Ein von Novartis unterstütztes Webinar unter dem Vorsitz der Professoren Thomas F. Lüscher, London und Zürich, und Nils Kucher, Zürich, mit internationaler Besetzung, widmete sich den ungelösten medizinischen Bedürfnissen in der Therapie von Dyslipidämien. Der folgende Bericht fasst die Referate zusammen.

Behandlungslücken in der realen Welt: das Da Vinci-Register

DA VINCI, eine europaweite Observationsstudie, untersuchte die Lipid-modifizierende Therapie in der Primär- und Sekundärprävention mit dem Ziel, die lipidsenkende Therapie (LLT) über ein breites Spektrum von Patientenpopulationen in Europa zu beschreiben und zu untersuchen, wie die derzeitige Praxis die Zielwerterreichung beeinflusst. Die Studie wurde von Prof. Dr. med. Kausik K. Ray, London, dem Studienleiter vorgestellt.
Von den Patienten, bei denen ein Lipidsenker verabreicht wurde und das LDL-C-Ziel bestimmt werden konnte, nahmen 94% der Primärpräventionspatienten und 94% der etablierten ASCVD-Patienten ein Statin ein. Die Verwendung von Statinen hoher Intensität lag bei 22% der Patienten in der Primärprävention und bei 42% der ASCVD-Patienten. Statine mit mittlerer Intensität als Monotherapie waren in allen Risikokategorien die häufigste Therapieform. Ezetimibe in Kombination mit Statinen wurde bei 9% aller Patienten eingesetzt und PCSK9-Inhibitoren bei 1% aller Patienten.
2016 wurde das LDL-C-Ziel bei 54% der Patienten erreicht. Bei den Patienten mit niedrigem, moderatem, hohem und sehr hohem CV-Risiko waren dies 63%, 75%, 63% und 39%.
In der Primärpräventionsgruppe war die Zielerreichung unter Verwendung eines Statins niedriger Intensität bei Patienten mit mittlerem Risiko höher (67%) als bei Patienten mit sehr hohem Risiko (25%). Nur wenige Patienten mit sehr hohem Risiko erreichten ihr LDL-C-Ziel, unabhängig vom Statinschema. Nur zwei Patienten in dieser Gruppe erhielten ein hochintensives Statin plus Ezetimibe und erreichten ihr Ziel nicht.
In der Gruppe der Sekundärprävention erreichten 39% ihr LDL-C-Ziel. Die Zielerreichung war wahrscheinlicher bei Verwendung eines hochwirksamen Statins (45%), in Kombination mit Ezetimibe (54%), oder mit einem PCSK9-Inhibitor (67%).
Insgesamt erreichten weniger Patienten die LDL-C-Ziele von 2019 als die Ziele von 2016 (33%, 95% CI: 32-35 vs. 54%, 95%, wobei die Wahrscheinlichkeit der Zielerreichung mit steigendem Risiko geringer war. Die Zielerreichung auf Basis der 2019er-Leitlinie lag bei 18% (95% CI: 17-20) der Patienten mit sehr hohem Risiko. Bei Personen mit hohem und sehr hohem Risiko in der Primärprävention war die Zielerreichung 2019 etwa halb so hoch wie 2016 (25% vs. 63% und 11% vs. 21%).
Auch in der Gruppe der etablierten ASCVD-Patienten war die Zielerreichung 2019 etwa halb so hoch wie 2016 (18 % vs. 39 %).

Fazit des Referenten

• Die DA VINCI-Studie zeigte, dass bei den Patienten, die eine LLT erhielten, 54% ihr risikobasiertes LDL-C-Ziel nach den Leitlinien von 2016 und 33% nach den Leitlinien von 2019 erreichten.
• Die Autoren schlussfolgern, dass «selbst mit optimierten Statinen eine stärkere Nutzung einer zusätzlichen LLT wahrscheinlich erforderlich ist, um diese Lücken für Patienten mit höchstem Risiko zu reduzieren».

Behandlungslücken in der Schweiz: Lipid-Ziele in der Allgemeinpraxis

Hausärzte spielen eine Schlüsselrolle im Schweizer Gesundheitssystem. Durchschnittlich 1,7 RFE (Reason For Encounter) pro Konsultation und ein breites klinisches Spektrum an Problemen wurden in der Primärversorgung registriert. 94,3% aller Probleme wurden indessen in der Primärversorgung gelöst, was die entscheidende Rolle der Hausärzte als Koordinatoren der Gesundheitsversorgung unterstreicht, stellte Prof. Dr. med. Thomas Rosemann, Zürich, fest.
Der Referent präsentierte anschliessend Daten zur Bedeutung der ESC-Guidelines für das kardiovaskuläre Risikomanagement aus der FIRE-Studie, einer Studie in der Allgemeinpraxis. Ziel dieser Studie war es, die Auswirkungen der 2019 veröffentlichten Leitlinie der European Society of Cardiology (ESC)/European Atherosclerosis Society (EAS) zum kardiovaskulären (CV) Risikomanagement im Vergleich zu ihrem Vorgänger von 2016 in einer Kohorte in der allgemeinen Praxis zu bewerten. Die Studie war eine retrospektive Querschnittsstudie mit Daten aus elektronischen Krankenakten. Die Studienkohorte umfasste 103 351 Patienten mit bekanntem CV-Risiko. Es wurden die Veränderungen in der CV-Risikoklassifizierung und den LDL-Cholesterin-Zielwerten, die Auswirkungen auf die LDL-C-Erfolgsraten und die aktuellen lipidsenkenden Behandlungen bewertet. Nach der ESC-Richtlinie 2019 änderten sich die CV-Risikokategorien bei 27,5% der Patienten, die LDL-C-Zielwerte sanken bei 71,4% der Patienten, und die LDL-C-Zielerfolgsrate sank von 31,1 % auf 16,5%. Unter denjenigen, die die Zielwerte von 2019 nicht erreichten, fehlten bei 52,2% die lipidsenkenden Medikamente vollständig und 41,5% hatten konventionelle Medikamente mit einer submaximalen Intensität. Von den Patienten in den Kategorien mit hohem und sehr hohem Risiko erreichten mindestens 5% trotz der Behandlung mit herkömmlichen lipidsenkenden Medikamenten den LDL-C-Zielwert nicht, so dass sie für PCSK-9-Inhibitoren in Frage kamen. Insgesamt bewirkte die ESC/EAS-Leitlinie 2019 eine Senkung der LDL-C-Zielwerte für die Mehrheit der Patienten in der allgemeinen Praxis und halbierte die Zielerfolgsraten für LDL-C. Es besteht nach wie vor grosses Potenzial, das CV-Risiko durch die Einführung konventioneller lipidsenkender Medikamente zu vermindern, insbesondere bei Patienten mit hohem oder sehr hohem CV-Risiko. Ein erheblicher Teil der Patienten kann die LDL-C-Ziele nur mit PCSK-9-Inhibitoren erreichen, was derzeit eine mindestens 10-fache Erhöhung der Verschreibung dieser Medikamente erfordern würde.

Fazit des Referenten

• Hausärzte spielen eine entscheidende Rolle im Lipidmanagement in der Schweiz.
• Daten aus der Praxis zeigen, dass viele Patienten gar nicht oder zumindest unzureichend behandelt werden und die empfohlenen Ziele nicht erreichen
• Dies gilt sowohl für die Primärprävention als auch für die Sekundärprävention
• Die Unterbehandlung hat mit den neuen ESC-Leitlinien zugenommen

Lipoprotein (a): der Rückkehrer

Hohe Lp(a)-Werte werden als kausaler Risikofaktor für kardiovaskuläre Krankheit betrachtet. Ein Vergleich mit LDL-Cholesterin zeigt, dass sowohl Lp(a) als auch LDL-C eine direkte Assoziation mit dem kardiovaskulären Risiko in verschiedenen epidemiologischen und in genetischen Studien aufweisen, stellte Prof. Dr. med. François Mach, Genf, fest.
LDL-C und Lp(a) sind proatherogen, wie zahlreiche Studien ergaben. Die Kausalität für kardiovaskuläres Risiko wurde indessen nur für LDL-C mit den Statinstudien belegt, während dies für Lp(a) noch nicht eindeutig belegt ist. Die Blutwerte von Lp(a) stehen vor allem unter genetischer Kontrolle. Die Tabelle 1 gibt einen Überblick über weitere Beeinflussungsmöglichkeiten.
Statine erhöhen Lp(a). In verschiedenen Studien wurden unter Statintherapie Konzentrationszunahmen von Lp(a) bis über 20% festgestellt.

Möglichkeiten zur Senkung von Lp(a)

Verschiedene Hormone senken die Plasmakonzentration von Lp(a). So Thyroxin (10-25% Senkung), Estrogene (37% Reduktion), Progesteron (3-5% Reduktion), Tamoxifen (35% Reduktion), Tibolon (35% Reduktion), Raloxifen (18% Reduktion), Testosteron (30-40% Reduktion), anabole Steroide (60-70% Reduktion), ACTH (30-40% Reduktion). In der Schwangerschaft tritt eine 2.5- bis 3-fache Lp(a) Erhöhung auf.
Obwohl Niacin Lp(a) senkt, ergab die Studie HPS2-THRIVE mit Extended release Niacin und Laropiprant keine signifikante Senkung des kardiovaskulären Risikos, aber eine Zunahme der Nebenwirkungen. PCSK9-Hemmer senken Lp(a) in der Grössenordnung von bis zu 35%. Evolocumab senkte die Lp(a)-Spiegel signifikant, wobei Patienten mit höheren Ausgangs-Lp(a)-Spiegeln eine stärkere absolute Senkung des Lp(a) erfuhren und tendenziell einen grösseren koronaren Nutzen aus der PCSK9-Hemmung zogen. Die Senkung von Lp(a) durch Alirocumab sagte das MACE-Risiko nach einem kürzlichen ACS voraus, wie die Daten aus ODYSSEY OUTCOMES zeigten. Inclisiran, ein siRNA gegen PCSK9, senkt Lp(a) ebenfalls. Mit einem Apo(a)-Antisense-Oligonucleotid lässt sich Lp(a) um bis zu 90% senken (Koren MJ et al.Circulation. 2020;142:A13951). Das Oligonucletid TQJ230 wird von Novartis auf seine Wirkung auf kardiovaskuläre Ereignisse in der HORIZON-Studie untersucht.

Personalisierte Prävention: Füllen der Behandlungslücken

Die personalisierte Prävention umfasst die Behandlung der Risikofaktoren Inflammation (Canakinumab, Anakindra bei CRP >2 mg/dl, LDL-Cholesterin mit hochdosiertem Statin plus Ezetimibe bei LDL-C >1.8 mmol/l, Lp(a) mit Antisense und RNA Interferenz bei L(p) >300 mg/l, Triglyceride >2 mmol/l mit Antisense-Oligonucleotiden, Diabetes Typ 2 mit Metformin, SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-RA bei HbA1c 7.5%, die Thrombose mit DAPT, niedrig dosiertem NOAC, stellte Prof. Dr. med. Thomas F. Lüscher, London und Zürich eingangs seines Referates fest.

Inflammation

Die Atherosklerose ist eine chronische Inflammation der Koronargefässe. Entsprechend konnten klinische Effekte in Studien mit anti-inflammatorischen Medikamenten gezeigt werden. Canakinumab senkte das kardiovaskuläre Risiko bei Patienten nach Myokardinfarkt signifikant um 15% ohne Senkung von LDL-C. Weitere Untersuchungen bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit mit Colchicin (COLCOT Trial) und LoDoCo Trial ergaben ebenfalls signifikante Senkungen um 23% resp. 31%.

LDL-Cholesterin

Randomisierte kontrollierte klinische Studien, prospektive Kohortenstudien und Mendelsche Randomisierungsstudien zeigten alle: Je geringer die Exposition für LDL-Cholesterin ist, desto geringer sind die kardiovaskulären Endpunkte. Diese Erkenntnisse führten zu den neuesten Lipid-Guidelines der ESC/EAS, die für sehr hohes Risiko einen Zielwert für LDL-Cholesterin von 1.4 mmol/l und eine 50%ige Senkung von LDL-Cholesterin empfehlen. Der Referent präsentierte die Resultate der GLAGOV-Studie mit Evolocumab, die eine Rückbildung atheroskerotischer Plaques bei LDL-Cholesterinwerten unter 1.4 mmol/l zeigten. Dies war das erste Mal, dass eine Rückbildung atherosklerotischer Plaques nachgewiesen werden konnte.

Lp(a)

Lp(a) ist zu einem anerkannten Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen geworden, aber der endgültige Nachweis der Kausalität steht noch aus. Die Hemmung der Apolipoprotein(a)-Produktion in Hepatozyten mit RNA-Silencing hat sich als elegante und effektive Lösung zur Senkung des Lp(a)-Plasmaspiegels erwiesen. Klinische Studien der Phase II haben gezeigt, dass das Antisense-Oligonukleotid Pelacarsen den mittleren Lp(a)-Spiegel um 80% senkte und es 98% der Probanden ermöglichte, unter der Behandlung Werte von <125 nmol/l (ca. 50 mg/dl) zu erreichen. In die Phase-III-Studie Lp(a) HORIZON (Assessing the Impact of Lipoprotein(a) Lowering With TQJ230 on Major Cardiovascular Events in Patients With CVD) werden derzeit ca. 7680 Patienten mit Myokardinfarkt, ischämischem Schlaganfall und symptomatischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit in der Vorgeschichte und kontrolliertem Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin mit TQJ230 (Pelacarsen) im Vergleich zu Placebo aufgenommen.

Triglyceride

Während die Phase-III-Studie STRENGTH vorzeitig mit hochdosierten Omega-3-Fettsäuren wegen Ineffektivität vorzeitig beendet wurde, war die REDUCE-IT-Studie mit dem verschreibungspflichtigen Präparat (Vascepa), das ausschliesslich EPA in Form von hochgereinigtem EPA-Ethylester (Icosapent-Ethyl) ohne DHA-Anteil enthält, sehr erfolgreich. Die relative Senkung des primären Endpunktes betrug ca. 25%. Die Number needed to treat (NNT) war 21. Neue Antisense-Oligonucleotid-Therapien zur Senkung der Triglyceride sind derzeit am Laufen.

Diabetes Typ 2

Metformin, SGLT-2 Hemmer und GLP-1-Rezeptoragonisten sind die derzeit als Erstlinientherapie eingesetzten Medikamente. Die SGLT2-Hemmer haben eine Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse und der Herzinsuffizienz (auch bei Nichtdiabetikern) gezeigt. Die neuen ESC-Guidelines empfehlen eine enge Glukosekontrolle und einen Zielwert von HbA1c <7% (I/A). Der HbA1c-Zielwert sollte individuell der Diabetesdauer, den Komorbiditäten und dem Alter angepasst und Hypoglykämien sollten vermieden werden (I/C). Eine antihypertensive Therapie ist empfohlen, wenn der Blutdruck 140/90 mmHg übersteigt, bei älteren Patienten sollte ein Wert unter 120 mmHg vermieden werden (I/A). Der diastolische Druck sollte <80 mmHg sein, jedoch nicht <70 (I/C).

Thrombose

DAPT und niedrig dosierte NOACs sind die derzeit gängigen Massnahmen. Eine beeinträchtigte Fibrinolyse kann Patienten mit STEMI, die trotz PPCI und DAPT auf hohem kardiovaskulärem Risiko bleiben, identifizieren (Farag M et al Eur Heart J 2019;40:295-305). Das Verständnis der Thrombusfestigkeit könnte die Basis für eine personalisierte Antikoagulation ohne Blutung sein.

RNA-Interferenz und Antisense-Technologien als neue Form der Pharmakotherapie

Genetische Studien zeigen, dass Varianten in HMG-CoA-Reduktase, NPC1L1 und PCSK9 mit niedrigeren LDL-Cholesterinwerten und einem reduzierten Risiko für koronare Erkrankungen assoziiert sind, was mit den Ergebnissen der jüngsten gross angelegten klinischen Studien übereinstimmt. Mendelsche Randomisierungsstudien legen auch nahe, dass genetische Varianten, die zu hohen Lp(a)-Spiegeln führen, kausal mit einem erhöhten Risiko für koronare Erkrankungen verbunden sind.
Genetische Studien, die Varianten im endothelialen Lipase- oder SR-B1-Gen untersuchten, haben eine Assoziation in Zusammenhang mit erhöhten HDL-Cholesterinspiegeln gezeigt, berichteten aber nicht über ein verringertes Risiko für koronare Erkrankungen, was mit dem Konzept vereinbar ist, dass HDL-Cholesterinspiegel nicht notwendigerweise kausal mit einer koronaren Erkrankung verbunden sind. Dies steht auch im Einklang mit neueren klinischen Ergebnisstudien, die keine Verringerung des kardiovaskulären Risikos durch HDL-Cholesterin-erhöhende Behandlungen nachweisen konnten.

Vor allem neuere Studien, die über Gene berichten, die mit Triglycerid-reichen Lipoproteinen, wie z.B. apo-CIII, in Zusammenhang stehen, haben eine Assoziation mit niedrigeren Triglyzerid-Spiegeln (wenn auch nicht ausschliesslich) und einem reduzierten HDL-Cholesterin gezeigt, erläuterte Prof. Dr. med. Ulf Landmesser, Berlin.
RNA-gerichtete Therapien sind daran, die klassischen pharmakologischen Therapien zu ersetzen. RNA-gerichtete Therapien (z.B. apo(a)-ASO und PCSK9-siRNA) sind in gross angelegten klinischen Studien getestet worden und werden höchstwahrscheinlich in naher Zukunft eine neue effektive und sichere therapeutische Option für CVD darstellen, so der Referent. Die RNA-Interferenz geht auf Andreas Z. Fire und Craig C. Mello zurück, die dafür mit dem Nobelpreis für Medizin im Jahre 2006 ausgezeichnet wurden (Fire A, Mello CC. Potent and specific. Genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature 1998 ; 391:
806-11). siRNA sind kurze Ribonukleinsäure-Moleküle, die keine Proteine kodieren, sondern sich mit komplementären einzelsträngigen Ribonukleinsäure-Molekülen verbinden, wodurch sie deren normale Funktion unterbinden. Die RNA wird über den Asialoglycoproteinrezeptor in die Zelle eingeschleust.

ORION-Studien mit Inclisiran

Der Referent präsentierte anschliessend die Resultate der Phase-II-
ORION-1-Studie, die Inclisiran, einen siRNA gegen PCSK9, untersucht hatte. Dabei senkte das am Tag 90 erneut verabreichte Medikament das LDL-Cholesterin über die Zeitdauer von 270 Tagen um im Mittel 51% (Ray KK et al NEJM 2017;376:1430-1441). In ORION 9 waren 482 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (FH) behandelt worden (Raal FJ. N Engl J Med. 2020;382:1520-309), in ORION 10 und 11 zusammen 3178 Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen oder entsprechenden Risikofaktoren (Ray KK et al. N Engl J Med. 2020;382:1507-19). Die LDL-Ausgangswerte lagen unter Statin- und ggf. Ezetimibe-Therapie in ORION 10 und 11 knapp über 100 mg/dl sowie knapp über 150 mg/dl in ORION 9. In allen drei Studien wurde Inclisiran nach einer initialen Dosis erneut nach drei Monaten und dann alle 6 Monate appliziert. Primäre Endpunkte waren die LDL-C-Senkung nach 17 Monaten) und die mittlere LDL-C-Senkung zwischen Monat 3 und Monat 18. Im Vergleich zu den Placebogruppen erzielten Patienten der Verumgruppen absolute LDL-C-Senkungen um die 50%. 41% der FH-Patienten sowie 70% bzw. 74% der Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen erreichten Werte < 70 mg/dl. Nennenswerte Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.
Einen Ausblick auf die Zukunft der lipidsenkenden Therapie gab Prof. Landmesser mit dem in vivo CRISPR base editing von PCSK9, womit Cholesterin dauerhaft gesenkt werden könnte (Musunuru K et al. In vivo CRISPR base editing of PCSK9 durably lowers cholesterol in primates. Nature 2021;593:429-434).

Lp(a)

Das Antisense Oligonucleotid APO(a)-LRx reduzierte Lipoprotein(a) in einer Dosis-abhängigen Art bei Patienten mit erhöhten Lp(a)-Werten und etablierter kardiovaskulärer Krankheit (Tsimikas S et al. NEJM 2020;382: 244-255).

ANGPLT3 – bei erhöhten Triglyceriden

ANGPTL3 ist ein neues Ziel in der Lipid-gerichteten Prävention der koronaren Herzkrankheit. Klinische Ergebnisse stehen allerdings noch aus.

Präzisionsmanagement zur Prävention atherosklerotischer vaskulärer Herzkrankheit

Die zukünftigen Optionen für ein personalisiertes Risikomanagement umfassen primär eine Optimierung des Lebensstils und eine von den ESC-Guidelines empfohlene medizinische Behandlung inkl. Hypertonie-Management. Dabei sollen die atherogenen Lipoproteine (LDL durch PCSK9-Inhibition (mAB, siRNA), Lp(a) mit Antisense Oligonucleotid) und Triglycerid-reiche Lipoproteine gesenkt werden (ANGPLT3 ASO, Apo CIII ASO). Dies soll begleitet werden von einem Anti-Thrombosemanagement (gekürzte oder ausgedehnte duale antithrombotische Therapie), Immunmodulation (CRP, IL-6, CHIP durch Colchicin, IL-1βAntikörper), dem Management des metabolischen Risikos (HbA1c, Typ-2-Diabetes mit SGLT2-Hemmern, GLP-1-RA) und der Behandlung der Herzinsuffizienz (SGLT-2-Inhibitoren, ARNI).

Quelle: Unmet Medical Needs in Lipid Management: Current and Future Opportunities, Webinar 17.06.2021, Zurich Heart House, Zürich.

Im Update Refresher Innere Medizin in Lausanne vom Februar 2021 referierten Spezialisten des Departements für Endokrinologie und Diabetologie des CHUV über Erkrankungen der Schilddrüse, der Hypophyse und der Nebennieren, Behandlung des Diabetes Typ 2 sowie über Diagnostik und Behandlung von diabetischen Komplikationen. Dieser Bericht widmet sich den diabetischen Komplikationen.

Die Komplikationen betreffen das Herz-Kreislauf-System, die Nieren, die Augen, die Neuropathie, die Füsse und die Leber», so eröffnete Dr. med. Laura Marino, Service d’Endocrinologie, Diabétologie et Métabolisme, CHUV ihre Präsentation. Für jedes dieser Organe zeigte die Referentin, wie man die Komplikationen erkennt, behandelt und wie man sie verhindern kann.
Komplikationen im Zusammenhang mit Diabetes kommen im Wesentlichen von der Hyperglykämie, was zu vaskulären, hämodynamischen und inflammatorischen Komplikationen führt, sowohl mit den Produkten der fortgeschrittenen Glykosylierung als auch der Aktivierung anderer Mechanismen wie der Proteinkinase, mit mikro-/makrovaskulärer Auswirkung. Es kann sich um eine Erhöhung der Gefäss- oder der endothelialen Steifigkeit, um eine Vasokonstriktion oder um eine Abnahme der Erholungs- sowie Reparaturkapazitäten auf endothelialer Ebene wie auch um eine chronische Entzündung handeln.
Abgesehen von der Hyperglykämie kommen auch andere Faktoren ins Spiel: Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Lipide und genetische Faktoren, die nicht unbedingt im Detail für alle Komplikationen im Zusammenhang mit Diabetes bekannt sind. Sie können aber gelegentlich erklären, warum zwei Patienten mit der gleichen glykämischen Kontrolle über die gleiche Anzahl von Diabetes-Jahren nicht das gleiche Spektrum an Komplikationen haben, sofern sie überhaupt solche aufweisen.

Kardiovaskuläre Erkrankung

Bluthochdruck

Screening bei allen Konsultationen (evtl. MAPA). Der Cut-off, der als pathologisch angesehen wird, liegt bei 140 / 90 mmHg. Bei hohem kardiovaskulärem Risiko (≥ 15%) sollte ein Zielwert von < 130 / 80 mmHg in gemeinsamer Entscheidung unter Berücksichtigung von Hypotonie, Alter und anderen Faktoren festgelegt werden. Wenn das Risiko niedrig ist (mittleres Risiko < 15%), sollte ein Zielwert von < 140 / 90 mmHg in Betracht gezogen werden. In Bezug auf die Therapie ist eine Änderung des Lebensstils der Eckpfeiler jeder Behandlung.
ACE-Hemmer/ARBs wenn ACR↑ (3,4-30mg/mmol) sind dringend empfohlen wenn ACR >30mg/mmol und/oder eGFR < 60ml/min. Wenn keine Hypertonie besteht, ACR < 3,4mg/mmol beträgt und die eGFR in der Norm ist, besteht keine Indikation für ACE-Hemmer/ARBs. Überwachen Sie Kreatinin und Kalium.
Keine Kombination von ACE-Hemmern mit ARB!

Lipide

Erstellen des Lipidprofils zum Zeitpunkt der Diagnose. Bei Personen unter 40 Jahren alle 5 Jahre wiederholen, bei Personen über 40 Jahren jährlich mit jährlicher Risikoberechnung. Abschätzung des kardiovaskulären Risikos (Primärprävention), Risiko-Score für Myokardinfarkt oder koronares Ereignis innerhalb von 10 Jahren nach PROCAM CH (GSLA-Score). Mortalitäts-Score nach ESC.
Diabetes-Risiko unter Statin-Therapie: 1 von 255 Patienten während 4 Jahren Behandlung, aber 5,4 vermiedene vaskuläre Ereignisse.
Die Risikokategorien und die entsprechenden Zielwerte für LDL-Cholesterin wurden nach den neuen ESC-Leitlinien 2019 vorgestellt.

Aspirin

Verschreibung in der Sekundärprävention. In der Primärprävention bei erhöhtem kardiovaskulärem Risiko (erhöhtes Risiko für GI-Blutungen). 50-70 Jahre: DM + 1 Hauptrisikofaktor (Hypertonie, Dyslipidämie, Rauchen, Niereninsuffizienz) ohne Blutungsrisiko. Im Alter von über 70 Jahren überwiegen die Risiken den Nutzen. Unter 50 Jahre: Wenn keine Risikofaktoren vorhanden sind, ist Aspirin nicht notwendig, wenn mehrere Risikofaktoren vorhanden sind, gibt es keine ausreichende klinische Evidenz.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen – Screening und Behandlung

Wenn der diabetische Patient asymptomatisch ist, wird kein routinemässiges Screening auf koronare Herzkrankheiten mehr durchgeführt. Man behandelt die kardiovaskulären Risikofaktoren. Das Screening verbessert die Ergebnisse nicht. Jedoch wird ein Screening in Betracht gezogen, wenn die folgenden atypischen Symptome vorliegen: unerklärliche Dyspnoe, Anzeichen/Symptome einer Gefässerkrankung (Karotisgeräusch, TIA, PAVK, EKG-Abweichung).
Andere Risikofaktoren (Rauchen, Bluthochdruck, Lipide) werden gezielt behandelt. Man wird auch auf den Blutzuckerspiegel abzielen, namentlich mit zwei weiteren Behandlungsmöglichkeiten: SGLT-2-Inhibitoren und die GLP-1-Agonisten.
Seit 2008 besteht eine Verpflichtung zum Nachweis der kardiovaskulären Sicherheit bei anti-diabetischen Therapien. Die DPP-4-Inhibitoren erwiesen sich in den Studien SAVOR TIMI, Examine, TECOS, CARMELINA als neutral. Die SGLT-2-Inhibitoren zeigten in den Studien EMPA-REG, CANVAS (CANVAS R), CREDENCE, DECLARE-TIMI für CANA/DAPA/EMPAgliflozin eine Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse. Die GLP-1-Agonisten zeigten in den Studien LEADER, ELIXA, SUSTAIN 6/PIONEER 6, EXSCEL, HARMONY und REWIND für Lira-/Semaglutid ebenfalls eine Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse.
Bei Herzinsuffizienz sollten keine Thiazolidindione verwendet werden. Für den DPP-4-Hemmer Saxagliptin wurde ein Anstieg der Krankenhauseinweisungen festgestellt. Die GLP-1 RA haben keinen Einfluss auf die Herzinsuffizienz. Die SGLT-2-Inhibitoren zeigten eine 35%ige Abnahme der Hospitalisierungen in EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, SAVOR TIMI, CREDENCE. Sie zeigten auch einen eindrücklichen Nutzen bei Herzinsuffizienz und Nierenerkrankungen. SGLT-2-Inhibitoren und GLP-1 RA haben vergleichbare Effekte bei der Reduktion schwerer atherosklerotischer kardiovaskulärer Ereignisse. Bei T2DM mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung sollten deshalb SGLT-2-Inhibitoren oder GLP-1 RA eingesetzt werden. Bei Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankungen werden SGLT-2-Inhibitoren bevorzugt.

Chronische Nierenerkrankung

Sie ist charakterisiert durch ein gestörtes Albumin-Kreatinin-Verhältnis (ACR) und/oder eine verminderte eGFR ohne andere Anzeichen/Symptome einer Nierenerkrankung anderen Ursprungs.
Eine chronische Nierenerkrankung liegt bei 20%-40% der Patienten mit Diabetes vor. Die Diagnose wird nach 10 Jahren bei Typ 1 und bei der Diagnose für Typ 2 gestellt. Diabetes ist die Hauptursache für Nierenerkrankungen im Endstadium. Nierenerkrankungen erhöhen zudem das kardiovaskuläre Risiko.
Zur Bestimmung werden zwei Urinspots für die Albumin/Kreatinin-Dosierung beurteilt. Kreatinin und glomeruläre Filtration nach CKD-EPI, einmal jährlich für T1DM ab 5 Jahren, für T2DM ab Diagnose (CAVE Fieber, Bluthochdruck, Menstruation, körperliche Belastung).
In Bezug auf die Behandlung ist bekannt, dass eine Blutzuckerkontrolle das Fortschreiten der Nierenerkrankung verlangsamt, allerdings mit Verzögerung (ACCORD, DCCT/EDIC). Der Blutdruck wird auf < 140/90 mmHg (< 130/80 entsprechend Risiko/Nutzen) optimiert. Es stehen aber auch andere Moleküle zur Verfügung: ACE-Hemmer/ARBs wenn ACR ↑ (3,4-30mg/mmol) werden dringend empfohlen, wenn ACR > 30mg/mmol und/oder eGFR < 60ml/min. Falls keine Hypertonie, ACR < 3,4mg/mmol und die eGFR normal ist, sind ACE-Hemmer nicht indiziert. R-Mineralokortikoid-Antagonisten nicht vergessen (verringern Albuminurie, haben kardiovaskuläre Vorteile).
SGLT-2i sind eine ausgezeichnete Wahl. Sie sind dafür bekannt, dass sie die Abnahme der Nierenfunktion verringern. Sie haben einen Einfluss auf die eGFR und auch auf die Albuminurie. Für GLP-1 RA wissen wir noch nicht, ob sie einen Effekt auf die eGFR haben, aber sie haben einen Effekt auf die Albuminurie.

Retinopathie

Die Retinopathie ist die häufigste Ursache für Erblindung bei Erwachsenen. Sie steht im Zusammenhang mit der Dauer des Diabetes und der glykämischen Kontrolle. Die Retinopathie ist auch mit Glaukom und Katarakt verbunden. Zur Diagnose gehört eine Augenhintergrund-Untersuchung 5 Jahre nach der Diagnose von T1DM und zum Zeitpunkt der Diagnose für T1DM und T2DM. Der Augenarzt kann eine optische Kohärenztomographie durchführen. Wenn keine Retinopathie und eine gute glykämische Kontrolle vorliegt, kann die Nachuntersuchung alle zwei Jahre durchgeführt werden. CAVE: eine zu schnelle Verbesserung der Glykämie verschlechtert den okulären Status.

Polyneuropathie

Periphere Polyneuropathie

Zuerst kleine Fasern (Schmerz und Dysästhesie), dann grosse Fasern mit Anästhesie und Verlust der Empfindung und des Schutzes.

Autonome Neuropathie

Es sollte nicht vergessen werden, auf eine autonome Neuropathie zu testen, vor allem, wenn mikrovaskuläre Komplikationen vorhanden sind. Unempfindlichkeit gegen Hypoglykämien, Ruhetachykardie, orthostatische Hypotonie, Obstipation, Diarrhoe, Diaphorese, erektile Dysfunktion.

Kardiale Neuropathie

Unabhängiger Sterblichkeitsfaktor. Ruhetachykardie, orthostatische Hypotonie.

GI-Neuropathie

Kann auch den Blutzuckerspiegel beeinflussen. Verstopfung/Durchfall, Dysmotilität, Inkontinenz. Diagnose: OGD/Bariumtransit, Messung der Magenentleerung während 4h mittels 13C-Oktansäure-Atemtest, Magenszintigraphie (markierte Testmahlzeit)

GU Neuropathie

Erektile Dysfunktion, Blasendysmotilität, retrograde Ejakulation, verminderte Lubrikation.
Die Diagnose wird bei T1DM ebenfalls 5 Jahre nach der Diabetesdiagnose gestellt, bei T2DM zum Zeitpunkt der Diagnose, danach einmal jährlich. Immer eine Ausschlussdiagnose.
Schmerzen bei Neuropathien können mit Pregabalin (30-50% Wirkung), das zu titrieren ist, Gabapentin oder Duloxetin 60-120mg/d behandelt werden.

Die Füsse

Ulzera, Amputationen sind die Hauptursache für Mortalität/Morbidität bei T2DM. 25% der Diabetiker entwickeln ein Ulkus. 85% der nicht-traumatischen Amputationen sind auf eine Perforation zurückzuführen. Risikofaktoren sind schlechte glykämische Kontrolle, PNP mit Verlust des Schutzgefühls, Rauchen, Deformitäten, Kallus/Hyperkeratose, trockene Haut, Ulkusamputation, PAVK, Retinopathie, Niereninsuffizienz.
Massnahmen sind eine sorgfältige Inspektion der Haut, der Füsse (Schwielen/Hyperkeratose, Läsionen, verminderte Schweissbildung, trockene Haut). Achten Sie auf Verformungen der Füsse, Zehen (steife Grosszehen, Krallenzehen, Schwielen), Pilze.

Checkliste für den diabetischen Fuss

Die Referentin stellte die Checkliste mit den verschiedenen Massnahmen nach Risikoklassen vor, die folgende Elemente beinhalten: Entlastung, Wundausschneidung, polymikrobielle Antibiotikatherapie (Staph/Strep). Wenn keine Weichteil- oder Knochenbeteiligung vorliegt erfolgt keine Antibiotika-Gabe. Überweisung an ein spezialisierten Zentrum. Anpassung des Schuhwerks.
Tägliche Nagel- und Hautpflege, Trocknen, Befeuchten…), tägliche Inspektion, Vermeidung von Risikoverhalten (barfuss gehen), geeignetes Schuhwerk, Podologie, bei Wunden schnell Spezialisten konsultieren.

Fazit

• Fokus auf Prävention ab dem Zeitpunkt der Diagnose von Diabetes
• Beurteilung des Spektrums möglicher Komplikationen jährlich neu oder häufiger bei bestehendem Diabetes.
• Umfassende Nutzung des Therapieangebots nicht nur hinsichtlich Blutzucker, sondern auch zur Verhinderung von Komplikationen.
• Priorisierung der Behandlungen mit nachgewiesener kardiovaskulärer/renaler Wirksamkeit.

Quelle: FOMF Update Refresher Innere Medizin, Endokrinologie und Diabetes, Lausanne 12.02.2021.

Die Frage, ob Vitamin D eine nützliche Schmerzbehandlung bei einer bestimmten chronischen Schmerzerkrankung darstellt, wurde in einem Übersichtsartikel beleuchtet (1). Der folgende Beitrag stellt eine entsprechende Zusammenfassung dar.

Vitamin D spielt eine Rolle bei einer Vielzahl von Prozessen im Körper. Ausreichende Vitamin-D-Spiegel sind nicht nur für ein gesundes Skelett wichtig, sondern auch für ein gesundes Immunsystem (2). Vitamin D hat entzündungshemmende Effekte im Körper, indem es die Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen reduziert und T-Zell-Reaktionen unterdrückt (2, 3). In vitro Studien haben gezeigt, dass Vitamin D die Synthese von Prostaglandin E2 (PGE2) hemmt (4). Diese Befunde deuten darauf hin, dass Vitamin D die PGE2-Synthese und den Abbau regulieren und über diesen Mechanismus die Fibroblasten-vermittelte Gewebereparaturfunktion modulieren kann. Dies liefert eine plausible mechanistische Erklärung der Schmerz lindernden Wirkung von Vitamin D. Sowohl Beobachtungs- als auch Interventionsstudien deuten auf eine Rolle von Vitamin D bei der Schmerzintensität und bei der Behandlung von Schmerzen in unterschiedlichen klinischen Situationen hin (5-9). Trotz dieser Daten konnten drei Meta-Analysen randomisierter und placebokontrollierter Studien (RCTs) keinen Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Supplementierung und Schmerzreduktion herstellen (8, 10, 11). Im Gegensatz dazu kam eine aktuelle systematische Übersichtsarbeit über veröffentlichte RCTs (die nicht in den drei oben genannten Metaanalysen enthalten waren) zu dem Schluss, dass eine Vitamin-D-Supplementierung bei Patienten mit chronischen Schmerzen zu einer signifikant grösseren mittleren Abnahme des Schmerz-Scores im Vergleich zu Placebo führt (12).

Vitamin D und Schmerz – physiologische Mechanismen

Der physiologische Mechanismus, der Vitamin D mit Schmerzen verbindet, ist noch nicht vollständig geklärt. Belege aus klinischen und tierexperimentellen Studien deuten darauf hin, dass unzureichende Vitamin-D-Spiegel sowohl die periphere (13, 14) als auch die parasympathische Nervenfunktion (15) beeinflussen. Das Vorhandensein von Vitamin-D-Rezeptoren (VDR) und Vitamin-D-aktivierenden Enzymen im zentralen Nervensystem (ZNS) sowie die Wirkung von Vitamin D auf Neurotransmitter wurden vorgeschlagen, um den Zusammenhang zwischen Schmerzen und Vitamin D bei Patienten mit Fibromyalgie zu erklären (16).
Der wahrscheinlichste Mechanismus von Vitamin D bei der Schmerzbehandlung beinhaltet jedoch seine entzündungshemmenden Effekte. Vitamin D verschiebt die T-Zell-Antworten, was zu einer höheren Anzahl von Th2- und Treg-Zellen anstelle der proinflammatorischen Th1- und Th17-Zellen führt (17). Darüber hinaus haben In-vitro-Studien gezeigt, dass Vitamin D die Synthese von PGE2 in Fibroblasten hemmt (4). In einer kleinen Studie an 36 gesunden Frauen führte eine Vitamin-D-Supplementierung zu einer dosisabhängigen Senkung der Prostaglandin-Spiegel (18). Interessanterweise war in einer klinischen Studie, in der eine Vitamin-D-Supplementierung Muskel-Skelett-Schmerzen reduzierte, der Effekt mit verringerten Spiegeln von entzündlichen Zytokinen einschliesslich Prostaglandin E2 (PGE2) verbunden (7). PGE2 ist ein wichtiger Faktor bei entzündlichen Schmerzen (19). Die Unterdrückung von Entzündungen im Allgemeinen und von PGE2 im Besonderen stellt somit eine glaubwürdige mechanistische Erklärung für die Wirkung von Vitamin D bei Schmerzen dar.
Dennoch kann auch argumentiert werden, dass Vitamin D keine direkte oder kausale Rolle bei Schmerzen spielt. Tatsächlich wurde in einem kürzlich erschienenen Artikel vorgeschlagen, dass UVB-Licht durch die Induktion von endogenen opioidähnlichen Sub-stanzen (Endorphinen) in der Haut starke analgetische Effekte hat (20). In diesem Modell würde der Vitamin-D-Spiegel nur als Marker für die UVB-Exposition dienen. Somit ist es möglich, dass Befunde in Beobachtungsstudien über einen deutlichen Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Spiegeln und Schmerzen ganz oder teilweise durch Sonnenexposition und endogene Synthese von Endorphinen erklärt werden kann. Wenn jedoch UVB-Licht die einzige Assoziation zwischen Vitamin-D-Mangel und Schmerzen darstellen würde, wäre der positive Effekt auf das Schmerzmanagement, über den bei Vitamin-D-Supplementierung berichtet wurde, schwer zu erklären (9, 21-24).

Vitamin D und chronische Schmerzen

Im Jahr 2015 wurde ein Cochrane-Review mit dem Ziel veröffentlicht, die Wirksamkeit und Sicherheit einer Vitamin-D-Supplementierung bei Patienten mit chronischen Schmerzen zu bewerten. In die endgültige Analyse wurden 10 Studien mit insgesamt 811 Patienten eingeschlossen. In diesen Studien wurde Vitamin D mit Placebo oder aktiven Komparatoren verglichen (11). Die Autoren des Cochrane-Reviews kamen zu dem Schluss, dass es kein konsistentes Muster dafür gibt, dass eine Vitamin-D-Supplementierung mit einer grösseren Wirksamkeit als Placebo verbunden ist. Eine aktuelle Übersichtsarbeit, die sich mit der Rolle von Vitamin D bei der Behandlung chronischer Schmerzen befasst, kommt zum gleichen Ergebnis wie die Cochrane Übersichtsarbeit und argumentiert, dass, in Ermangelung einer mechanistischen Erklärung für den kausalen Zusammenhang zwischen Vitamin D und chronischen Schmerzen, die klinischen Daten aus Interventionsstudien die Vitamin-D-Supplementierung als eigenständige Behandlung bei dieser Patientengruppe nicht unterstützen (25). Die vielversprechendsten Ergebnisse aus klinischen Studien bei Patienten mit chronischen Schmerzen wurden bei Patienten mit Fibromyalgie (9) oder unspezifischen muskuloskelettalen Schmerzen mit unzureichenden 25-OHD-Spiegeln bei Studienbeginn berichtet (23). Im Gegensatz dazu zeigte sich in der Studie, in der die eingeschlossenen Patienten von Anfang an hohe/ausreichende 25-OHD-Spiegel hatten (100 nmol/L), kein Effekt der Vitamin-D-Supplementierung (26).

Vitamin D bei muskuloskelettalen Schmerzen

Beobachtungsstudien haben darauf hingewiesen, dass ausreichende Vitamin-D-Spiegel wichtig für eine normale Muskelfunktion und-kraft sind (25). Darüber hinaus haben Studien einen Zusammenhang zwischen dem Vitamin-D-Spiegel und der neuromuskulären Koordination gezeigt (26). Das Vorhandensein des Vitamin-D-Rezeptors (VDR) in adulten Skelettmuskelzellen ist jedoch umstritten. Studien an VDR-Knock-out-Mäusen haben gezeigt, dass die Muskelfasern klein und variabel in der Grösse waren, obwohl die Myozytendifferenzierung insgesamt normal verlief (27). Kürzlich wurde gezeigt, dass das Vitamin-D-aktivierende System in menschlichen Muskelvorläuferzellen nachgewiesen werden kann, dass es jedoch im adulten Skelettmuskel nur gering oder gar nicht nachweisbar ist (38).
In einer kleinen, randomisierten, placebokontrollierten Studie (n = 30) zeigte eine Vitamin-D-Supplementierung von 50 000 IU/Woche über 20 Wochen eine statistisch signifikante Verbesserung der Schmerzen und der Lebensqualität bei Patienten mit Fibromyalgie, einer Erkrankung, die mit chronischen Muskelschmerzen einhergeht (9). Die eingeschlossenen Patienten hatten zu Beginn der Studie mittlere 25-OHD-Werte von 50 nmol/L. In einer neueren, kleinen, nicht kontrollierten Interventionsstudie (n = 58) an Patienten mit chronischen unspezifischen und weit verbreiteten muskuloskelettalen Schmerzen und mittleren 25-OHD-Spiegeln von 20 nmol/L zu Studienbeginn zeigte eine Vitamin-D-Supplementierung mit der gleichen Dosis, 50 000 IE/Woche über drei Monate, ebenfalls eine statistisch signifikante Verbesserung der Schmerzen und der Lebensqualität (28). Im Gegensatz dazu konnte in einer Studie an Patienten mit diffusen muskuloskelettalen Schmerzen mit ausreichenden 25-OHD-Spiegeln (Mittelwert 72 nmol/L) zu Studienbeginn kein Effekt beobachtet werden (29).
In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie an 80 Patienten mit muskuloskelettalen Schmerzen führte die Gabe von 4000 IE Vitamin D/Tag über 3 Monate zu einer Verbesserung der Symptome, die als Rückgang der Werte auf der visuellen Analogskala (VAS) erfasst wurde (7). Die eingeschlossenen Patienten hatten zu Beginn der Studie mittlere 25-OHD-Spiegel von 55 nmol/L. Interessanterweise zeigte diese Studie auch, dass die Vitamin-D-Supplementierung zu einer Senkung der Konzentrationen von entzündlichen und schmerzbezogenen Zytokinen im Plasma führte, wie z. B. Prostaglandin E2 (PGE2), TNF α und Leukotrien B4 (LTB4) (7).

Vitamin D bei Krebsschmerzen

Mehrere Beobachtungsstudien zeigen, dass Krebspatienten im Allgemeinen niedrigere Vitamin-D-Spiegel haben als gesunde Kontrollpersonen (30-33). Zwei kleinen Pilotstudien zufolge könnte eine Vitamin-D-Supplementierung die Schmerzen bei Prostatakrebspatienten mit Knochenmetastasen reduzieren (21, 24).
Der Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Mangel und muskuloskelettalen Symptomen, die durch die Behandlung mit Aromatasehemmern bei Brustkrebspatientinnen induziert werden, wurde ebenfalls in verschiedenen Settings untersucht (34-36). In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 160 Brustkrebspatientinnen, die mit Aromatasehemmern behandelt wurden (VITAL-Studie), war eine Vitamin-D-Supplementierung jedoch nicht mit eindeutigen positiven Auswirkungen auf muskuloskelettale Symptome verbunden (37).
Bei palliativen Krebspatienten wurde in einer Beobachtungsstudie ein Zusammenhang zwischen niedrigen 25-OHD-Werten und hohen Opioiddosen festgestellt (5). In einer Folgestudie an palliativen Krebspatienten mit 25-OHD-Spiegeln < 75 nmol/L, die mit Vitamin-D (4000 IE/Tag) supplementiert wurden, traten im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen bereits nach einem Monat signifikant niedrigere Fentanyl-Dosen auf (22). Ausserdem gab es einen Rückgang von Infektionen nach dreimonatiger Vitamin-D-Supplementierung sowie einen Anstieg der selbst eingeschätzten Lebensqualität.

Quelle: Helde-Frankling M and Björhem-Bergmann L. Vitamin D in Pain Management. Int J Mol Sci. 2017; 18:2170. Published online 2017 Oct 18. doi: 10.3390/ijms18102170