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Cardio & Metabolic Update pour la pratique

La formation Cardio & Metabolic Update pour les médecins généralistes qui a été organisée plusieurs fois en ligne par Medworld, a été très bien accueillie. Il y avait toujours plus de 80 personnes connectées en direct. Deux orateurs de renom ont fait part de leurs expériences pratiques avec les NOAC et comment davantage de patients peuvent atteindre les niveaux de cholestérol définis dans les nouvelles directives.

NOAC – recommandations issues de la pratique quotidienne

En guise d’  introduction, le PD Dr méd. Alexander Breitenstein, Hôpital universitaire de Zurich, a fait référence à une publication récente (1), la dernière version d’ un guide sur l’ utilisation des anticoagulants oraux non dépendants de la vitamine K dans la pratique quotidienne. Il a présenté l’ organigramme de l’ approche de la fibrillation auriculaire telle qu’ elle est décrite dans les lignes directrices de l’ ESC proposées l’ année dernière (2). Celui-ci devrait conduire à une décision pour ou contre l’ anticoagulation orale en fibrillation auriculaire. La décision se fonde d’ une part sur le score CHA2DS2-VASc pour évaluer le risque d’ accident vasculaire cérébral, et d’ autre part sur le score HAS-BLED pour évaluer le risque d’ hémorragie. Aujourd’ hui, la décision va directement aux anticoagulants oraux directs non dépendants de la vitamine K (NOAC), qui, par rapport aux antagonistes de la vitamine K, sont désormais utilisés de préférence. On ne distingue pas si la fibrillation auriculaire est paroxystique ou permanente. Il existe des données provenant de grandes études de registre qui suggèrent que les patients souffrant de fibrillation auriculaire paroxystique ont un risque potentiellement plus faible d’ accident vasculaire cérébral. Ceci est également évident dans la mortalité (3). L’ administration d’ anticoagulation en fonction de la fréquence de la fibrillation auriculaire n’ a jamais été randomisée. C’ est pourquoi elle n’ a pas été incluse dans les lignes directrices. La fréquence de la fibrillation auriculaire ne compte pas dans le processus de décision pour ou contre l’ anticoagulation.

NOAC versus les antagonistes de la vitamine K

L’ orateur a brièvement évoqué la cascade de coagulation et a rappelé l’ auditoire que les antagonistes de la vitamine K interagissent avec la production de certains facteurs de coagulation, tandis que les NOAC interagissent avec les substances activées déjà formées. Il existe des inhibiteurs directs du facteur Xa (l’ apixaban, l’ edoxaban le rivaroxaban) et l’ inhibiteur direct de la thrombine, le dabigatran. Chacune de ces 4 substances a été testée contre les antagonistes de la vitamine K dans de grandes études portant sur plus de 10 000 patients. En termes d’ efficacité et de protection contre l’ AVC ou l’ embolie systémique, les NOAC étaient au moins aussi bons que les antagonistes de la vitamine K, voire encore meilleurs. La percée a eu lieu par le fait que les NOAC étaient plus sûrs que les antagonistes de la vitamine K. Moins d’ hémorragies ont été observées. C’ est particulièrement vrai pour les redoutables hémorragies intracrâniennes, qui étaient beaucoup moins fréquentes et dont la fréquence était cliniquement moins pertinente. Entre-temps, ces données issues d’ essais randomisés pourraient également être utilisées dans de grands registres, c’ est-à-dire chez des patients vus dans la pratique clinique quotidienne. Une comparaison en Suède en 2012, où principalement des antagonistes de la vitamine K ont été utilisés, avec l’ année 2017, alors que le passage aux NOAC était presque terminé, montre un taux d’ AVC significativement plus faible en 2017 qu’ en 2012, indépendamment de l’ âge et du CHA2DS2-VASc score. De même le taux d’ hémorragie était significativement plus faible en 2017 qu’ en 2012 (4).
Une autre question est de savoir ce que les patients attendent de l’ anticoagulation orale. Il a été démontré qu’ environ 60 % des patients veulent à la fois une bonne protection contre les accidents vasculaires cérébraux et un faible risque d’ hémorragie, ce risque augmentant avec les connaissances sur l’ AVC (5). Les deux comptent donc pour les patients : prévenir les accidents vasculaires cérébraux et avoir le moins de saignements possible. Au cours des dernières années, on a de plus en plus abordé ce problème en se concentrant sur ces deux critères distincts : les événements ischémiques et les événements hémorragiques, qui sont désormais considérés ensemble dans ce qu’ on appelle le «bénéfice clinique net». Cela a également été étudié pour les NOAC, et il s’ est avéré que l’ avantage net pour les NOAC était encore plus élevé que le bénéfice pour les paramètres individuels (6).

Le risque d’ hémorragie

Cela a encore pris de l’ importance. La stratification du risque dans la fibrillation auriculaire pour ou contre l’ anticoagulation est basée uniquement sur le score CHA2DS2-VASc. Parallèlement, le risque d’ hémorragie doit être déterminé à l’ aide du score HAS-BLED. Cela n’ a jamais été étudié dans un essai randomisé pour prévenir l’ anticoagulation. Le but de son utilisation n’ est pas de prévenir l’ anticoagulation, mais d’ identifier les facteurs qui augmentent le risque de saignement, afin de les éliminer. Ces facteurs comprennent l’ âge, la pression artérielle, l’ état après l’ AVC, l’ état après l’ hémorragie ou la prédisposition à l’ hémorragie, l’ INR instable, les médicaments (AINS, ASA, etc.), l’ alcoolisme ou la toxicomanie.

Aspects particuliers

  • L’ Hémorragie gastro-intestinale
    La percée des NOAC s’ est accompagnée d’ une augmentation de la sécurité, à savoir moins de saignements pertinents. Ceci doit être légèrement relativisé, car au moins le nombre de saignements gastro-intestinaux était plus élevé dans certaines études. Cependant, les études ne peuvent toutefois pas être directement comparées entre elles, car elles portent sur des populations différentes. Le score CHA2DS2-VASc était différent, tout comme le risque de saignement. La tendance à une augmentation des saignements gastro-intestinaux a également été confirmée dans les méta-analyses (7). Le nombre d’ événements hémorragiques majeurs était plus faible avec les NOAC qu’ avec les antagonistes de la vitamine K. La recommandation est que les facteurs conduisant à une augmentation des saignements doivent être éliminés. Si cela n’ est pas possible la question est de savoir s’ il faut ou non reprendre l’ anticoagulation. Si ces facteurs ne sont pas présents, l’ anticoagulation peut être reprise après un certain temps.
  • L’ anticoagulation en cas de valeurs extrêmes de l’ IMC
    Les NOAC fonctionnent en fait pour toutes les valeurs d’ IMC. Aucune différence statistiquement significative n’ a été observée ni dans le risque d’ accident vasculaire cérébral ni dans le risque d’ hémorragie (1). Les NOAC peuvent donc être utilisés sans scrupules avec un IMC de 17-40 au dosage recommandé. Pour les valeurs d’ IMC plus élevées, il faut passer à des antagonistes de la vitamine K ou à la mesure des taux plasmatiques des NOAC. Cela vaut également pour les valeurs d’ IMC particulièrement basses.
  • L’ anticoagulation dans la population âgée
    Les études d’ homologation des 4 NOAC ont montré de manière cohérente que les patients plus de 75 ans bénéficient encore plus de l’ anticoagulation avec les NOAC que ceux de moins de 75 ans. Dans le cas d’ une hémorragie, c’ est plus ou moins la même chose. Le «bénéfice clinique net» se manifeste davantage chez les plus de 75 ans que chez les plus jeunes.

Conclusions

La protection contre l’ AVC en cas de fibrillation auriculaire est la priorité absolue.
De nos jours celle-ci est recommandée par l’ utilisation d’ anticoagulants oraux non dépendants de la vitamine K (recommandation de classe IA).
Ne pas considérer séparément les événements thrombotiques et hémorragiques → Les deux créent un handicap pour nos patients.
Plus le risque est élevé, plus le bénéfice est important (par exemple, dans la population âgée).

Comment faire en sorte que davantage de patients atteignent les valeurs cibles de cholestérol ?

L’ athérosclérose reste la première cause de mortalité à un âge avancé, également en Suisse, comme le montrent les chiffres de l’ Office fédéral de la statistique, ainsi le Pr Dr méd. Georg Noll, Clinique Hirslanden de Zurich. L’ athérosclérose est un processus qui dure toute la vie. Les vaisseaux changent, et un dysfonctionnement endothélial ainsi que des plaques athéromateuses qui contiennent du cholestérol se produisent. Ces dépôts de cholestérol entraînent des modifications vasculaires fonctionnelles et structurelles. Les patients deviennent symptomatiques lorsque la vasoconstriction équivaut à environ 50 % de la lumière. Un accident coronarien aigu se produit lorsque les plaques se rompent, ce qui active la coagulation et conduit à la formation de thrombus. Les facteurs inflammatoires y jouent également un rôle. Nous savons que l’ athérosclérose dépend des facteurs de risque, a déclaré l’ orateur. Le cholestérol joue un rôle très important. Dans l’ étude INTERHEART (5), le rapport de l’ Apo B/Apo A-I, qui correspond approximativement au rapport de LDL-C/HDL-C, multiplie le risque cardiovasculaire par 3,3 chez les patients affectés par ce facteur de risque.

Risque global et valeurs cibles

Cependant, les lignes directrices recommandent d’ évaluer le risque global plutôt que de prendre en compte un seul facteur de risque. Le groupe de travail «Lipides et athérosclérose» de la Société suisse de cardiologie a adapté les recommandations de la Société européenne de Cardiologie pour la Suisse et les a reproduites dans des guides de poche. Selon le risque global, 4 catégories de risque sont définies : risque très élevé, risque élevé, risque modéré et risque faible. L’ évaluation du risque détermine également la thérapie. Dans les lignes directrices des sociétés européennes de cardiologie et d’ athérosclérose (8), qui ont été publiées l’ année dernière, de nouvelles valeurs cibles ont été définies sur la base de diverses études cliniques : pour un risque très élevé, une valeur LDL-C < 1,4 mmol/l, pour un risque élevé < 1,8 mmol/l, pour un risque modéré < 2,6 mmol/l,
et pour un risque faible une valeur < 3,0 mmol/l est recommandée et, dans chaque cas, une réduction du cholestérol LDL d’ au moins 50 %, alors que dans la catégorie à faible risque, notamment des changements de mode de vie sont recommandés pour atteindre ces valeurs. Le risque d’ événements cardiovasculaires au cours des 10 prochaines années peut être facilement estimé avec le calculateur de risque AGLA (AGLA.ch).

Les patients présentant un niveau de risque cardiovasculaire très élevé et élevé

Il est important que ces patients soient identifiés, surtout ceux qui présentent une athérosclérose cliniquement manifeste, c’ est-à-dire les patients ayant des événements cardiovasculaires, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, mais aussi les patients atteints d’ hypercholestérolémie familiale. L’ hypercholestérolémie familiale est encore insuffisamment diagnostiquée en Suisse. L’ orateur a souligné que chez les patients dont les valeurs de LDL-C sont supérieures à 5 mmol/l, tous les parents au moins au premier degré doivent également être testés. L’ insuffisance rénale grave (eGFR <30), le diabète avec des lésions d’ organes terminales ou 3 autres facteurs de risque supplémentaires ou bien un diabète de type 1 présent depuis plus de 20 ans sont également associés à un risque très élevé. Les patients à haut risque ne sont pas nécessairement déjà symptomatiques. Il s’ agit de patients qui ont des preuves documentées par exemple par tomographie coronarienne, une procédure extrêmement sensible qui permet aujourd’ hui une détection plus précise des changements artériosclérotiques.
Les patients présentant une augmentation marquée d’ un seul facteur de risque, par exemple un taux de cholestérol supérieur à 8 mol/l ou un taux de LDL-C supérieur à 5 mmol/l, ont également un risque très élevé. Pour eux, le score global de risque moyen ne s’ applique pas.

Traitement médicamenteux

Les médicaments ne sont toutefois pas la panacée, a souligné l’ orateur. Il est important de recommander aux patients des changements de mode de vie, notamment l’ arrêt du tabac et l’ augmentation de l’ activité physique, mais aussi des changements alimentaires, moins de sel, plus de légumes et de fruits, du poisson deux fois par semaine et surtout 30 g de noix par jour. L’ alcool n’ est pas recommandé mais autorisé.
Toutefois, les modifications du mode de vie sont insuffisantes en cas d’ élévation grave du taux de LDL-C et de risque cardiovasculaire élevé. Dans ces cas, il faut recourir à des médicaments.
Une réduction du LDL-C de 1mmol/l entraîne une réduction de 23 % des événements coronariens et de 21 % des événements vasculaires (9). Plus le taux de cholestérol LDL est bas, plus le risque cardiovasculaire est faible. Cela est vrai pour tout type de réduction des lipides et pour tous les patients, à l’ exception de ceux souffrant d’ insuffisance cardiaque, quel que soit le taux de cholestérol LDL de départ.
Même dans les groupes de patients qui commencent avec un taux médian de cholestérol LDL de 1,6 mmol/l et atteignent un taux médian de 0,5 mmol/l, on observe une réduction constante du risque relatif d’ événements vasculaires graves par modification du taux de cholestérol LDL de 21 % en moyenne, sans qu’ aucun effet indésirable ne soit observé. Ces données suggèrent qu’ un abaissement supplémentaire des taux de LDL-C au-delà des objectifs actuels les plus bas permettrait de réduire davantage le risque cardiovasculaire (10).

Les médicaments hypolipidémiants et leurs effets

Les statines sont les hypolipidémiants les plus couramment utilisés. Elles sont probablement les médicaments les mieux documentés au monde. Les statines réduisent le taux de cholestérol LDL jusqu’ à 50 %. Les fibrates sont des médicaments anciens qui réduisent efficacement les triglycérides d’ environ 30 %). Ils sont utilisés chez les patients dont le taux de triglycérides ne peut être abaissé de manière significative malgré un régime alimentaire et qui présentent un risque accru de pancréatite. Les résines d’ échange telles que le colestipol ne sont guère utilisées aujourd’ hui en raison de leurs effets secondaires. L’ ézétimibe réduit le cholestérol LDL d’ environ 20 %. Il est principalement utilisé en association avec des statines, où il a un effet similaire à celui d’ une triple dose. Les anticorps contre le PCSK9 réduisent le cholestérol LDL d’ environ 60 %. Ils réduisent également la Lp(a) athérogène d’ environ 25 %.
Les deux essais pivots avec les inhibiteurs de PCSK9, FOURIER avec l’ évolocumab et ODYSSEY OUTCOMES avec l’ alirocumab, ont également montré une réduction des événements cardiovasculaires d’ environ 15 % (11, 12). L’ acide bempédoïque est un nouveau médicament dont le remboursement sera bientôt autorisé en Suisse. Comme les statines, il interfère avec la synthèse du cholestérol. L’ acide bempédoïque (Nilemdo®) réduit le cholestérol LDL d’ environ 20 %. Il sera également lancé sous une forme combinée avec l’ ézétimibe (Nustendi®), qui réduit le cholestérol LDL d’ environ 40 %.

Atteindre les valeurs cibles du LDL

Le traitement de la dyslipidémie dépend du risque cardiovasculaire. L’ orateur a montré les algorithmes de traitement pour les risques élevés et très élevés (voir le Guide de poche 2020 de l’ AGLA). Dans l’ étude DAVINCI (13), la réalisation des objectifs était sous-optimale. Dans l’ ensemble, seule la moitié environ (54 %) des patients ont atteint leur objectif basé sur le risque de la directive ESC/EAS 2016, et ce pourcentage était encore plus faible (33 %) pour les objectifs de la directive ESC/EAS 2019. Chez les patients atteints d’ ASCVD, l’ atteinte de l’ objectif était encore plus faible ; alors que 30 % d’ entre eux avaient un taux de LDL-C <1,8 mmol/L, seulement 18 % – moins d’ un sur cinq – ont atteint un taux de LDL-C <1,4 mmol/L. Si l’ on évalue la réalisation de l’ objectif ESC/EAS en 2016 (LDL-C <1,8 mmol/L), on constate qu’ elle a augmenté comme prévu avec l’ utilisation de statines d’ intensité faible à élevée (19-4 %) et davantage avec la thérapie combinée (54 % avec l’ ézétimibe et 67 % avec les inhibiteurs de PCSK9). Lorsque l’ objectif était plus difficile à atteindre, c’ est-à-dire <1,4 mmol/L (objectif ESC/EAS 2019), chaque régime incluant un traitement combiné avec de l’ ézétimibe a permis à environ un cinquième des patients d’ atteindre l’ objectif.
Dans l’ essai SPUM en Suisse (14), avec 2521 patients, 93,2 % étaient traités par des statines (53 % par des statines de haute intensité) et 7,3 % par de l’ ézétimibe à 1 an. 54,9 % présentaient une maladie cardiovasculaire athérosclérotique à très haut risque. Des taux de LDL-C inférieurs à 1,8 mmol/l et inférieurs à 1,4 mmol/l à 1 an ont été observés chez 37,5 % et 15,7 % des patients, respectivement. Une réduction de 50 % du LDL a été obtenue par un nombre encore plus restreint de patients. Après modélisation des effets de l’ intensification des statines et de l’ ézétimibe, ces chiffres sont passés à 76,1 % et 49 %, respectivement. Avec un traitement maximal par statine plus ézétimibe, 39 % des patients auraient atteint une valeur de LDL-C comprise entre 1,4 et 2,6 mmol/l (c’ est la fourchette dans laquelle, selon la Limitatio aucun inhibiteur de la PCSK9 ne peut être prescrit). 51 % des patients présentaient une valeur en dessus de 1.4mmol/l.

Âge

Lorsque l’ on compare le traitement par statine chez les patients de plus de 75 ans et chez les patients de moins de 75 ans, on constate que la réduction du risque relatif chez les patients âgés est à peu près la même que chez les patients plus jeunes. La réduction du risque absolu est encore plus importante chez les patients âgés que chez les jeunes.

Conclusions

Le taux de cholestérol LDL est essentiellement déterminé par la génétique → Dépistage en cascade dans l’ hypercholestérolémie familiale.
Le cholestérol LDL est un facteur de risque traitable.
Les valeurs cibles doivent être atteintes (plus elles sont basses, mieux c’ est), si nécessaire avec un traitement combiné.
En cas d’ intolérance aux statines ou valeur cible du LDL-C non atteinte malgré statines + ézétimibe, des inhibiteurs de la PCSK9 peuvent être prescrits.
Prescription d’ inhibiteurs de la PCSK9 par un cardiologue .

Source : Formation en ligne Cardio & Metabolic Update pour la pratique, 06.05.2021.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

1. Steffel J et al. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoaguants in patients with atrial fibrillation. Eurospace 2021;00:1-65
2. Hindricks G et al.ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2021;42:373-498
3. Link Ms et al. Stroke and Mortality Risk in Patients With Various Patterns of Atrial Fibrillation.Circ. Arrhythm Electrophysiol. 2017; 10: e004267
4. Forslund et al. Improved Stroke Prevention in Atrial Fibrillation After the Introduction of Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants. Stroke 2018 ;49 :2122-2128
5. Lane DA et al Atrial fibrillation patient preferences for oral anticoagulation and stroke. Clin Cardiol 2018 ;41 :855-861
6. Patti et al Net Clinical Benefit of Non-Vitamin K Antagonist vs Vitamin K Antagonist Anticoagulants in Elderly Patients with Atrial Fibrillation. 2019;132:749-757
7. Ruff CT et al. Compariskon of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014 ;383 :955-962-
8. Mach F et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020 ;41 :111-188
9. Baigent C et al, CTT Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment : prospective meta-analysis of data from 90056 participat in 14 randomised trials o statins. Lancet 2005 ;366 :1267-1278
10. Sabatine MS et al
11. Giulgliano RP et al. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab a prespecified secondary analysis of the Fourier trial. Lancet 2017 ; 390 :1962-1971
12. Schwartz GG et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018 ;379 :2097-2107
13. Ray K.K. et al. EU-wide cross-sectional observational study of lipid-modifying therapy use in secondary and primary care: the DAVINCI study.Eur J Prev Cardiol. 2020; https://doi.org/10.1093/eurjpc/zwaa047
14. Koskinas KC et al. Eligibility for PCSK9 inhibitors based on the 2019 ESC/EAS and 2018 ACC/AHA guidelines. Eur J Prev 2021 ;28 :59-65;

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Progrès, défis et options de traitement du diabète de type 2

Lors de l’Update Refresher à Lausanne le 12.02.2021, les spécialistes du CHUV ont donné des conférences sur les maladies de la thyroïde, les maladies de l’hypophyse et des glandes surrénales, ainsi que sur le diagnostic et le traitement des complications diabétiques. Ce rapport résume l’exposé sur les progrès, défis et options de traitement du diabète de type 2.

Les patients atteints de diabète sont plus exposés aux complications macrovasculaires et microvasculaires. La prévalence des maladies coronariennes est de 14 à 21 %, celle de l’  insuffisance cardiaque de 19 à 26 %, celle de la maladie artérielle périphérique de 16 à 29 % et celle des accidents vasculaires cérébraux de 8 à 12 %. Parmi les maladies microvasculaires, la prévalence de la rétinopathie est de 34 %, celle de la neuropathie cardiaque autonome de 31 à 73 % et celle de la néphropathie de 29 à 61 %, a indiqué la Pre Anne Wojtusciszyn, Service d’ endocrinologie, diabétologie et métabolisme du CHUV.
« Optimisez le time in range chez les patients avec diabète de type 2 (DT2) pour minimiser les complications microvasculaires ! », a-t-elle proposé. Avec moins de 51 % de time in range, la prévalence de la rétinopathie diabétique altérant la vision est de 9,7% ; avec un time in range de plus de 86 %, elle est à 3,5 %.

Complications et diabète – les défis

La morbidité/mortalité cardiovasculaire a baissé chez le DT2 depuis 1998/1999 – 2012/2013. Elle reste pourtant supérieure à celle d’ un patient témoin non diabétique. MACE prend principalement en compte les décès d’ origine cardiovasculaire, les accidents vasculaires cérébraux et les infarctus du myocarde. Cependant, les deux complications prédominantes chez les patients diabétiques semblent être l’ artériopathie périphérique et l’ insuffisance cardiaque, a expliqué l’ oratrice.

Diabète type 2 et NAFLD/NASH

On estime à 18,2 millions le nombre de personnes vivant avec le DT2 et la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) aux États-Unis, dont 6,4 millions souffrent de stéatohépatite non alcoolique (NASH). Le coût sur vingt ans de la NAFLD chez ces patients s’ est élevé à 55,8 milliards de dollars. Au cours des 20 prochaines années, la NASH dans le DT2 sera responsable de 65 000 transplantations, de 1,37 millions de décès liés à la maladie CV et 812 000 décès liés au foie, a indiqué l’ oratrice.

Diabète type 2 et COVID-19

Le risque global de décès ou de traitement par COVID-19 en unité de soins intensifs est sensiblement plus élevé chez les personnes atteintes de DT2 que dans la population générale. Le risque de décès par COVID-19 ou par traitement en soins intensifs, et donc la nécessité de mesures de protection spéciales, varie considérablement d’ un patient diabétique à l’ autre, mais peut être raisonnablement prédit en utilisant l’ histoire clinique. (McGurnaghan SJ et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9:82-93.)

Les progrès

De nouveaux sous-groupes de DT2 chez l’ adulte

Le diabète est actuellement classé en deux formes principales, le DT1 et le DT2, ce dernier en particulier étant très hétérogène. Une classification affinée pourrait fournir un outil puissant pour individualiser les schémas de traitement et identifier les individus présentant un risque accru de complications au moment du diagnostic (Ahlqvist E et al Lancet Diabetes and Endocrinology 2018; 6:361-369). Les auteurs ont identifié cinq groupes reproductibles de patients diabétiques qui présentaient des caractéristiques et des risques de complications diabétiques très différents (fig. 1). En particulier, les individus du groupe 3 (le plus résistant à l’ insuline) présentaient un risque significativement plus élevé de maladie rénale diabétique que les individus des groupes 4 et 5, mais ils avaient tous reçu un traitement similaire contre le diabète. Le groupe 2 (carence en insuline) présentait le plus grand risque de rétinopathie. Pour soutenir ce regroupement, les associations génétiques dans les groupes étaient différentes de celles observées dans le DT2 traditionnel. Cette nouvelle classification pourrait permettre d’ adapter le traitement précoce aux patients qui en bénéficieraient le plus, ce qui représente un premier pas vers une médecine de précision dans le domaine du diabète.

Effet des GLP-1 RA sur les complications macrovasculaires

Les GLP-1 RA ont montré un bénéfice significatif sur l’ infarctus du myocarde et l’ accident vasculaire cérébral et la mortalité cardiovasculaire dans l’ étude LEADER (liraglutide) et dans l’ étude HARMONY (albiglutide). Dans l’ étude SUSTAIN 6 le taux de mortalité cardiovasculaire, d’ infarctus du myocarde non mortel ou d’ accident vasculaire cérébral non mortel était significativement plus faible chez les patients recevant le GLP-1 RA sémaglutide que chez ceux recevant un placebo. Dans l’ étude REWIND, le dulaglutide a réduit de manière significative le critère d’ évaluation combiné MACE-3 dans une population d’ étude dont la majorité des patients présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire mais aucune maladie cardiovasculaire manifeste.

Effet des inhibiteurs SGLT-2 sur l’ insuffisance cardiaque

L’ année 2020 est l’ année des inhibiteurs SGLT-2 comme thérapie dans l’ insuffisance cardiaque chez les patients non diabétiques. Les inhibiteurs SGLT-2 se sont révélés être efficaces pour prévenir l’ insuffisance cardiaque et le dysfonctionnement rénal, même chez les patients non diabétiques, comme le démontraient les études DAPA HF (dapagliflozine) et EMPA REG (empagliflozine), l’ étude DAPA CKD et l’ étude EMPEROR, respectivement. Dans ces essais, 50 % des patients n’ étaient pas diabétiques. La canagliflozine a également réduit le risque d’ insuffisance rénale et d’ événements cardiovasculaires chez les patients atteints de DT2 et de maladies rénales par rapport au placebo dans l’ étude CREDENCE, avec un suivi médian de 2,62 ans.

Les progrès en 2020

  • Une pratique plus personnalisée, axée sur les besoins du patient.
  • Metformine en première ligne.
  • En association rapide les inhibiteurs SGLT-2 ou les GLP-1 RA sans regarder l’ HbA1c en fonction des facteurs de risque.
  • Les inhibiteurs SGLT-2 font la démonstration de leur efficacité pour prévenir l’ insuffisance cardiaque et la dégradation de la fonction rénale, y compris chez les non-diabétiques.
  • En troisième ligne les GLP-1 RA ou les SGLT-2 inhibiteurs – les nouvelles «stars» de nos ordonnances !
  • Selon les nouvelles recommandations suisses, 3 questions doivent être posées en premier lieu : 1) Déficience en insuline ? 2)
  • Traitement ou prévention de l’ insuffisance cardiaque ? 3) Fonction rénale (eGFR) ?

Les principales recommandations pour les médecins généralistes sont les suivantes : Motivation pour un changement de mode de vie, traitement multifactoriel : l’ hypertension, les lipides, le sevrage tabagique et le diabète.

Les options (nouveautés pharmacologiques)

L’ insuline

Insuline hebdomadaire (insuline Icodec) pour le DT2 sans traitement préalable à l’ insuline. Ce traitement a eu une efficacité hypoglycémiante et un profil de sécurité similaire à celui de l’ insuline glargine U100 à prise unique quotidienne chez les patients atteints DT2 (Rosenstock J et al. N Engl J Med. 2020;383:2107-2116).

Le tirzepatide

Dans le traitement du DT2, le tirzepatide est un agoniste du double récepteur GIP-GLP-1 qui est un peptide synthétique basé sur la séquence GIP native (GIP = peptide insulinotrope glucose-dépendant). Il est administré une fois par semaine en raison de sa demi-vie de 5 jours. Dans les études PROGRESS de phase 1 et de phase 2, le tirzepatide a démontré une réduction de l’ HbA1c proportionnelle à la dose jusqu’ à 2,4% et une réduction du poids corporel jusqu’ à 11,3 kg chez les patients atteints DT2. L’ efficacité clinique du tirzepatide est supérieure à celle du GLP-1 RA dulaglutide.

Le système de surveillance du glucose en continu (CGMS)

L’ utilisation du CGMS (continuous glucose monitoring system) continue à devenir de plus en plus courant dans la pratique clinique. En tant que composante de l’ autogestion du diabète, son utilisation quotidienne permet d’ obtenir un retour d’ information immédiat sur les taux de glycémie actuels ainsi que sur la direction et les changements des taux de glycémie. Ces informations permettent aux personnes diabétiques d’ optimiser leur consommation alimentaire et leur activité physique, de prendre des décisions de traitement éclairées concernant les repas et la correction du dosage d’ insuline et, surtout, de réagir immédiatement et de manière appropriée pour atténuer ou prévenir les événements glycémiques aigus.

Le CGMS et le DT2 – publications au congrès de l’ American Diabetes Association (ADA)

E. Miller : 84-LB – ADA 2020 : évaluation des niveaux d’ HbA1c avant, à 6 et 12 mois après le régime libre dans le DT2 sous insuline ou NON dans 3 ensembles de données croisées (FSL/Quest/DRG).
E. Wright : 78-LB – ADA 2020 : évaluation du taux d’ HbA1c après un régime libre dans les cas de DT2 ne se situant pas dans la fourchette cible (HbA1c > 8 %) d’ après une autre base de données IBM explorée (n = 1034). La valeur de l’ HbA1c était de 10,11 % avant la prescription d’ un régime libre, 8,63% après la prescription. Avec insuline 10,13 % avant et 8,98 % après, sans insuline 10,11 % avant et 8,49 % après. L’ effet était encore meilleur sans insuline.

CGMS et santé publique

E. Miller 85-LB-ADA 2929 : Evaluer s’ il existe un registre continu des complications liées au diabète (hypo/hyper, DKA, HPA ou coma) et des hospitalisations dans le DT2 sans insuline rapide. Evénements de diabète aigu avant vs. après : HR 0,70 (0,57-0,85), p < 0,001. Le total des hospitalisationsv : avant vs. après HR 0,87 (0,78-0,98) p = 0,025.
R. Bergenstal 69-OR-ADA2020. Evaluer s’ il existe un registre continu des complications liées au diabète (hypo/hyper, DKA, HPA ou coma) et des hospitalisations dans le DT2 sous insuline rapide. (« Ancien » diabète avec comorbidités) (n = 2463). Evénements de diabète aigu avant vs. après HR 0,40 (0,31-0,51), p<0,001. Le total des hospitalisations avant vs. après HR 0,67 (0,58-0,77), p < 0,001.

CGMS et patients âgés

L’ étude DIAMOND rapporte une amélioration de l’ HbA1c (100 patients 67 + /- 5 ans), et dans l’ étude WISDOM (203 patients en dessus de 60 ans, 30% >70 ans), le glucose self monitoring (SGM) a été testée vs le CGMS pendant 6 mois. Les résultats ont été une amélioration de l’ HbA1c, une réduction du temps d’ hypoglycémie, une hypoglycémie moins sévère et moins de fractures (p = 0.08) pour le CGMS.

Conclusion

  • La prévention du diabète, le dépistage et l’ éducation des patients continuent à être au centre du traitement initial et de la prévention des complications. Cela est particulièrement vrai pour les personnes à risque dans le contexte de l’ épidémie de SRAS-CoV-2.
  • Les GLP-1 RA oraux hebdomadaires confirment leur efficacité dans la prévention de la maladie cardiovasculaire athéromateuse.
  • Les inhibiteurs SGLT-2 ont prouvé un effet préventif dans les maladies athéromateuses, l’ insuffisance rénale ainsi que l’ insuffisance cardiaque, ceci également chez les sujets non-diabétiques.
  • L’ embuscade de l’ agoniste du double récepteur GIP-GLP-1 a montré un effet spectaculaire sur l’ HbA1c, le poids, et la NASH.
    Plus que la pharmacologie, la technologie va également révolutionner le traitement des personnes atteintes de DT2.

Source : FOMF Update Refresher Médecine interne, Endocrinologie et diabète, Lausanne 12.02. 2021.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

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Frühsommermeningoenzephalitis (FSME)

Die Frühsommermeningoenzephalitis ist eine durch Zecken übertragene Viruserkrankung des Nervensystems. Sie ist zwar wesentlich seltener als die ebenfalls durch Zecken übertragene Borreliose. Der Begriff «Frühsommer» kann täuschen: Auch im Sommer, Herbst und sogar in milden Wintern, ab Temperaturen über 8 Grad, besteht ein Infektionsrisiko. Bei einem Biss durch eine infizierte Zecke verläuft die Infektion meistens symptomlos. Gelegentlich erleiden infizierte Personen nach einigen Tagen bis wenigen Wochen grippeähnliche Symptome. Bei den meisten Betroffenen hat die Infektion keine weiteren Folgen und es wird angenommen, dass sie anschliessend lebenslang gegen diese Krankheit immun sind. Bei 5 bis 15% der erkrankten Personen kann es nach weiteren 4 bis 6 Tagen zu einer Meningitis und möglicherweise einer Meningoenzephalitis kommen, die mit Nackensteifheit, Bewusstseinstrübung und Lähmungen einher gehen.
Bei schweren Verlaufsformen können Restschäden bleiben. Bei 1% der Erkrankten (meistens älteren Patienten) verläuft die Erkrankung tödlich. In der Regel erkranken Kleinkinder (unter 6 Jahren) seltener und der Krankheitsverlauf ist weniger schwer als bei älteren Personen.

Die Wahrscheinlichkeit, an FSME zu erkranken, ist selbst in den Risikogebieten gering. FSME-infizierte Zecken finden sich in etwa 0.1 bis 5% der Zecken in diesen Gebieten.

Für die FSME ist keine kausale Therapie verfügbar, weshalb der Prophylaxe entscheidende Bedeutung zukommt. Im Falle einer Infektion müssen die Krankheitszeichen schnell erkannt und muss eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Vorbeugung

Zur Vorbeugung gegen FSME steht eine sichere und gut wirksame Impfung zur Verfügung. Diese ist für alle Personen empfohlen (im Allgemeinen ab dem Alter von 6 Jahren), welche sich in einem Risikogebiet für Zecken (ganze Schweiz ausser die Kantone Genf und Tessin) aufhalten.

FSME-Impfschema

Das Impfschema ist abhängig vom Impfstoff.

  • Für FSME-Immun CC®: 3 Dosen zu den Zeitpunkten 0,1 und 6 Monate
  • Für Encepur®: 0, 1 und 10 Monate.

Falls notwendig, kann ein Schnellschema angewendet werden (vgl. Fachinformationen).
Eine Auffrischimpfung wird alle 10 Jahre empfohlen (Bundesamt für Gesundheit. Empfehlungen zur Impfung gegen Zeckenenzephalitis. Bull BAG 2006; Nr. 13:225-31).

Die Impfung kann während des ganzen Jahres durchgeführt werden. Sie ist nebenwirkungsarm und gut verträglich. Schwere Nebenwirkungen sind äusserst selten. Sie treten etwa einmal pro 1 Million Impfdosen auf. Etwa 1% der Geimpften spricht nicht auf den Impfstoff an.

Ergänzend zu den Impfungen sind die allgemeinen Schutzmassnahmen gegen Zecken zu beachten; d.h. gut abschliessende Kleidung und das Meiden von Unterholz. Hilfreich sind ferner Schutzmittel für die Haut und Insektizide für die Kleider.

Da Zeckenstiche oft nicht bemerkt werden, sollten nach einem Aufenthalt im Wald Körper und Kleidung auf Zecken untersucht werden. Das Tragen heller Kleidung erleichtert dabei die Zeckensuche. Haustiere (z.B. Hunde, Katzen oder Pferde) sollten ebenfalls auf Zecken abgesucht werden. Gefundene Zecken sind möglichst schnell zu entfernen, am besten durch Fassen mit einer feinen Pinzette direkt über der Haut und kontinuierlichen Zug. Danach die Stichstelle desinfizieren. Bei Fieber oder anderen Symptomen nach einem Zeckenstich sollte man einen Arzt oder eine Ärztin aufsuchen.

Fazit

  • Die Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME) ist eine durch das FSME-Virus ausgelöste Erkrankung, die mit grippeähnlichen Symptomen wie Fieber, Glieder- und Kopfschmerzen verläuft.
  • Bei einem Teil der Patienten geht sie mit einer Meningoenzephalitis einher.
  • Bei schweren Verlaufsformen können Restschäden bleiben. Bei 1% der Erkrankten (meistens älteren Patienten) verläuft die Erkrankung tödlich.
  • In der Regel erkranken Kleinkinder (unter 6 Jahren) seltener und der Krankheitsverlauf ist weniger schwer als bei älteren Personen.
  • Zur Prophylaxe wird die Impfung entsprechend dem Impfschema des BAG empfohlen.

Quelle: Bull BAG 2006; Nr. 13:225-31

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

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Verhinderung oder Verzögerung von Demenz

Die Änderung von 12 Risikofaktoren im Laufe eines Lebens könnte 40% der Demenzfälle verzögern oder verhindern, so ein aktualisierter Bericht der Lancet Kommission zur Demenzprävention, Intervention und Pflege (1).

Die Zahl der älteren Menschen, einschliesslich derer, die mit Demenz leben, steigt, während die Sterblichkeit in jüngeren Jahren abnimmt. Allerdings ist die altersspezifische Inzidenz von Demenz in vielen Ländern zurückgegangen, wahrscheinlich aufgrund von Verbesserungen in den Bereichen Bildung, Ernährung, Gesundheitsfürsorge und Änderung der Lebensweise. Insgesamt gibt es immer mehr Belege für die neun potenziell veränderbaren Risikofaktoren für Demenz, die von der Lancet-Kommission 2017 zur Prävention, Intervention und Pflege von Demenz modelliert wurden (2). Diese Risikofaktoren sind geringere Bildung, Bluthochdruck, Hörschäden, Rauchen, Adipositas, Depressionen, Bewegungsmangel, Diabetes und geringe soziale Kontakte.

Nun hat die Kommission, die aus 28 weltweit führenden Demenz-Experten besteht, drei weitere Risikofaktoren für Demenz aus neueren, überzeugenderen Beweisen hinzugefügt. Diese Faktoren sind übermässiger Alkoholkonsum, traumatische Hirnverletzungen und Luftverschmutzung. Zusammen machen die 12 veränderbaren Risikofaktoren rund 40% der weltweiten Demenzen aus, die theoretisch verhindert oder zumindest verzögert werden könnten. Das Präventionspotenzial ist hoch und könnte in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen, in denen mehr Demenzen auftreten, noch höher sein.

Spezifische Empfehlungen der Kommission für Demenzprävention

  • Aufrechterhaltung eines systolischen Blutdrucks von 130 mmHg oder weniger in der Lebensmitte ab einem Alter von etwa 40 Jahren (die antihypertensive Behandlung von Bluthochdruck ist die einzige bekannte wirksame präventive Medikation für Demenz).
  • Verwendung von Hörgeräten bei Hörverlust und Reduktion des Hörverlusts durch Schutz der Ohren vor übermässiger Lärmbelastung.
  • Reduktion der Belastung durch Luftverschmutzung und Tabakrauch.
    Verhinderung von Kopfverletzungen.
  • Begrenzung des Alkoholkonsum, da Alkoholmissbrauch und der Konsum von mehr als 21 Einheiten pro Woche das Risiko einer Demenz erhöhen.
  • Vermeidung des Rauchbeginns und Unterstützung der Raucherentwöhnung. Dies verringert das Risiko einer Demenz auch im späteren Leben.
  • Vermittlung einer Grund- und Sekundarschulbildung für alle Kinder.
  • Verringerung der Fettleibigkeit und der damit verbundenen Diabeteserkrankung.
  • Erhaltung der körperlichen Aktivität in der Mitte des Lebens und wenn möglich auch im späteren Leben.
  • Angehen anderer mutmasslicher Risikofaktoren für Demenz wie Schlafstörungen, und Lifestyle-Interventionen, die auch den allgemeinen Gesundheitszustand verbessern können.

Fazit

Theoretisch könnten 40% der Demenzen verhindert oder verzögert werden, wenn zum ursprünglichen Modell der Lancet Commission on Dementia Prevention aus dem Jahre 2017, welches Interventionen und lebenslange Pflege von 9 Risikofaktoren umfasste (geringere Bildung, Bluthochdruck, Schwerhörigkeit, Rauchen, Adipositas, Depression, Bewegungsmangel, Diabetes und geringe soziale Kontakte) zusätzlich die drei modifizierbaren Risikofaktoren exzessiver Alkoholkonsum, Kopfverletzungen und Luftverschmutzung addiert würden.

Quelle:
1. Livinston G et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the
2. Livingston G, Sommerlad A, Orgeta V. Dementia prevention, intervention, and care. Lancet. 2017;390:2673–2734

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Eine prospektive 10-Jahres-Kohortenstudie

Schwindel ist ein häufiges Problem bei älteren Patienten in der Primärversorgung (1). Die jährliche Prävalenz von Schwindel bei Erwachsenen liegt in bevölkerungsbezogenen Fragebogenstudien zwischen 20 und 30% (2). Die Häufigkeit und Schwere der Schwindelsymptome nimmt im Allgemeinen mit dem Alter zu (3). Die Diagnose von Schwindel und Einschätzung der Prognose der Patienten ist ein komplexes Problem für Kliniker (4).

Schwindel ist eine subjektive Empfindung, die nur durch Selbsteinschätzung messbar ist. Er kann durch ein breites Spektrum gutartiger und schwerwiegender Erkrankungen verursacht werden. Der diagnostische Prozess ist bei älteren Patienten mit Schwindel besonders schwierig, weil die Ursache ihres Schwindels in der Regel multifaktoriell ist (5, 6).

Schwindel wird häufig in 4 Hauptunterarten unterteilt: Schwindel, Präsynkope (auch bekannt als Benommenheit), Gleichgewichtsstörungen (auch als Schwankschwindel bezeichnet) und sonstiger Schwindel (7-9). Die verschiedenen Subtypen werden im Allgemeinen mit verschiedenen Organsystemen in Verbindung gebracht, z.B. peripheren vestibulären Erkrankungen oder kardiovaskulären Erkrankungen (4, 5). Die Bestimmung der Ursache des Schwindels kann bei der Wahl einer geeigneten Behandlung helfen.

Die Prognose älterer Patienten mit Schwindel in der Primärversorgung ist unbekannt. Eine Studie aus dem letzten Jahr (10) hatte zum Ziel, die Prognose und das Überleben von Patienten mit verschiedenen Subtypen und Ursachen von Schwindel zu ermitteln.

Im Rahmen dieser prospektiven Kohortenstudie wurden 417 ältere Erwachsene mit Schwindel (Durchschnittsalter 79 Jahre) in den Jahren 2006-2008 einer vollständigen diagnostischen Abklärung unterzogen. Eine Gruppe von Ärzten klassifizierte den Subtyp und die primäre Ursache des Schwindels. Die wichtigsten Ergebnisse waren die Sterblichkeit und schwindelbedingte Beeinträchtigungen bei einem 10-Jahres-Follow-up.

Ergebnisse

Bei der Nachuntersuchung nach 10 Jahren waren 169 Patienten (40,5%) gestorben. Präsynkopen waren die häufigste Schwindelunterart (69,1 %), gefolgt von Schwindel (41,0%), Gleichgewichtsstörungen (39,8%) und anderem Schwindel (1,7%). Die häufigsten primären Ursachen für Schwindel waren kardiovaskuläre Erkrankungen (56,8 %) und periphere vestibuläre Erkrankungen (14,4%). Multivariable bereinigte Cox-Modelle zeigten eine niedrigere Sterblichkeitsrate für Patienten mit dem Subtyp Schwindel im Vergleich zu anderen Subtypen (Hazard Ratio (HR) = 0,62; 95% CI, 0,40-0,96) und für periphere vestibuläre Erkrankungen im Vergleich zu kardiovaskulären Erkrankungen als primäre Ursache des Schwindels (HR = 0,46; 95% CI, 0,25-0.84). Nach 10 Jahren hatten 47,7% der Patienten, die die Nachuntersuchung erfüllten, erhebliche schwindelbedingte Beeinträchtigungen. Zwischen den verschiedenen Subtypen und primären Ursachen des Schwindels wurde kein signifikanter Unterschied bei der erheblichen Beeinträchtigung festgestellt.

Schlussfolgerungen

Es wurde die 10-Jahres-Mortalitätsrate war für den Schwindel-Subtyp Schwindel im Vergleich zu anderen Subtypen ermittelt. Patienten mit Schwindel, der primär durch periphere vestibuläre Erkrankung verursacht wurde, hatten eine niedrigere Sterblichkeitsrate als Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen. Die Rate erheblicher schwindelbedingter Beeinträchtigungen bei älteren Patienten mit Schwindel nach 10 Jahren ist hoch und deutet darauf hin, dass die derzeitigen Behandlungsstrategien von Hausärzten möglicherweise suboptimal sind.

Quelle: Vugt VA et al. Prognosis and Survival of Older Patients With Dizziness in Primary Care: A 10-Year Prospective Cohort Study. Ann Fam Med 2020;18:100-109. https://doi.org/10.1370/afm.2478.

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1. Bailey KE et al. Which primary care patients with dizziness will develop persistent impairment? Arch Fam Med. 1993;2(8):847-852
2. Neuhauser HK. The epidemiology of dizziness and vertigo. Handb Clin Neurol. 2016;137:67-82
3. Jönsson R et al. Prevalence of dizziness and vertigo in an urban elderly population. J Vestib Res. 2004;14(1): 47-52
4. Sloane PD et al. Dizziness: state of the science. Ann Intern Med. 2001;
134(9 Pt 2):823-832
5. Maarsingh OR et al. Causes of persistent dizziness in elderly patients in primary care. Ann Fam Med. 2010;8(3):196-205
6. Tinetti ME et al. Dizziness among older adults: a possible geriatric syndrome.
Ann Intern Med. 2000;132(5): 337-34
7. Drachman DA, Hart CW. An approach to the dizzy patient. Neurology. 1972;22(4):323-334
8. Branch W. Approach to the patient with dizziness.https://www.uptodate.com/contents/approach-to-the-patient-with-dizziness. Updated Nov 2014
9. Summary of the Dutch College of General Practitioners’ practice guideline ‘Dizziness’. https://www.nhg.org/system/files/content/ nhg_org/uploads/standaard/pdf/m75_2.pdf. Updated 2017
10. Vugt VA et al. Prognosis and Survival of Older Patients With Dizziness in Primary Care: A 10-Year Prospective Cohort Study. Ann Fam Med 2020;18:100-109.
https://doi.org/10.1370/afm.2478.

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Kongressausgabe der info@onkologie

Hier finden Sie das PDF der Kongresszeitung

Editorial

Mit ganzer Kraft voran

Das Motto des 26. Jahreskongresses der European Hematology Association (EHA; 9.-17.6.2021) lautete: For Clinical and Research Excellence. Auch diesmal wurde ein umfassendes Themenspektrum geboten. Dies zeigt, mit welch grosser Dynamik in diesem Fachgebiet Grundlagen- und klinische Forschung vorangetrieben werden. Zu gleich wird erkennbar, dass in der Hämato-Onkologie insbesondere durch die molekulare Genforschung Schritt für Schritt der Weg in eine personalisierte Präzisionsmedizin erfolgreich begangen wird, mit dem Ziel, aus bis vor Kurzem noch unheilbaren, ja tödlichen Erkrankungen chronische zu machen. Das dies gelingen kann, dafür ist die CML das überzeugendste Beispiel.
Was gibt es Neues? Die Hemmung des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs durch den Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKI) Ibrutinib war ein Durchbruch in der Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL)/kleinzelliges lymphozytisches Lymphom (SLL). Eine Weiterentwicklung ist Zanubrutinib, das selektiver und stärker wirkt. In der ALPINE-Studie erwies sich Zanubrutinib im Vergleich zu Ibrutinib sowohl im Hinblick auf die Wirksamkeit als auch die Sicherheit als überlegen. Eine Zwischenanalyse nach 12 Monaten ergab, dass die Gesamtansprechrate unter Zanubrutinib signifikant höher war als unter Ibrutinib, nämlich 78,3% vs. 62,5%. In ähnlicher Weise waren das PFS und das OS in der Zanubrutinib-Gruppe höher und auch bei der Sicherheit übertraf Zanubrutinib Ibrutinib.
Die Phase-3-Studie ADMIRAL zeigte die Überlegenheit von dem FLT3-Tyrosinkinase-Inhibitor Gilteritinib gegenüber einer Salvage-Chemotherapie bei Patienten mit einer FLT3-mutierten rezidivierten bzw. refraktären akuten myeloischen Leukämie (AML). Jetzt wurden Daten zum Langzeitüberleben, bei der hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) und bzgl. Sicherheit über 1 Jahr hinaus vorgestellt. Diese Daten zeigen, dass ein hoher Anteil der mit Gilteritinib behandelten Patienten nach zwei Jahren ohne Rezidiv noch am Leben war und eine HSCT erhalten hatte gefolgt von einer Gilteritinib-Erhaltungstherapie. Letztere war mit einer niedrigen Rezidivrate nach der HSCT im Gilteritinib-Arm assoziiert war. Auch Patienten mit einer TKI-Vortherapie profitieren uneingeschränkt von Gilteritinib.
DESCAR-T ist das nationale französische Register, in dem die Daten von Patienten mit einer CAR-T-Zelltherapie ausgewertet werden. Ziel ist, Daten aus der realen Welt zu sammeln und zwar im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit dieser innovativen Therapie. Erste Analysen von 537 Patienten mit einem diffusen grossszelligen B-Zell-Lymphom zeigen, dass die CAR-T-Zelltherapie im klinischen Alltag angekommen ist und in der realen Welt das hält, was sie in den Zulassungsstudien versprochen hat.
Die Kombination Ibrutinib plus Venetoclax (I+V) vereint komplementäre Wirkmechanismen. Im Rahmen der GLOW-Studie wurde diese Kombination mit einer Chemoimmuntherapie aus Chlorambucil plus Obinutuzumab (Clb+O) verglichen. Die mit I+V behandelten Patienten zeigten ein signifikant verbessertes PFS im Vergleich zu Clb+O. Der Unterschied war über alle vordefinierten Untergruppen hinweg konsistent. Darüber hinaus war die UMRD-Rate (nicht nachweisbare minimale Resterkrankung) sowohl im Knochenmark als auch im peripheren Blut im I+V-Arm 3 Monate nach Ende der Behandlung signifikant höher.
Der mRNA-basierte Impfstoff von Pfizer/BioNTech gegen COVID-19 wird auch für immunsupprimierte Patienten empfohlen. Seine Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten, die sich einer immunologischen Zelltherapie unterziehen, ist aber noch nicht ausreichend untersucht. Deshalb wurde im Rahmen einer prospektiven Studie dieser Frage nachgegangen. Eingeschlossen wurden 79 Patienten, die sich einer allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT) oder einer CAR-T-Zelltherapie unterzogen hatten und mit BNT162b2 geimpft wurden. Insgesamt erwies sich der Impfstoff als gut verträglich und alle unerwünschten Ereignisse klangen innerhalb weniger Tage ab. Bei einem Patienten kam es zu einer sekundären Transplantatabstossung. Doch nur 36% der Patienten mit einer CAR-T-Zelltherapie entwickelten eine humorale Antikörperantwort im Vergleich zu 81% der Patienten mit einer HCT.
Die Phase-3-Studie MAIA untersuchte die Dreier- Kombination Daratumumab plus Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd) im Vergleich mit Rd bei älteren Patienten mit einem neu diagnostizierten Multiplen Myelom, die nicht geeignet waren für eine autologe Stammzelltransplantation. Die primäre Analyse ergab eine 44%ige Reduktion des Risikos einer Krankheitsprogression oder Todes mit D-Rd im Vergleich mit Rd. Jetzt wurden die OS-Daten nach einem Follow-up von fast 5 Jahren (56,2 Monate) präsentiert. Die Zugabe von Daratumumab reduzierte das Mortalitätsrisiko signifikant um 32% mit einer geschätzten 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 66,3% im Vergleich zu 53,1% in der Rd-Gruppe. Dieser Benefit wurde erzielt, obwohl 46% der Patienten im Rd-Arm eine Folgetherapie mit Daratumumab erhielten.
Diese kleine Auswahl von Studien möge Ihnen Appetit machen auf Mehr. Das Redaktionsteam von info@onkologie hat das Kongressgeschehen intensiv verfolgt und das Wichtigste in der vor Ihnen liegenden Zeitung zusammen getragen. Wir wünschen Ihnen viel Spass beim Lesen und einen reichen Gewinn an neuen Erkenntnissen für Ihre tägliche Arbeit.

Dr. med. Peter Stiefelhagen

CLL/SLL

Zanubrutinib ist Ibrutinib überlegen

Die Hemmung des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs durch den Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKI) Ibrutinib war ein Durchbruch in der Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL)/kleinzelliges lymphozytisches Lymphom (SLL). Eine Weiterentwicklung ist Zanubrutinib, das sich in der ALPINE-Studie im Vergleich zu Ibrutinib sowohl im Hinblick auf die Wirksamkeit als auch die Sicherheit als überlegen erwiesen hat.

Zanubrutinib ist ein BTK-Inhibitor der nächsten Generation. Die Substanz garantiert eine potente und anhaltende Hemmung der BTK. Zugleich werden die Off-Target-Effekte von Inhibitoren der ersten Generation wie Ibrutinib minimiert.
Im Rahmen der ALPINE-Studie wurde Zanubrutinib direkt mit Ibrutinib bei 415 Patienten mit einer refraktären bzw. rezidivierten CLL/SLL verglichen. Eine Zwischenanalyse nach 12 Monaten ergab, dass die Gesamtansprechrate unter Zanubrutinib signifikant höher war als unterIbrutinib, nämlich 78,3% vs. 62,5%. In ähnlicher Weise waren das PFS und das OS in der Zanubrutinib-Gruppe höher und auch bei der Verträglickeit übertraf Zanubrutinib Ibrutinib.
Die Raten an Vorhofflimmern/Vorhofflattern, grösseren Blutungen und anderen Ereignissen, die zum Abbruch der Therapie führten, und Infektionen ≥ Grad 3 waren niedriger. Nur die Rate an Neutropenien war etwas höher (28,4% vs. 21,7%). Zusammenfassend kann man sagen, dass die selektivere Hemmung der BTK durch Zanubrutinib die Wirksamkeit, aber auch die Sicherheit dieses Therapieprinzips im Vergleich zu Ibrutinib verbessert.

PS
EHA 2021, #LB1900

AML

Auch im Langzeitverlauf ist Gilteritinib der Chemotherapie überlegen

Die Phase-3-Studie ADMIRAL zeigte die Überlegenheit des FLT3-Tyrosinkinase-Inhibitors Gilteritinib gegenüber einer Salvage-Chemotherapie bei Patienten mit einer FLT3-mutierten rezidivierten bzw. refraktären akuten myeloischen Leukämie (AML). Jetzt wurden Daten zum Langzeitüberleben, bzgl. der hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) und der Sicherheit über 1 Jahr hinaus vorgestellt.

Die Analyse erfolgte 2 Jahre nach der Primäranalyse. Dabei wurden die Daten von weiterhin in Remission befindlichen Patienten, von Patienten, die sich einer HSCT unterzogen hatten, und die unerwünschten Ereignisse im Jahr 1 und im Jahr 2 ausgewertet. Nach 2 Jahren waren noch 17% am Leben und 16 Patienten waren noch unter der Gilteritinib-Therapie. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37,1 Monaten waren noch 26 der 49 lebenden Patienten im Gilteritinib-Arm ohne Rezidiv. 18 dieser 26 Patienten unterzogen sich einer HSCT, wobei 16 eine Erhaltungstherapie mit Gilteritinib nach der HSCT erhielten. 19 der 26 Patienten im Gilteritinib-Arm ohne Rezidiv setzten die Therapie über ein Jahr hinaus fort und blieben in kompletter Remission.
Vom Gesamtkollektiv (371 Patienten) unterzogen sich 22% (83 Patienten) einer HSCT. Die kombinierten CR-Raten vor der HSCT waren in beiden Gruppen vergleichbar (63% unter Gilteritinib vs. 58% unter der Chemotherapie). 63% der transplantierten Patienten im Gilteritinib-Arm erhielten eine Erhaltungs-Dauertherapie mit Gilteritinib. Die kumulativen 24-Monats-Rezidivraten bei mit Gilteritinib behandelten Patienten, die vor der Transplantation eine CR bzw. CRc erreichten, betrugen 20% bzw. 45%. Das mediane Gesamtüberleben nach der HSCT lag in der Gilteritinib-Gruppe be 16,1 Monate vs. 15,2 Monate unter der Chemotherapie.
Die häufigsten UE waren sowohl im Jahr 1 als auch im Jahr 2 eine Erhöhung der Lebertransaminasen. Die Inzidenz aller UE ging im Jahr 2 zurück. Bei einem Patienten trat in Jahr 2 ein nicht-tödlicher Herz-Kreislauf-Stillstand und bei einem Patienten eine ventrikuläre Tachykardie auf.
Insgesamt zeigen diese Daten, dass ein hoher Anteil der mit Gilteritinib behandelten Patienten auch nach zwei Jahren ohne Rezidiv noch am Leben war und eine HSCT erhalten hatte gefolgt von einer Gilteritinib-Erhaltungstherapie. Letztere war mit einer niedrigen Rezidivrate nach der HSCT im Gilteritinib-Arm assoziiert. Das Sicherheitsprofil war auch nach 2 Jahren stabil.

PS
EHA 2021; # EP438

HARMONY Alliance

Neue molekulare Erkenntnisse bei CLL

Das individuelle Genmuster bei CLL-Patienten erlaubt eine bessere Einschätzung des Verlaufs bzw. der Prognose und ist ein wichtiger Schritt in Richtung einer Individualisierung der Therapie.

Der klinische Verlauf der CLL ist sehr variabel. Einige Patienten benötigen niemals eine Therapie, doch die meisten werden im weiteren Krankheitsverlauf behandlungsbedürftig. Auch aus genomischer Sicht ist die Erkrankung sehr heterogen, wobei das Mutationsmuster sowohl bei der Wahl der Medikamente als auch für Prognose entscheidend ist. Bestimmte Genmutationen finden sich bei mehr als 10% der Patienten während Hunderte anderer Genmutationen nur sehr selten auftreten.
Um belastbare Erkenntnisse über die Rolle dieser Mutationen für die Therapie und den Krankheitsverlauf zu gewinnen, wurde die HARMONY Big Data Plattform geschaffen. Im Rahmen dieses Forschungsprojekts wurden Zentren in ganz Europa gebeten, die zehn am häufigsten mutierten Gene bei ihren CLL-Patienten zu sequenzieren. Zwischenzeitlich liegen die Ergebnisse von mehr als 4.600 Patienten vor. Analysiert wird nicht nur die Häufigkeit der verschiedenen Mutationen sondern auch die Assoziation des Genmusters mit der Zeit bis zur ersten Behandlung. Die Ergebnisse geben den Ärzten die Möglichkeit, beim individuellen Patienten prognostische Aussagen über den Verlauf der Erkrankung machen zu können. Darüberhinaus ist die Genanalyse ein wichtiger Schritt in Richtung individualisierter Therapie.
In einer Studie bei 13.808 CLL-Patienten wurden der prädiktive Wert der Genanalyse und die Therapie im Hinblick auf das Auftreten anderer hämatologischer Malignome wie MDS oder AML untersucht. Erhöht ist dieses Risiko bei Patienten mit einer FCR-Therapie. Im Gegensatz dazu scheint die Entstehung von soliden Tumoren nicht durch die Art der Therapie beeinflusst zu werden.

PS
EHA 2021, #S143, #EP631

Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)

Update zur Erstlinientherapie: Langzeit- und Real-World-Daten

Das Ziel, klassische Chemotherapien durch verträglichere, chemotherapiefreie Ansätze zu ersetzen, ist durch die Entwicklung neuer, zielgerichteter Substanzen in greifbare Nähe gerückt. Zur CLL wurden unter anderem Langzeit- und Real-World-Daten zur Kombinationsbehandlung mit dem BCL-2-Inhibitor Venetoclax und Anti-CD20-Antikörpern präsentiert.

Das anti-apoptotische B-Zell-Lymphom-2-Protein (BCL-2) ist bei CLL häufig überexprimiert und sichert dadurch das Überleben der Krebszellen. Durch den hochselektiven BCL-2-Inhibitor Venetoclax wird das Gleichgewicht zwischen pro- und anti-apoptotischen Faktoren wiederhergestellt und der Zelltod ausgelöst. Die Kombination mit den Anti-CD20-Antikörpern Rituximab (1. Generation) und Obinutuzumab (2. Generation), welche dem körpereigenen Immunsystem ermöglichen, B-Zellen zu erkennen und zu eliminieren, führt zu einem dauerhaften und tiefen Ansprechen bei CLL-Patienten.

CLL 14: 4-Jahres Update

Die offene Phase-III-CLL 14-Studie vergleicht die Kombinationsbehandlungen aus Venetoclax-Obinutuzumab (VenO) und Chlorambucil-Obinutuzumab (ClbO) bei 432 zuvor unbehandelten CLL-Patienten mit Begleiterkrankungen. Die Patienten wurden dafür auf eine Behandlung mit zwölf Zyklen Ven oder Clb, gefolgt von sechs Zyklen O, randomisiert. Das 4-Jahres-Update bestätigt die überlegene Wirksamkeit von VenO hinsichtlich PFS, Remissionstiefe und -dauer.
Das PFS (primärer Endpunkt) war unter VenO nach median 52.4 Monaten im Vergleich zur ClbO-Behandlung signifikant verlängert (median nicht erreicht vs. 36.4 Monate, HR 0.33, 95%-KI 0.25-0.45). Die geschätzte PFS-Rate betrug 74.0% unter VenO und 35.4% unter ClbO. Dieser Unterschied war über alle Risikogruppen hinweg konsistent. MRD-Analysen im peripheren Blut zeigten eine tiefere Remission unter VenO: 26.9% der Patienten im VenO-Arm waren auch 30 Monate nach Therapieabschluss MRD-negativ, während dies auf lediglich 3.2% im ClbO-Arm zutraf.
Zudem war der Zeitraum bis zur nächsten Behandlung unter VenO gegenüber ClbO signifikant verlängert (81.1% vs. 59%, HR 0.46, 95%-KI 0.32-0.65, p<0.0001). Beim OS ergab sich kein Unterschied (85.4% unter VenO vs. 83.1% unter ClbO, HR 0.85, 95%-KI 0.54-1.35, p=0.49). Eine Analyse genetischer Aberrationen zum 4-Jahres-Follow-Up bestätigte, dass der IGHV-Status und 17p-Deletionen im VenO- und ClbO-Setting prognostisch relevant sind. Es traten keine neuen Sicherheitssignale auf.

Real-World-Daten zur Bestätigung der Wirksamkeit

Die prospektive Beobachtungsstudie VERVE untersucht die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Venetoclax-Rituximab (VenR) bei erwachsenen Patienten mit r/r CLL in Deutschland, Österreich und der Schweiz.
Die Analyse von 65 Patienten zeigt, dass VenR in der klinischen Praxis hauptsächlich bei älteren Patienten und in der zweiten Therapielinie verabreicht wird. So waren die Patienten im Median 73 Jahre alt und hatten zuvor median eine Therapielinie erhalten (Spanne 1-10), bei der es sich zumeist um Chemo-Immuntherapie (76%) gefolgt von B-Zell-Rezeptor-Inhibitoren (33%) handelte. Jeweils 26% der Patienten hatten eine 17p-Deletion bzw. eine TP53-Mutation. 41% wiesen einen unmutierten IGHV-Status auf.
Trotz des fortgeschrittenen Alters der Patienten und dem Einschluss genetischer Hochrisikoprofile waren die Ansprechraten hoch: Über die mediane Beobachtungszeit von 254 Tagen wurde das mediane PFS und OS nicht erreicht. Die Zwölf-Monats-Schätzungen liegen bei 88.1% (PFS) und 89.8% (OS) und decken sich mit den Ergebnissen der Phase-III-MURANO-Studie. Die beste Gesamtansprechrate nach zwölf Monaten betrug 78.7% (CR+CRi: 36.1%, PR: 42.6%).
Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 traten bei 46% der Patienten auf. Schwere Nebenwirkungen betrafen 30%. Zum Tumorlysesyndrom kam es bei 12%. Nach zwölf Monaten befanden sich geschätzt 84.7% weiterhin in VenR-Behandlung.

Erhaltungstherapie im MRD-geleiteten Setting

Der Nutzen einer Erhaltungstherapie nach einer Induktion mit VenO ist bisher unerforscht. Laut den aktuellen Ergebnissen der Phase-II-Studie HOVON 139/GIVE, welche eine Ven-Erhaltungstherapie bei FCR-unfitten CLL-Patienten untersucht, erreichte über die Hälfte der Patienten MRD-Negativität.
62 Patienten wurden nach der Induktion mit VenO auf eine MRD-unabhängige Ven-Behandlung von zwölf Zyklen (Arm A) oder auf eine MRD-geleitete Ven-Behandlung (Arm B) randomisiert. Letztere erhielten Ven nur bei detektierter MRD nach der Induktion. Der primäre Endpunkt, welcher als MRD-Negativität und Abwesenheit von Progression nach maximal 24 Ven-Zyklen definiert war, wurde von 53% der Patienten in Arm A und 57% der Patienten in Arm B erreicht.

red.

Al-Sawaf O. et al. Venetoclax-obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: 4-year follow-up analysis of the randomized CLL14 Study. Abstract #S146 EHA 2021.
Tausch E. et al. Genetic markers and outcome with front line obinutuzumab plus either chlorambucil or venetoclax-updates analysis of the CLL14 trial. Abstact #S144 EHA 2021.
Schwaner I. et al. Safety and effectiveness of venetoclax in combination with rituximab in elderly patients with relapsed/refractory CLL treated under real-life conditions – data from the observational study VeRVe. Abstract #EP638 EHA 2021.
Levin MD et al. MRD-guided of fixed 12 cycles of venetoclax consolidation after venetoclax plus obinutuzumab treatment in first line FCR unfit patients with CLL: primary endpoint analysis of the HOVON 139/GiVe trial. Abstract #S149 EHA 2021.

Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

Pegcetacoplan zeigt ein dauerhaftes Ansprechen

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene erworbene hämatologische Erkrankung. Die klinische Manifestation ist sehr variabel. Die Erkrankung kann äusserst schwer verlaufen und betrifft überwiegend jüngere Menschen. Leitsymptom ist eine paroxysmale nächtliche oder früh morgens einsetzende Hämoglobinurie. Ursache ist eine erworbene Mutation im PIG-A-Gen in den multipotenten hämatopoetischen Stammzellen des Knochenmarks. Das hat zur Folge, dass die Zellmembran keinen Schutzfaktor mehr gegen den Komplementfaktor C5 hat. Dadurch kommt es zu einer hämolytischen Anämie, Thrombophilie und Thrombozytopenie. Ohne eine spezifische Therapie versterben innerhalb von 5 Jahren trotz bestmöglicher supportiver Therapie 20 bis 35% der Patienten.
Bisher stand für die spezifische Therapie neben der Plasmapherese der monoklonale Antikörper Eculizumab zur Verfügung, der an die Komplementkomponente C5 bindet. Dadurch wird deren Spaltung verhindert. Nachteil dieses Antikörpers ist die relativ kurze Halbwertszeit, so dass die Substanz alle zwei Wochen intravenös appliziert werden muss.
Eine neue Therapieoption ist Pegcetacoplan. In der kontrollierten randomisierten PEGASUS-Studie konnte für diese Substanz im Vergleich mit Eculizumab nach 16 Wochen eine überlegene Wirksamkeit dokumentiert werden. Nach Woche 16 traten die Patienten in eine Open-Label-Periode ein, in der alle Patienten mit Pegcetacoplan behandelt wurden.
Eine Auswertung von 77 Patienten nach einer 48-wöchigen Therapie ergab, dass der Hämoglobin-Spiegel bei allen primär mit der Substanz behandelten Patienten erhalten blieb. Patienten, die in Woche 16 von Eculizumab auf Pegcetacoplan umgestellt wurden, zeigten in Woche 48 einen Hämoglobin-Anstieg, der mit dem bei Patienten unter der primären Gabe Pegcetacoplan vergleichbar ist. 75% blieben Transfusions-frei, ein Ergebnis, welches ebenso mit den Ergebnissen der primär mit Pegcetacoplan behandelten Patienten vergleichbar ist. Die Verträglichkeit war gut. Nur bei 6% traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Patienten mit einem suboptimalen Ansprechen auf Eculizumab einen dauerhaften Benefit haben, wenn sie auf Pegcetacoplan umgestellt werden.

PS
EHA 2021, #S174

Fortgeschrittenes follikuläres Lymphom

Obinutuzumab-Kurzinfusion ist sicher und verträglich

In der offenen GAZELLE-Studie erwies sich auch die 90-minütige Infusion mit Obinutuzumab ab Zyklus 2, wie sie bei Rituximab üblich ist, bei Patienten, die die Standardinfusion in Zyklus 1 gut vertragen haben, als wirksam und sicher.

In der GALLIUM-Studie konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit einem bisher nicht-vorbehandelten fortgeschrittenen follikulären Lymphom (FL) die Kombination Obinutuzumab/Chemotherapie das PFS im Vergleich zur Kombination Rituximab (R)/Chemotherapie verbessert. Obinutuzumab (Gazyvaro®, G) wird bisher als intravenöse Infusion über 3 bis 4 Stunden verabreicht. Eine kürzere Infusionsdauer ab Zyklus 2, wie es bei R üblich ist, würde den Komfort für Patienten und die Effizienz von Infusionseinrichtungen verbessern.
Im Rahmen der prospektiven, offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-IV-Studie GAZELLE wurde die Sicherheit der 90-minütigen Infusion ab Zyklus 2 untersucht. In Zyklus 1 erhielten alle Patienten die Standardinfusion. Wenn keine infusionsbedingte Reaktion Grad ≥ 3 auftrat, konnten diese Patienten ab Zyklus 2 die 90-minütige Infusion erhalten. Wenn eine Reaktion Grad 3 auftrat, erhielten die Patienten in Zyklus 2 noch einmal die Standardinfusion, und wenn darunter keine Reaktion ≥ 3 auftrat, konnte ab Zyklus 3 die kürzere Infusionszeit gewählt werden. Bei Patienten mit einer zweiten Reaktionsrate 3/4 wurde G abgesetzt. Der primäre Endpunkt der Studie war die Inzidenz von Grad ≥ Reaktionen beim zweiten Zyklus.
Von den 110 Patienten, bei denen ab Zyklus 2 die 90-minütige Infusion verabreicht wurde, entwickelte keiner im Zyklus 2 eine Reaktion Grad ≥ 3. Bei einem Patienten trat in Zyklus 5 eine Hypertonie auf. Bei keinem der Patienten wurde eine Reaktion Grad 4/5 beobachtet. Insgesamt lag die Rate an kompletten Remissionen bei 67,3% und 19,5% zeigten eine partielle Remission. 5,8% entwickelten unter der Therapie eine Progression.

PS
EHA 2021 #EP807

ATE + OBI + VEN beim r/r indolentem Non-Hodgkin-Lymphom

Triple-Therapie zeigt keine unerwartete Toxizität

Die Therapie des rezidivierten bzw. refraktären indolenten Non-Hodgkin-Lymphoms (iNHL) bleib eine Herausforderung. Dazu gehören das Follikulär Lymphom (FH) und das Mantelzell-Lymphom (MZL). Atezolizumab (ATE) und Obinutuzumab (OBI) sind monoklonale Antikörper, die jeweils die Erschöpfung der T-Lymphozyten hemmen bzw. die Zytotoxizität von Lymphomzellen induzieren. Venetoclax (VEN) ist ein small molecule und hemmt BCL2. Die Kombination dieser tumorgerichteten Substanzen mit unterschiedlichem Wirkprofil stellt ein attraktives Behandlungskonzept für das r/r iNHL dar.
In einer multizentrischen Phase-2-Studie wurde diese Dreierkombination ATE+OBI+VEN untersucht und zwar im Hinblick auf Wirksamkeit und Sicherheit. Die Auswertung von 78 Patienten(FL n=58 und MZL n=20) bei einem medianen Follow-up von 14,5 bzw. 11,9 Monaten ergab eine ORR im PET-Scan beim FL von 53,6%, beim MZL von 66,76%. Davon zeigten 16,7% eine komplette und 50,0% eine partielle Remission. Nur 21,4% der Responder zeigten ein Rezidiv oder eine Progression. Somit dürfte das Therapieansprechen bei der Mehrzahl der Patienten dauerhaft sein. Bei 55 Patienten (70,5%) traten unter der Therapie UE Grad 3+4 auf. Bei einem Patienten musste die Therapie wegen UE abgesetzt werden. Die wichtigsten UE vom Grad 3/4 waren hämatologische Zytopenien, aber nur bei einem Patienten trat eine febrile Neutropenie auf. Somit scheint die Triple-Therapie gut verträglich zu sein ohne unerwartete Toxizität. Die ORR ist mit der anderer innovativer Schemata vergleichbar.

PS
EHA 2021, #S212

AML

Gilteritinib ist auch bei intensiver Vortherapie Chemotherapie überlegen

Die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit des FTL3-Tyrosinkinase-Inhibitors Gilteritinib wurde in der Phase-1/2-CHRYSALIS- und in der Phase-3-ADMIRAL-Studie bei Patienten mit einer FLT3-mutierten r/r AML belegt. Jetzt wurde der Frage nachgegangen, ob eine vorangegangene TKI-Therapie mit Midostaurin oder Sorafenib das Ansprechen und das Überleben in diesen beiden Studien beeinflusst hat.

In der CHRYSALIS-Studie hatten 33 von 145 Patienten (23%) vorher eine TKI-Therapie erhalten. Bei den Raten für eine komplette Remission zeigte sich kein Unterschied: 42% mit TKI-Vortherapie vs. 43% ohne TKI-Vortherapie. Bei den CRc-Raten waren es 53% vs. 44%.
In der ADMIRAL-Studie hatten 13% im Gilteritinib-Arm und 11% im Chemotherapie-Arm vorher ein TKI erhalten. Die CRc-Raten betrugen im Gilteritinib-Arm 48% mit TKI-Vortherapie vs. 55% ohne TKI-Vortherapie, waren also vergleichbar. In der Chemotherapie-Gruppe waren die CRc-Raten insgesamt niedriger, aber in Abhängigkeit von der TKI-Vortherapie nicht unterschiedlich (21% vs. 22%). Der mediane Überlebensvorteil mit Gilteritinib war auch nicht unterschiedlich in Abhängigkeit von einer TKI-Vortherapie. Bei mit einem TKI vorbehandelten Patienten betrug im Vergleich zur Chemotherapie der Überlebensvorteil 6,5 Monate vs. 4,7 Monate ohne Vortherapie. Bei Patienten ohne TKI-Vortherapie lag im Gilteritinib-Arm das mediane OS 9,6 Monaten vs. 6,0 Monate im Chemotherapie-Arm. Das Fazit lautet: Auch Patienten mit einer TKI-Vortherapie profitieren uneingeschränkt von Gilteritinib und die Ansprechraten sind bei entsprechender Vortherapie unter Gilteritinib auch höher als unter der Chemotherapie.

PS
EHA 2021, #EP448

Pfizer/BioNTech Impfstoff

Bei CAR-T-Zelltherapie ist die humorale Impfantwort beeinträchtigt

Der mRNA-basierte Impfstoff von Pfizer/BioNTech gegen COVID-19 wird auch für immunsupprimierte Patienten empfohlen. Seine Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten, die sich einer immunologischen Zelltherapie unterziehen, ist aber noch nicht ausreichend untersucht.

Deshalb wurde im Rahmen einer prospektiven Studie dieser Frage nachgegangen. Eingeschlossen wurden 79 Patienten, die sich einer allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT) oder einer CAR-T-Zelltherapie unterzogen hatten und mit BNT162b2 geimpft wurden.
Insgesamt erwies sich der Impfstoff als gut verträglich und alle unerwünschten Ereignisse klangen innerhalb weniger Tage ab. Bei einem Patienten kam es zu einer sekundären Transplantatabstossung. Doch nur 36% der Patienten mit einer CAR-T-Zelltherapie entwickelten eine humorale Antikörperantwort im Vergleich zu 81% der Patienten mit einer HCT. Auch entwickelten Patienten mit einer B-Zell-Aplasie, die den Impfstoff kurz nach der Infusion der Zellen erhalten hatten, seltener Antikörper. Diese Daten sprechen dafür, dass die humorale Antwort bei Patienten mit einer CAR-T-Zelltherapie beeinträchtigt ist im Gegensatz zu Patienten nach einer allogenen HCT, die eine gute Impfantwort zeigen.

PS
EHA 2021, #S285

r/r AML

Hohe Remissionsraten bei FLT3-Inhibitor Gilteritinib + Venetoclax

Neue Daten zeigen, dass mit der Kombination Venetoclax plus Gilteritinib bei Patienten mit intensiv vorbehandelter und früher TKI-exponierter refraktärer bzw. rezidivierter (r/r) FLT3-mutierten akuten myeloischen Leukämie (AML) hohe molekulare Remissionsraten erreicht werden können.

Gilteritinib ist ein FMS-ähnlicher Tyrosinkinase-3-(FLT3)-Inhibitor. In der Zulassungsstudie zeigte diese Substanz im Vergleich zur Standard-Salvage-Chemotherapie bei Patienten mit einer FLT3-mutierten r/r AML eine Verbesserung des Überlebens. In einer laufenden offenen Phase 1b-Studie wird die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination Gileritinib plus dem BCL-2-Inhibitor Venetoclax bei Patienten mit einer FLT3-mutierten r/r AML untersucht. Der primäre Endpunkt der Studie ist mCRc (komplettes Ansprechen (CR) + CR mit unvollständiger Wiederherstellung der Blutplättchen + CR mit unvollständiger Normalisierung des Blutbildes + morphologischer leukämiefreier Zustand). Dabei werden die Daten auch mit denen der Phase-3-Studie (ADMIRAL-Studie) verglichen. Sekundärer Endpunkt ist die Dauer des Ansprechens (DOR) und auch das OS wurde explorativ erfasst.
Bisher ausgewertet wurden die Daten von 43 Patienten mit einem medianen Alter von 63 Jahren. 37 Patienten zeigten eine interne Tandemduplikation, 6 Patienten wiesen nur Mutationen der Tyrosinkinasedomäne auf. Bei 36 von 42 Patienten (86%) wurde eine mCRc dokumentiert. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,0 Monate. Gleich hoch war die Ansprechrate bei den Patienten, die bereits vorher mit einem FLT3-Tyrosinkinase-Inhibitor behandelt waren. Die Dauer des Ansprechens lag bei 5,6 Monate. Das mediane OS betrug 10,5 Monate und war ebenfalls unabhängig von einer Vorbehandlung mit einem FLT3-Tyrosinkinase-Inhibitor.
Unerwünschte Ereignisse wurden bei 42 Patienten (98%) beobachtet. Zytopenien vom Grad ≥ 3 traten bei 34 Patienten (79%) auf, was eine Unterbrechung der Therapie oder eine Dosisreduktion erforderlich machte. Das einzige nicht-hämatologische Ereignis mit einer Häufigkeit von > 20% war eine Pneumonie. Bei 1 Patienten trat ein Tumorlysesyndrom auf. Zusammenfassend kann man sagen, dass die hohe mCRc-Rate für eine starke antileukämische Aktivität der Kombination Gilteritinib plus Venetoclax spricht. Zytopenien waren prominent, aber beherrschbar.

PS
EHA 2021, #S135

First line-Therapie bei älteren Patienten mit einem Multiplen Myelom

Dreier-Kombination verlängert das Überleben auch nach fünf Jahren

Die Phase-3-Studie MAIA untersuchte die Dreier- Kombination Daratumumab plus Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd) im Vergleich mit Rd bei älteren Patienten mit einem neu diagnostizierten Multiplen Myelom, die nicht geeignet waren für eine autologe Stammzelltransplantation.

Die primäre Analyse ergab eine 44%ige Reduktion des Risikos einer Krankheitsprogression oder Todes mit D-Rd im Vergleich mit Rd. Jetzt wurden die OS-Daten nach einem Follow-up von fast 5 Jahren (56,2 Monate) präsentiert. Die Zugabe von Daratumumab reduzierte das Mortalitätsrisiko signifikant um 32% (HR 0,68; p=0,0013) mit einer geschätzten 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 66,3% im Vergleich zu 53,1% in der Rd-Gruppe. Dieser Benefit wurde erzielt, obwohl 46% der Patienten im Rd-Arm eine Folgetherapie mit Daratumumab erhielten. Auch der signifikante Vorteil der Primäranalyse bzgl. Progression oder Tod blieb mit einer Reduktion von 47% nach 5 Jahren erhalten. Bei der geschätzten PFS nach 60 Monaten stehen 52,5% bei D-Rd 28,7% bei Rd gegenüber. Bei der Gesamtansprechrate waren es 93% vs. 82%. Diese Daten stellen einen neuen PFS-Benchmark dar für Patienten mit einem MM, die nicht für eine Transplantation geeignet sind.
Es gab keine neuen Sicherheitsbedenken für D-Rd. Die häufigsten UE Grad 3/4 waren Neutropenie (54% bei D-Rd vs. 37% bei Rd), Pneumonie (19% vs. 11%), Anämie (17% vs. 22%) und Lymphopenie (16% vs. 11%).
Zusammenfassens lässt sich sagen, dass der klinische Nutzen aus der primären Analyse der MAIA-Studie über 5 Jahre Nachbeobachtungszeit erhalten blieb und der Nutzen einer Upfront-D-Rd-Gabe bei Progression mit einer signifikanten Verbesserung des OS bestätigt wurde, was den Einsatz von Daratumumab in der Frontline als Behandlungsstandard für Patienten, die nicht für eine Transplantation geeignet sind, erneut bestätigt.

PS

EHA 2021, #LB1901

Ersttherapie der CLL/SLL

Ibrutinib/Venetoclax ist Immunchemotherapie überlegen

Die Kombination Ibrutinib plus Venetoclax (I+V) vereint komplementäre Wirkmechanismen. Im Rahmen der GLOW-Studie wurde diese Kombination mit einer Chemoimmuntherapie aus Chlorambucil plus Obinutuzumab (Clb+O) verglichen.

Die Wirkmechanismen von Ibrutinib und Venetoclax sind komplementär. Ibrutinib mobilisiert CLL-Zellen aus den Lymphknoten und hemmt die Vermehrung der malignen Zellen, während Venetoclax die zirkulierenden Krebszellen abtötet. Dies ist die Rationale für den Einsatz dieser Kombination bei der CLL/SLL.
Im Rahmen der randomisierten GLOW-Studie wurden die beiden Kombinationen I + V und Clb + O bei 211 bisher nicht vorbehandelten CLL/SLL-Patienten direkt miteinander verglichen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 27,7 Monate. Die mit I + V behandelten Patienten zeigten ein signifikant verbessertes PFS im Vergleich zu Clb+O. Der Unterschied war über alle vordefinierten Untergruppen hinweg konsistent. Darüber hinaus war die UMRD-Rate (nicht nachweisbare minimale Resterkrankung) sowohl im Knochenmark als auch im peripheren Blut im I+V-Arm 3 Monate nach Ende der Behandlung signifikant höher. 84,5% behielten eine UMRD im peripheren Blut auch nach 12 Monaten. Die I +  V-Gruppe erreichte höhere vollständige Ansprechraten und die Zeit bis zur notwendigen nachfolgenden Therapie war länger. Häufige behandlungsbedingte Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 unter I+V waren Neutropenie (34,9%), Diarrhoen (10,4%) und Hypertonie (7, 5).

Fazit der Studie: I + V ist im Rahmen der First line-Therapie wirksamer als Clb+O und zeigt eine stärkere Remissionstiefe und längere Remissionsdauer bei einem tolerierbaren Sicherheitsprofil im Vergleich zu Clb+O.

PS
EHA 2021, #LB1902

Nicht-Transfusions-abhängige Beta-Thalassämie

Luspatercept ist wirksam und gut verträglich

Luspatercept (Reblozyl®) ist der erste und einzige in der EU zugelassene Erythrozyten-Reifungsaktivator (ERA) für Patienten mit einer Transfusions-abhängigen Anämie bei Beta-Thalassämie oder einem myelodysplastischen Syndrom mit Ringsideroblasten und einem sehr niedrigen, niedrigen oder intermediärem Risiko, wenn die Patienten auf eine Erythropoetin-basierte Therapie nicht zufriedenstellend angesprochen haben oder dafür nicht geeignet sind.
Aber auch die Nicht-Transfusions-abhängige Beta-Thalassämie ist keine harmlose Erkrankung. Sie ist assoziiert mit einer chronischen Anämie leichter oder mässiger Schwere und einer Eisenüberlastung. Obwohl die Patienten keine Transfusionen benötigen, so können schwerwiegende Erkrankungen in verschiedenen Organsystemen auftreten und die Lebensqualität ist beeinträchtigt. Derzeit gibt es keine zugelassene Therapie für diese Erkrankung. Luspatercept ist bisher nur für die Transfusions-abhängige Beta-Thalassämie zugelassen.
Im Rahmen der BEYOND-Studie wurde Luspatercept bei 145 Erwachsenen mit einer Nicht-Transfusions-abhängigen Beta-Thalassämie hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit geprüft. Dabei handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, Pacebo-kontrollierte klinische Phase-2-Studie. Das Follow-up betrug 24 Wochen.
Durch Luspatercept wurde bei 71% der Patienten der Hämoglobin-Wert um mindestens 1.0 g/dl verglichen mit 0% unter Placebo angehoben und fast 90% blieben bis Woche 24 Transfusions-frei. Die Patienten berichteten eine bessere Lebensqualität, weil die Müdigkeit und allgemeine Schwäche abnahmen. Die Verbesserung korrelierte signifikant mit dem Anstieg des Hämoglobin-Wertes. Die Rate an UEs lag im Placebo-Bereich. Thromboembolische bzw. thrombophlebitische Komplikationen traten unter Luspatercept nicht vermehrt auf.

EHA 2021, #S101

CAR-T-Zelltherapie

Real World Daten (RWD) bestätigen Studienergebnisse

DESCAR-T ist das nationale französische Register, in dem die Daten von Patienten mit einer CAR-T-Zelltherapie ausgewertet werden. Ziel ist, Daten aus der realen Welt zu sammeln und im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit dieser innovativen Therapie zu analysieren.

Erste Analysen von 537 Patienten mit einem diffusen grossszelligen B-Zell-Lymphom zeigen, dass die CAR-T-Zelltherapie im klinischen Alltag angekommen ist und in der realen Welt das hält, was sie in den Zulassungsstudien versprochen hat.
Jeden Monat werden ca. 50 neue Patienten registriert, was den Erfolg der CAR-T-Zelltherapie belegt. Für insgesamt 607 Patienten wurden bisher CAR-T-Zellen bestellt und 550 Patienten wurden infundiert; 350 Patienten erhielten Axi-cel und 200 Patienten Tisa-acel. Insgesamt wurde mit der CAR-T-Zelltherapie bis zum 30. Tag bei 40% eine vollständige Remission und bei 30% eine partielle Remission erreicht. Das PFS nach 6 Monaten ab Zeitpunkt der Infusion betrug 44,5%, die Dauer des PFS lag zwischen 39,6 und 49,2 Monaten. Zusammenfassend bestätigen diese RWD die klinische Wirksamkeit in Studien.

PS
EHA 2021, #S216

Multiples Myelom

Daratumumab-Erhaltungstherapie nach Transplantation verbessert das PFS

In Teil 1 der dreiphasigen CASSIOPEIA-Studie wurde eine Induktions- und Konsolidierungstherapie mit Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (D-VTd) mit der Kombination VTd verglichen und zwar bei Patienten mit einem neu diagnostizierten MM , die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) geeignet waren.

Die Ergebnisse der Studie zeigten die überlegene Wirksamkeit von D-VTd gegenüber VTd allein oder in Kombination mit einer ASZT. Jetzt wurden die Ergebnisse der Zwischenanalyse von Teil 2 der CASSIOPEIA-Studie vorgestellt. Im Rahmen dieses zweiten Teils wurde eine Erhaltungstherapie mit Daratumumab nach der ASZT mit einer ausschliesslichen Beobachtung verglichen. Eingeschlossen wurden alle 886 Responder der Teil 1-Studie.
Eine Zwischenanalyse zeigte, dass durch eine Daratumumab-Erhaltungstherapie eine signifikante Verlängerung des PFS erreicht wird. Ein Vorteil wurde aber nur bei denjenigen Patienten erzielt, die im Teil 1 mit VTd behandelt wurden. Patienten, die in Teil 1 D-VTd erhalten hatten, zeigten ein vergleichbares PFS wie die Beobachtungsgruppe. Auch führte die Daratumumab-Erhaltungstherapie zu einer signifikant höheren Ansprechrate. Zusammenfassend ist eine Daratumumab-Erhaltungstherapie vorteilhaft für Patienten nach ASZT, die eine Induktions- und Konsolidierungstherapie mit VTd erhalten haben.

PS
EHA 2021, #S180