärtige Überarbeitung, so Prof. Seifritz, wird beispielsweise die veränderte Einteilung der verschiedenen Angsterkrankungen aufzeigen. «Insgesamt müssen wir lernen, Angsterkrankungen mit Blick auf DSM 5 und ICD 11 neu zu kodieren», sagt Seifritz. Aktuell erfolgt eine Differenzierung basierend auf Diagnose, Schweregrad der Erkrankung und Alter des Patienten bzw. der Patientin, allerdings wird das Geschlecht nicht berücksichtigt, obwohl es deutliche geschlechtsspezifische Unterschiede gibt.

Auf die Diagnose der verschiedenen Angststörungen geht Dr. med. Michael Colla, Zürich, in seinem Referat zur Implementierung der Behandlungsempfehlungen näher ein und betont: «Bevor wir eine psychiatrische Diagnose stellen, müssen wir u.a. Lungen-,  neurologische, endokrine und Herz- und Kreislauferkrankungen als Auslöser ausschliessen. Besonders endokrine Störungen werden im Praxisalltag oft übersehen».

Ist eine Angsterkrankung diagnostiziert, stellen sich psychotherapeutische Massnahmen zu den primären Interventionsformen, dazu gehören psychosoziale Unterstützungsmassnahmen, psychoedukative Aspekte und schliesslich Psychotherapie im engeren Sinne. Von der SGPP anerkannte Psychotherapien sind die psychoanalytisch orientierte, die verhaltenstherapeutische und die systemische Therapie. «Es gibt jedoch keine randomisierten Studien, die verschiedene Formen der Psychotherapie bei Angsterkrankungen miteinander vergleichen», so Prof. Seifritz. In randomisierten Studien zu einzelnen Psychotherapieformen zeigte einzig die kognitive Verhaltenstherapie Wirksamkeit bei Angsterkrankungen. Bemerkenswerterweise zeigen Studien eine sehr hohe Wirksamkeit von digitalen Psychotherapieverfahren auf, und Metaanalysen konnten bisher keine Unterschiede in der Effektivität zwischen Face-to-Face und digitalen Psychotherapien aufzeigen. Gemäss diesen Studien bestehen besonders wirksame Therapieformen aus einer Kombination zwischen Präsenz- und digitalen Behandlungen (sogenannte «blended» Verfahren). Auch müssen die Effektivitätsvergleiche zwischen Psychotherapie und Pharmakotherapie mit Vorsicht interpretiert werden, da Psychotherapien nicht doppelblind gegen Placebo verglichen werden können. Die meisten Psychotherapiestudien vergleichen die Behandlung mit Wartelisten, welche einen klaren Nocebo-Effekt aufweisen.

Bei der Psychopharmakotherapie haben Substanzen mit der besten Evidenzlage den grössten Einfluss auf die Behandlungsempfehlungen. So sind selektive Serotoninaufnahmehemmer (SSRI) heute oft die medikamentöse Therapie der Wahl. «Allerdings kann am Anfang der Behandlung zunächst eine Verschlechterung der Symptomatik auftreten – die aktivierende Wirkung kann zu körperlicher Unruhe («jitteriness») führen, bevor sich ein Gleichgewicht einstellt und die Angst zurückgeht», so Dr. Colla. Zur Vermeidung von Schlafstörungen unter SSRI empfiehlt er die morgendliche Einnahme. Zudem können SSRI zu Blutungsneigung führen und sind häufig mit sexuellen Funktionsstörungen assoziiert. Auch auf die Besonderheiten der anderen zur Verfügung stehenden Psychopharmaka geht Dr. Colla ein. So kann Venlafaxin sein volles Wirksamkeitspotential erst ab einer Dosierung von 150 mg entfalten und Trazodon in seltenen Fällen Priapismus auslösen. Im Hinblick auf den Einsatz von Antipsychotika warnt Dr.  Colla: «Bei atypischen Substanzen ist das metabolische Risiko zu berücksichtigen!» Zudem stellt Dr. Colla zwei Neuerungen in den Behandlungsempfehlungen vor: So kann das Antikonvulsivum Pregabalin, welches spannungsabhängige Calciumkanäle bindet, nun bei der generalisierten Angststörung eingesetzt werden. «Pregabalin wirkt hervorragend gegen Angst und Anspannung, allerdings ist das Abhängigkeitsrisiko wahrscheinlich höher als initial gedacht», resümiert er. Eine weitere Neuerung ist das Phytotherapeutikum Silexan, welches auf Lavendelölextrakt basiert und bei der Indikation «Ängstlichkeit und Unruhe» eingesetzt werden kann. «Silexan hat kaum Nebenwirkungen und ist im Gegensatz zu anderen Phytopharmaka interaktionsarm», so Dr. Colla. Es ist auch das einzige Phytotherapeutikum, welches in randomisierten Studien und Metaanalysen auf die Wirkung bei Angststörungen getestet wurde.

Die intravenöse Infusion von Ketamin, welches bei therapieresistenten Depressionen zugelassen ist, lässt gegen soziale Phobie jedoch noch keine abschliessende Beurteilung zu. Das Antidepressivum Agomelatin zeigte bei der Behandlung von Patienten mit generalisierter Angststörung eine positive Wirkung, ist allerdings in dieser Indikation nicht zugelassen. «Alles in allem haben wir gegenwärtig ein sehr vernünftiges Instrumentarium», fasst Dr.  Colla zusammen.

Prof. Seifritz widmet sich des Weiteren den Besonderheiten spezifischer Patientenpopulationen, welche neu auch ausführlich in den Behandlungsempfehlungen beschrieben sind. Bei Kindern und Jugendlichen ist die sich im Laufe der Entwicklung verändernde Phänomenologie eine Herausforderung. So ist Trennungsangst im Kindesalter ein starker Risikofaktor für die Entwicklung von Panikstörungen und Betroffene werden häufig nicht adäquat behandelt. Bei älteren Patienten ist es besonders wichtig, physiologische, metabolische und kognitive Veränderungen zu berücksichtigen. «Diese Patientengruppe erfordert eine stärkere somatische Kontrolle der medikamentösen Therapie», betont Seifritz. Auch Schwangerschaft und Stillzeit stellen besondere Anforderungen an die medikamentöse Behandlung und haben in den Empfehlungen ihren Platz.
Abschliessend betont Prof. Seifritz abermals, wie wichtig eine sinnvolle Implementierung von Behandlungsempfehlungen ist. Er zitiert hierbei den kanadischen Psychiater Dr. Roger S. McIntyre von der University of Toronto: «We do not need more guidelines, we need implementation».

Die evidenzbasierten Behandlungsempfehlungen Angst stellen eine De-novo-Ausarbeitung unter Berücksichtigung der Schweizer Verhältnisse dar – mit Einbezug der sehr aktuellen deutschen, wie auch der österreichischen Leitlinien. Eine Übersicht wird anfangs 2022 veröffentlicht. Die ausführliche Version wird unter www.sgad.ch und www.psychiatrie.ch/sgpp einsehbar sein.

red.

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Genetische Werkzeuge zur Lipidsenkung: Die Zukunft ist da

Am 3. März 2021 fand ein virtuelles Symposium über genetische Wege zur Lipidsenkung statt. International renommierte Wissenschaftler nahmen Stellung zu aktuellen Themen der Lipidforschung, wobei die neue Art der LDL-Cholesterinsenkung durch Interferenz mit der mRNA des PCSK9-Gens im Vordergrund stand. Das Programm wurde durch Novartis unterstützt, aber in keiner Weise beeinflusst.

Brauchen wir Cholesterin?

Dies die Frage, der sich Prof. Dr. med. Thomas F. Lüscher, London, stellte. Der Referent erinnerte an den berühmten Pathologen Rudolf Virchow (1821-1902), der Atherosklerose als eine chronische Inflammation, die durch Cholesterin induziert wird, bezeichnete. Heute sind die Kenntnisse der Pathomechanismen, die zu dieser Krankheit führen, detaillierter und auch wesentlich komplizierter. Cholesterin, insbesondere LDL-Cholesterin, hat sich dabei weiterhin als einer der wesentlichen Driver herauskristallisiert.
Bei der Betrachtung der LDL-Cholesterinspiegel im Laufe der Evolution zeigt sich ein grosser Unterschied zwischen den bei Tieren beobachteten Werten (ca. 7 mg/dl bei der Maus bis 55 mg/dl beim Affen) und den bei Menschen üblichen Werten in der Grössenordnung von 200 mg/dl. Der Mensch ist die einzige Spezies in der Evolution, die extrem hohe LDL-Cholesterinwerte aufweist und er ist auch die einzige Spezies, die an einem Myokardinfarkt stirbt.

Ist LDL dem Lebensstil geschuldet oder ist es Schicksal: die HORUS-Studie

Kultur und Lebensweise tragen ebenfalls zur Entwicklung der koronaren Herzkrankheit bei, nicht nur die Genetik. Eine Untersuchung von Mumien aus 4 verschiedenen Kulturen, aus dem alten Ägypten, aus prähistorischen peruanischen Kulturen, Bewohnern der Aleuten und der Pueblo-Kultur aus Nordamerika ergaben Belege für atherosklerotische Veränderungen bei Vertretern aller vier Kulturen. Die Untersuchung der möglichen Faktoren ergab, dass diese Bevölkerungen von grassierenden mikrobiellen Infektionen und anhaltend von Parasiten befallen waren. Sie müssen also ständig in einem Entzündungszustand gewesen sein, was eine chronische Entzündung der Gefässwände ausgelöst haben könnte. Diese Kulturen kochten zudem über offenen Feuerstellen und lebten in unterirdischen Behausungen, in denen sich Rauch ansammelte. Während also früher vor allem Umweltfaktoren die Atherosklerose begünstigten, sind es heute die durch die Lebensgewohnheiten hervorgerufenen hohen LDL-C- und Blutdruckwerte, die atherosklerotische Veränderungen der Gefässe begünstigen.

Neben den Umwelt- und Lifestyle-bedingten Faktoren spielen aber auch genetische Faktoren, insbesondere im Hinblick auf die LDL-C-Werte, eine bedeutende Rolle, wie der Referent bemerkte. Einer dieser genetischen Faktoren, der zu autosomal dominanter Hypercholesterinämie führt, entdeckten Marianne Abifadel und Mitarbeiter im Gen der PCSK9, einem Protein, das die Ausprägung der LDL-Rezeptoren reguliert. In der Folge wurden auch Mutationen im PCSK9 entdeckt, die mit tiefen Cholesterinwerten einhergehen. Drei Jahre später wurden Sequenzvarianten im Gen der PCSK9 entdeckt, die für tiefe LDL-Cholesterinwerte kodieren. Diese gingen mit einem stark erniedrigten kardiovaskulären Risiko einher.

Der Referent erinnerte an die epidemiologischen Resultate verschiedener Länder, die zeigten, dass Länder mit niedrigeren Cholesterinwerten eine geringere Inzidenz an Koronartoten aufweisen. Dies war insbesondere bei den Jägern und Sammlern vergangener Tage, aber auch bei den Masai und den Tsimanen, die als die gesündeste Population der Welt gelten, der Fall. Die Tsimanen haben Blutdruckwerte um 116 mmHg und Cholesterinwerte um 3.9 mmol/l.

Welches ist ein normales LDL-Cholesterin und sind sehr tiefe Werte sicher?

Der Referent erinnerte an das Glagov-Konzept und die Glagov-Studie mit Evolocumab, in welcher eine Regression der atherosklerotischen Plaque bei einem LDL-Wert < 1.4 mmol/l festgestellt werden konnte. Mit den PCSK9-Hemmern können extrem tiefe LDL-Cholesterinwerte erzielt werden, wie die Studien FOURIER mit Evelocumab und ODYSSEY OUTCOMES mit Alirocumab eindrücklich zeigten. Alirocumab und Evolocumab haben sich in allen Studien als sicher und ohne zusätzliche Nebenwirkungen erwiesen. Es gilt also «the lower the better».

Brauchen wir denn überhaupt LDL im Plasma? Tiere mit ultratiefen LDL-Werten haben keine Herzinfarkte, Menschen mit einer Loss-of-Function-Mutation im PCSK9-Gen haben keine koronare Herzkrankheit. Nebennieren- und Geschlechtsdrüsen sowie Gehirnfunktion sind bei sehr tiefen LDL-C-Werten normal. Sehr tiefe LDL-C-Werte senken das Risiko für kardiovaskuläre Krankheit und erweisen sich als sicher.

Die neuen ESC Guidelines: Wie tief ist tief genug?

Es existiert eine klare Beziehung zwischen dem im Blut zirkulierenden LDL und dem Risiko für atherothrombotische Läsionen, Herzinfarkt und Schlaganfall, stellte Prof. Dr. med. François Mach, Genf, einleitend fest. Da wir länger leben und länger einem erhöhten LDL-Wert exponiert sind, sollten wir ab dem 40. Lebensjahr unseren Cholesterinwert, aber auch den Blutdruck und den Glukosespiegel messen. Dies gilt auch für gesunde Personen, so der Referent.

Wenn wir den LDL-Cholesterinwert durch eine Behandlung um 1.6  mmol/l senken, kann das kardiovaskuläre Risiko nach 5-jähriger Behandlung um 30% gesenkt werden. Durch die gleiche Senkung um 1.6 mmol/l kann in prospektiven Studien, die während 10-12 Jahren dauern, das Risiko um 50% gesenkt werden. Wenn aber durch eine genetische Mutation der LDL-Wert von Geburt auf um 1.6 mmol/l gesenkt wird, kann eine relative Risikoreduktion bis zu 70% erreicht werden. Wie niedrig ist sicher? Für den Blutdruck und auch die Blutglukose gibt es eine J-förmige Kurve. Dies gilt nicht für Cholesterin im Blut. Der Referent verwies auf die verschiedenen Studien, die zu immer tieferen LDL-Werten führten, zuletzt die Studien FOURIER mit Evolocumab und ODYSSEY OUTCOMES mit Alirocumab. In Fourier hatten 1300 Patienten Werte unter 0.4 mmol/l, ohne jegliche unerwünschte Nebenwirkungen. Gleiches wurde im Programm ODYSSEY OUTCOME festgestellt. Auch in Kindern unter 8 Jahren mit familiärer Hypercholesterinämie unter Behandlung mit Evolocumab wurde dies beobachtet. Trotz dieser hocheffizienten Therapien werden die LDL-Zielwerte nicht erreicht, wie der Referent anhand der Resultate in verschiedenen Ländern zeigte.

Der Referent verwies auf die ESC Lipid Guidelines 2019. Die fundamentalen Prinzipien für eine LDL-senkende Therapie sind: Die RELATIVE Risikoreduktion ist proportional zur ABSOLUTEN LDL-Senkung. Niedriger ist besser. Die LDL-Senkung mit Statinen, Ezetimibe oder PCSK-9-Inhibitoren ist sicher und effektiv bis <1.4 mmol/l. Die Intensität einer lipidsenkenden Therapie sollte basieren A) auf dem Risiko (unabhängig von seiner Ursache (z.B. primäre oder sekundäre Prävention, Diabetes oder chronische Niereninsuffizienz) und B) auf dem Ausgangs-Cholesterinwert (welcher bestimmt, wie viel Risikoreduktion erreicht werden kann.
Prof. Mach präsentierte anschliessend die verschiedenen Risikokategorien und die entsprechenden Ziele und Evidenzgrade gemäss den 2019 ESC/EAS Guidelines. Für Patienten in der Sekundärprävention mit sehr hohem Risiko, die trotz einer Statintherapie mit maximal tolerierter Dosis plus Ezetimibe den Zielwert < 1.4 mmol/l nicht erreichen, ist eine Kombination mit einem PCSK9-Hemmer empfohlen (I/A). In der Primärprävention kann für diese Patienten ein PCSK9-Hemmer in Betracht gezogen werden (IIb/C). Die Evidenz für die Wirksamkeit LDL-senkender Therapien bis < 1.4  mmol/l ergibt sich aus mehreren Outcome-Studien, die alle zeigten, dass tiefere Werte mit einem besseren Ergebnis einhergehen.

Der Referent nannte 3 Konzeptwechsel für eine moderne Strategie zur Lipidsenkung

I: Starte früh (weniger LDL-Exposition beugt der Bildung von Läsionen vor)
II: Behandle (sehr viel) aggressiver (von wünschbarem Zielwert zur LDL-C Eliminierung aus dem Blut)
III: Verwende Kombinationstherapie (Statin + Ezetimibe ± PCSK9 mAb induzierte LDL-C Senkung reduziert kardiovaskuläre.

Zum Schluss erinnerte Prof. Mach daran, dass der Lebensstil einen grossen Einfluss auf die Risikofaktoren hat und dass die erste Massnahme für eine Risikosenkung stets eine Änderung der Lebensgewohnheiten sein sollte.

Sind wir im Mittleren Osten auf Ziel?

Die Prävalenz der Dyslipidämie variiert in der Region Mittlerer Osten zwischen 20% und 50%, Es gibt eine grosse Variation im Hinblick auf die Art der Studienpopulationen bei den verschiedenen Studien, und eine Standarddefinition für Dyslipidämie und entsprechende Cut-Offs fehlen, stellte Prof. Dr. med. Abdallah G. Rebeiz, Beirut, fest. Die mit kardiovaskulärer Krankheit assoziierte Mortalitätsrate im Mittleren Osten ist eine der höchsten weltweit. Die meisten Studien wurden vor der Herausgabe der neuen ESC-Guidelines durchgeführt.
Die Centralized pan-Middle East Survey on the undertreatment of hypercholesterolemia (CEPHEUS)-Umfrage untersuchte die Erreichung von Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C)-Zielen bei Patienten unter lipidsenkenden Medikamenten (LLDs) gemäss der aktualisierten Richtlinie des National Cholesterol Education Program (NCEP)-Adult Treatment Panel (ATP-III). Die Umfrage wurde in 6 Ländern der Arabischen Golfregion durchgeführt. Es wurden Patienten im Alter von ≥18 Jahren rekrutiert, die seit mindestens ≥3 Monaten LLDs einnehmen (stabile Medikation seit ≥6 Wochen). Nüchternblutproben wurden bei einem einzigen Besuch entnommen. In dieser Studie wurden 5276 (58,2% männliche) Patienten in die endgültige Analyse aufgenommen. Das LDL-C-Ziel wurde bei 91,1% der Patienten mit niedrigem Risiko, 52,7% der Patienten mit hohem Risiko und 32,0% der Patienten mit sehr hohem Risiko erreicht. Die Zielerreichung stand in direktem Zusammenhang mit dem weiblichen Geschlecht, dem Alter unter 40 Jahren, der Vorgeschichte von Diabetes und der Familienan-amnese von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Ergebnisse dieser Umfrage verdeutlichen das suboptimale Management der Hypercholesterinämie in den Ländern der Arabischen Golfregion.
Hindernisse bei der Einhaltung von Leitlinien: Sind die Kosten schuld? Der Referent zeigte die Kosten, um ein Ereignis zu verhindern in Bezug auf das Bruttosozialeinkommen in den verschiedenen Ländern des mittleren Ostens (Bahrain, Jordanien, Kuwait, Oman KSA und Libanon. Da die Kosten Zur Verhinderung eines CV-Ereignisses zu vermeiden ansteigen, wird die Adhärenz problematischer. Die Daten im Mittleren Osten sind vereinbar mit denen in Europa und den USA, wo ebenfalls ein Mangel an Zielerreichung für LDL-C existiert. Die Daten unterstreichen die Notwendigkeit einer intensiveren lipidsenkenden Therapie und innovativer Lösungen, um die in den Leitlinien empfohlenen Ziele zu erreichen, so die Schlussfolgerungen des Referenten.

Wirkungsmechanismus der RNA-Interferenz

Daten zur Genetik der atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung, mit einem Fokus auf atherogene Lipoproteine, präsentierte Prof. Dr. med. Ulf Landmesser, Berlin. Er zeigte, dass genetische Studien, dass Varianten in HMG-CoA-Reduktase-, NPC1L1- und PCSK9-Genen mit niedrigeren LDL-Cholesterinwerten und einem verringerten Risiko für koronare Erkrankungen assoziiert sind, was mit den Ergebnissen neuerer gross angelegter klinischer Studien übereinstimmt. Mendelsche Randomisierungsstudien legen auch nahe, dass genetische Varianten, die zu hohen Lp(a)-Spiegeln führen, kausal mit einem erhöhten Risiko für koronare Erkrankungen verbunden sind. Genetische Studien, die Varianten im Gen für endotheliale Lipase oder SR-B1 untersuchten, zeigten eine Assoziation mit erhöhten HDL-Cholesterinwerten, berichteten aber nicht über ein verringertes Risiko für koronare Erkrankungen, was mit dem Konzept vereinbar ist, dass HDL-Cholesterinwerte nicht unbedingt kausal mit koronaren Erkrankungen verbunden sind.

RNA-Interferenz (small interference RNAs – siRNAs)

Oligonukleotid-basierte Medikamente haben die Fähigkeit, die Synthese von krankheitsassoziierten Proteinen zu hemmen, indem sie auf der Transkript-Ebene eingreifen. Unter den verschiedenen Klassen von Oligonukleotid-basierten Therapien sind die siRNAs die klinisch am weitesten fortgeschrittenen Plattformen. Ihre Entdeckung geht auf A. Fire und C. Mello zurück, die dafür den Nobelpreis im Jahre 2006 erhielten. Durch die direkte Konjugation von siRNAs an den triantennären GalNAc-Zucker wurde eine gezielte Abgabe an Hepatozyten erreicht, und zwar durch rezeptorvermittelte Endozytose über den Asialoglykoprotein-Rezeptor (ASGPR), der hauptsächlich auf der Oberfläche von Hepatozyten exprimiert wird. Dieses Prinzip wurde für die PCSK9-Hemmung angewandt (Inclisiran).

Der Referent wies auf die ORION-1-Studie hin, insbesondere auf die Effekte in einer präspezifizierten Analyse auf Thrombozyten, Immunzellen und immunologische Biomarker, die alle nicht signifikante Unterschiede im Bereich von weniger als 1.8% zeigten. Der Referent schloss mit einer Zusammenfassung der Massnahmen zur Prävention von atherosklerotischer kardiovaskulärer Krankheit, die, neben der Lifestyle-Optimierung, eine Guideline-konforme medikamentöse Therapie (z.B. antithrombotische Therapie, intensiver Einsatz von Statin/Ezetimibe und antihypertensive Therapie) beinhalten.

Inclisiran – ein neues therapeutisches Prinzip

Die Senkung von Plasma LDL-C über den LDL-Rezeptor kann in verschiedener Weise erfolgen: Mit Hilfe von Statinen, die durch intrazelluläre Cholesterindepletion die Ausprägung von LDL-Rezeptoren erhöhen, durch Antikörper, die die Bindung von PCSK9 an den Rezeptor verhindern und dadurch die Anzahl der Rezeptoren erhöhen oder durch RNA-Interferenz, dem neuesten Prinzip, wie Prof. Dr. med. Kausik K, Ray, London, erklärte. Der Referent zeigte zunächst die Daten mit vierzehntäglich 140 mg Evolocumab, was zu einer stabilen LDL-C-Senkung führt. Er wies auf die RNA-basierten Technologien hin, die Antisense-Technologie und die siRNA-Technologie. Die siRNA-Technologie mit Inclisiran zeigte in einer Dosisabhängigkeitsstudie, dass die Dosis von 300 mg optimal war. Damit liess sich eine LDL-C-Senkung von über 50% erreichen, wobei die Senkung nach 180 Tagen immer noch 38.4% betrug. Die über 9 Monate Zeit bereinigte mittlere Reduktion betrug 41%, so die Resultate von ORION-1, einer Phase-II-Studie. Mittlerweile sind verschiedene Phase-III-Studien durchgeführt worden, ORION-9 in Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, ORION-10 bei etablierter atherosklerotischer kardiovaskulärer Krankheit (ASCVD) und ORION-11 bei etablierter ASCVD oder ASCVD Risiko-Äquivalent. Die Studien bestätigten die Senkung des LDL-Cholesterinspiegels um ca 50% mit Inclisiran, das alle 6 Monate subkutan verabreicht wurde.

Fazit

  • Inclisiran, die erste und einzige Therapie, die den siRNA-Wirkmechanismus zur Senkung des LDL-C nutzt, ahmt den körpereigenen Prozess der RNA-Interferenz nach, um die LDL-Rezeptoren in der Leber zu erhöhen und damit die LDL-C-Clearance aus dem Kreislauf zu steigern.
  • Inclisiran ermöglicht eine effektive und anhaltende LDL-C-Senkung.
  • Behandlungsbezogene unerwünschte Wirkungen waren in der Inclisiran-Gruppe und der Placebogruppe ähnlich, mit Ausnahme der Reaktionen an der Injektionsstelle, die in der Inclisiran-Gruppe häufiger waren. Diese waren vorwiegend mild. Keine war schwer oder persistierend.
  • Inclisiran ist geeignet für Personen mit erhöhten LDL-C Werten, welche die von den Guidelines empfohlenen Zielwerte mit Statinen nicht erreichen.
  • Mit 2 Dosen pro Jahr ist Inclisiran eine starke Ergänzung zu Statinen, um eine effektive und nachhaltige LDL-C-Senkung zu erreichen.

Quelle: Genetic Tools in Lipid Lowering: The future is here, online Symposium, 03.03.2021, unterstützt von Novartis.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

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Kongressausgabe der info@onkologie

Der ESMO Congress 2021 «The place where oncology experts come together, as a community» wie Prof. Solange Peters, CHUV Lausanne, die ESMO Präsidentin betonte, fand vom 16. – 21. September virtuell in Villejuif, Paris, statt.

Hier finden Sie das PDF der Kongresszeitung

 EDITORIAL ESMO 2021: Virtuell und aktuell

ESMO in the Alps – Live-Sitzung im Circle am Flughafen Kloten

Der ESMO Congress 2021 «The place where oncology experts come together, as a community» wie Prof. Solange Peters, CHUV Lausanne, die ESMO Präsidentin betonte, fand vom 16. – 21. September virtuell in Villejuif, Paris, statt. ESMO 2021 war einmal mehr die globale Bühne für den Austausch und die Debatte über exzellente translationale Krebsforschung, für die Präsentation erster praxisverändernder Daten und für den multidisziplinären Austausch zur Förderung von Therapien gegen Krebs.

Wie im letzten Jahr wurden Auszüge aus dem ESMO Congress am ESMO in the Alps Meeting, welches von der SAKK initiiert und organisiert wurde, vorgestellt.

Das ESMO in the Alps Meeting 2021 war sowohl eine Live-Sitzung im Circle am Flughafen Kloten vom 22. bis 24. September als auch ein live übertragenes Webinar, für welches das wissenschaftliche Komitee die wichtigsten Studien in 5 Hauptbereichen Urogenitaltumore, Tumore des Gastrointestinaltrakts, gynäkologische Tumoren und Brustkrebs, Lungenkrebs und Varia aus den Präsentationen am ESMO Kongress ausgewählt hat. Zum ersten Mal waren auch die Mentees der SAKK Young Oncology Academy im wissenschaftlichen Komitee vertreten. Der folgende Bericht soll eine Übersicht über das Meeting geben.

ESMO in the Alps, Zürich

Session Gynäkologische Krebserkrankungen und Brustkrebs

EMPOWER-Cervical 1/GOG-3016/ENGOT-cx9.

Die Resultate der Phase 3 Studie mit Cemiplimab versus Chemotherapie nach Wahl des Untersuchers (IC) bei rekurrentem/metastatischem (R/M) Zervixkarzinom wurden von Prof. Krishnansu Tewari, Orange, California, präsentiert. Diese Studie umfasste die grösste Population, die bis dato in dieser Population durchgeführt wurde. Cemiplimab ist dabei die erste Immuntherapie, die einen statistisch und klinisch bedeutsamen Überlebensvorteil bei Gebärmutterhalskrebs nach Progression der Erkrankung nach einer platinhaltigen Erstlinien–Chemotherapie zeigte:
– Medianes OS 11,1 vs. 8,8 Monate mit IC-Chemotherapie, HR 0,73, (0,58-0,91; p = 0,00308)
Überlebensvorteile und ORR in der Gesamt- und AC-Population beobachtet.
Basierend auf den verfügbaren Tumorproben wurde ein numerischer OS-Vorteil für Cemiplimab im Vergleich zur IC-Chemotherapie bei Patienten mit PD-L1 <1% festgestellt, obwohl der Vorteil bei Patienten mit PD-L1≥ 1% grösser war.
Ein deutliches Ansprechen auf Cemiplimab wurde sowohl bei Patienten mit einer PD-L1-Expression ≥1% (18,3% (10,6-28,4) und < 1% (11,4 (3,8-24,6 n = 5/44) beobachtet.
Die mittlere Gesamtveränderung von GHS/QoL gegenüber dem Ausgangswert begünstigte Cemiplimab in der Gesamtpopulation (einseitig nominal P = 0,001).
Es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.

Keynote 826

Die Zugabe von Prembrolizumab zur Chemotherapie + Bevacizumab führt bei Frauen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs zu statistisch signifikanten, klinisch bedeutsamen Verbesserungen von OS und PFS.
-Es wurde ein signifikanter Nutzen in allen protokollspezifischen primären Analysepopulationen (PD-L1, CPS < 1, All-Corner und CPS ≥10) beobachtet.
Der Nutzen war generell in allen protokollspezifischen Untergruppen gleich, einschlies­slich der Untergruppen mit und ohne Bevacizumab.
Die ORR war höher und die DOR war länger, wenn Pembrolizumab hinzugefügt wurde.
Das Sicherheitsprofil für Pembrolizumab + Chemotherapie + Bevacizumab war überschaubar.
Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab könnte ein neuer Therapiestandard für Frauen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs sein, dies die Schussfolgerungen von Prof. Nicoletta Colombo, Milano.

TNBC

BrightTNess

Ereignisfreies Überleben, Gesamtüberleben und Sicherheit von Veliparib plus Carboplatin oder Carboplatin allein als Ergänzung zur neoadjuvanten Chemotherapie bei dreifach negativem Brustkrebs nach > 4 Jahren Nachbeobachtungszeit: BrighTNess, eine randomisierte Phase-3-Studie. Sie wurde von Prof. Sibylle Loibl, Zentrum für Hämatologie und Onkologie Bethanien, Frankfurt, der Erstautorin der Publikation, vorgestellt.
Die Zugabe von Carboplatin zu Paclitaxel, gefolgt von Doxorubin und Cyclophosphamid, verbesserte die pCR signifikant und führte zu einem verbesserten EFS nach einem medianen Follow-up von 4,5 Jahren.
Die Zugabe von Veliparib hatte keinen Einfluss auf pCR, EFS oder OS.
Patienten mit pCR hatten ein signifikant besseres EFS; dies war bei Patienten mit und ohne gBRCA-Mutationen ähnlich.
Höhere Raten hämatologischer Nebenwirkungen durch die zusätzliche Gabe von Carboplatin mit oder ohne Veliparib (vorläufig berichtet) beeinträchtigten weder die Durchführung der Behandlung noch die Auswirkungen dieser Behandlung auf die primären (pCR) oder sekundären (EFS/OS) Endpunkte der Studie.
Diese Ergebnisse unterstützen die Einbeziehung von Carboplatin in die neoadjuvante Chemotherapie bei TNBC im Stadium II-III, unabhängig vom gBRCA-Status.

Keynote 522

Keynote-522 ist die erste prospektive, randomisierte, placebokontrollierte Phase-3-Studie mit Pembrolizumab bei TNBC im Frühstadium in der neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung stellte Prof. Peter Schmid, Barts Cancer Institute, Queen Mary University of London, UK.fest.
Keynote-522 hat seine beiden primären Endpunkte erreicht.
– Die neoadjuvante Behandlung mit Pembrolizumab + Chemotherapie führte zu einem statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Anstieg der pCR (ypT0/Tis ypN0) (P = 0,00055).
Neoadjuvante Premprolizumab + Chemotherapie, gefolgt von adjuvanter Pembrolizumab-Behandlung zeigte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des EFS (P = 0,00031).
Zu diesem frühen Zeitpunkt zeigte sich in der Pembrolizumab-Gruppe ein positiver Trend beim OS, die Nachbeobachtung läuft noch.
Die Sicherheit entsprach den bekannten Profilen der einzelnen Therapien, es gab keine neuen Sicherheitsbedenken.
Die meisten immunvermittelten SARs traten in der neoadjuvanten Phase auf, waren geringfügig und durch Unterbrechung der Behandlung, Verabreichung von Steroiden und/oder Hormonersatz beherrschbar.
Auf der Grundlage der Ergebnisse der Keynote 522 hat die US-amerikanische FDA Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie als neoadjuvante Behandlung zugelassen und dann als Einzelwirkstoff als adjuvante Behandlung nach der Operation für die Behandlung von Patienten mit Hochrisiko-TNBC im Frühstadium fortgesetzt.

Keynote -355

Endgültige Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studie zur Erstlinienbehandlung von metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs mit Pembrolizumab + Chemotherapie im Vergleich zu Placebo + Chemotherapie
Pembrolizumab + Chemotherapie führte zu statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserungen bei PFS und OS im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie für die Erstlinienbehandlung von PD-L1-positivem (CPS<10) metastasiertem TNBC und erfüllte die beiden primären Endpunkte.
Konsistente Ergebnisse wurden in allen Patientenuntergruppen beobachtet.
Die Ergebnisse für die wichtigsten sekundären Endpunkte ORR, DCR und DOR sprachen für Pembrolizumab + Chemotherapie, stellte Frau Prof. Hope Rugo, San Francisco, die die Studie präsentierte, fest.
Die Sicherheit entsprach den bekannten Profilen der einzelnen Therapien, ohne dass neue Sicherheitsbedenken aufgetreten wären.
Die Ergebnisse unterstützen Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie als neues Standardbehandlungsschema für Patienten mit lokal rezidivierendem, inoperablem oder metastasiertem TNBC, deren Tumoren PD-L1 exprimieren (CPS >10).

MONALEESA-2.

Die Ergebnisse der MONALEESA-2- Phase III Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit fortgeschrittenem HR + /HER2-Brustkrebs, die mit Endocrin + Ribociclib behandelt werden wurden von Prof. Gabriel Hortobagyi, Houston, präsentiert.
Die Erstlinienbehandlung mit Ribociclib + Letrozol zeigte bei postmenopausalen Patientinnen mit fortgeschrittenem HR + /HER2-Brustkrebs einen statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen OS-Vorteil im Vergleich zu Placebo + Letrozol.
Das mediane OS wurde um mehr als 12 Monate verlängert (63,9 mit Ribociclib plus Letrozol gegenüber 51,4 Monaten mit Placebo plus Letrozol). HR war 0,76 80,63-0,93; p = 0,004). Die Sechs-Jahres-Überlebensrate betrug 44,2% bzw. 32,0% für Ribociclib und Placebo. Bei Ribocliclib wurden nach einer Nachbeobachtungszeit von mehr als 6,5 Jahren keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.
Ribociclib in Kombination mit einer endokrinen Therapie ist die einzige Erstlinientherapie, die einen OS-Vorteil bietet und sollte daher als bevorzugte Behandlungsoption für HR+/HER2-fortgeschrittenes Mammakarzinom in Betracht gezogen werden Die MONALEESA-Studien mit Ribociclib zeigen einen kosistenten Gesamtüberlebensvorteil unabhängig vom endokrinen Therapiepartner, der Therapielinie oder dem Menopausenstatus.

DESTINY-Breast03Trastuzumab

Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) vs. Trastuzumab Emtansine (T-DM1) bei Patientinnen mit HERR2 + metastatischem Brustkrebs. Die Resultate der Phase 3 Studie
DESTIY-Breast03 wurden von Dr. Javier Cortes, vorgestellt.
Trastuzumab Deruxtecan zeigte in dieser ersten randomisierten Phase 3 Studie bei Brustkrebs eine hochgradig bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu T-DM1 bei Patienten mit HER2-positivem metastatischem Brustkrebs: PFS HR 0,26 (p_7,8 x 10-22) DXd zeigte einen konsistenten Nutzen über wichtige Untergruppen und Wirksamkeitsendpunkte hinweg mit einer bestätigten ORR für T-DXd von 79,7% gegenüber 34,2% für T-DM1 (CR 16,1% vs. 8,7%) und einen ermutigenden OS-Trend zum Zeitpunkt der ersten Zwischenanalyse. Die 12-Monats-OS-Rate für T-DXd betrug 94,1% gegenüber 85,9% für T-DM1. Das Sicherheitsprofil zwischen den beiden Gruppen war vergleichbar. Die Raten aller Arzneimittel bedingten unerwünschten Nebenwirkungen des Grades ≥3 waren in beiden Armen vergleichbar. Bei keiner der beiden Gruppen traten ILD/Pneumonitis-Ereignisse des Grades 4 oder 5 auf. Diese Daten sprechen dafür, dass T-DXd die Standardtherapie für 2L HER2-positivem metastatischem Brustkrebs BC werden sollte.

Session Gastrointestinale Tumoren

Pankreas-Karzinom

Das Pankreaskarzinom hat eine aggressive Tumorbiologie und frühe Micrometastasen. Autopsiestudien zeigen bei 2 cm 70% Micrometastasen, bei 4cm 100% Micrometastasen. Es ist seit Beginn eine systemische Krankheit. Die Rezidivraten nach Resektion in der gesamten Population mit Pankreaskarzinom beträgt mehr als 90%. Die Patienten befinden sich nach einer pp-Whipple-Operation häufig in einem schlechten Allgemein/Ernährungszustand. Die Therapie ist eine neoadjuvante systemische Therapie – ähnlich wie bei Ösophagus-, GEJ-, Magen- und Rektumkrebs, so Prof. Ueli Güller, Thun, in seiner Einleitung. Chirurgen sagen «Chirurgie ist der Standard of Care». Prof. Güller hält dagegen es gibt 2 Standards of Care: A) basierend auf randomisierten, kontrollierten Studien, B) wir haben es immer so gemacht. Es ist wichtig zu wissen, was Prof. Murray Brennan, Sloan Kettering Institute, gesagt hat «Biologie schlägt Skalpell – jederzeit». Dies ist bestimmt wahr für Pankreaskrebs.

Perioperativ oder nur adjuvant nab-Paclitaxel plus Gemcitabine bei resezierbarem Pankreaskrebs. Die Neonax Studie

Die Rationale war, dass sogar resezierbarer Pankreaskrebs immer noch eine schlechte Prognose hat, so Prof. Thomas Seufferlein, Ulm. Können wir das Outcome durch Modifikation der systemischen Therapie verbessern, entweder durch Zugabe chemotherapeutischer Wirkstoffe (nab-Paclitaxel) oder durch perioperative Behandlung wie beim Oesophagus-/Magen- oder Rektumkarzinom?
NEONAX untersuchte dies Frage in einem randomisierten Setting. Es ist eine interventionelle, prospektive, randomisierte kontrollierte, Open-Label, zweiseitige Phase II Studie gegen eine fixierte Überlebenswahrscheinlichkeit. «mITT»: Behandlung im Arm A startete mit neoadjuvanter Behandlung und R0/R1 Resektion, Arm B R0/R1 Resektion und Start der adjuvanten Therapie Nab-Paclitaxel, Gemcitabine. Primärer Endpunkt war Verbesserung der DFS Rate 18 Monate nach Randomisierung in beiden Armen von 38% (historische ONKO.001) bis 55% in der mITT Population.
Sekundäre Endpunkte OFS, OS und R0 Resektionsrate in der ITT Gruppe in beiden Armen. ORR und Tumorregression in Arm A, QoL.
Neonax erreichte eine 55% DFS Rate nach 18 Monaten in der ITT Population in beiden Armen nicht (Arm A 32.2%, Arm B 41.4%). Die neoadjuvante Therapie mit 2 Zyklen Gemcitabine plus nab-Paclitaxel ergab ein gutes Tumoransprechen (ORR 28.9%). Die Tumorprogressionsrate war niedriger als erwartet (6.7%). Die R0 Resektionsrate war hoch (87.8%; Upfrontoperation 67.4%). 90% der Patienten schlossen die präoperative Chemotherapie ab. Adjuvant Arm B: nur 42% der Patienten begannen und 27% schlossen die adjuvante Chemotherapie ab. mDFS betrug 11.4 Monate im perioperativen und 5.9 Monate im adjuvanten Arm in der ITT Analyse.
Eine grössere Gruppe von Patienten kann profitieren, wenn die Chemotherapie vor der Chirurgie verabreicht wird.
Die neoadjuvante Chemotherapie sollte als Standard für neue klinische Studien gelten.

Prodige 24/CCTG PAG

3 Jahre mehr Follow-up von der ursprünglichen Publikation. Die Prodige 24/CCTG PAG Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von mFOLFIRINOX vs. Gemcitabine allein bei Patienten mit reseziertem Pankreaskarzinom. Krankheitsfreies Überleben diente als primärer Endpunkt. 490 Patienten waren notwendig um 342 Ereignisse für die finale Analyse zu erhalten. Das Data and Safety Monitoring Committe empfahl die frühe Analyse und Publikation der Ergebnisse.
Die finale Analyse wurde mit 314 Ereignissen (91.8%) und einem medianen Follow-Up von 33.6 Monaten durchgeführt und die ersten Resultate wurden publiziert. Die aufdatierten 5-Jahres OS Daten und die prognostischen Faktoren für OS in der ITT Population wurden von Prof. Thierry Conroy, Nancy, präsentiert.
Die publizierten Daten der primären Analyse wurden vollständig bestätigt: die adjuvante Chemotherapie mit mFOLFIRINOX mit > 5 Jahren Follow-Up ist Gemcitabine überlegen mit signifikant besseren Outcomes, krankheitsfreies Überleben, Metastase-freies Überleben, spezifisches Überleben und Gesamtüberleben. Die Vollendung aller Zyklen scheint ein wichtiger prognostischer Faktor zu sein. Die reifen Daten dieser Studie bestätigen, dass mFOLFIRINOX das wirksamste Regime im adjuvanten Setting für fitte Patienten ist.
In der Diskussion ergab sich, dass für ältere Patienten mFOLFORINOX weniger in Frage kommt. Prof. Güller stellte die Frage, was mit einem Patienten, der einen CA19.9-Wert von 15 000 aufweist, zu tun ist? Dieser Mann hat sicher Metastasen. Prof. Güller und PD Del Sosso würden ihn aufklären und behandeln.

Magenkarzinom

Dr. Panagiotis Ntellas präsentierte eine kurze Übersicht über das Magenkarzinom. 90% sind Adenokarzinome. Nach der Lauren Klassifizierung differenziert/undifferenziert oder intestinal/gut differenziert.
Es existieren 4 Subtypen
A) Epstein Barr Virus bezogene Tumoren
B) Instabile Microsatellitentumore
C) Genomisch stabile Tumoren
D) Chromosomal instabile Tumoren
Diese Einteilung hat auch therapeutische Konsequenzen, stellte der Referent fest. Er erwähnte die Studien mit Immuntherapeutika beim Magenkarzinom ATTRACTION 2-3, ATTRACTION-4 und KEYNOTE 062.

Checkmate 649 Studie

Checkmate 649 wurde bereits 2020 vorgestellt. Die aufdatierten Resultate wurden von Dr. Yelena Janjigian, New York, präsentiert. Es handelt sich um die Behandlung des fortgeschrittenen Magenkarzinoms (GC), des Krebses des gastroösophagealen Übergangs (GEJC) und des Ösophagus-Adenokarzinoms (EAC) mit Nivolumab plus Chemotherapie oder Ipilimumab vs. Chemotherapie als Erstlinientherapie.
NIVO + Chemo zeigte bei zuvor unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem GC/GEJC/EAC nach weiteren 12 Monaten eine weitere Verbesserung von OS, PFS und objektivem Ansprechen im Vergleich zur Chemo und einen klinisch bedeutsamen langfristigen OS- und PFS-Vorteil mit anhaltender Trennung der KM-Kurven, höheres ORR und dauerhafteres Ansprechen, Vertiefung des Ansprechens mit zusätzlichem vollständigem Ansprechen bei längerem Follow-up. NIVO + IPI verbesserte das OS im Vergleich zur Chemotherapie bei Patienten mit PD-L1 CPS ≥ 5 dagegen nicht signifikant.
Es wurden keine neuen Sicherheitssignale bei NIVO + Chemo oder NIVO + IPI festgestellt
Längere Nachbeobachtungsdaten für NIVO + Chemo unterstützen den Einsatz als neue Standard-Erstlinienbehandlung bei Patienten mit fortgeschrittenem GC/GEJC/EAC
Diese Studie stellt eine praxisändernde Studie dar.

Rektumkarzinom

CONVERT
Neoadjuvante Chemotherapie mit Oxaliplatin und Capecitabine versus Bestrahlung mit Capecitabine bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom mit unbeteiligter mesorektaler Faszie. Die intialen Resultate einer multicenter, randomisierten, Open-label Phase III Studie wurden von Dr. Pei-Rong Ding, Guangzhou, vorgestellt.
Neoadjuvante Chemotherapie (nCT) mit Capecitabine/Oxaliplatin (CapeOx) allein erzielte eine ähnliche pCR-, cCR- und eine gute Downstaging-Rate (ypStadium 0-1) im Vergleich zu neoadjuvanter Chmeoradiotherapie. nCT mit CapeOx allein reduzierte die peri-operative Fernmetastasen- und präventive Ileostomierate.
Die Sicherheit war in beiden Armen ähnlich: nCRT geht mit einer geringeren Compliance in der adjuvanten Phase einher.
CapeOx könnte eine mögliche Alternative zur CRT bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom mit unbeteiligtem mesorektaler Faszie darstellen. Eine langfristige Nachbeobachtung ist erforderlich, um die Ergebnisse zu bestätigen.

FOLFOXIRI plus Bevacizumab pluas Atezolizumab versus FOLFOXIRI plus Bevacizumab als Erstlinientherapie bei unresezierbarem metastatischem Kolorektalkarzinom-Patienten.

Die Resultate der Phase III randomisierten Atezotribe Studie von CONO wurden von Dr. Chiara Cremolini, Pisana, präsentiert. Folfiri/Bevacizumab ist eine wertvolle Erstlinienoption für mCRC-Patienten, die in den wichtigsten klinischen Leitlinien weltweit empfohlen wird.
Eine Metaanalyse der Daten einzelner Patienten aus fünf randomisierten Studien zu FOLFOXIRI/Bevacizumab im Vergleich zu Tripletts (FOLFOX oder FOLFIRI/Bevacizumab) lieferte eine solide Bestätigung für einen signifikanten und klinisch bedeutsamen Überlebensvorteil von Triplet/Bevacizumab als Ersttherapie bei inoperablem mCRC.
Während Immun-Checkpoint-Inhibitoren bemerkenswerte Ergebnisse bei MSI-high/dMMR mCRC lieferten, werden derzeit Strategien geprüft, um die Immuntherapie auch bei MSS/pMMR mCRC wirksam zu machen. Für die Kombination von Immuncheckinhibitoren mit Bevacizumab gibt es eine biologische Rationale. In instabilen Mikrosatelliten wirken Immuncheckinhibitoren nicht. Bevacizumab potenziert die Funktionen dendritischer Zellen, erhöht die Infiltration von T-Zellen in den Tumor und vermindert die Aktivität immunsuppressiver Zellen.
Der primäre Endpunkt der Studie wurde erreicht: die Zugabe von Atezolizumab zu upfront FOLFOXIRI/Bevacizumab als initiale Therapie des mCRC verlängerte das PFS in molekular unselektierten mCRC Patienten (HR:0.69). Es wurden kein Unterschied in der RECIST-Ansprechrate und keine Sicherheitsprobleme beobachtet. Die OS-Daten waren zum Zeitpunkt des Cut-offs noch nicht ausgereift (28% der Ereignisse). Das Ausmass des PFS-Vorteils ist je nach MMR-Status heterogen (p für Interaktion 0,010).
In der dMMR-Untergruppe wurden beeindruckende Ergebnisse mit FOLFOXIRI/Bevacizumab/Atezolizumab berichtet (medianes PFS bei einem mittleren Follow-Up von 2o,6 Monaten wurde nicht erreicht). In der pMMR-Subgruppe bot der Zusatz von Atezolizumab immer noch einen statistisch signifikanten Vorteil gemäss dem ursprünglichen Studiendesign (HR 0,78, p = 0,071).
Biomarker werden derzeit als Prädiktoren für den Nutzen des Zusatzes von Atezolizumab in der pMMR-Untergruppe untersucht, darunter TMB; TILs, DetermaIO®; Immunoscore® und Immunoscore® CR IC; fäkales Mikrobiom.

Krystal-1

Adagrasib als Monotherapie oder kombiniert mit Cetuximab bei Patienten mit kolorektalkarebs, die eine KRASG12c Mutation haben.
Adagrasib ist ein differenzierter, selektiver Inhibitor von KRAS G12C. KRAS G12C -Mutationen kommen in ungefähr 3%-4% von Kolorektalkarzinomen vor und agieren als onkologische Treiber. Sie sind negative Prädiktoren der Effizienz von Cetuximab, so Prof. Jared Weiss, Chapel Hill, der die Studie präsentierte. Das KRAS-Protein wechselt zwischen GTP-on und GDP-off-Zuständen und hat eine Protein-Resynthese-Halbwertszeit von 24 Stunden. Adagrasib, ein kovalenter Inhibitor von KRAS G12C, bindet KRAS G12C irreversibel und selektiv in seinem inaktiven, GDP-gebundenen Zustand und wurde auf die gewünschten Eigenschaften hin optimiert, darunter lange Halbwertszeit von 24 Stunden, dosisabhängige PK und Gehirnpenetration.
Die Aufrechterhaltung einer kontinuierlichen Adagrasib-Exposition oberhalb eines Schwellenwerts ermöglicht die Hemmung der KRAS-abhängigen Signalübertragung während des gesamten Dosierungsintervalls und maximiert die Antitumoraktivität. Die Kombination von Adagrasib mit Cetuximab, einem EGFR-Inhibitor, kann die Hemmung der KRAS-abhängigen Signalübertragung verstärken oder eine adaptive Rückkopplung überwinden, um die Ergebnisse zu verbessern.
Die Adagrasib-Monotherapie zeigte eine vielversprechende klinische Aktivität (Ansprechrate 22%) und eine weitgehende Krankheitskontrolle (DCR 87%) bei stark vorbehandelten Patienten mit CRC, die eine KRAS G12C-Mutation aufweisen.
Adagrasib + Cetuximab zeigte eine ermutigende klinische Aktivität (Ansprechrate 43%, DCR 100%) bei stark vorbehandelten Patienten mit CRC mit KRAS G12C-Mutation.
Adagrasib ist gut verträglich und hat ein überschaubares Sicherheitsprofil, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Cetuximab.
Adagrasib + Cetuximab wird im Zweitlinien-Setting in KRYSTAL-10 untersucht, einer Phase-3-Studie bei Patienten mit KRAS G12C -mutiertem mCRC.
Für Prof. Güller ist diese Studie eines der Highlights dieser Session über Gastrointestinaltumoren.

Session Urogenitaltumoren

Prostatakarzinom

In einer Einführung präsentierte PD Dr. Aurelius Omlin die Therapielandschaft des Prostatakarzinoms im Jahre 2021 (Abb.1). Die beiden ausgewählten Vorträge werden sich mit der STAMPEDE-Studie und der PEACE-1-Studie befassen.

Abiratereonacetat plus Prednisolon (AAP) mit oder ohne Enzalutamid (ENZ) zur Androgendeprivationstherapie gegeben (ADT) verglichen mit ADT allein bei Männern mit nichtmetastatischem Hochrisiko-Prostatakarzinom. Eine kombinierte Analyse von zwei Vergleichen mit dem Stampede Protokoll.
Die Studie wurde von Prof. Gerhardt Attard, London, präsentiert.
Zwei Jahre einer auf Abirateronacetat plus Prednison -basierten Therapie verbessert die Metastasen-freie Überlebenszeit und das Gesamtüberleben von Hochrisiko-M0-Prostatakarzinomen, die mit einer ADT beginnen signifikant, und sollte als neuer Pflegestandard betrachtet werden.
Die Zugabe von Enzalutamid erhöht die Toxizität, hat aber keine erkennbaren Auswirkungen auf die Wirksamkeit.

PEACE-1

Peace-1 ist eine Phase 3 Studie mit einem 2×2 Faktordesign bei Männern mit de novo metastatischem, kastrations-sensitivem Prostatakarzinom (mCSPC). Das Gesamtüberleben mit Abirateronacetat plus Prednison wurde rapportiert.
Der Referent, Prof. Karim Fizazi, Paris, fasste die Daten wie folgt zusammen: Die Zugabe von AAP zu ADT plus Docetaxel verbesserte das mediane PFS bei Männern mit mCSPC signifikant um 2.5 Jahre. Auch das OS wurde verbessert, wobei das Sterberisiko um 25% gesenkt wurde, selbst wenn 81% der Männer in der Kontrollgruppe anschliessend mindestens einen Androgen-Signal-Inhibitor der nächsten Generation erhielten. Der Vorteil entspricht einem medianen Lebenszeitgewinn von mehr als 1.5 Jahren für Männer mit hochvolumiger metastasierter Erkrankung. Prof. Fizazi ist überzeugt, dass diese Daten die Praxis verändern werden und dass ADT plus Docetaxel plus AAP (mindestens) bei Männern mit de novo hochvolumigem mCSPC zur Anwendung kommen sollte.

STAR

Eine randomisierte mehrstufige Phase II/III Studie zum Vergleich einer Standard Erstlinientherapie (Sunitinib oder Pazopanib) mit vorübergehender Einstellung der Behandlung und der Möglichkeit, sie fortzusetzen, bei lokal fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Nierenkrebs. Die von Prof. Janet Brown, Leeds, präsentierten Daten, die zeigten, dass eine medikamentenfreie Intervallstrategie im Hinblick auf Gesamtüberleben und qualitätsbereinigte Lebensjahre akzeptabel und potenziell kosteneffektiv ist, auch wenn die Unterschiede zwischen Überleben und Lebensqualität nicht signifikant verschieden waren. Die Referentin schloss mit dem Statement, dass obschon die Immuntherapie jetzt für viele Patienten die Erstlinientherapie darstellt, bleiben die TKI die geeignetste für einige Patienten in der Erstlinie und für viele andere in der Zweitlinie.

PRISM

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom – eine randomisierte Phase-II-Studie – wurde von Dr. Neven Vasudev, Leeds, präsentiert. Die Schlussfolgerungen von Dr. Vasudev waren:
Die Verabreichung von Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab im 12-Wochenrhythmus statt im 3-Wochenrhythmus war mit einer klinisch signifikanten Verringerung der Raten behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse vom Grad 3 / 4 verbunden (33% gegenüber 53%). Die Ergebnisse für das mediane PFS, die ORR, die Dauer des Ansprechens und das 12-Monate-OS waren zwischen den Behandlungsarmen vergleichbar. Diese positive Phase-2-Studie unterstützt die weitere Erforschung verschiedener Nivolumab/Ipilimumab-Schemata, so der Referent.
In der Diskussion erinnerte PD Dr. Aurelius Omlin betreffend Stampede Studie, dass 2 Jahre Abiraterone/Prednison + ADT + / - RT (85%) einen absoluten Nutzen in 6 Jahre bringen.
-> MFS 82% vs. 69% (absolut 13%, NNT = 8)
-> =S 86% vs. 77% (absolut 9%, NNT = 11)
Er präsentierte die Behandlungsoptionen beim metastasierenden hormonsensitiven Prostatakarzinom und die Sequenzoptionen.

Nierenzellkarzinom

Die adjuvante Therapie beim lokalisierten Hochrisiko Nierenzellkarzinom setzt sich wie folgt zusammen, so Frau Prof. Lorch:
Nephrektomie als derzeitiger Standard. Rückfallquote bis zu 50%. Risikofaktoren sind Tumorgrösse, Lymphknoten-Beteiligung, Stadium.
Die adjuvante Zytokintherapie ist ohne Nutzen. Adjuvante Tyrosinkinaseinhibition sind ohne Nutzen für das DFS.

Keynote-564

Die am ESMO von Tony Choueri präsentierte Studie wurde von Frau Prof. Anja Lorch, Zürich, vorgestellt. Keynote 564 ist die erste positive Phase-3-Studie zur adjuvanten Immuntherapie bei Nierenzellkarzinom. Die Studie ergab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität oder im Symptom-Score bei der adjuvanten Behandlung mit Pembrolizumab oder Placebo. Die Werte blieben in beiden Behandlungsgruppen über den berichteten Studienzeitraum stabil.
Krankheitsbezogene Symptome sind im Krankheitsstadium selten schwerwiegend.
Die PRO-Ergebnisse von Keynote 564 unterstützen die Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse der ersten vordefinierten Analyse von Keynote-564.
Pembrolizumab ist ein potenzieller neuer Therapiestandard für Patienten mit Nierenzellkarzinom in der adjuvanten Situation. Frau Prof- Lorch zeigte ferner eine Zusammenfassung der Studien zu Immuntherapie Kombinationen mit OS Benefit.
Zusammenfassung von Immuntherapie-Kombinationen mit OS Benefit beim Nierenzellkarzinom.

Blasenkarzinom

GETUG/AFU V05 VESPER Phase III Studie
Hohe Dosis von Methotrexat, Vinblastin, Doxirubicin and Cisplatin (dd-MVAC) oder Gemcitabine und Cisplatin (GC) als perioperative Chemotherapie für Patienten mit Muskel-invasivem Blasenkarzinom.
Der Standard of Care für muskelinvasives Blasenkarzinom in 2021 ist Zystektomie und perioperative Chemotherapie, Level I Evidenz für neoadjuvante Chemotherapie.
Der Überlebensbenefit ist beschränkt auf Cisplatin-basierte Chemotherapie. Zwei Regimes werden in der Praxis häufig angewandt: dd-MVAC oder GC. Es existieren keine randomisierten Phase III Studien und es ist kein optimales CT-Regime definiert, so die Feststellungen von Prof. Christian Pfister, Rouen, der die Studie präsentierte.
Die VESPER Studie ist ein Meilenstein in der Geschichte der Chemotherapie des muskelinvasiven Blasenkarzinoms. Das dd-MVAC Regime sollte jetzt der Goldstandard für die neoadjuvante Chemotherapie werden, dank seiner grösseren lokalen Kontrolle und einer signifikanten Verbesserung des 3-Jahres PFS.
Mit den finalen OS-Daten wird erwartet, dass die Resultate untermauert werden und zukünftige Studien mit optimaler Chemotherapie kombiniert mit Immuntherapie geplant werden können.

Session Lungenkarzinom

CHECKMATE 743

Die duale Immuntherapie mit Nivolumab und Ipilimumab, die sich in ihren Wirkmechanismen deutlich ergänzen, hat das Langzeitüberleben bei verschiedenen Tumorarten verbessert, so Prof. Solange Peters, Lausanne, in ihrer Einführung. In der randomisierten Phase-3-Studie Checkmate 743 verlängerte die Erstlinientherapie mit Nivolumab + Ipilimumab das Langzeitüberleben im Vergleich zur Chemotherapie bei Patienten mit inoperablem pleuralem Mesotheliom (MPM) signifikant. Dieses Therapieschema ist jetzt in der EU, den USA und anderen Ländern als Erstlinien -Behandlung für Erwachsene mit inoperablem MPM zugelassen. Es wurden bislang keine Langzeitergebnisse aus klinischen Studien mit Immuntherapie bei MPM berichtet.
Die Referentin präsentierte die ersten 3-Jahres-Überlebensdaten mit Immuntherapie bei Erstlinientherapie von MPM. NIVO + IPI erbrachte weiterhin dauerhafte und langfristige Vorteile gegenüber der Chemotherapie, ohne neue Sicherheitssignale, obwohl die Patienten ein Jahr lang nicht behandelt wurden: 3-Jahres-OS-Raten: 23% vs. 15%; 28 % der Responder sprechen nach 3 Jahren noch an. In explorativen Biomarker-Analysen schien ein hoher Wert der 4-Gene-Entzündungssignatur mit einem verbesserten Überlebensvorteil durch NIVO+IPI zu korrelieren.
Das OS zeigte bei allen LIPI-Scores eine dreifache Begünstigung von NIVO+IPI im Vergleich zur Chemotherapie, TMB korrelierte nicht mit dem Überlebensvorteil.
In einer Post-hoc-Analyse hatte der Abbruch von NIVO+IPI aufgrund von TEAEs keinen negativen Einfluss auf die langfristigen Vorteile, die bei allen randomisierten Patienten beobachtet wurden. 34 % der Responder, bei denen eine TEAE zum Abbruch der Behandlung führte, behielten ihr Ansprechen auch > 3 Jahre nach Absetzen der Behandlung bei.
Mit einer zusätzlichen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten bestätigen diese Daten aus Checkmate 743 NIVO+IPI als Standard für die Behandlung von inoperablem MPM unabhängig von der Histologie.

WJOG9717L Studie

Die primären Ergebnisse einer randomisierten Phase-II Studie mit Osimertinib plus Bevacizumab im Vergleich zu Osimertinib Monotherapie bei unbehandelten Patienten mit nicht-Plattenepithel NSCLC, die EGFR-Mutationen aufweisen, wurden von
Dr. Hirotsugu Kenmotsu, Shizuoka Cancer Center, Japan, vorgestellt.
Diese Studie konnte keine Wirksamkeit von Osimertinib plus Bevacizumab gegenüber Osimertinib Monotherapie in Bezug auf die Verbesserung des PFS bei diesen Patienten zeigen. Für Patienten, die jemals geraucht haben oder eine Deletion im Exon 19 aufweisen, könnte die Kombination von Bevacizumab mit Osimertinib als Erstlinientherapie vorteilhaft sein. Diese Kombination könnte das mit Osimertinib verbundene Risiko einer Pneumonitis verringern.

CHRISALYS Studie: Amivantinib und Lazertinib

Amivantinib ist eine EGFR-MCT bispezifischer Antikörper mit Aktivität gegen Immunzellen. Es ist in den USA zugelassen für die Behandlung von EGFR Exon 20 Insertion bei NSCLC welches während oder nach einer Platin-basierten Chemotherapie fortschreitet, so Dr. Natasha Leighl, Toronto. Lazertinib ist ein hochselektiver, hirndurchlässiger, 3.Generation EGFR TKI mit breitem therapeutischem Index, der eine Aufdosierung bis zu 240mg ohne zusätzliche Toxizität erlaubt. Präklinische Studien deuten auf eine potenziell synergistische Antitumorwirkung hin, wenn sowohl die extrazelluläre als auch die katalytische Domäne von EGFR gleichzeitig angegriffen werden. Diese Analyse untersuchte den Beitrag der Zugabe von Lazertinib zu Amivantinib nach Versagen von Osimertinib.
Die Kombination von Amivantinib + Lazertinib nach Osimertinib scheint eine höhere Aktivität und Dauer des Ansprechens zu haben im Vergleich zu Amivantinib Monotherapie, mit einer potenziell verbesserten ZNS Protektion: AMI+LAZ ORR 36% mDOR = 9.6 Monate (5.3 bis NR). AMI Monotherapie ORR = 19%, mDOR 5.9 Monate (4.2-12.6). Die dokumentierte ZNS Progression war mit beiden AMI Monotherapie und AMI +LAZ niedrig (17% und 7%).
Das Sicherheitsprofil für die beiden Monotherapien und die Kombinationstherapie war mit früher berichteteten Erfahrungen konsistent ohne neue identifizierte Sicherheitssignale. Die beiden Medikamente werden in zahlreichen weiteren Studien bei EGFR NSCLC Populationen evaluiert.

IMpower 010:

IMpower 010 zeigte einen Vorteil für das krankheitsfreie Überleben nach Atezolizumab im Vergleich zur besten adjuvanten Behandlung nach adjuvanter Chemotherapie bei Patienten mit reseziertem NSCLC im Stadium IB-IIIA mit einem ausgeprägten Benefit in der Untergruppe deren Tumoren PD-L1 auf 1% oder mehr der Tumorzellen exprimierten, so Dr. Enriqueta Felip, Barcelona. Die Therapie zeigte keine neuen Sicherheitssignale. Atezolizumab nach adjuvanter Chemotherapie ist eine vielversprechende Behandlungsoption für Patienten mit reseziertem NSCLC im Frühstadium.

Durvalumab-Konsolidierung bei Patienten mit nicht resezierbarem NSCLC im Stadium III mit treibenden Genomveränderungen

Durvalumab ist der Standard of Care als Konsolidierungstherapie nach Radiochemotherapie bei Stadium III nicht resezierbarem NSCLC. Seine Aktivität bei NSCLC Patienten mit Genomänderungen ist nur wenig charakterisiert. In der von Dr. Mariona Riudavets Melia, Villejuif, präsentierten retrospektiven Studie wurden Unterschiede in den Outcomes mit Durvalumab unter den verschiedenen molekularen Subgruppen bei Stadium III nicht resezierbarem NSCLC gefunden. Ähnlich wie bei fortgeschrittener Krankheit, hatten Patienten mit NSCLC mit KRAS Mutationen bessere ICI Outcomes, im Gegensatz zu Patienten mit anderen Treibermutationen wie EGFRm, BRAFm oder ALKr. Die Referentin stellte fest, dass dies eine kleine retrospektive Studie ist und die Daten an einer grösseren Kohorte bestätigt werden müssen.

Session VARIA

GORTEC-REACH trial

Avelumab-Cetuximab-Radiotherapie versus Standards of care bei Patienten mit lokal fortgechrittenem Kopf-Hals-Epithelkarzinom. Die von Prof. Dr. Jean Bourhis, CHUV Lausanne, vorgestellten Resultate zeigten, dass die Kombination aus dem PD-L1-Antikörper Avelumab, Cetuximab und Strahlentherapie die Ergebnisse bei denjenigen, die für Cisplatin geeignet waren, im Vergleich zur Standardtherapie, einer intensitätsmodulierten Radiotherapie plus Cisplatin nicht verbesserten. Eine Zwischenanalyse ergab 1-Jahres Raten für das PFS von 64% für die Avelumab-basierte Therapie und 73% für die Standardbehandlung, womit die Futility-Grenze überschritten und die Standardbehandlung gegenüber der ICI-basierten Kombination bevorzugt wurde. Ein günstiger Trend für die Zugabe von Avelumab zu Cetuximab bei für Cisplatin nicht fitten Patienten wurde für das PFS, lokals regionaler Kontrolle und Fernmetastasen gesehen. Bei diesen fragilen und alten Patienten mit virlen Komorbiditäten ergab sich ein nicht signifikanter Anstieg der Todesfälle ohne Progression in der Tripletkombination ohne direkte Toxizität von Avelumab.

Genexpressionsprofil unterscheidet Kurzeit- und Langzeitüberlebende einer Immuntherapie bei Patienten mit rezidivierendem/metastasierndem Kopf-Hals-Krebs

Trotz der Einführung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren zur Behandlung rezidivierter oder metastasierter Plattenepithelkarzinome des Kopfes und Halses überlebt nur eine kleine Untergruppse von Patienten langfristig. Um Prädiktoren für das Ergebnis zu identifizieren, wurden Genexpressionsprofile bei Patienten an den entgegengesetzten Enden des Spektrums des Gesamtüberlebens nach ICI-Therapie untersucht. Die vorläufigen Daten weisen auf grundlegende Unterschiede in den Genexpressionsprofilen zwischen Langzeitüberlebenden und Kurzzeitüberlebenden nach der Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren bei platinrefraktärem rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses hin. Diese Beobachtungen bedürfen weiterer Untersuchungen und könnten translationale Bedeutung für die Verbesserung der Behandlungsauswahl haben, so der Referent Dr. Loris De Cecco, Milano.

Checkmate 651

Die Endergebnisse der Phase-3-Studie CheckMate 651 zeigten keine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) mit Nivolumab plus Ipilimumab im Vergleich zu Cetuximab, Cisplatin oder Carboplatin und Fluorouracil (EXTREME-Schema) in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit rezidivierenden oder metastasierten Platten­epithelkarzinomen des Kopfes und Halses (SCCHN), stellte Prof. Athanassios Argiris, Athen, fest. Doch obwohl die CheckMate 651-Studie ihre primären Endpunkte nicht erreichte, zeigte die Kombination von Nivolumab plus Ipilimumab einen positiven Trend in Bezug auf das Gesamtüberleben bei einer Untergruppe von Patienten, deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS ≥ 20 oder CPS ≥1) exprimierten.

KEYNOTE -122

Die Behandlungsoptionen beim fortgeschrittenen Nasopharynxkarzinom sind limitiert. Den Ergebnissen dieser multizentrischen, offenen, randomisierten Phase-III Studie zufolge, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie. Epstein-Barr-Virus-Infektion ist ein primärer Risikofaktor für Nasopharynxkarzinom und Exposition für Epstein-Barr-Virus geht mit einer erhöhten PD-L1 Expression einher. Der PD-L1 Inhibitor Pembrolizumab zeigte Antitumoraktivität und beherrschbare Sicherheit bei Patienten mit vorbehandeltem, rekurrentem oder metastasierendem
Nasopharynxkarzinom in der Phase Ib KEYBOTE-028 Studie. Keynote-122 ist eine multizentrische Open-label, randomisierte Phase 3 Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab Monotherapie vs. Chemotherapie bei Patienten, die mit Platin vorbehandelt waren, untersuchte. In dieser Studie verlängerte Pembrolizumab das Gesamtüberleben gegenüber der Chemotherapie in dieser Patientengruppe nicht, wie Prof. Anthony Chan, Hongkong, der Studienpräsentator feststellte. Pembrolizumab verbesserte auch das PFS, ORR oder DOR gegenüber der Chemotherapie nicht. Es zeigte aber ein beherrschbares Sicherheitsprofil und eine geringere Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Nebenwirkungen im Vergleich zur Chemotherapie

Welches sind die aktuellen Herausforderungen beim Melanom?

Frau Dr. Berna Özdemir, Bern, nannte die folgenden Probleme: Mangel an guten prognostischen Biomarkern, Mangel an prädiktiven Biomarkern, Daten über die optimale Dauer der Behandlung/Abbruch bei Ansprechen fehlen. Hohe Toxizitätsrate der Nivolumab-Ipilimumab-Kombination und maximal 50%ige Ansprechrate der NIVO-IPI-Kombination. Andere Kombinationen als IPI-NIVO fehlen. Fehlen einer adjuvanten Behandlung für Hochrisiko-Melanome im Stadium II. Keine wirksamen Behandlungsmöglichkeiten für mukosales/uveales Melanom. Daten zur optimalen Behandlungssequenz bei BRAF-mutiertem Melanom fehlen.

Phase II Studie zu Ipilimumab, Nivolumab und Tocilizumab bei nicht resezierbarem metastatischem Melanom

IL-6 geht mit einem schlechten Outcome der Immuntherapie beim Melanom und bei Lungenkarzinom einher und ist ein negativer prognostischer Faktor. Es hat sich gezeigt, dass die IL-6-Blockade mit Tocilizumab die steroidrefraktäre Toxizität bei Patienten, die mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden, umkehrt. Daher wurde eine Phase II-Studie mit Ipilimumab und Nivolumab in «flipped doses» bei gleichzeitiger Verab­reichung des IL-6 blockierenden Antikörpers Tocilizumab alle 6 Wochen in einem zweistufigen Simon-Design konzipiert. 18 Patienten waren in Phase 1, und 49 in Phase II, wie der Studienpräsentator Prof. Jeffrey Weber, New York, feststellte.
Insgesamt nahmen 41 Patienten an der Studie teil. Die Rate an Grad 3-4-5 behandlungsbedingten unerwünschten Nebenwirkungen bei den behandelten Patienten betrug 17%, was niedriger ist als die erwartete Rate von 34% in Checkmate 511. Das Ansprechen nach RECIST lag bei 58% und damit höher als bei Checkmate 511 (47%), wobei nur 1/17 Responders und 1/15 stabile Patienten nach einer Nachbeobachtungszeit von 6 Monaten eine Progression aufwiesen. 23 Patienten waren bereits verstorben, alle im Zusammenhang mit einer Progression. 6 von 41 Patienten haben die Therapie aufgrund von Grad 2-3-4 Unerwünschten Wirkungen abgebrochen (14%). Die Biomarkanalysen deuten darauf hin, dass ein hoher IL-8 Wert in Woche 7 mit unerwünschten Wirkungen der Grade 3 und 4 verbunden ist. Diese Daten unterstützen die Durchführung einer randomisierten Phase II Trilogie mit IPI/NOVO vs. TOCI mit der Möglichkeit IL-8 Antikörper in Woche 4 oder 7 hinzuzufügen, so der Referent.

MASTERKEY 265

Masterkey 265 ist eine Phase 3, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie mit Talimogen laherparepvec plus Pembrolizumab bei nicht resezierbarem Stage IIIB-IVM1c Melanom. Die Kombination von Talimogen laherparepvec (T-VEC)/-Pembrolizumab verbesserte weder das PFS noch das OS signifikant gegenüber Placebo-Pembrolizumab bei fortgeschrittenem, nicht resezierbarem Melanom. Ein statistisch signifikanter numerischer Unterschied im medianen PFS von 5.8 Monaten wurde aber zwischen den Behandlungsarmen festgestellt, so Prof. Helen Gogas, Athen, die die Studie präsentierte. Die Ergebnisse zur Sicherheit von T VEC-Pembrolizumab entsprachen den bekannten Sicherheitsprofilen der einzelnen Wirkstoffe. Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.

KEYNOTE-716

Pembrolizumab versus Placebo nach kompletter Resektion von Hochrisiko Stadium II Melanom: Wirksamkeit und Sicherheit. Die Resultate der KEYNOTE-716 Studie wurden von Dr. Jason Luke, Pittsburgh PA, vorgetragen. Bei Patienten mit Melanom im Stadium IIB und IIC besteht ein hohes Risiko eines Krankheitsrückfalls und die Überlebensaussichten sind ähnlich wie beim Melanom im Stadium IIIA und iib. Pembrolizumab verlängerte RFS und DMFS im Vergleich zu Placebo als adjuvante Behandlung für Melanom im Stadium III mit nachaltigem RFS Vorteil: HR für RFS 0.57, HR für DMFS 0.60.
3 Jahres-Follo-Up HR für RFS 0.56, RFS-Rate von 63.7% vs. 44.1%. Pemrolizumab ist für die adjuvante Behandlung von Patienten mit Melanom mit Lymphknotenbefalls nach vollständiger Resektion zugelassen. KEYNOTE-716 ist die erste randomisierte, doppelblinde Phase 3-Studie eine anti-PD-1-Therapie (Pembrolizumab) gegenüber Placebo bei Patienten mit reseziertem Melanom im Stadium IIB und IIC.
Die adjuvante Behandlung mit Pembrolizumab führte bei Patienten mit reseziertem Hochrisiko-Melanom im Stadium II im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verringerung des Risikos eines Krankheitsrezidivs oder des Todes: HR 0.65; p=0.00658, medianes RFS in beiden Armen nicht erreicht. Weniger Fernrezidive bei Patienten in der Pembrolizumab-Gruppe im Vegleich zu Placebo (23 vs. 38). Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab stimmte mit dem zuvor definierten überein. Ungefähr 20% der Patienten im Pembrolizumab-Arm erhielten eine Langzeit-Hormontherapie zur Behandlung endokriner Toxizitäten. Die Lebensqualität blieb bei der adjuvanten Behandlung mit Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo erhalten. Die adjuvante Behandlung mit Pembrolizumab ist eine wirksame Behandlungsoption mit nachweisbarem Nutzen für Patienten mit Hochrisiko-Melanom im Stadium II.

WRAP Up Session

Highlights Urogenitalkarzinome

Prof. Jörg Beyer stellte zunächst fest, dass die Urogenital-Session wirklich wichtig war und vielleicht sogar wichtiger als ASCO in diesem Jahr. Das erste Highlight war die von Prof. Attard präsentierte Studie, die zeigte, dass das OS verbessert wird durch die Zugabe von Abiraterone während 2 Jahren zum Standard of Care plus Radiotherapie plus ADT bei neu diagnostiziertem, nicht metastasiertem Prostatakarzinom. Die Standardbehandlung war Radiotherapie nicht Chirurgie. Dies wird unsere Praxis wirklich ändern. Abiraterone ist allerdings noch nicht für diese Indikation zugelassen, was unbedingt vorangetrieben werden sollte. Das zweite Highlight war die von Prof. Fizazi vorgestellte PEACE-Studie, ebenfalls beim Prostatakarzinom, aber im hormonsensitiven metastatischen Setting. Patienten mit hohem Risiko, und nur diese, profitierten von einer Triple Therapie aus ADT, Abiraterone und Docetaxel, die das Gesamtüberleben bei neu diagnostiziertem hochvolumigem, metastatischem Prostatakarzinom verbesserte. Auch dies eine Praxis-verändernde Studie. Die Frage nach Möglichkeit, dass auch andere Medikamente ähnliche Wirkung zeigen wie Abiraterone beantwortet Dr. Omlin positiv. Enzalutamid und ander Medikamente werden ähnliche günstige Resultate zeigen. Prof. Beyer fasste zusammen «die Behandlung des Androgenrezeptors bringt Haare zum Leben». Das dritte Highlight war die GETUG/AFU V05 VESPER Phase III Studie beim Muskel-invasiven Blasenkarzinom, die zeigte, dass das dd-MVAC Regime zwar toxischer ist, aber ein besseres Ansprechen, besseres Gesamtüberleben und besseres 3-Jahres PFS bietet. Bislang hatte man das besser verträgliche Gemcitabine/Cisplatin-Regimeals eine Art Standard verwendet. Auch diese Studie wird die Praxis verändern, dies zumindest bei fitten Patienten. Eine weitere Studie, die Prof. Beyer gefiel, ist die STAR-Studie, die die klinische Praxis einer intermittierenden Therapie bei ansprechenden Patienten mit Nierenzellkarzinom, die mit TKI Monotherapie behandelt wurde, untersuchte. Gemäss dieser Studie kann man eine intermittierende Therapie mit TKI durchführen und dadurch die Verträglichkeit steigern, sowie Kosten und Nebenwirkungen vermindern. Dies ist zumindest eine Studie, die zum Nachdenken anregt. Prof. Beyer regte zum Schluss an, dass bei Hodenkrebs eines der Expertenzentren aufgesucht werden sollte, damit diese entsprechende Studien durchführen können.

Gastrointestinaltumoren

Hier gab es enttäuschenderweise keine Praxis-verändernden Studien, wie Dr. Helbling feststellte. Bei resezierbarem Pankreaskarzinom bewegt sich das Gebiet in Richtung neoadjuvanter Therapie, ohne dass eine grosse randomisierte Studie durchgeführt worden wäre. Dr. Helbling erwähnte zunächst die NEONAX Studie, eine randomisierte Phase II Studie mit perioperativem oder nur adjuvantem nab-Paclitaxel plus Gemcitabine bei resezierbarem Pankreskarzinom. Die KRYSTAL-1 Studie, die zeigte, dass Adagrasib in Kombination mit Cetuximab eine vielversprechende systemische Therapieoption bei KRASG12C mutierten resezierbaren Pankreaskarzinompatienten ist. Er erwähnte ferner die Checkmate 649 mit Chemotherapie plus Nivolumab als Therapieoption beim metastasierten Magen, bei gastroösophagealen Übergangskarzinomen und CPS ≥5 bei hoher Mikrosatelliteninstabilität. mDFS betrug 11.4 Monate im perioperativen und 5.9 Monate im adjuvanten Arm in der ITT Analyse. Eine grössere Gruppe von Patienten kann profitieren, wenn die Chemotherapie vor der Chirurgie verabreicht wird, aber nicht alle Patientenpopulationen.

Highlights Brust-/ gynäkologische Karzinome

Eine Praxis-ändernde Studie ist die Phase III Keynote-826 Studie beim metastatischen Zervixkarzinom. Pembrolizumab als Zusatz zum Standard of Care (Platinduplet mit Bevacizumab) in der Erstlinientherapie beim metastasiertem Zervixkarzinom (CPS>10) verlängert PFS und OS, stellte Prof. Ruhstaller fest. Dies wird der neue Standard sein. Etwas offen ist die Frage, ob Bevacizumab notwendig ist, da die Hälfte der Patienten es erhielt die andere nicht. Die Studie war nicht darauf angelegt, diese Frage zu beantworten. Aber Pembrolizumab wird die Erstlinienimmuntherapie beim Cervixkarzinom sein. Die Brustsession war eine ausserordentliche, denn sie enthielt mehr Highlights als die letzten zwei oder drei Kongresse zusammengezählt. Es gab mehrere Praxis-ändernde Studien. Zunächst zum frühen Triple negativen Brustkrebs: Die Zugabe von Carboplatin zu Paclitaxel, gefolgt von Doxorubin und Cyclophosphamid, verbesserte in der BrighTNess, einer randomisierten Phase III Studie das pCR signifikant und führte zu einem verbesserten EFS nach einem medianen Follow-up von 4,5 Jahren. Dies ist eine Praxis-ändernde Studie so Prof. Ruhstaller. Aber auch die KEYNOTE-522 ist Praxis-ändernd. Diese Phase III Studie mit Pembrolizumab plus Chemotherapie vs. Placebo plus Chemotherapie als neoadjuvante Behandlung, gefolgt von Pembrolizumab vs. Placebo als adjuvante Behandlung für frühen triple-negativen Brustkrebs zeigte, dass die Zugabe von Pembrolizumab im neoadjuvanten und adjuvanten Setting das EPS bei triple-negativem Brustkrebs signifikant und klinisch bedeutsam erhöht. Das Highlight der Highlights gemäss Prof. Ruhstaller ist aber die randomisierte Phase III Studie DESTINY. Sie zeigte, dass Trastuzuzmab-Deruxtecan eine gewaltige Verbesserung im Vergleich zu T-DM1 in der Zweitlinien-Behandlung von metastasierendem Brustkrebs ergibt (HR0.28). Trastuzumab ersetzt T-DM1 in dieser Indikation.

Highlights der Lungen-Session

Die Highlights der Session über Lungenkarzinome waren die Checkmate 743 Studie und die IMpower010 Studie stellte Frau PD Dr. Curioni fest. Checkmate 743 bestätgte bei einer zusätzlichen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten die Wirksamkeit der Kombination Nivolumab + Ipilimumab als Standard für die Behandlung von inoperablem metastasierendem pleuralem Mesotheliom unabhängig von der Histologie. IMpower 010 zeigte einen Vorteil für das krankheitsfreie Überleben nach Atezolizumab im Vergleich zur besten adjuvanten Behandlung nach adjuvanter Chemotherapie bei Patienten mit reseziertem NSCLC im Stadium IB-IIIA mit einem ausgeprägten Benefit in der Untergruppe deren Tumoren PD-L1 auf 1% oder mehr der Tumorzellen exprimierten
Zum Schluss dankte Dr. Helbling den 14 Chairpersonen, der Technik, den Sponsoren und allen weiteren Personen, die dieses hervorragende Meeting mit vielen Highlights ermöglicht haben.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

COVID-19 und Krebs – Resultate vom ESMO

Outcome und prognostische Faktoren der SARS CoV-2 infektion bei Krebspatienten:

Eine Querschnittsstudie (SAKK 80/20 CaSA)

Es gibt eine anhaltende Kontroverse über das Ergebnis von COVID-19 bei Krebspatienten. Dies ist eines der wenigen Register über die Auswirkungen von COVID-19 bei Krebspatienten in einem Land, das stark von der Pandemie betroffen ist.
In dieser Kohortenstudie werden Daten über symptoma­tische, mit Sars-CoV-2 infizierte Patienten mit einer Krebsdiagnose aus 23 Schweizer Standorten, beginnend am 1. März 2020 erhoben. Das Hauptziel der Studie war es, die Folgen einer COVID-19-Infektion bei Patienten mit soliden und hämatologischen Malignomen zu beurteilen, während das sekundäre Hauptziel die Bestimmung der prognostischen Faktoren für den Ausgang der COVID-19-Infektion war.
Mit Stichtag 16. Juli 2020 wurden 357 Patienten mit einer Krebsdiagnose und symptomatischer COVID-19-Infektion in diese erste Analyse einbezogen. Die häufigsten Malignome waren Brustkrebs in 63 Fällen (18%), Lungenkrebs in 40 Fällen (11 %), Prostatakrebs in 24 Fällen (7%) und Myelom in 16 Fällen (5%), wobei 104 (38%) Patienten eine nicht kurative Erkrankung hatten. Die Krebsbehandlung innerhalb von 3 Monaten vor der Diagnose von COVID-19 war bei 65 Patienten (18%) eine Chemotherapie, bei 54 Patienten (15%) eine gezielte Therapie, bei 39 (11%) Steroide, bei 22 (6%) Checkpoint-Inhibitoren oder bei 155 Patienten (43%) keine Krebsbehandlung. 230 Patienten (65%) wurden wegen COVID-19 im Krankenhaus behandelt oder befanden sich bereits im Krankenhaus; 167 der hospitalisierten Patienten (73%) benötigten eine Sauerstoffbehandlung, 43 Patienten (19%) Intensivpflege, 31 (14%) invasive Beatmung. 63 Patienten starben an einer COVID-19-Infektion, was einer Sterblichkeitsrate von 18 % entspricht. Signifikante Risikofaktoren für Tod waren Alter 65+ versus < 65 (HR 5,84, p < 0,001) und nicht kurative versus kurative Erkrankung (HR 2,34, p < 0,01). Weder das männliche noch das weibliche Geschlecht (HR 1,59, p = 0,12), Krebsart, geographische Region, Chemotherapie (HR 1,31, p = 0,44), Herz-Kreislauf-Erkrankungen (HR 2,25, p¼0,09) noch pulmonale Komorbiditäten (HR 0,93, p = 0,86) waren signifikante Risikofaktoren für den Tod.

Schlussfolgerungen

Die Autoren fanden eine COVID-19-Mortalitätsrate bei realen Krebspatienten in einem Land mit einem dezentralisierten, qualitativ hochwertigen Gesundheitssystem, die deutlich höher ist als bei allen COVID-19-infizierten Patienten in der Schweiz (18% versus 5%). Die Rate von Krankenhausaufenthalten und Intensivpflege aufgrund von COVID-19 bei Krebspatienten ist erheblich.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

Quelle: Joerger M et al. Annals of Oncology 2020; 31 : Issue S4 – 2020

COVID-19 und Krebsregister

Lehren aus dem ersten Höhepunkt der SARS-CoV-2-Pandemie

Die SARS-Cov-2-Pandemie im Jahr 2020 hat Onkologie-Teams in aller Welt veranlasst, ihre Praxis zum Schutz der Patienten anzupassen. Erste Erkenntnisse aus China deuten darauf hin, dass Krebspatienten, insbesondere solche, die kürzlich einer Chemotherapie oder einer Operation unterzogen wurden, ein erhöhtes Risiko für ein schlechtes Outcome nach einer SARS-Cov-2-Infektion haben. Viele Register von Krebspatienten, die mit SARS-Cov-2 infiziert waren, entstanden während der ersten Welle. Die Erkenntnisse aus diesen nationalen und internationalen Studien wurden in einer Publikation zusammengefasst.
Die Autoren konzentrierten sich zudem auf die Risikofaktoren für Patienten mit soliden Krebserkrankungen und den Beitrag der systemischen Krebsbehandlung (SACT-Chemotherapie, Immuntherapie, gezielte Therapie und Hormontherapie) zu den Ergebnissen nach einer SARS-Cov-2-Infektion. Patienten mit Krebs die mit SARS-Cov-2 infiziert sind, haben im Vergleich zu Patienten ohne Krebs eine höhere Sterbewahrscheinlichkeit. Häufige Risikofaktoren für Sterblichkeit nach einer COVID-19-Infektion sind Alter, männliches Geschlecht, Rauchen in der Vorgeschichte, eine Reihe von Begleiterkrankungen und ein schlechter Leistungsstatus.
Zu den onkologischen Merkmalen, die ein schlechteres Ergebnis vorhersagen können, gehören Tumorstadium, Krankheitsverlauf und Lungenkrebs. Die meisten Studien konnten keinen Zusammenhang zwischen SACT und ungünstigen Ergebnissen feststellen. Jüngste Daten deuten darauf hin, dass der Zeitpunkt der Behandlung mit SACT mit dem Sterberisiko in Verbindung stehen könnte. Die fortlaufende Rekrutierung für diese Register wird es ermöglichen, eine evidenzbasierte Versorgung anzubieten.

WFR

Quelle: Lee AJX and Purshous K. COVID-19 and cancer registries: learning from the first peak of the SARS-CoV-2 pandemic. Brit J Cancer 2021; 124:1777–1784;

Wie erleben Patientinnen und Patienten mit Krebs die COVID-19 Pandemie?

Die COVID-19 Pandemie bedeutet für Krebsbetroffene Veränderungen bei der Behandlung (Termine wurden per Telefon oder Online abgehalten, Behandlungen wurden verschoben oder angepasst, die Betroffenen weisen eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber dem Virus auf, es gab Einschränkungen bei der Anwesenheit von Angehörigen und eine soziale Isolierung. Die COVID-19 Umfragen zeigen, dass die psychische Belastung von Krebsbetroffenen höher ist als vor der Pandemie und dass sie vergleichbar ist zur allgemeinen Bevölkerung während der Pandemie.
Die Autorinnen führten eine schriftliche Befragung mit standardisierten Fragen und Antworten, die quantifizierbare Aussagen erlauben, durch. Die schriftliche Befragung war nicht spezifisch für COVID-19. Des Weiteren wurde ein mündliches Interview mit offenen Fragen, freiem Beantworten, Aussagen zum Erleben und der Möglichkeit, die Fragen konkret auf COVID-19 zu beziehen, durchgeführt.
Die Befragung zeigte, dass die erste Welle der COVID-19 Pandemie viele Anforderungen an das tägliche Leben von Krebsbetroffenen stellte. Sie war gekennzeichnet durch Unsicherheit, Sorgen, Bedarf an Beratung und Unterstützung in Bezug auf das Risiko für COVID-19 und Krebs. Währen der zweiten Welle war die Belastung bei dänischen Patientinnen und Patienten relativ gering und die Resilienz relativ hoch Die Studie hat gezeigt, dass Erfahrung mit der Krebserkrankung auch eine Ressource darstellen kann, d.h. die Befähigung weitere Stressoren gut zu bewältigen. Krebsbetroffene zeigen eine gewisse Resilienz.

WFR

Quelle: Vortrag von Dr. phil Karin Ribi, Universität Lausanne et al.

Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom

Enzalutamid reduziert Sterblichkeit um ein Drittel

Im Rahmen der randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3 ARCHES-Studie wurde bei 1.150 Patienten mit einem hormonsensitiven, metastasierten Prostatakarzinom der Frage nachgegangen, ob die Gabe des Androgenrezeptor-Inhibitor Enzalutamid (Xtandi®) zusätzlich zu einer ADT die Prognose verbessert. Und in der Tat, die Sterblichkeit wurde um 34% reduziert. Das Risiko für eine radiologisch nachgewiesene Progression (rPFS) oder Tod wurde sogar um 61% gesenkt im Vergleich mit der Placebo-Gruppe bei einem medianen Follow-up von 14,4 Monaten. Das mediane OS wurde noch nicht erreicht. Das mediane rPFS lag unter Placebo bei 19 Monaten und war im Enzalutamid-Arm noch nicht erreicht. Die Therapie mir Enzalutamid wurde gut vertragen, die Nebenwirkungsrate lag im Placebobereich (24,3% vs. 25,6%). Die häufigsten Nebenwirkungen unter Enzalutamid waren Flush, Fatigue, Arthralgien, Hypertonie, Nausea, Diarrhoen, Schwindel. Schwäche und muskuloskelettale Schmerzen.

PS

ESMO 2021 LBA25

Metastasiertes kolorektales Karzinom

Benefit von Nivo + Ipi auch noch nach vier Jahren

Im Rahmen der CheckMate 142-Studie konnte gezeigt werden, dass vorbehandelte Patienten mit einem metastasierten MSI-H/dMMR kolorektalen Karzinom (mCRC) von der kombinierten Immuntherapie mit Nivolumab plus Ipilimumab profitieren. Jetzt wurde ein Updating der Studie nach einem Follow-up von 4 Jahren präsentiert. Die ORR stieg von 55% nach 13,4 Monate auf 65% nach 50,9 Monaten. Die DCR lag nach 4 Jahren bei 81%. Eine partielle Remission fand sich nach 4 Jahren bei 52%. Bei 21% konnte eine Stabilisierung erreicht werden und 12% zeigten eine Progression. Bis zum Ansprechen vergingen im Mittel 2,8 Monate und die mediane DOR war noch nicht erreicht. Zum Zeitpunkt des Cutoff fand sich noch bei 48% eine Wirksamkeit. Das mediane PFS und das mediane OS waren ebenfalls noch nicht erreicht. Die PFS-Raten nach 48 Monaten betrugen 53%, die mediane OS-Rate 70,5%. Der ORR-Benefit der Immuntherapie fand sich in allen Subgruppen unabhängig vom BRAF/KRAS-Mutationsstatus, ECOG PS, Alter und Geschlecht. Grad 3 und 4-Nebenwirkungen traten bei 32% der Patienten auf. Fazit der Studie: Die kombinierte Immuntherapie mit Nivo plus Ipi verspricht bei einem Follow-up von 4 Jahren eine anhaltende Wirkung.

PS

ESMO 2021 #437P

Metastasiertes HER2-positives Mammakarzinom

T-DX1 ist T-DM1 deutlich überlegen

Im Rahmen der DESTINY-Breast03-Studie führte Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) (ENHERTU®) im Vergleich zu Trastuzumab Emtansin (T-DM1) beim HER2-positiven metastasierten Mammakarzinom zu einer 72%igen Risikoreduktion für Krankheitsprogression oder Tod. Diese Daten unterstreichen die Rolle von Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) als potenziell neuer Behandlungsstandard bei vorbehandelten Patientinnen mit einem HER2-positiven Mammakarzinom.

Eine von fünf Mammakarzinomen ist HER2-positv. HER2 ist ein Protein, das einen Tyrosinkinase-Rezeptor aktiviert, der wiederum das Zellwachstum fördert. Es findet sich auf der Oberfläche von Krebszellen, die sich speziell durch ein aggressives Wachstum auszeichnen. Ein HER2-postiver Status ist somit ein Prädiktor für eine schlechte Prognose.
Die Einführung von HER2-zielgerichteten Substanzen hat die Behandlungsmöglichkeiten von Patientinnen mit einem HER2-positiven, nicht-resezierbaren oder metastasierten Mammakarzinom wesentlich bereichert. Doch kommt es nach zwei oder mehr gegen HER2 gerichteten Therapien zu einem Fortschreiten der Erkrankung, so sind die therapeutischen Optionen sehr begrenzt. Häufig bleibt dann nur noch eine Chemotherapie. Eine etablierte Therapiestrategie ab der dritten Therapiestrategie gibt es bisher nicht. Ein besonderes Problem ist auch die häufig bei HER2-positiven Patientinnen auftretenden Hirnmetastasen. Es besteht deshalb dringender Bedarf an neuen Wirkstoffen gegen das HER2-positive Mammakarzinom.
Eine solche neue vielversprechende Option ist Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd). Dabei handelt es sich um ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, welches eine zielgerichtete zytotoxische Wirkung ermöglicht, da die chemotherapeutische «Ladung» über einen Linker an einen monoklonalen Antikörper gebunden ist, der an spezifische Rezeptoren auf der Oberfläche der Krebszellen bindet. Der Anti-Tumorwirkstoff Deruxtecan ist ein Derivat des Topoisomerase-I-Inhibitors Exatecan. Da Topoisomerase-I-Inhibitoren bisher nur selten bei Mammakarzinomen zum Einsatz kommen, ist die Chance gross, dass die Tumoren noch keine Resistenz gegen eine solche Substanz entwickelt haben.

DESTINY-Breast03-Studie: head-to-head-Vergleich

Im Rahmen der DESTINY-Breast03-Studie wurde T-DXd mit T-DM1 bei Patientinnen mit einem HER2-positiven, nicht resezierbaren bzw. metastasierten Mammakarzinom hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit verglichen. Dabei handelt es sich um eine globale, head-to-head vergleichende, randomisierte, pivotale Open-label-Phase III-Studie. Die Patientinnen waren zuvor mit Trastuzumab und einem Taxan behandelt worden. Als primärer Endpunkt wurde das PFS festgelegt, das im Rahmen eines verblindeten, unabhängigen zentralen Reviews (BICR) ausgewertet wurde. Sekundäre Endpunkte waren das OS, die objektive Ansprechrate (ORR), die Dauer des Ansprechens (DoR), die klinische Benefit-Rate und das PFS nach Studienarztbewertung. Eingeschlossen in diese Studie wurden 524 Patientinnen. Bei Studieneinschluss wiesen 23,8% der Patienten in der T-DXd- und 19,8% in der T-DM1-Gruppe Hirnmetastasen auf. Zum Stichtag 21. Mai 2021 befanden sich noch 132 Patientinnen unter T-DX1, aber nur 47 Patientinnen unter T-DM1.

T-DX1 deutlich überlegen

Das mediane PFS nach BICR war unter T-DX1 noch nicht erreicht, unter T-DM1 betrug es 6,8 Monate (HR = 0,28; 95% KI 0,22-0,37; p=7,8×10-22). Das entspricht einer Risikoreduktion für Fortschreiten der Erkrankung oder Tod von 72%. Nach 12 Monaten lag das PFS unter T-DX1 bei 75,8% im Vergleich zu 34,1% unter T-DM1. Das PFS nach Studienarzt-Bewertung betrug 25,1 Monate unter T-DX1und 7,2 Monate unter T-DM1. Das mediane OS war in beiden Gruppen noch nicht erreicht. Nach 12 Monaten lag das OS bei T-DX1 bei 94,1% im Vergleich zu 85,9% bei T-DM1.
Bei der ORR standen 79,7% unter T-DX1 34,2% unter T-DM1 gegenüber. Eine komplette Remission erreichten 16,1% in der T-DX1-Gruppe und 8,7% in der T-DM1-Gruppe. Die Krankheitskontrollrate (DCR) betrug unter T-DX1 96,6% im Vergleich zu 76,8% unter T-DM1. Das Sicherheitsprofil von T-DX1 entsprach den Daten aus vorangegangenen Studien, auch was die Rate an interstitielle Lungenerkrankungen betrifft.

Umfassendes Studienprogramm

Weltweit wurde ein umfassendes Studienprogramm zur Evaluation der Wirksamkeit und Sicherheit von T-DX1 als Monotherapie bei unterschiedlichen HER2-exprimierenden Tumorentitäten einschliesslich Mamma-, Magen-, Bronchial- und Kolorektalkarzinom aufgelegt. Darüberhinaus sind Studien mit Kombinationen mit anderen onkologischen Therapien – inklusive Immuntherapien – geplant bzw. gestartet.

NSCLC

Erste Ergebnisse beim NSCLC (91 Patienten) wurden im Rahmen der DESTINY-Lung01 erhoben. Die ORR betrug 54,9%. 1,1% erreichten eine komplette Remission und 53,8% eine partielle. Die DCR betrug 92,3% und die DoR war 9,3 Monate. Das PFS lag bei 8,2 Monaten.

Magenkarzinom

Bei 125 Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Magenkarzinom bzw. distalen Adenokarzinom des Ösophagus (DESTINY-Gastric01-Studie) wurde T-DX1 eingesetzt. Die Dauer der Therapie betrug 4,6 Monate im Vergleich zu nur 2,8 Monate unter Irinotecan/Paclitaxel. In der DESTINY-Gastric02-Studie lag die ORR bei 38,0%. 3,8% erreichten eine komplette und 34,2% eine partielle Remission.

PS

Quelle:- ESMO 2021, Presidential Symposium LBA01 18.9.2021, Professor Javier Cortes, Barcelona
– Sung H et al., CA Cancer J Clin. 2021;103322/caac.21660
– Virtuelles Press Briefing der Fa. Daiichi Sankyo 20.9.2021: «Transforming the Treatment Landscape for
HER2 Targetable Cancers».

Fortgeschrittenes Urothelkarzinom

Erhaltungstherapie auf dem Vormarsch

Am Therapiestandard Gemcitabin plus Cisplatin oder Carboplatin hat sich seit langer Zeit nichts geändert. Mit den Daten der JAVELIN Bladder 100-Studie ist das Konzept der Erhaltungstherapie in den Fokus gerückt. Zeit für ein Resümee.

Die Chemotherapie mit Gemcitabin plus Cisplatin oder Carboplatin ist schon seit den 1990er Jahren der Standard beim fortgeschrittenen Urothelkarzinom. Seitdem sind viele Studien durchgeführt worden, welche diese Behandlung verbessern sollten. Verschiedene Dreifachkombinationen von Chemotherapeutika zeigten jedoch ebenso wenig einen substanziellen Überlebensvorteil wie die Kombination aus Chemo- und Immuntherapie in der ersten Linie. Statt weiterhin zu versuchen, mehrere Wirkstoffe in der ersten Linie zu kombinieren, wurde daher das Vorgehen geändert und das Konzept einer sequenziellen Therapie untersucht. Nach Stabilisierung der Erkrankung unter der platinhaltigen Chemotherapie wurde anschliessend eine Immuntherapie eingesetzt – als Erhaltungstherapie.
Mit diesem Ansatz konnte tatsächlich ein deutlicher Überlebensvorteil erzielt werden. Gemäss JAVELIN Bladder-100 Studie reduziert eine Erhaltungstherapie mit Avelumab das Sterberisiko um 31% im Vergleich zu Best Supportive Care (HR für OS 0.69; 95% CI: 0.56-0.86; P < 0.001) – und zwar unabhängig vom PD-L1-Status. Dabei profitieren Patienten mit vorgängig Cisplatin/Gemcitabin genauso wie Patienten mit vorgängig
Carboplatin/Gemcitabin (HR für OS 0.69; 95% CI: 0.51-0.94 bzw. HR für OS 0.66; 95% CI: 0.47-0.91). Die Anzahl der Chemotherapie-Zyklen hat zwar relativ gesehen keinen Einfluss auf die Überlebenszeit (HR für OS nach 4 Zyklen 0.69; 95%
CI: 0.481-1.000 bzw. HR für OS nach 6 Zyklen 0.66; 95% CI: 0.472-0.915), allerdings konnte nach 6 Zyklen ein um absolut 4.1 Monate längeres Gesamtüberleben als nach 4 Zyklen beobachtet werden (19.9 Monate versus 24.0 Monate). Insgesamt hat damit das Konzept, nach Ansprechen auf eine Chemotherapie auf die Progression der Erkrankung zu warten und erst dann eine weitere Therapie zu initiieren, in den meisten Fällen ausgedient.

Platinungeeignete Patienten

Doch was ist mit den Patienten, die für eine platinhaltige Chemotherapie ungeeignet sind? Hier ist die Datenlage noch immer schwierig. So konnte in der Keynote-361-Studie kein Benefit von Pembrolizumab in der Intention-to-treat-Population (HR für OS 0.83; 95% CI: 0.65-1.06) gezeigt werden, möglicherweise jedoch ein Trend für ein längeres Überleben bei Patienten mit PD-L1 high Status (HR für OS 0.82; 95% CI: 0.57-1.17). In der IMvigor130-Studie wurde ebenfalls kein Überlebensvorteil einer Atezolizumab-Monotherapie gegenüber platinhaltiger Chemotherapie in der Intention-to-treat-Population beobachtet (HR für OS 1.02; 95% CI: 0.83-1.24), bei Patienten mit PD-L1 high Status hingegen schon (HR für OS 0.53; 95% CI: 0.30-0.94). Ähnliches gilt für die DANUBE-Studie, die im sekundären Endpunkt einen Überlebensvorteil unter Durvalumab + Tremelimumab im Vergleich zu platinhaltiger Chemotherapie bei Patienten mit PD-L1 high Status zeigen konnte (HR für OS 0.74; 95% CI: 0.59-0.93). Allenfalls werden die demnächst erwarteten Ergebnisse der CheckMate901-Studie neue Erkenntnisse liefern, da diese auch platinungeeignete Patienten einschliesst.
Ein weiterer vielversprechender Ansatz ist das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Enfortumab-Vedotin. Dieses zeigte in der EV-301-Studie bei Patienten, die bereits eine platinbasierte Chemotherapie erhalten haben und unter oder nach einer Immuntherapie progredient wurden, einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber alleiniger Chemotherapie (HR für OS 0.70; 95% CI: 0.56-0.89; P = 0.00142). Aktuell wird die Therapie unter anderem auch bei Patienten untersucht, die für Cisplatin ungeeignet sind.

red.

Quelle: ESMO 2021 Industrie-Symposium «Patient-Focused Care in a Changing 1L Advanced Bladder Cancer Treatment Landscape», 21. September 2021

Fortgeschrittenes Prostatakarzinom

Die additive Gabe von Apalutamid verbessert das Outcome auch bei älteren Patienten

Sowohl in der TITAN- als auch in der SPARTAN-Studie verbesserte bei Patienten mit einem metastasierten Kastrations-sensitiven (mCSPC) oder nicht-metastasierten Kastrations-resistenten (nmCRPC) Prostatakarzinom die zusätzliche Gabe von Apalutamid zur ADT das Outcome. Der PSA-Wert wurde stärker beeinflusst und auch die klinischen Parameter. Das radiografische Progressions-freie Intervall (rPFS), das Metastasen-freie Überleben (MFS) und das Gesamtüberleben (OS) wurden verlängert. Jetzt wurde an Hand dieser Studiendaten die Wirksamkeit und Sicherheit von Apalutamid altersspezifisch analysiert, wobei drei Altersgruppen gebildet wurden: < 65 Jahre, 65-79 Jahre und ≥ 80 Jahre.
Die mediane Zeit unter dieser Therapie betrug bei < 65-Jährigen 23,6 Monate, bei 65- bis 79-Jährigen 46,2 und bei über 80-Jährigen 33,4 Monate. Bzgl. der Abnahme des PSA-Wertes um mindestens 50% waren die Vergleichswerte 94,2% vs. 92,5% vs. 91,7%. Die Werte für das OS waren noch nicht erreicht vs. 0,14 vs. 0,29. Beim HR bezüglich rPFS lagen die Vergleichswerte bei 0,55 bei unter 65-Jährigen und waren in den beiden anderen Altersgruppen noch nicht erreicht. Beim OS betrugen die HR-Werte 0,74 bzw. 0,39 bzw. 0,89.
Sowohl die Patienten mit einem mCSPC als auch die mit einem nmCRPC erreichten unabhängig vom Alter eine Verbesserung des klinischen Bildes bei erhaltener Lebensqualität. Doch bei den ältesten Patienten zeigte sich ein Trend dahingehend, dass der Benefit etwas geringer war und die Häufigkeit an unerwünschten Ereignissen leicht anstieg und auch die Zeit unter der Medikation war kürzer.

PS

ESMO 2021; Poster-Abstract #618

PRIMORDIUM-Studie

Was bringt bei PSMA-PET-positiven Patienten die zusätzliche Gabe von Apalutamid?

Mit der PRIMORDIUM-Studie will man der Frage nachgehen, ob bei PSMA-PET-positiven Hoch-Risiko-Patienten mit einem Hormon-sensitiven Prostatakarzinom ohne Hinweise für eine Metastasierung die zusätzlich zu einer Radiotherapie (RT) und einem LHRH-Agonisten verabreichte Gabe des nicht-steroidalen Androgen-Rezeptor-Antagonisten einer neuen Generation, nämlich Apalutamid (ERLEADA®), das Outcome verbessert. Zugleich wird damit der Stellenwert des PSMA-PET bei der Risikostratifizierung evaluiert. Die Rationale für diese Studie ergibt sich daraus, dass 25 bis 35% der Patienten, die sich einer radikalen Prostatektomie unterzogen haben, ein biochemisches Rezidiv entwickeln. Auch ist das PSMA-PET sensitiver und spezifischer bei der Detektion von Tumorläsionen als die herkömmliche Bildgebung.
Aufgenommen in diese Studie werden Patienten (bisher 412 Patienten) mit ≥ 1 Läsion im PSMA-PET und einem hohen Risiko für ein biochemisches Rezidiv (PSA-Verdopplungszeit von ≤ 12 Monate oder pathologischer Gleason Score ≥ 8). Sie erhalten randomisiert nach der Prostatektomie entweder nur RT plus LHRH-Agonisten oder zusätzlich Apalutamid. Die PSMA-PET-negativen Patienten werden nur nachbeobachtet. Bei den Studienpatienten wird alle 3 Monate der PSA-Wert kontrolliert, ausserdem zu Beginn und nach 6 Monaten, nach 12 Monaten und dann jährlich das PSMA-PET. Endpunkt der Studie ist die Zeit bis zur Progression des Tumorleidens i.S. einer Metastasierung oder Tod jedweder Ursache.

PS

ESMO 2021; Abstract #649

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Viollier Preis 2020 und 2021

Mit dem Viollier Preis werden jedes Jahr wissenschaftliche Originalarbeiten aus Schweizer Institutionen über klinische und experimentelle Studien auf den Gebieten des Preisstifters (Klinische Labordiagnostik, Kardiologie, Pathologie und ART) ausgezeichnet. Der Preis steht unter dem Patronat der Schweizerischen Gesellschaft für Allgemeine Innere Medizin (SGAIM).

Im Jahr 2020 konnte die Übergabe durch Verwaltungsratspräsident von Viollier, Dr. med. Edouard H. Viollier wegen der COVID-19 Pandemie erst in diesem Jahr anlässlich der Herbsttagung der SGAIM 2021 in Interlaken stattfinden. Gleichzeitig wurde der Viollier-Preis für das Jahr 2021 vergeben. Den mit CHF 10 000.- dotierten Preis durfte für das Jahr 2020 Dr. med. Jasper Boeddinghaus aus der Forschungsgruppe von Prof. Dr. med. Christian Müller von der Klinik für Kardiologie des Universitätsspitals Basel entgegennehmen. Der Viollier-Preis 2021 wurde Frau Dr. med. Sandrine Urwyler, die im Departement Biomedizin der Universität Basel tätig ist, verliehen.
Die Jury hatte in beiden Jahren die Aufgabe aus einer bedeutenden Anzahl von hervorragenden Arbeiten, die allesamt in hochrangigen internationalen Fachzeitschriften publiziert wurden, die den Kriterien am ehesten entsprechenden Arbeiten auszuwählen.

Viollier Preis 2020

Preisträger 2020 Dr. Jasper Boeddinghaus

Für das Jahr 2020 fiel die geheime Wahl der Jury auf die Arbeit «Early Diagnosis of Myocardial Infarction With Point-of-Care High-Sensitivity Cardiac Troponin I», von Dr. med. Jasper Boeddinghaus und der APACE (Advantageous Predictors of Acute Coronary Syndrome Evaluation)-Forschungsgruppe, welche in der renommierten Zeitschrift Journal of the American College of Cardiology im Jahre 2020 erschienen ist.

Eines der Ziele von APACE war es, die klinische Leistung eines Point-of-Care (POC)-hs-cTnI-Tests bei Patienten mit Verdacht auf einen Myokardinfarkt (MI) zu beurteilen. Die hochempfindlichen Tests für die kardialen Troponine-(hs-cTn) waren bislang hauptsächlich den grossen Zentrallaboratorien vorbehalten. Dies bedeutet oft eine längere Turn-Around-Time als ein patientennaher Test (POCT), der in der Notfallstation oder im Praxislabor durchgeführt werden kann.

In die Studie wurden Patienten aufgenommen, die in der Notaufnahme Symptome zeigten, die auf einen MI hindeuteten. Zwei Kardiologen entschieden zentral unter Verwendung aller klinischen Daten einschliesslich der kardialen Bildgebung über die endgültige Diagnose. Das primäre Ziel war der direkte Vergleich der dia-gnostischen Genauigkeit von POC-hs-cTnI-TriageTrue mit den am besten validierten zentralen Laboruntersuchungen (hs-cTnT-Elecsys, Roche, hs-cTnI-Architect, Abbott). Zu den sekundären Zielen gehörte die Ableitung und Validierung eines POC-hs-cTnI-TriageTrue-spezifischen 0/1-h-Algorithmus. Dieser 0/1-h-Algorithmus, der von der Forschungsgruppe um Prof. Christian Müller und Dr. Boeddinghaus entwickelt wurde, wird von der European Society of Cardiology in ihren Guidelines empfohlen und gelangt generell heute bei Verdacht auf Herzinfarkt zur Anwendung.

In der preisgekrönten Arbeit konnten Jasper Boeddinghaus und Kollegen aufzeigen, dass die diagnostische Genauigkeit des neuen «Point-of-Care» Assays mindestens so hoch ist wie die der am besten validierten labor-basierten Assays. Zudem konnten sie feststellen, dass bei nahezu der Hälfte aller Patientinnen und Patienten, die mit einem möglichen Herzinfarkt eingeliefert werden, ein akuter Herzinfarkt mit nur einer einzigen Troponin-Messung ausgeschlossen werden kann und hierbei kein einziger Herzinfarkt verpasst wird (Sensitivität und Negativ Prädiktiver Wert von 100%). Der neue Assay, der mithilfe eines kompakten und einfach transportierbaren Geräts gemessen wird, ermöglicht demnach eine sehr schnelle Entscheidungsfindung. Innerhalb von 15 Minuten werden die Resultate rapportiert. Dies ermöglicht nicht nur eine frühere Diagnose, sondern darüber hinaus eine Anwendung des Assays in ambulanten Praxen und Notfalleinrichtungen. Die klinische Verwendung dieses neuen hochsensitiven «Point-of-Care» Assays hat somit Potential die Herzinfarktdiagnostik weltweit entscheidend zu verbessern.
Dr. Jasper Boeddinghaus konnte leider an der Preiszeremonie nicht teilnehmen.

Quelle: Early Diagnosis of Myocardial Infarction With Point-of-Care High-Sensitivity Cardiac Troponin I. Boeddinghaus J, Nestelberger T, Koechlin L, Wussler D, Lopez-Ayala P, Walter JE, Troester V, Ratmann PD, Seidel F, Zimmermann T, Badertscher P, Wildi K, Rubini Giménez M, Potlukova E, Strebel I, Freese M, Miró Ò, Martin-Sanchez FJ, Kawecki D, Keller DI, Gualandro DM, Christ M, Twerenbold R, Mueller C; APACE Investigators. J Am Coll Cardiol. 2020 Mar 17;75(10): 1111-1124.

Viollier Preis 2021

Preisträgerin 2021 Dr. Sandrine Urwyler mit Dr. Edouard Viollier

Für das Jahr 2021 fiel die Wahl aufgrund einer sorgfältigen Evaluation und Diskussion nach geheimer schriftlicher Abstimmung auf die Arbeit «IL (Interleukin-1-Receptor Antagonist Increases Ang (Angiotensin [1–7] and Decreases Blood Pressure in Obese Individuals» von Dr. med. Sandrine Andrea Urwyler aus der Forschungsgruppe der Professoren Miriam Christ-Crain, Marc Donath und Christian Müller von der Universität Basel.
Frau Dr. Urwyler durfte den Preis aus den Händen von Dr. med. Edouard H. Viollier, Verwaltungsratspräsident von Viollier, anlässlich der SGAIM Herbsttagung in Interlaken entgegennehmen.
In der Arbeit von Frau Dr. Urwyler konnte erstmals ein Zusammenhang zwischen dem Anstieg des Angiotensin (1-7) Peptids mit seinen vasodilatatorischen Eigenschaften und einer Senkung des arteriellen Blutdrucks durch Reduktion des peripheren Widerstands mittels antiinflammatorischer Behandlung mit einem IL-1 Antagonisten bei Patienten mit Metabolischem Syndrom gezeigt werden.
Es stellte sich die Frage, weshalb die Anwendung eines Interleukin (IL)-1 Antagonisten zu einer signifikanten Blutdrucksenkung bei Patienten mit einem Metabolischen Syndrom führt. In zwei prospektiven Studien, in welchen 140 Patienten mit einem Metabolischen Syndrom eingeschlossen wurden, fanden die Autoren eine signifikante Reduktion des systolischen Blutdrucks um 5 mmHg nach Injektion des Interleukin (IL)-1 Antagonisten Anakinra im Vergleich zur Placebogruppe. Basierend auf experimentellen Tierdaten untersuchten sie die Hypothese, dass der blutdrucksenkende Mechanismus des IL-1 Antagonismus auf eine Modulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) zurückzuführen ist. In der Tat zeigte sich, dass parallel zum Blutdruckabfall das vasodilatatorische Peptid Angiotensin-(1- 7) nach 4 Wochen Therapie mit dem IL-1 Antagonisten Anakinra signifikant ansteigt, ohne Effekt in der Placebogruppe. In der hämodynamischen Untersuchung nahm passend dazu der systemische Widerstand (SVRI) bei den mit Anakinra behandelten Patienten im Vergleich zur Placebogruppe signifikant ab. Daraus liess sich schliessen, dass es durch die Blockade des IL-1 Pathways zu einer Modulation des RAAS-Systems kommt, insbesondere mit Anstieg des Angiotensin-(1-7) Peptids, welches mit seinen vasodilatatorischen Eigenschaften zu einer Senkung des peripheren Widerstands und so des systemischen Blutdrucks führt. Die Arbeit von Dr. Urwyler et al ist die erste Arbeit, welche zeigt, dass die antiinflammatorische Therapie mit einer IL-1 Blockade via Modulation der RAAS-Peptide, insbesondere des vasodilatorischen Peptids Angiotensin- (1-7), zu einer signifikanten Blutdrucksenkung bei Patienten mit einem Metabolischen Syndrom führt. Durch diese Erkenntnisse eröffnen sich neue Ansatzpunkte zur Optimierung von therapieresistenten Hypertonien. Dies ist von grossem Interesse: einerseits, weil die Folgen einer unbehandelten oder ungenügend behandelten Hypertonie für die betroffenen Patienten erheblich sein können, andererseits sind diese Erkenntnisse auch von gesundheitspolitischer Relevanz, da die Inzidenz der arteriellen Hypertonie im Rahmen der globalen Zunahme der Adipositas und des Metabolischen Syndroms ansteigt.

Quelle: «IL (Interleukin-1-Receptor Antagonist Increases Ang (Angiotensin [1–7] and Decreases Blood Pressure in Obese Individuals» Sandrine Andrea Urwyler*, Fahim Ebrahimi*, Thilo Burkard, Philipp Schuetz, Marko Poglitsch, Beat Mueller, Marc Y. Donath, Mirjam Christ-Crain. Hypertension. 2020;75:  1455-1463.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

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Kongressausgabe der info@herz+gefäss

Hier finden Sie das PDF der ESC-Kongresszeitung

EDITORIAL ESC-Kongress 2021 *virtuell*– die digitale Erfahrung

Neues aus der Kardiologie

Kongress der European Society of Cardiology 2021– the digital experience

Bedingt durch die COVID-19 Pandemie konnte auch dieses Jahr der ESC Kongress nur online erfolgen. Die Organisatoren ermöglichten den zahlreichen Besuchern trotz dieser Schwierigkeit einen sowohl wissenschaftlich als auch organisatorisch hervorragenden Kongress. Auch dieses Jahr wurden zahlreiche neue Daten in «Late Breaking News» vorgestellt, es wurden neue Guidelines erstmalig präsentiert und daneben vervollständigten zahlreiche Vorträge über neue Studienresultate und Poster Sessions das wissenschaftliche Programm, welches von Prof. Dr. med. Stephan Windecker, Bern, mit einem 68-köpfigen wissenschaftlichen Komitee mit höchster Kompetenz umsichtig zusammengestellt wurde.
Der Kongress fand in 417 Sessions, 141 Industrie-Sessions und an 36 Industrieständen, mit einer Fakultät und Referenten, die 317 Personen umfasste, statt. Trotz der durch die COVID-19 Pandemie bedingten Einschränkungen bot der ESC Kongress einmal mehr eine globale Bühne für die Wissenschaft und eine massgeschneiderte Plattform zur Gelegenheit sich mit den Besten zu verbinden und von ihnen zu lernen.
Mit unserer Kongress-Zeitung möchten wir den diesjährigen ESC Kongress nochmals aufleben lassen und Ihnen die wichtigsten Erkenntnisse in Printversion näher bringen.

The Digital Experience

ESC Congress 2021 – Neues aus der Kardiologie

Auch diesmal wurden bei der Jahrestagung der European Society of Cardiology (ESC, 27. – 30.8.2021) zahlreiche neue Studienergebnisse präsentiert. Der virtuelle Kongress bot einen umfassenden Überblick über die wissenschaftliche Dynamik in diesem Fachgebiet.

Swisscardio ESC 2021 Update

Unter dem Vorsitz von Prof. Giovanni Pedrazzini, Lugano, dem Präsidenten der Schweizerischen Gesellschaft für Kardiologie und Prof. Christian Sticherling, Basel, wurden in einer ersten Session Präsentation von Hotline Sessions zu den Themen akute und chronische Koronarsyndrome, Valvular und Elektrophysiologie von Schweizer Kardiologen der zusammengefasst.

MASTER DAPT

Eine einmonatige duale Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie (DAPT) nach einer Stent-Implantation bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko bewahrt den ischämischen Nutzen und verringert das Blutungsrisiko. Das ist das Ergebnis einer bahnbrechenden Forschungsarbeit, die in einer Hot-Line-Sitzung vorgestellt wurde. Die verkürzte DAPT war der Standard-DAPT in Bezug auf unerwünschte klinische Nettoereignisse und schwerwiegende unerwünschte kardiale und zerebrale Ereignisse nicht unterlegen und in Bezug auf schwere oder klinisch relevante nicht-schwerwiegende Blutungen überlegen.


Im Gegensatz zu anderen Studien wurden keine Patienten mit akutem Koronarsyndrom ausgeschlossen oder die Anzahl, Lage oder Komplexität der behandelten Läsionen eingeschränkt. Die Ergebnisse können daher bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko ohne postprozedurale ischämische Ereignisse, einschliesslich Patienten mit klinischen oder angiografischen Merkmalen mit hohem ischämischem Risiko, die Behandlungsentscheidungen zur DAPT einen Monat nach der PCI beeinflussen, so Prof. Marco Valgimigli, Cardiocentro Lugano, der Principal Investigator dieser Studie.

AMULET DIE

Im AMULET DIE Trial wurde der Watchman-FLX (BSC) mit einfachem Dichtungsmechanismus, der 2015 von der FDA zugelassen wurde, mit dem Verschlusssystem von AMULET (FDA-Zulassung 2021) verglichen, so Prof. Raban Jeger, Basel. Der AMULET Okkluder erwies sich gegenüber dem Watchman-Gerät in sämtlichen wichtigen Outcomes als nicht unterlegen. Im Hinblick auf den Verschluss der linken Vorhofvene dem Watchman-Gerät als überlegen. Trotz der reduzierten postinterventionellen Antikoagulation beim AMULET-Gerät waren die Raten an ischämischen oder Blutungsereignissen bei einem 18 monatigen Follow-Up vergleichbar.

ATLANTIS

In der ATLANTIS-Studie war Apixaban in voller Dosierung bei Patienten, die sich einer TAVI unterzogen, bei einer Indikation für orale Antikoagulation Behandlung mit Apixaban der Standardbehandlung (VKA, vs. Apixaban oder DAPT/SAPT vs. Apixaban) nicht überlegen. In den 2021 ESC Guidelines ist die orale Antikoagulation (OAC) lebenslang für TAVI-Patienten, die andere Indikationen für OAC haben, empfohlen (I/B). Eine lebenslange SAPT ist empfohlen nach TAVI bei Patienten ohne Baseline Indikation für OAC (I/A). die Routine OAC ist bei Patienten ohne Baseline Indikation für OAC nicht empfohlen (III/B). In ENVISAGR TAVI AF war Edoxaban dem VKA in Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt nicht unterlegen. Die Inzidenz schwerer Blutungen war unter Edoxaban höher als unter Vitamin-K-Antagonisten. Patienten, die die Kriterien für eine Dosisanpassung erfüllen, und Patienten ohne gleichzeitige Thrombozytenaggregations-Hemmer können eine geeignete Behandlungsgruppe für Edoxaban sein.

LOOP


In der von Prof. Dr. med. Michael Kühne, Basel, vorgestellten LOOP Studie wurde untersucht, ob die kontinuierliche Überwachung des Elektrokardiogramms (EKG) mit einem implantierbaren Schleifenschreiber und die anschliessende Antikoagulation bei Vorhofflimmern das Risiko eines Schlaganfalls oder einer systemischen arteriellen Embolie bei Risikopatienten verringern würde. Die Schlussfolgerungen aus der Studie waren, dass die kontinuierliche EKG Überwachung – mit oraler Antikoagulation bei Vorhofflimmern – den Schlaganfall bei Personen mit Risikofaktoren nicht verringert.

DECAAF II

Der Referent besprach ferner die Daten der DECAAF II Studie, die in einer Hot Line Session präsentiert wurden. An DECAAF II nahmen 843 Patienten mit persistierendem Vorhofflimmern aus 44 Zentren weltweit teil. Die Teilnehmer wurden randomisiert und erhielten entweder Pulmonalvenenisolierung (PVI) plus bildgesteuerte Fibroseablation (Interventionsgruppe) oder PVI allein (Kontrollgruppe). Die Teilnehmer wurden im Hinblick auf den primären Endpunkt des Wiederauftretens von Vorhofarrhythmien (einschliesslich Vorhofflattern, Vorhofflimmern oder Vorhoftachykardie) 12 bis 18 Monate lang beobachtet. Das Wiederauftreten von Vorhofrhythmusstörungen wurde mit Hilfe mehrerer EKG-Methoden ermittelt, darunter 12-Kanal-EKG-Aufzeichnungen, Holter-Aufzeichnungen und ein Smartphone-EKG-Gerät, das alle Patienten nach der Ablation erhielten. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die gezielte Behandlung der Vorhoffibrose bei Vorhofflimmern-Patienten mit geringem Fibrosegrad (weniger als 20 %) die Ergebnisse der Ablation verbessern kann. Darüber hinaus deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die PVI bei Vorhofflimmern mit hohem Fibrosegrad (mehr als 20 %) die gängige Ablationsstrategie bleiben sollte. Die Ablation plus kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) ist einer pharmakologischen Frequenzkontrolle überlegen, wenn es darum geht, die Sterblichkeit bei Patienten mit schwerem symptomatischem permanentem Vorhofflimmern (AF) und engem QRS zu senken. Dies geht aus einer aktuellen Studie hervor, die heute in einer Hot-Line-Sitzung auf dem ESC vorgestellt wurde.

APAF-CRT

APAF-CRT war eine zweiphasige Studie bei Patienten mit schwerem symptomatischem permanentem Vorhofflimmern und engem QRS. Die erste Phase, die sich auf die Morbidität konzentrierte, zeigte, dass die Ablation des AV-Übergangs und die CRT die Zahl der Krankenhausaufenthalte aufgrund von Herzinsuffizienz verringerte und die Symptome der Herzinsuffizienz im Vergleich zur pharmakologischen Frequenzkontrolle nach zwei Jahren Nachbeobachtung verbesserte.
Die Ergebnisse der zweiten Phase, die sich auf die Sterblichkeit konzentrierte, werden heute vorgestellt. In einer grösseren Population mit einer längeren Nachbeobachtungszeit wurde in der Studie die Hypothese getestet, dass die Ablation des AV-Übergangs und die biventrikuläre Stimulation der pharmakologischen Frequenzkontrolle bei der Senkung der Gesamtmortalität überlegen ist.

Unter dem Vorsitz von Prof. Stephan Windecker, Bern, und Prof. Christian Müller, Basel, wurden in einer zweiten Session die Hot Line Präsentationen zu Herzinsuffizienz, Diabetes, Hypertonie, Lipide und Niereninsuffizienz besprochen.

EMPEROR PRESERVED


Wir wussten, dass es keine etablierte Therapie für HFpEF gibt und dass die SGLT-2 Hemmer die Hospitalisationen infolge Herzinsuffizienz verringern und günstige Wirkungen auf linksventrikuläre bei Patienten mit erhaltener LVEF haben. Wir wussten nicht, dass SGLT-2 Hemmer die Hospitalisierung und Mortalität wegen Herzinsuffizienz bei HFpEF verringern, stellte Prof. Micha Maeder, St. Gallen, fest. In der EMPEROR PRESERVED Studie reduzierte Empagliflozin das kombinierte Risiko eines kardiovaskulären Todes oder einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Ejektionsfraktion, unabhängig davon, ob ein Diabetes vorlag oder nicht. Dies ist die erste Studie, die einen günstigen Effekt bei HFpEF gezeigt hat.

GUIDE-HF

Es war bekannt, dass das hämodynamisch gelenkte (HD)- Management die Hospitalisationen wegen Herzinsuffizienz bei Patienten im NYHA III Stadium mit vorheriger Hospitalisationen wegen Herzinsuffizienz unabhängig von der LVEF reduziert. Es war aber nicht bekannt, ob das HD-gelenkte Management auch bei NYHA II und NYHA IV Patienten und solchen mit erhöhten natriuretischen Peptiden aber ohne Herzinsuffizienz wirksam ist. Die Ergebnisse der GUIDE-HF Studie deuten darauf hin, dass die Vorteile eines hämodynamisch geführten Managements zur Verringerung der Krankenhausaufenthalte bei Herzinsuffizienz auch für Patienten mit weniger schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II) und für Patienten mit NYHA-II- und -III-Symptomen und erhöhten natriuretischen Peptiden, aber ohne vorherigen Krankenhausaufenthalt, gelten. Bei den Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse IV wurden keine konsistenten Ergebnisse erzielt, ihre Zahl war jedoch gering. Die COVID-19-Pandemie wirkte sich eindeutig auf die Ergebnisse von GUIDE-HF aus,

FIGARO-DKD


Finerenon verbessert die Ergebnisse bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenerkrankung und Diabetes, wie die in einer Hot Line Session präsentierte FIGARO-DKD-Studie zeigte. Die Daten wurden von Frau PD Dr. Qian Zhou, Basel, vorgestellt. Finerenon ist ein nicht-steroidaler, selektiver Mineralokortikoidrezeptor-Antagonist (MRA) und der erste Vertreter dieser Substanzklasse, der einen Nutzen im Hinblick auf renale und kardiovaskuläre Ergebnisse bei Patienten mit CKD und Typ-2-Diabetes in der Studie FIDELIO-DKD gezeigt hat. In FIGARO-DKD senkte Finerenon die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität um 13% und ergab einen günstigen Trend für Nieren-bezogene Outcomes (senkte die Inzidenz von ESKD signifikant). FIGARO-DKD zeigte den Bedarf an früher Behandlung zur Senkung der kardiovaskulären und der Herzinsuffizient-Bel. Die Studie zeigte auch die Wichtigkeit des Monitorings des Albumin/Creatinin-Verhältnisses im Urin bei Patienten mit T2DM trotz einer eGFR>60ml/min/1.73m2 auf.

STEP

Qian Zhou kommentierte ferner die STEP Studie, die eine intensive gegenüber der Standard-Blutdruck-Kontrolle bei älteren hypertensiven Patienten untersuchte. Dabei zeigte sich, dass das intensive systolische Blutdruckziel (110 bis <130mmHg gegenüber dem Standard-Blutdruckziel 130 bis <150mmHg) kardiovaskuäre Ereignisse und 26%, Schlaganfall um 33% ACS um 33% und akute Herzinsuffizienz um 73% senkte. Die Therapie mit Olmesartan, Amlodipin und HCT wurde gut vertragen.

QUARTET

In der mutizentrischen QUARTET-Studie wurde eine Vierertablette (mit Irbesartan zu 37-5 mg, Amlodipin zu 1-25 mg, Indapamid zu 0-625 mg und Bisoprolol zu 2-5 mg) mit einer Monotherapie-Kontrolle (Irbesartan 150 mg) verglichen. Falls der Blutdruck nicht den Zielwert erreichte, konnten in beiden Gruppen zusätzliche Medikamente verabreicht werden, beginnend mit Amlodipin in einer Dosierung von 5 mg. Es zeigte sich, dass eine frühzeitige Behandlung mit einer fest dosierten Vierfach-Vierteldosis-Kombination zu einer stärkeren und anhaltenden Blutdrucksenkung als die übliche Monotherapie führte

NATURE-PCSK9

Eine weitere Studie, die von Qian Zhou vorgestellt wurde war NATURE-PCSK9. In dieser Studie wurden die Auswirkungen einer LDL-Senkung durch eine einmal jährlich verabreichte Dosis eines PCSK9-siRNA im Vergleich zur üblichen Behandlung ab einem Alter von 30, 40, 50 oder 60 Jahren auf das Lebenszeitrisiko für kardiovaskuläre Ereignisse bis zum Alter von 80 Jahren untersucht. Die Gesamtergebnisse zeigten, dass die impfstoffähnliche Strategie im Vergleich zur üblichen Behandlung zu einer anhaltenden Senkung des LDL-Plasmaspiegels um 34 % im Zeitdurchschnitt führte. Ausserdem wurde eine schrittweise Erhöhung der proportionalen Verringerung des Lebenszeitrisikos für kardiovaskuläre Ereignisse mit jedem früheren Lebensjahrzehnt, in dem mit der LDL-Senkung begonnen wurde, beobachtet. So wurde beispielsweise bei Männern, die im Alter von 60 Jahren mit der Behandlung begannen, eine 27%ige Verringerung des Lebenszeitrisikos festgestellt, während der Beginn der Behandlung im Alter von 30 Jahren mit einer 52%igen Verringerung des Risikos verbunden war. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Frauen beobachtet.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

Wie gefährlich sind gesättigte Fette?

Gesättigte Fette gelten schlechthin als ungesund, sprich atherogen. Doch die Zusammenhänge sind weitgehend ungeklärt. Dazu kommt, dass Menschen, die sich vermehrt mit ungesättigten Fetten ernähren, in der Regel stark übergewichtig sind und ein erhöhtes LDL-Cholesterin aufweisen. Somit stellt sich die Frage, ob die gesättigten Fette direkt oder indirekt über das Gewicht bzw. das erhöhte LDL-C ihre ungünstige Wirkung an den Gefässen entfalten. Und welche Bedeutung hat die Herkunft der Fette? Sind gesättigte Fette aus Fleisch und Milchprodukten unterschiedlich zu bewerten?
Diesen Fragen ist man in einer Beobachtungsstudie nachgegangen. Insgesamt fand sich nach einer 8,5-jährigen Beobachtungszeit keine klare Assoziation zwischen der Gesamtmenge an gesättigten Fetten und dem kardiovaskulären Risiko. Doch eine um 5% höhere Menge an gesättigten Fetten an der Gesamtenergiezufuhr aus Fleisch erhöhte das kardiovaskuläre Risiko um ca. 20%. Doch nach einer Gewichtsadjustierung waren die Ergebnisse nicht mehr signifikant. «Der vermehrte Genuss von Milchprodukten verringerte zwar das kardiovaskuläre Risiko, aber nach Gewichtsadjustierung ebenfalls nicht signifikant», so Dr. Rebecca Kelly, Oxford.

PS

Akuter Herztod: Atemnot ist ein wichtiges Alarmsymptom

Viele Patienten, die einen akuten Herztod erleiden, klagen über prämonitorische Symptome wie Stenokardien oder Luftnot. Bisher war man der Meinung, dass der Brustschmerz der zuverlässigste Prädiktor sei. Doch jetzt konnte in einer Studie gezeigt werden, dass die Atemnot das drohende fatale Ereignis zuverlässiger voraussagt als ein Angina pectoris-Anfall. «Klagt der Patient über plötzlich aufgetretene starke Atembeschwerden, so müssen die Alarmglocken läuten», so Prof. Filip Gnesin, Hillerod. Einer von zehn Patienten mit einem akuten Herztod hatte in dem Zeitfenster von 24 Stunden vor dem Ereignis den ärztlichen Notdienst wegen Atembeschwerden telefonisch kontaktiert, so das Ergebnis einer dänischen Registerstudie. Von 4.071 Patienten mit einem Herzstillstand hatten 481 (11.8%) vor dem Ereignis den Arzt kontaktiert. 59,4% klagten über Atembeschwerden, 23,0% über Schwindel, 20,2% über Bewusstseinsverlust, 19,5% über Brustschmerzen und 19,1% über Blässe. Doch nur bei 68,7% der
Patienten mit Atemnot erfolgte eine notfallmässige Behandlung im Vergleich zu 83% bei Angabe von Brustschmerz. Von den Patienten mit Atemnot verstarben 81% innerhalb von 30 Tagen, bei Brustschmerzpatienten waren es 47%. «Die Daten zeigen, dass das Symptom Atembeschwerden zu selten als Alarmsymptom für den akuten Herztod wahrgenommen wird», so Gnesin.

PS

Diabetische Nephropathie: Finerenon schützt Herz und Niere

Die diabetische Nephropathie ist eine der häufigsten Folgeerkrankungen bei Diabetikern. Betroffene Patienten haben ein stark erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. «Dabei korreliert das Risiko mit dem Ausmass der Nierenschädigung», so Prof. Gerasimos Filippatos, Athen. Das Infarktrisiko sei deutlich höher als bei Diabetikern ohne Nephropathie. Dazu komme eine zunehmende Verschlechterung der Nierenfunktion. Das pathophysiologische Geschehen werde durch hämodynamische, metabolische und inflammatorische Mechanismen getriggert. Die Therapie müsse daher sowohl die Niere als auch das Herz im Auge haben, also kardiorenal protektiv wirken. Da sei Finerenon eine neue vielversprechende Option.
Finerenon ist ein selektiver nicht-steroidaler Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonist (MRA), für den in ersten Studien eine günstige Wirkung auf das kardiorenale Outcome nachgewiesen werden konnte. In der FIGARO-DKD-Studie wurden 7.437 Patienten mit einer diabetischen Nephropathie randomisiert, placebokontrolliert mit Finerenon behandelt. Die Urin-Albumin-Kreatinin-Ratio (UACR) lag bei diesen Patienten zwischen 30 und 300 bei einer GFR zwischen 25 und 90 ml/min oder > 60 /min, wenn die UACR > 300 betrug. Als primärer Endpunkt wurde die Kombination aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder stationärer Einweisung wegen Herzinsuffizienz definiert. Mit Finerenon konnte nach einem medianen Follow up von 3,4 Jahren eine signifikante Risikoreduktion von 13% erreicht werden. In der Finerenon-Gruppe hatten 12,4% ein primäres Endpunktereignis, in der Placebo-Gruppe waren es 14,2%. Diese Überlegenheit war vor allem der niedrigeren Rate an Krankenhauseinweisungen geschuldet. Diese wurde um 29% gesenkt.
Sekundärer Studienendpunkt war die Verschlechterung der Nierenfunktion, nämlich der GFR um 40%. Diesen renalen Endpunkt erreichten 9,5% in der Finerenon-Gruppe und 10,8% in der Placebo-Gruppe. Die Gesamtrate an Nebenwirkungen war nicht unterschiedlich. Doch unter Finerenon musste die Medikation häufiger wegen einer Hyperkaliämie unterbrochen werden (1,2% vs, 0,4%).

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Luftverschmutzung: Ein Risikofaktor für den akuten Herztod

Dass die Luftverschmutzung auch aus kardialer Sicht gesundheitsschädlich ist, steht ausser Zweifel. Jetzt konnte in einer italienischen Studie gezeigt werden, dass eine enge Korrelation zwischen der Konzentration an Schadstoffen und dem Risiko für den akuten Herztod besteht. An Tagen mit hoher Belastung war das Risiko für einen akuten Herztod in Städten höher als in Zeiten geringer Luftverschmutzung. «Diese Korrelation zeigte sich bei allen Schadstoffen», so Prof. Francesca R. Gentile, Pavia.

PS

Drohnen bei der Reanimation

Biei der Reanimation bedeutet Zeit Überleben. Mit Hilfe von Drohnen lässt sich die Reanimation beim plötzlichen Herztod optimieren. Dies zeigen erste Erfahrungen in Schweden bei 14 Patienten. Bei Einsatz einer Drohne konnte der automatische externe Defibrillator den Patienten schneller erreichen als mit dem Rettungswagen «Der Zeitgewinn betrug zwei Minuten», so Dr. Sofia Schierbeck, Stockholm. Die Drohne erreichte den Patienten in 64% der Fälle früher. Doch die Drohne konnte nur bei günstigen Wetterbedingungen eingesetzt werden. Man darf annehmen, dass diese Technologie auch in anderen kritischen Situationen wie Hypoglykämie oder anaphylaktischer Schock Anwendung finden könnte.

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Opioide und akuter Herztod

Eine Überdosis an Opioiden ist immer häufiger die Ursache des akuten Herztods. Sie ist mittlerweile ebenso häufig wie andere Ursachen wie die KHK. Nach einer aktuellen Erhebung in den USA sind 3,1% der Fälle mit einem akuten Herztod auf eine Opioid-Einnahme zurückzuführen. «Man muss aber berücksichtigen, dass bei Opioid-Patienten auch häufiger Komorbiditäten wie Alkoholmissbrauch, Rauchen und Depression vorliegen», so Dr. Senada S. Malik, Biddeford.

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Hämodynamisches Management verhindert Hospitalisierung

Ein hämodynamisch gesteuertes Management auch von Patienten in einem frühen Stadium der Herzinsuffizienz kann eine stationäre Behandlung verhindern. So die Ergebnisse der GUIDE-HF-Studie. Dabei wurde 1 000 Patienten in einem randomisierten Design interventionell ein kabelloser Sensor in die Pulmonalarterie implantiert, mit dem Ziel den Pulmonalarteriendruck kontinuierlich zu überwachen. Die Patienten befanden sich in NYHA II-IV und waren in den vorangegangenen 12 Monaten wegen Herzinsuffizienz hospitalisiert worden oder bei ihnen waren innerhalb von 30 Tagen vor der Intervention erhöhte BNP-Spiegel bestimmt worden. Als primärer Endpunkt wurde die Kombination aus Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder einer notfallmässigen Vorstellung oder Tod festgelegt. Durch das hämodynamische Monitoring wurde die Hospitalisierungsrate um 17% gesenkt. Wurden nur die Patienten vor der Corona-Pandemie ausgewertet, waren es sogar 28%. Doch die Mortalität wurde nicht beeinflusst. «Die Daten zeigen, dass ein hämodynamisches Monitoring auch bei Patienten mit NYHA II und bei Symptomen und erhöhten BNP-Werten aber ohne vorangegangene Hospitalisation sinnvoll ist», so Prof. JoAnn Lindenfeld, Nashville.

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Grüne Umgebung wirkt kardioprotektiv

Nicht nur Veränderungen des Lebensstils und Medikamente wirken präventiv, sondern auch die Umgebung, in der man lebt. Dies konnte jetzt in einer Beobachtungsstudie mit fast 250 000 Probanden gezeigt werden. «Personen, die in einer grünen Umgebung leben, erleiden seltener einen Herzinfarkt oder Schlaganfall», so Dr. William Aitken, Miami. Die Risikoreduktion betrug 16%. Auch das Risiko für Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz und Hypertonie war niedriger. Zugleich konnte gezeigt werden, dass auch eine neue Begrünung vorteilhaft ist. Wo eine Bepflanzung durchgeführt wurde, waren die Krankheits-Inzidenzen rückläufig. Das Pflanzen von Bäumen sollte deshalb zu einem Präventionsprojekt erhoben werden.

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Adhärenz verlängert das Leben

Die Sekundärprävention nach einem kardiovaskulären Ereignis umfasst Lifestyle-Änderungen und Medikamente. «Eine konsequente Umsetzung dieser Empfehlungen führt zu sieben weiteren Jahren ohne ein erneutes kardiales Ereignis»,
so Dr. Tinka Van Trier, Amsterdam. Dies ist das Ergebnis einer Registerstudie. Doch im Alltag klafft eine grosse Lücke zwischen Anspruch und Wirklichkeit. Nach einem Jahr hatten nur 30% mit dem Rauchen aufgehört, 79% waren weiterhin übergewichtig, 45% waren weiterhin nicht regelmässig sportlich aktiv und nur 2% erreichten die Zielwerte für Blutdruck, Blutzucker und LDL-Cholesterin. 40% hatten weiterhin erhöhte Blutdruckwerte und 65% erhöhte LDL-C-Werte. 87% nahmen Antithrombotika, 85% Lipidsenker und 86% Antihypertensiva.

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Edoxaban bei Vorhofflimmern-Patienten mit TAVI

20 bis 40% der TAVI-Patienten leiden zusätzlich an Vorhofflimmern. Bei einem Teil der Patienten besteht das Vorhofflimmern bereits vor der Klappenintervention, bei anderen tritt es erst im Rahmen des Eingriffs erstmals auf. Bisher wird bei Patienten mit Vorhofflimmern, die eine TAVI erhalten, eine dauerhafte OAK mit einem VKA durchgeführt. Im Rahmen der ENVISAGE-TAVI AF-Studie wurde jetzt das NOAK Edoxaban mit dem VKA hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit verglichen, wobei mit der Antikoagulation zwischen 12 Stunden und 5 Tagen nach dem erfolgreich durchgeführten Eingriff begonnen wurde. Eingeschlossen in diese randomisierte Studie wurden 1,426 TAVI-Patienten mit Vorhofflimmern. Primärer Endpunkt war die Kombination aller unerwünschten klinischen Ereignisse: Gesamtmortalität, Myokardinfarkt, Schlaganfall, systemische Thromboembolie, Klappenthrombose und grössere Blutungsereignisse nach der ISTH-Definition. Der primäre Sicherheitsendpunkt war die Inzidenz an schweren Blutungen. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 82 Jahren, der Anteil der Frauen betrug 47,5%. Die häufigsten Komorbiditäten waren Herzinsuffizienz (87%) und KHK (42%). 17% der
Patienten hatten bereits einen Schlaganfall oder eine TIA überstanden. Das mediane Follow up lag bei 18 Monaten.
«Die Auswertung ergab keine Unterlegenheit von Edoxaban», so Prof. George Dangas, New York. Die Rate des primären Endpunkts betrug in der Edoxaban-Gruppe 17,5%, in der VKA-Gruppe 16,5% (HR 1,05; 95% KI 0,85-1,31; p = 0,01 für Nicht-Unterlegenheit). Was die Sicherheit betrifft, lag die Rate an schweren Blutungen bei Edoxaban höher als bei dem VKA, wobei der Unterschied vor allem bei den gastrointestinalen Blutungen bestand. Unter Edoxaban trat bei 9,7% eine stärkere Blutung auf vs. 7,0% unter dem VKA (HR 1,40; 95% KI 1,03-1,91). Eine sekundäre Analyse ergab, dass bei Patienten, die eine niedrigere Edoxaban-Dosis benötigten oder die zusätzlich keine Plättchenhemmer einnahmen, kein Unterschied bei der Blutungsrate bestand. «Daraus ergibt sich die Notwendigkeit einer Reduktion der Dosis streng zu beachten und eine Kombination von Edoxaban mit Plättchenhemmern zu vermeiden», so Dangas.

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EMPEROR-Preserved-Studie: Empagliflozin wirkt auch bei HFpEF

Nachdem der SGLT2-Inhibitor Empagliflozin in der EMPEROR-Reduced-Studie bei Patienten mit einer systolischen Herzinsuffizienz seine günstige Wirkung unter Beweis stellen konnte, wurde die Wirksamkeit dieser Substanz jetzt auch bei herzinsuffizienten Patienten mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF; EF > 40%) im Rahmen einer Studie (EMPEROR-Preserved-Studie) untersucht.
Eingeschlossen wurden 9.718 Patienten. «Die Ergebnisse zeigen, dass mit Empagliflozin bei Patienten mit HFpEF ein
vergleichbarer Benefit erzielt werden kann wie bei Patienten mit HFrEF», so Prof. Milton Packer, Dallas. Das Risiko für ein tödliches kardiales Ereignis oder eine Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz wurde auch bei den Patienten mit HFpEF durch Empagliflozin um ca. 30% gesenkt. Der günstige Effekt war bei allen Patienten bis zu einer EF von < 65% nachweisbar. Die Wirksamkeit nahm bei Patienten mit einer EF > 65% ab. Bei Patienten mit einer EF von 40-60% war der Benefit des SGLT2-Inhibitors ausgeprägter als unter dem ARNI in der PARAGON-HF-Studie. Im Unterschied zur EMPEROR-Reduced-Studie wurden bei HFpEF die renalen Endpunkte nicht positiv beeinflusst, was daran liegen könnte, dass die renalen Endpunkte stringenter definiert wurden.

PS

Erweiterte Katheterablation bei Vorhofflimmern

Der Frage, ob durch eine zusätzlich zur Pulmonalvenenisolation durchgeführte Ablation von mittels MRT detektierten fibrotischen Arealen im Vorhof das Rezidivrisiko gesenkt werden kann, wurde in der DECAAF-Studie nachgegangen. Eingeschlossen wurden 843 Patienten mit persistierendem Vorhofflimmern. Insgesamt wurde die Rezidivrate durch die erweiterte Ablationsstrategie nicht gesenkt (Rezidivrate nach einem Jahr 46,1% in der Kontrollgruppe vs. 43% in der Interventionsgruppe). «Doch Patienten mit einer geringen Fibrosierung im Stadium 1 oder 2, d.h. einem Fibroseanteil von weniger als zwanzig Prozent, profitierten von der erweiterten Ablationsstrategie», so Prof. Nassir Marrouche, New Orleans. Die Rezidivrate nach einem Jahr wurde bei diesen Patienten um 16% reduziert. Bei einer Fibrosierung von > 20% brachte die zusätzliche Ablation im Vorhof keinen Nutzen.

PS

sGC-Stimulator: Ein neuer Therapieansatz bei Herzinsuffizienz

Die Therapie der chronischen Herzinsuffizienz hat in den letzten Jahren wesentliche Fortschritte erfahren. Trotzdem ist dieses Krankheitsbild weiterhin mit einer sehr schlechten Prognose assoziiert, die durchaus vergleichbar ist mit der einer malignen Erkrankung. Die 5-Jahres-Mortalität liegt bei 75% und dies gilt für alle Formen der Herzinsuffizienz. So verliert ein 65-jähriger Patient mit einer Herzinsuffizienz ca. 15 Jahre an Lebenszeit.
Der Verlauf der Erkrankung ist charakterisiert durch rezidivierende Dekompensationen. Jede dieser Dekompensationen bedeutet nicht nur eine passagere Verschlechterung des klinischen Bildes, sondern führt zu einer weiteren Verschlechterung der Pumpfunktion und auch der Prognose. Nach der Dekompensation ist immer vor der nächsten Dekompensation. Das Risiko während einer Hospitalisierung oder innerhalb von 3 Monaten nach einer Hospitalisierung zu versterben ist bei
Patienten nach einer sich verschlechternden chronischen Herzinsuffizienz signifikant höher als bei einer neu aufgetretenen Herzinsuffizienz. Es ist deshalb wichtig, diese Abwärtsspirale aufzuhalten, mit anderen Worten, den Patienten zu stabilisieren.
Ein vollkommen neues Therapieprinzip ist die Stimulation des NO-sGC-cGMP-Signalwegs mit Vericiguat (Verquvo®). «Auf diese Weise wird die cGMP-Produktion auch unter Bedingungen mit niedrigen NO-Spiegeln, wie es bei der Herzinsuffizienz der Fall ist, erhöht», so Prof. Burkert Pieske, Berlin. Dies führt zu einer Verbesserung der myokardialen Funktion, zu einer Hemmung des Remodeling, zu einer Verbesserung der vaskulären Funktion, zu einer Abnahme der Fibrosierung und der Inflammation.
Dass diese Substanz bei Risikopatienten nach einer Dekompensation die Abwärtsspirale stoppen kann, dies belegen die Ergebnisse der VICTORIA-Studie. Eingeschlossen in diese randomisierte, placebokontrollierte Studie wurden Patienten mit einer symptomatischen chronischen Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II-IV, die kürzlich dekompensiert waren und einer stationären Behandlung und Diuretika i.v. bedurften. Sie mussten zum Zeitpunkt des Studienbeginns klinisch stabil sein. Vericiguat reduzierte das Risiko für eine HF-bedingte Hospitalisierung oder CV-Tod um 4,2 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Die jährliche NNT betrug somit 24. Beim Gesamtüberleben ergab sich kein Unterschied. Die Substanz wurde gut vertragen, die Zieldosis von 10 mg erreichten 89,2%.

PS

Vorhofflimmern-Screening lohnt sich

Das Vorhofflimmern ist die häufigste Rhythmusstörung. Die Inzidenz steigt mit dem Alter. Angesichts der demographischen Entwicklung dürfte die Zahl der Betroffenen in den nächsten Jahren weiter zunehmen. Die gefürchtetste Komplikation ist der kardioembolische Insult. Jeder vierte Insult geht auf das Vorhofflimmern zurück. Durch eine effektive Antikoagulation können zwei Drittel dieser fatalen Ereignisse verhindert werden. Dabei sollte, soweit keine Kontraindikation vorliegt, vorzugsweise ein NOAK wie Apixaban eingesetzt werden, da diese Substanzen das Management vereinfachen und sicherer machen.
Doch nicht selten geht das Vorhofflimmern ohne Symptome einher, so dass es nicht erkannt und keine OAK eingeleitet wird. Es wird dann nur zufällig entdeckt. Gelegentlich führt auch erst der ischämische Insult zur Detektion des Vorhofflimmerns. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit für ein Screening. Die Leitlinie empfiehlt bisher nur ein opportunistisches Vorgehen, d.h. bei über 65-Jährigen sollte bei jedem Arztbesuch der Puls getastet werden und ab dem 75. Lebensjahr sollte zumindest jährlich ein EKG abgeleitet werden, um das Vorhofflimmern nicht zu übersehen und die betroffenen Patienten mittels OAK vor dem Insult zu schützen.

«In den letzten Jahren hat dank moderner digitaler Technologien das systematische Screening zunehmende Bedeutung erfahren», so Dr. Emma Svennberg, Stockholm. Im Rahmen der schwedischen STROKESTOP-Studie wurde die Effektivität eines Massenscreenings bei 75- bis 76-jährigen Personen untersucht und zwar mit Hilfe eines EKG-Handgerätes. Die Teilnehmer, insgesamt ca. 30 000, wurden randomisiert angehalten, über einen Zeitraum von zwei Wochen zweimal täglich ein EKG abzuleiten. Primärer Endpunkt der Studie war die Kombination aus ischämischem Insult, systemischer Embolie, Gesamtmortalität, zerebraler Blutung und Hospitalisierung wegen einer Blutung bei einem Follow-up von 5 Jahren. Mittels dieses Screenings konnte die Rate an Vorhofflimmern-Detektionen in der Interventionsgruppe von 12 auf 14% gesteigert werden. In der Interventionsgruppe traten 4,456 Ereignisse des primären Endpunkts auf, in der Kontrollgruppe waren es 4 616 Ereignisse. «Diese Daten belegen, dass ein Populations-basiertes Vorhofflimmern-Screening bei älteren Personen einen klinischen Benefit bringt», so Svennberg.

PS

Krebs-assoziierte venöse Thromboembolie:

Apixaban ist LMWH nicht unterlegen

Thromboembolische Ereignisse (VTE) sind eine häufige und zugleich gefürchtete Komplikation bei Tumorpatienten. Betroffen sind ca. 20% aller Patienten mit einem Malignom. Besonders häufig ist ein solches Ereignis bei Pankreas-, Gehirn-, Ovarial- und Magen-Darm-Malignomen. Nicht selten manifestiert sich das Malignom sogar primär als VTE. «Das VTE-Risiko wird aber nicht nur von der Lokalisation des Primärtumors sondern auch von Patientencharakteristika und der Art der Therapie bestimmt», so Prof. Stavros Konstantinides, Mainz. Wichtige Risikofaktoren sind ein höheres Alter, eine vorausgegangene VTE, eine Thrombozytose, das Vorliegen einer hereditären Thrombophilie wie ein Faktor V-Leiden und pulmonale, renale und kardiale Komorbiditäten.
Charakteristisch für die Krebs-assoziierte VTE sind das hohe Rezidiv- und Blutungsrisiko, was bei dem therapeutischen Management bedacht werden muss. So beträgt die Rezidivrate nach einem Jahr bei Nicht-Tumor-Patienten 6,8% im Vergleich zu 20,7% bei Tumorpatienten. Die Häufigkeit von schweren Blutungen steigt von 4,9% bei Nicht-Tumor-Patienten auf 12,4% bei Malignompatienten.
Die bisherige Standardtherapie ist ein niedermolekulares Heparin (LMWH) über 12 Monate. Doch diese Behandlung ist wegen der Notwendigkeit der Injektion bei Patienten sehr unbeliebt, was sich auf die Adhärenz negativ auswirkt. Nach 12 Monaten wird das LMWH nur noch von 21% der Patienten gespritzt. Da bieten NOAKs wie Apixaban wesentliche Vorteile. Die ESC-Guidelines empfehlen daher vorrangig die Gabe eines NOAK, soweit keine Kontraindikationen wie eine schwere Niereninsuffizienz vorliegen. Mit Apixaban kann im Unterschied zu Edoxaban und Dabigatran sofort ohne Vorschaltung eines LMWH, also ohne Switchen, die Therapie begonnen werden, wobei die Dosis nach 7 Tagen von 2 x 10 mg auf 2 x 5 mg reduziert wird.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Apixaban wurde im Rahmen der prospektiven und randomisierten CARAVAGGIO-Studie bei 1.170 Patienten mit einer Krebs-assoziierten VTE untersucht und zwar im Vergleich mit dem LMWH Dalteparin. Nach 12 Monaten konnte die Rezidivrate mit Apixaban um 37% gesenkt werden bei einer vergleichbaren Zahl an schweren Blutungen [1]. Vorausgegangene Studien mit Rivaroxaban (SELECT-D-Studie) und Edoxaban (Hokusai VTE Cancer-Studie) hatten zwar im Hinblick auf die bessere Effektivität vergleichbare Ergebnisse gezeigt, allerdings bei einem erhöhten Blutungsrisiko.

PS

Kurz und knapp

Kongresssplitter

  • Depressive Raucher, die nach einem Infarkt mit dem Rauchen aufhören, profitieren auch stimmungsmässig davon.
  • Hoch-verarbeitete Lebensmittel sind ein Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse.
  • Der Genuss von bis zu drei Tassen Kaffe pro Tag reduziert das Risiko für Schlaganfall und fatale kardiale Ereignisse.

NOAK auch bei kardiologischen Interventionen

Die Einführung der NOAKs hat die Antikoagulation bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern einfacher und vor allem sicherer gemacht. In den Zulassungsstudien erwiesen sich diese Substanzen einem VKA überlegen, d.h. die Rate an schweren vor allem intrakraniellen Blutungen lag um ca. 50% niedriger und dies bei einer zumindest gleichen Effektivität. Doch wie sieht es mit der Sicherheit und Wirksamkeit aus, wenn eine Intervention wie Kardioversion oder Katheterablation oder eine PCI durchgeführt wird.
Bei der Kardioversion ist eine effektive orale Antikoagulation unverzichtbar, um peri-prozedurale Schlaganfälle zu verhindern. Für Apixaban (Eliquis®) liegen Daten aus zwei Studien vor, die zeigen, dass diese Substanz in solchen Situationen einen antithrombotischen Schutz ohne erhöhtes Blutungsrisiko verspricht. «Dies ist einmal die ARISTOTLE-Substudie, zum anderen die EMANATE-Studie, in der Apixaban mit Heparin/VKA verglichen wurden», so Prof. Renato D. Lopes, Duke. Bzgl. der Endpunkte Schlaganfall und starke Blutungen war Apixaban dem Heparin/VKA überlegen.
Nach der ESC-Leitlinie 2020 ist bei einer Kardioversion eine orale Antikoagulation über mindestens 3 Wochen vor der Intervention angezeigt. Bei Patienten mit Vorhofflimmern, das über 24 Stunden anhält, sollte die Antikoagulation nach der erfolgreichen Kardioversion zumindest über
4 Wochen fortgeführt werden, bevor mittels CHA2DS2-Vasc-Score die Indikation für eine dauerhafte OAK gestellt wird. Nur bei Patienten mit einem < 24 Stunden anhaltendem Vorhofflimmern und sehr geringen Schlaganfall-Risiko kann die OAK nach 4 Wochen beendet werden.
Für den Einsatz von Apixaban bei der Katheterablation liegen Daten aus der AXAFA-AFNET vor. Auch bei diesem Eingriff war Apixaban dem Regime Heparin/VKA nicht unterlegen. Den Endpunkt aus Gesamtmortalität, Schlaganfall oder starker Blutung erreichten unter Apixaban 6,9% vs. 7,3% unter VKA. Auch hier gilt, dass vor dem Eingriff eine OAK für 3 Wochen erforderlich ist und nach der erfolgreichen Ablation sollte die OAK zumindest über 2 Monate fortgeführt werden, bei hohem Risiko aber dauerhaft.
Die KHK ist eine häufige Komorbidität bei Vorhofflimmern. Doch eine Triple-Therapie ist mit einem deutlich erhöhten Blutungsrisiko assoziiert. Im Rahmen der AUGUSTUS-Studie wurde zwei Fragen nachgegangen, nämlich ob auch in solchen Situationen das NOAK Apixaban sicherer ist als ein VKA und ob eine zusätzliche duale Plättchenhemmung mit ASS plus einem P2Y12-Inhibitor notwendig ist oder ob auf ASS verzichtet werden kann. Die Auswertung ergab eine signifikante Überlegenheit von Apixaban im Vergleich zu VKA und die duale Therapie war im Vergleich zur Triple-Therapie signifikant sicherer im Hinblick auf schwere Blutungsereignisse ohne Anstieg des Ischämierisikos.

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NOAK bei Vorhofflimmern:

Practical Guide hilft bei der Entscheidungsfindung

Die European Heart Rhythm Association (EHRA) hat einen aktualisierten Practical Guide für den Einsatz der NOAKs bei Patienten mit Vorhofflimmern herausgegeben, der kürzlich auf dem europäischen Kardiologenkongress vorgestellt wurde. «Obwohl die NOAKs grundsätzlich als erste Wahl empfohlen werden, gibt es Einschränkungen durch Kontraindikationen», so Prof. Hein Heidbuchel, Antwerpen. Kontraindiziert ist ein NOAK bei mechanischen Herzklappenprothesen, bei einer moderaten und schweren rheumatischen Mitralstenose und bei einer schweren chronischen Niereninsuffizienz mit einer GFR < 15 ml/min. Auch Begleitmedikationen können ein Hinderungsgrund sein. Vorsicht geboten ist auch bei einer ausgeprägten Gebrechlichkeit, bei massivem Über- oder Untergewicht, bei einer Thrombozytopenie, bei einer schweren Leberfunktionsstörung und nach einer grösseren Blutung.
Wird nach der individuellen Risikostratifizierung mittels CHA2DS2-Vasc-Score die Indikation für eine dauerhafte orale Antikoagulation gestellt, so gilt es die für den einzelnen Patienten optimale Substanz in der richtigen Dosierung auszuwählen, wobei das pharmakologische Profil der Substanzen berücksichtigt sein sollte. Dabei spielt die Nierenfunktion eine grosse Rolle. Bis zu einer GFR von 30 ml/min sind Rivaroxaban, Edoxaban und Apixaban einsetzbar, wobei die Dosis ab einer GFR von 50 ml/min reduziert werden sollte, bei Rivaroxaban auf 15 mg einmal täglich, bei Edoxaban auf 30 mg täglich. Bei Apixaban wird die Dosisreduktion auf 2,5 mg zweimal täglich dann empfohlen, wenn eines der folgenden Kriterien vorliegt: Alter ≥ 80 Jahre, Körpergewicht ≤ 60 kg, Kreatinin ≥ 1,5 mg/dl. Für ältere Patienten mit einer Niereninsuffizienz ist nach Studienergebnissen Edoxaban eine gute und sichere Wahl.
Was das Körpergewicht betrifft, so sollte man bei einem BMI von ≤ 12,5 kg/m2 und ab 40 kg/m2 mit NOAKs sehr vorsichtig sein und evtl. Plasmaspiegel-Bestimmungen durchführen. Letzteres kann auch dann sinnvoll sein, wenn Interaktionen mit Begleitmedikamenten möglich sind. «Doch bei der grossen Mehrheit der Patienten sind Spiegelbestimmungen nicht notwendig», so Heidbuchel.
Die Indikation für eine zusätzliche Gabe eines Plättchenhemmers sollte sehr streng gestellt werden. Bei einer stabilen KHK besteht dann, wenn das akute Ereignis oder die Intervention länger als 1 Jahr zurückliegt, keine Indikation dafür. Bei PCI-
Patienten sollte die Triple-Therapie so kurz wie möglich erfolgen, in der Regel reichen 4 Wochen.
Was das perioperative Bridging betrifft, so ist ein solches bei einem NOAK nicht notwendig, Es reicht eine kurze Unterbrechung der Therapie, wobei der Beginn der Therapiepause und die Zeit bis zur Wiederaufnahme der NOAK-Therapie sich am Ischämie- und Blutungsrisiko und auch an der Nierenfunktion orientiert.

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Neue ESC-Leitlinie für Herzinsuffizienz

Trotz gewisser Fortschritte ist das Krankheitsbild der Herzinsuffizienz weiterhin mit einer sehr schlechten Prognose assoziiert, die durchaus vergleichbar ist mit der einer malignen Erkrankung. Die 5-Jahres-Mortalität liegt bei 75% und dies gilt für alle Formen der Herzinsuffizienz. So verliert ein 65-Jähriger Patient mit einer Herzinsuffizienz ca. 15 Jahre an Lebenszeit. Der Verlauf der Erkrankung ist charakterisiert durch rezidivierende Dekompensationen. Jede dieser Dekompensationen bedeutet nicht nur eine passagere Verschlechterung des klinischen Bildes, sondern führt zu einer weiteren Verschlechterung der Pumpfunktion und auch der Prognose. Nach der Dekompensation ist immer vor der nächsten Dekompensation. Das Risiko während einer Hospitalisierung oder innerhalb von 3 Monaten nach einer Hospitalisierung zu versterben, ist bei Patienten nach einer sich verschlechternden chronischen Herzinsuffizienz signifikant höher als bei einer neu aufgetretenen Herzinsuffizienz. Es ist deshalb wichtig, diese Abwärtsspirale aufzuhalten, mit anderen Worten, den Patienten zu stabilisieren.
«Die Therapie der chronischen Herzinsuffizienz hat in den letzten Jahren wesentliche Fortschritte erfahren, Zu den bereits etablierten Substanzgruppen, nämlich RAS-Inhibitoren, Betablocker und MRA, die die Prognose verbessern, sind die SGLT2-Inhibitoren und der ARNI dazu gekommen» so Prof. Theresa McDonagh, London. Dabei stellt sich die Frage, welche Substanz wann gegeben werden sollte. In der neuen ESC-Leitlinie wird empfohlen die «Big four» (ARNI, SGLT2-Inhibitor, Betablocker und MRA) möglichst früh gemeinsam einzusetzen.
Wichtig für Herzinsuffizienz-Patienten sind auch die Schutzimpfungen gegen Influenza, Pneumokokken und COVID-19, da diese Infektionen den Krankheitsverlauf und die Prognose bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz verschlechtern.

PS