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«ASCO-GI Symposium 2020» San Francisco

Zwischen dem 22. und 24. Januar 2020 fand das jährliche Symposium der ASCO zu den gastrointestinalen Tumoren statt. Kongressthema war «Accelerating Personalized Care». Das Symposium wurde durch 3500 internationale Teilnehmer in San Francisco besucht. Wie auch in den letzten Jahren wurden parallel dazu die Virtual Meeting Präsentationen in persönlicher Atmosphäre auf dem Uetliberg über Zürich verfolgt und interdisziplinär diskutiert. Die nachfolgende Zusammenfassung der wichtigsten Abstracts basiert auf der Einschätzung ihrer klinischen Relevanz und folgt in der Listung gemäss der Einteilung des Symposiums:

Tumore des Oesophagus und des Magens

Die Rolle einer Erhaltungstherapie mit einem Checkpoint Inhibitor bei Karzinomen des Magens und des gastroösophagealen Übergangs wurde in der Javelin Gastric 100-Studie untersucht. In dieser internationalen Phase III-Studie wurden bislang unbehandelte, lokal inoperable oder metastasierte Her-2-negative Magenkarzinome bzw. Karzinome des gastroösophagealen Übergangs mit einer mindestens stabilen Tumorsituation nach einer 12-wöchigen Induktionsphase mit einem FOLFOX/XELOX-Regime randomisiert zw. einer Erhaltungstherapie mit Avelumab bzw. Fortführung des bisherigen Chemotherapie-Regimes. Primärer Endpunkt dieser Studie war das Gesamtüberleben für die Gesamtpopulation sowie für die PD-L1-positive Subgruppe. Eine Verbesserung des Gesamtüberlebens durch eine Erhaltungstherapie mit Avelumab konnte nicht gezeigt werden (medianes OS mit Avelumab 10.4 Monate vs. 10.9 Monate mit Chemotherapie, HR 0.91; 2 Jahres OS: Avelumab 22.1% vs 15.5% mit Chemotherapie). Auch in der Subgruppe der PD-L1 positiven (cutoff ≥ 1% der Tumorzellen), die ca. 12% der Studienpopulation umfasste, fand sich keine Verbesserung des Gesamtüberlebens durch eine Erhaltungstherapie mit Avelumab. In den sekundären Endpunkten PFS und ORR zeigte sich ebenso keine sign. Verbesserung, jedoch eine längere duration of response durch Avelumab.
In der EXPEL-Studie wurde der Nutzen einer extensiven, peritonealen Lavage mit 10 Liter Kochsalzlösung gegenüber dem Standard einer Lavage mit < 2 Liter nach kurativ intendierter Gastrektomie beim Magenkarzinom untersucht. Der primäre Endpunkt dieser Phase III- Studie war das Gesamtüberleben. Hierbei zeigte sich im Gesamtüberleben nach 3 Jahren kein Unterschied (3 J OS: Lavage 23.1%, Standard 23.3%, HR 1.09). Auch die sekundären Endpunkte DFS und peritoneale Rezidivrate waren nicht unterschiedlich. Dieses rein mechanistische Vorgehen einer ausgiebigen Lavage nach Gastrektomie hat sich nicht als nützlich erwiesen und kann somit nicht empfohlen werden.

Eine Phase III-Studie untersuchte die Wirksamkeit einer Eskalation der Strahlendosis bei der definitiven kombinierten Radio-/Chemotherapie des Oesophaguskarzinoms. Die 2002 publizierte INT 0123 RTOG-Studie, welche eine Standarddosis von 50.4 Gy gegenüber einer höheren Strahlendosis von 64.8 Gy untersuchte, konnte keine Verbesserung der lokalen Kontrolle oder des Gesamtüberlebens zeigen. In der holländischen ARTDECO-Studie wurde die Frage erneut untersucht. Lokal fortgeschrittene Oesophaguskarzinome (T2-4a, N0-3, M0) wurden entweder mit der Standarddosis von 50.4 Gy oder im experimentellen Arm mit 61.6 Gy bestrahlt. Es erfolgte eine 3D-konformale Bestrahlungstechnik, hauptsächlich IMRT/VMAT, radiosensibilisierend wurden 6 Gaben einer wöchentlichen Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel verabreicht. Primäres Studienziel war die Verbesserung der lokalen Kontrolle. Die lokale Tumorkontrolle nach 3 Jahren betrug 71% im Standardarm und 73% im experimentellen Arm und war somit nicht signifikant unterschiedlich. Auch nach Aufschlüsselung gemäss histologischem Subtyp ergab sich kein Benefit durch die höhere Strahlendosis. Im Therapiearm mit 61.6 Gy waren die G3 und G4 Toxizitäten leicht erhöht (75% vs. 66%), ebenso fand man eine leicht erhöhte therapieassoziierte Mortalität. Somit bleibt die empfohlene Standarddosis der definitiven Radio-/Chemotherapie des inoperablen Oesophaguskarzinoms 50.4 Gy.

Tumore der Bauchspeicheldrüse, Gallenwege und Leber

In einer randomisierten Phase II-Studie wurden 50 nicht vorbehandelte Patienten mit BRCA 1/2 oder mit PALB2-mutierten Pankreaskarzinom in eine wöchentliche Chemotherapie mit Cisplatin (25 mg/m2) und Gemcitabin (600 mg/m2) alleine oder mit dem PARP-Inhibitor Veliparib randomisiert. 47 Patienten hatten eine BRCA-Keimbahnmutation, die meisten davon eine BRCA-2-Mutation. Die RECIST-Remissionsraten lagen bei 65% und 74%, das mPFS bei 10.1 bzw. und bzw. 9.7 Monaten. Die mediane Überlebenszeit betrug 16 Monaten. Die Erkenntnis aus dieser relativ kleinen Studie ist folgende: Der Einsatz einer platinhaltigen Chemotherapie bei frühzeitiger Diagnose einer BRCA 1/2-, oder einer PALB2-Mutation ist wirksam. Der ergänzende Nutzen eines PARP-Inhibitors erscheint gesamthaft klein zu sein. Die geringe Zahl an BRCA1/2-Mutationen rechtfertigt jedoch eine routinemässige Untersuchung aller Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom nicht.
Die IMbrave150-Studie ist eine internationale Phase III-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC und erhaltener Leberfunktion (Child A). Randomisiert wurde in Sorafenib oder in eine Kombinationstherapie mit Atezolizumab und Bevacizumab. Erste Resultate dieser Studie wurden bereits am ESMO Asia Meeting im Herbst 2019 vorgestellt. In dieser Studie konnte erstmalig eine Überlegenheit einer Immun-Kombinationstherapie gegenüber Sorafenib festgestellt werden. Obgleich die Ergebnisse noch früh sind (mediane Nachbeobachtungszeit 8 Monate), zeigt sich eine stat. Überlegenheit beim gesamt- als auch beim progressionsfreien Überleben. Ergänzt wurden die Ergebnisse durch umfangreiche PRO- und Lebensqualitätsanalysen, die die klinische Überlegenheit der Kombinationstherapien weiter unterstützen.

Tumore von Kolon und Rektum

In der vorzeitig abgebrochenen Phase III-Studie JCOG1007 study (iPACS) wurde erstmals randomisiert untersucht, ob Patienten mit synchron aufgetretenen nicht resezierbaren Metastasen eines kolorektalen Karzinoms von einer Resektion des Primarius, vor Einleitung einer palliativen Chemotherapie, profitieren. Bisher gab es dazu retrospektive Analysen, die eine Prognoseverbesserung nach einer Resektion des Primärtumors suggerierten. Das mediane OS lag in beiden Gruppen bei 26 Monate. Es kam zu drei Todesfällen aufgrund von postoperativen Komplikationen. In dieser Studie konnte klar gezeigt werden, dass bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, die bezüglich des Primärtumors asymptomatisch sind, die primäre Tumorresektion kein Vorteil bringt. Weitere Resultate zu diesem Thema werden aus einer deutschen Phase III-Studie erwartet.
Die BEACON CRC-Studie war eine randomisierte, dreiarmige Phase III-Studie (vgl. Vollpublikation Kopetz S et al. N Engl J Med 2019; 381:1632-43), welche bei Patienten mit BRAF V600E-Mutationen in der Zweitlinienbehandlung eine zielgerichtete Therapie mit einem Triplet (Encorafenib+Binimetinib + Cetuximab) oder die Doublette (Encorafenib + Cetuximab) gegenüber einer Chemotherapie mit Irinotecan oder FOLFIRI-Schema + Cetuximab untersuchte.
Es konnte zusammengefasst gezeigt werden, dass die beiden zielgerichteten Therapien zu einer signifikanten Verbesserung des OS und des Tumoransprechens führt.
Neben einem Update der Studienhauptresultate wurden Ergebnisse zur Lebensqualität vorgestellt.
Die Lebensqualität wurde in verschiedenen Messungen untersucht. Hierbei zeigte sich eine signifikant längere Zeit bis zur Verschlechterung in den beiden Armen mit zielgerichteter Therapie – ein weiteres wichtiges Argument für den Einsatz von Präzisionsmedizin bei Patienten mit BRAF-mutiertem Kolorektalkarzinom.
Ein Update zur Phase 2 CheckMate 142-Studie wurde bei Patienten mit metastasiertem mikrosatelliteninstabilem (MSI) Kolorektalkarzinom vorgestellt. In der Erstlinientherapie wurde Nivolumab (3 mg/kg) und Ipilimumab (1 mg/kg) eingesetzt. Die ORR lag bei 60%. Die Remissionen waren lange anhaltend. 16% der Patienten hatten Grad 3-4 Nebenwirkungen. Eindrucksvolle Resultate für eine Immunkombinationstherapie in der Erstlinie.

Dr. med. Melanie Löffler

St. Claraspital
Kleinriehenstrasse 30
4058 Basel

Dr. med. Catherine Schill

St. Claraspital
Kleinriehenstrasse 30
4058 Basel

Prof. Dr. med. Dieter Köberle

St. Claraspital AG
Tumorzentrum
Kleinriehenstrasse 30
4058 Basel

tumorzentrum@claraspital.ch

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Intensiver Gedankenaustausch um den Bluthochdruck und seine Folgen

Am 23. Januar fand am Universitätsspital Zürich der traditionelle, von der Klinik für Kardiologie organisierte Hypertonietag statt. Das Ziel war ein intensiver Gedankenaustausch zwischen den verschiedenen medizinischen Disziplinen rund um den Bluthochdruck und dessen Folgen, wobei es galt, neue Horizonte zu entdecken und auch bisher Bekanntes in neuem Lichte zu sehen.

Prof. F. Ruschitzka

Als Einstimmung schilderte Prof. Dr. med. Frank Ruschitzka, Direktor der Klinik für Kardiologie am USZ, den Ausflug von US-Präsident Donald Trump an das WEF. Gesichtet: Orange Flasche auf dem Weg nach Davos – Ein Migros-Tweet mit einem Seitenhieb gegen US-Präsident Donald Trump geht derzeit viral um.
Prof. Ruschitzka widmete sich ferner der präsidialen Gesundheitsakte, die ausser dem BMI, der erst nach einer geringen «Höhenkorrektur» mit 29.9kg/m2 noch passabel wurde. Der Referent zeigte zusammenfassend eine Hypertonie-Risikotafel der amerikanischen Präsidenten der letzten Jahrzehnte, die vom niedrigen Risiko (Obama) bis zur etablierten Krankheit (Clinton) reicht (Abb.1).

Der hypertensive Notfall

Glücklicherweise ist vor kurzem eine Übersicht über den hypertensiven Notfall im New Engl Journal of Medicine (Aldo J Peixoto NEJM 2019; 381: 19) erschienen, bemerkte Prof. Dr. med. Alain Rüdiger, Chefarzt Spital Limmattal, Schlieren, auf den er sich abstützen wolle.

Prof. A. Rüdiger

Die Bezeichnungen des hypertensiven Notfalls sind «hypertensive Krise» definiert als BD > 180/110 mmHg, hypertensive Gefahrensituation (ohne Organschaden) versus hypertensiver Notfall (mit Organschaden). Zu den Organschäden gehören Mikroangiopathie (Hämolyse, Retinopathie), Aortendissektion, Herzinsuffizienz, Myokardnekrosen, Niereninsuffizienz, Hirn-Ischämie, Hirn-Blutung, posteriores reversibles Encephalopathie-Syndrom (PRES).
Die Ursachen sind nicht oder ungenügend behandelte Hypertonie, Schmerzen, Harnverhalt, Drehschwindel, Angst. Medikamentöse Ursachen können NSAR, Steroide und Katecholamine sein, ferner Intoxikationen durch Kokain oder Amphetamine. Eine weitere Ursache sind Endokrinopathien: Phäochromozytom und Hyperthyreose, Nierenerkrankung: systemische Sklerose und Glomerulonephritis sowie das HELLP-Syndrom in der Schwangerschaft.
Die Diagnostik besteht aus Anamnese (Medikamente), Blutdruckmessung, Erfassung von Organschäden. Zu den Laborbestimmungen gehören Troponin, Kreatinin, Fragmentozyten. Ferner EKG, Echokardiographie und CT (Schädel, Thorax).

Die Therapie besteht in der Behandlung der Grundkrankheit, Verordnung von Ruhe, Anxiolyse und Schmerztherapie. Bei hypertensiver Gefahrensituation (ohne Organschaden) erfolgt ambulant oder stationär eine perorale Therapie. Der hypertensive Notfall (mit Organschaden) wird in der Intermediate Care Unit oder Intensivstation durch intravenöse Therapie behandelt.
Bei der Behandlung der hypertensiven Gefahrensituation ohne Symptome wird mit einer oralen antihypertensiven Therapie begonnen, ambulante Nachkontrollen erfolgen in den nachfolgenden Tagen. Bei Vorhandensein von Symptomen sollten eine Blutdrucksenkung auf < 180/110 mmHg und eine Kontrolle der Symptome erfolgen. Als Medikamente zur Behandlung der hypertensiven Gefahrensituation empfiehlt der Referent Nifedipin ret 20 mg, Nitroglycerin (Nitroderm TTS) 5 oder 20 mg/24h;ACE-Hemmer: Captopril, Lisinopril; Betablocker: Bisoprol, Carvediol (Dilatrend); Clonidin (Catapresan) 75-150 mg.
Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Behandlungsstrategien bei hypertensiven Notfällen.

Zusammenfassung

Der Referent schloss seine Ausführungen mit den folgenden wichtigen Punkten: Unterschied hypertensive Gefahrensituation (ohne Organschaden) versus Hypertensiver Notfall
Organschäden (d.h. Schaden an Gefässen, Herz, Nieren, Gehirn)
Antihypertensiva (Urapidil, Clevidipin, Esmolol) als therapeutische Optionen

Exposom und Hypertonie – viel Lärm um nichts?

Wesentliche Einflussfaktoren für den Blutdruck sind Rauchen, Trinken, fettreiche Ernährung, körperliche Inaktivität und die Genetik. Welche andern Einflussfaktoren gibt es noch?

Prof. P. Suter

Prof. Dr. med. Paolo Suter, Zürich, illustrierte dies an einem Patientenbeispiel. Der männliche Patient, Jahrgang 1960 war immer normotensiv mit ACE-I, schönes Dipping 24h ABPM, plötzlich «schwer einstellbar», Kreatinin 98 mmol/l, K 3.8 mmol/l, keine sekundäre Hypertonie, Risikostratifizierung mit AGLA-Score: niedrig. Der Blutdruck nimmt mit dem Alter zu. Dies zeigt sich praktisch bei allen Populationen, im Fallbeispiel treten die Veränderungen indessen innerhalb kurzer Zeit ein. Was ist da los? Der Referent führte die Zuhörer in die Welt des Exposoms, Foodoms und Pollutoms ein. Die genomweiten Assoziationsstudien werden nun von den exposomweiten Assoziationsstudien ergänzt.
Das Exposom wird oft in ein externes (Luft, Diät, Lärm, soziale Faktoren) und ein internes Exposom (biologisches Ansprechen auf Exposition) eingeteilt. Das Exposom kann als Summe aller Expositionen ab Beginn der Konzeption definiert werden, entsprechend hat das HELIX-Projekt eine Beziehung zwischen den Umwelt-Expositionen im frühen Leben und dem Blutdruck bei Kindern gezeigt. Die Hypertonieprävention beginnt also mit einem optimalen pränatalen Exposom. Der besagte Patient ist vom ländlichen Wasterkingen mitten in die Stadt Zürich umgezogen und fragt sich, ob dies der Grund des Blutdruckanstiegs ist. In der Tat kann die multisensorische Pollution (Licht-, Lärm-, Umwelt-, Nahrungspollution) zur Hypertonie führen. Die Konsequenzen sind 3 x mehr Tote als durch AIDS, Tuberkulose und Malaria, 15 x mehr Tote als durch Krieg und Gewalt, so der Referent.
Der Patient wohnt in Zürich an der Kreuzung Badener-/Seebahnstrasse, die stark befahren ist und wo es nie dunkel wird. Zwischen Licht bei Nacht und Dunkelheit wurde eine signifikante Zunahme von 3.3 mmHg systolisch und 2.3 mmHg diastolisch (Obayashi K et al Chronobiology Int. 2014) dokumentiert.
Eine Assoziation zwischen Blutdruck und Hypertonie zeigen ferner die Pestizide. Der Referent erwähnte die Muttertag-Studie in Ecuador, die eine Blutdruckabnahme nach dem Muttertag zeigte, die möglicherweise nach der Zunahme des Blutdrucks infolge der Pestizide in den am Muttertag verschenkten Blumen eintrat.
Umweltfaktoren wie Licht, Lärm und Pollution scheinen somit ebenso bedeutend zur Hypertonie beizutragen wie Ernährung, Rauchen, körperliche Inaktivität und Stress. «Optimieren Sie Ihr/unser Exposom!», war der entsprechende Ratschlag des Referenten.

Renale Denervation: Phönix aus der Asche?

Der Nierennervensympathikus diente als therapeutisches Zielorgan bei Hypertonie seit den 30er Jahren des letzten Jahrhunderts. Damals wurde durch chirurgische Nierendenervation eine dauerhafte Blutdrucksenkung erreicht. Dies aber auf Kosten einer hohen Morbidität. Das Prinzip wurde in den Jahren 2008-2013 durch endovaskuläre renale Denervation wieder aufgenommen (Ardian – Medtronic). Nach einer negativen Schlüsselstudie fielen die zwei Hauptsponsoren aus und mehr als 90% der Beteiligten stoppten die Weiterentwicklung, stellte Prof. Dr. med. Thomas F. Lüscher, London, Zürich, eingangs fest.

Prof. T. F. Lüscher

Der Referent teilte seine Ausführungen in Verstehen, Verfeinern, Beweisen und Erweitern ein. Er präsentierte die ersten klinischen Resultate der sympathischen Splanchinektomie bei resistenter Hypertonie, deren Pionier Max Minor Peet war. Die experimentelle Evidenz zur Wirkung der renalen Denervation ergibt sich aus Untersuchungen der Noradrenalinkonzentration im Gewebe, die sowohl nach chirurgischer als auch nach katheterbasierter Denervation von ursprünglich 149pg/ml auf 14 bzw. 21pg/ml sank, wobei zwischen den beiden Verfahren kein signifikanter Unterschied resultierte.

Die Studien zur renalen Denervation

Während der systolische Blutdruck in der SIMPLICITY HTN-1-Studie noch 27 mmHg (nach 12 Monaten) gefallen war, und die SIMPLICITY HTN-2-Studie sogar einen Vorteil von 32 mmHg erzielte, betrug die Blutdrucksenkung in der SIMPLICITY HTN-3-Studie bloss 14 mmHg. Die detaillierte Auswertung der SIMPLICITY HTN-3-Studie zeigte einige Unstimmigkeiten, die das schlechte Ergebnis erklären könnten. Der wichtigste Einwand sind prozedurale Mängel: Nicht alle Patienten hatten die empfohlenen 4-6 Ablationen pro Nierenarterie erhalten. Bei zwei Patienten war die Therapie sogar nur an einem Punkt pro Arterie durchgeführt worden.
Es zeigte sich, dass die blutdrucksenkende Wirkung mit der Zahl der Ablationen korrelierte. Die beste Wirkung erfolgte, wenn 14 oder mehr Punkte der Arterienwand behandelt wurden. Ein weiterer Fehler in SIMPLICITY HTN-3 war, dass die Ablationen nicht immer an allen vier Quadranten der Nierenarterie durchgeführt wurden. Auch hier korrelierte die Wirkung mit der Zahl der behandelten Quadranten.
In einer weiteren Studie (DNERHTN) wurde der Einfluss der medikamentösen Therapie minimiert. In Patienten mit gut dokumentierter resistenter Hypertonie wurde die renale Denervation plus eine standardisierte stufenweise antihypertensive Therapie mit der renalen Denervation ohne antihypertensive Therapie verglichen. Dabei wurde der ambulatorische Blutdruck nach 6 Monaten mehr als mit der gleichen antihypertensiven Therapie allein gesenkt.
Die SPYRAL HTN-ON MED-Studie war eine mittels Scheinbehandlung kontrollierte Studie zur Untersuchung der Wirkung der renalen Denervierung auf hypertone Patienten, die einer antihypertensiven Medikation mit bis zu drei verschiedenen Medikamenten unterliegen. Verglichen wurde die Behandlungsgruppe mit einem Scheineingriff bei der Kontrollgruppe, die auch einer antihypertensiven Medikation mit gleichen Parametern unterlag. Das Ziel der Studie bestand darin, eine signifikante Blutdrucksenkung durch die renale Denervierung mit zusätzlicher Einnahme einer antihypertensiven Medikation nachzuweisen. Nach 6 Monaten Behandlung zeigte sich bei den mit RDN behandelten Patienten (n = 38) eine signifikante Reduktion des Praxis-Blutdrucks sowie des 24-Stunden-Langzeit-Blutdrucks (p < 0,05) im Vergleich mit der Kontrollgruppe.
In SPYRAL HTN-OFF MED wurden Patienten ausgewählt, bei denen keine für die Untersuchungsergebnisse möglicherweise störenden Blutdrucksenker eingesetzt wurden. Die Patienten hatten noch nie Blutdrucksenker erhalten oder diese wurden vor der Behandlung abgesetzt. Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie wurden ausgeschlossen, weil die renale Denervierung bei ihnen in früheren Untersuchungen keine Wirkung erzielt hatte. Nach drei Monaten zeigte sich bei mit RDN behandelten Patienten (n = 35) im Vergleich zu Patienten, die die Scheinbehandlung erhielten (n = 36), eine signifikante (p < 0,05) Abnahme des Praxisblutdrucks sowie des 24-Stunden-Langzeit-Blutdrucks.
Es wurden aber auch andere Verfahren getestet, wie die endovaskuläre renale Ultraschalldenervation in RADIANCE HTN SOLO. Dieses Prozedere senkte den Blutdruck bei Patienten mit kombiniert systolischer-diastolischer Hypertonie ohne medikamentöse Begleitung innerhalb von 2 Monaten signifikant in der gleichen Dimension wie sie in SPYRAL HTN gesehen wurde. Ein weiteres Verfahren, das der Referent vorstellte, ist die Transkatheter-alkoholvermittelte perivaskuläre Nierendenervation, die 2016 erstmals beim Menschen angewandt wurde. Auch diese Methode zeigte signifikante Blutdrucksenkungen sowohl systolisch als auch diastolisch. Die renale Denervation und die Studien mit diesem Verfahren sind durch die Phasen Hype, Hope und Reality gekennzeichnet. Die neuesten Studien scheinen allerdings die Wirksamkeit dieser Methode zu bestätigen.

Hypertonie – die Rolle von Belastung und Stress

Die INTERHEART-Studie untersuchte den Effekt von potentiell modifizierbaren Risikofaktoren und wurde in 52 Ländern bei 15 152 Fällen und 14 820 Kontrollen durchgeführt . Die berücksichtigten Hauptrisikofaktoren waren Nikotin, Cholesterin und Stress (Yusuf S et al. Lancet 2004;364:937-52), hielt PD Dr. med. Christian Schmied, Zürich, fest.

PD Dr. Ch. Schmied

Stress führt über Inflammation durch Aktivierung des Knochenmarks (z.B. durch IL-6) zur Koronarsklerose. Der Referent verwies auf Berichte über koronare Herzkrankheit bei US-amerikanischen Soldaten, die im Koreakrieg getötet wurden. Bei 73% der Herzen wurden starke Hinweise auf koronare Atheriosklerose gefunden. Auch Sport kann Stress bedeuten. Der Referent zeigte entsprechende Beispiele. So erfolgten im letzten Abschnitt eines Rennens wesentlich mehr Herzstillstände als in den 3 vorgängigen Abschnitten
Führt Sport zu Arteriosklerose? Teilnehmer ohne koronare Grunderkrankung entwickelten keine Krankheit (extremer Ausdauersport verursacht keine KHK, wenn kein anderer pathogener Auslöser vorliegt). 4 von 8 Läufern wiesen eine subklinische KHK auf (dies bestätigt, dass körperliche Aktivität, insbesondere Langstreckenlauf, nicht vollständig vor KHK schützt). Eine Progression der KHK wurde bei Läufern mit Basiserkrankung festgestellt.
In den aktuellen Guidelines besteht kein Konsens zum normalen Blutdruck während körperlicher Aktivität. Es gibt einige Anzeichen, dass eine exzessive Zunahme des Blutdrucks während körperlicher Aktivität eine Hypertonie unabhängig vom Ruheblutdruck verursacht. Trotzdem sind Belastungstests als Routineevaluation der Hypertonie nicht empfohlen, wegen zahlreicher Limitationen, einschliesslich eines Mangels an Standardisierung von Methoden und Definitionen.

Definition und Pathogenese der Belastungshypertonie

Wo liegt der optimale Cut-off?
Bei normotensiven Patienten gilt: je höher der Belastungsblutdruck (Perzentilen), desto wahrscheinlicher ist die Entwicklung einer zukünftigen Ruhe-Hypertonie.
Männer: > 160 mmHg syst. (bei 100W Belastung) oder > 200 mmHg (bei Maximalbelastung)
Frauen: > 190 mmHg (bei Maximalbelastung).
Die Korrelation zwischen diastolischem Blutdruck und Risiko für künftige Hypertonie ist umstritten.
58% der Normotoniker mit Belastungshypertonie zeigen eine zugrunde liegende «maskierte Hypertonie». Die Prävalenz der maskierten Hypertonie beträgt ca. 15%, die Prognose ist schlecht.
Der Referent schloss wie folgt:

  • Mentaler Stress ist ein massiv unterschätzter (u.a. kardialer ) Risikofaktor
  • Die durch mentalen und/oder physischen Stress ausgelöste «Belastungshypertonie» ist eine unterschätzte, ungenügend definierte Einheit
  • Die prognostische Relevanz ist klar evidenzbasiert (Ruhe-Hypertonie, kardiovaskuläre Mortalität, kardiovaskuläre Morbidität)
  • Bei mehr als 50% der in Ruhe normotonen Patienten mit Belastungshypertonie steht eine «maskierte Hypertonie» im Hintergrund.

Quelle: Zürcher Hypertonietag, Universitätsspital Zürich, 23. Januar 2020.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

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Pfizer Forschungspreis 2020

Zum 29. Mal verlieh die Stiftung Pfizer Forschungspreis am 6. Februar in Zürich ihre Auszeichnung an 19 junge Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler für Forschungsarbeiten, die an Schweizer Forschungsinstituten oder Spitälern durchgeführt wurden.
Insgesamt wurden 10 Forschungsarbeiten aus 5 Bereichen der Medizin geehrt. Der Pfizer Forschungspreis ist in diesem Jahr mit CHF 150000.- dotiert.

Bereich: Herzkreislauf, Urologie und Nephrologie

Dr. Julie und ihr Team Refardt vom Universitätsspital Basel verglichen die Genauigkeit des herkömmlichen Durstversuchs zur Diagnose des Diabetes insipidus mit einer neuen auf Copeptin basierten Methode. Der Test mit Copeptin führte in 97% der Fälle zur richtigen Diagnose, während dies beim Durstversuch nur 77% betrug. Die Copeptin basierte Messung wurde zudem von den Studienteilnehmenden gegenüber dem aufwendigen und mühsamen Dursttest bevorzugt.

Literatur: A Copeptin-Based Approach in the Diagnosis of Diabetes Insipidus. Wiebke Fenske, Julie Refardt, et al. N Engl J Med. 2018; 379: 428-439.

Bereich: Infektiologie, Rheumatologie und Immunologie

In diesem Bereich wurden zwei Preise vergeben:
«Aufspüren von HIV-Stämmen, gegen die effektive Antikörper-Antworten möglich sind», eine Arbeit von Prof. Roger Kouyos, Universitätsspital und Universität Zürich und Prof. Claus Kadelka, Universität Zürich (Tracing HIV-1 strains that imprint broadly neutralizing antibody responses. Roger D. Kouyos, et al. Nature. 2018; 561 (7723): 406-10).

«Die Rolle von B-Gedächtniszellen in der Aktivierung von T-Zellen bei Multipler Sklerose», Dr. Ivan Jelčić, Universitätsspital Zürich und Dr. Faiez AJ Nimer, Universität Zürich und Karolinska Institutet Stockholm.
(Memory B Cells Activate Brain-Homing, Autoreactive CD4+ T Cells in Multiple Sclerosis. Ivan Jelcic, et al. Cell. 2018 Sep 20;175(1):85-100).

Bereich: Neurowissenschaften und Erkrankungen des Nervensystems

In diesem Bereich wurden gleich 3 Arbeiten prämiert:
«Bioelektrische Aktivität treibt die neuronale Vielfalt in der Hirnentwicklung an»
(Progenitor Hyperpolarization Regulates the Sequential Generation of Neuronal Subtypes in the Developing Neocortex. Ilaria Vitali, et al. Cell. 2018; 174: 1264–1276).
Die beiden Forscherinnen stellten fest, dass nicht nur das genetisch festgelegte Programm, sondern auch bioelektrische Mechanismen eine zentrale Rolle bei der Gehirnentwicklung spielen.

«Narkolepsie: Licht ins Dunkel einer rätselhaften Krankheit»
(T cells in patients with narcolepsy target self-antigens of hypocretin neurons. Daniela Latorre et al. Nature 2018; 562 (7725): 63-68) von Dr. Daniela Latorre, Istituto di Ricerca in Biomedicina (IRB), Bellinzona, Università della Svizzera italiana, Lugano, ETH Zürich und Prof. Ulf Kallweit, Inselspital, Bern und Universität Witten/Herdecke (DE).
Die Forscher identifizierten im Blut und der Hirnflüssigkeit erstmals CD4- und CD8-Lymphozyten, die gegen die von Hypokretin-produzierenden Neuronen sezernierten Proteine, inkl. Hypokretin gerichtet sind. Diese Beobachtung stellt den ersten direkten Nachweis dar, dass es sich bei der Narkolepsie um eine Autoimmunerkrankung handelt. Damit eröffnen sich neue Wege für Frühdiagnose und Therapie der Narkolepsie.

«Wieder Gehen lernen nach Querschnittslähmung durch elektrische Rückenmarksstimulation»
(Targeted neurotechnology restores walking in humans with spinal cord injury. Fabien B. Wagner et al. Nature. 2018; 563: 65–71) von der Forschergruppe Dr. Fabien B. Wagner, Dr. Jean-Baptiste Mignardot und Dr. Camille Le Goff-Mignardot, Ecole polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL).

Bereich: Onkologie

«Die zerstörerische Kraft des Immunsystems bei Prostatakrebs»
(IL-23 secreted by myeloid cells drives castration-resistant prostate cancer. Calcinotto A, et al Nature. 2018; 559 (7714): 363-369). Dr. Arianna Calcinotto, Institute of Oncology Research IOR, Bellinzona; Università della Svizzera italiana, Lugano.
Das Forschungsteam um Dr. Calcinotto identifizierte eine Anreicherung spezieller Immunzellen, der sogenannten Myeloiden Suppressorzellen. Bei Tumorpatienten unterdrücken diese die Immunantwort der Abwehrzellen und unterstützen somit das Tumorwachstum. Eine entscheidende Rolle spielt dabei das Zytokin IL-23, das von Myeloiden Suppressorzellen ausgeschüttet wird. Bereits ist eine Untersuchung geplant, bei der mit Antikörpern versucht werden soll, das Zytokin IL-23 und damit die Tumorunterstützung zu blockieren.
«Wenn die Bremse gelöst wird: Autoimmune Nebenwirkungen bei Checkpoint Inhibitoren»
(Association of Checkpoint Inhibitor–Induced Toxic Effects with Shared Cancer and Tissue Antigens in Non–Small Cell Lung Cancer. Fiamma Berneret al. JAMA Oncol. 2019; 5: 1043-1047.)Fiamma Berner, Dr. David Bomze, Prof. Lukas Flatz, Kantonsspital St. Gallen.

Bereich: Pädiatrie

«CRISPR DNA-Reparatur: Behandlung einer genetisch bedingten Stoffwechselerkrankung am Mausmodell»
(Treatment of a metabolic liver disease by in vivo genome base editing in adult mice. Lukas Villiger et al.. Nat. Med. 2018; 24: 1519–1525) Lukas Villiger, ETH Zürich.

«Weniger Medikationsfehler bei Kindern in Notfallsituationen»
(A mobile device application to reduce medication errors and time to drug delivery during simulated paediatric cardiopulmonary resuscitation: a multicentre, randomised, controlled, crossover trial. Johan N Siebert, et al. The Lancet Child & Adolescent Health. 2019;3: 303-311). Dr. Johan N. Siebert, Hôpital des enfants, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG) und Dr. Dr. Fréderic Ehrler, HUG.

Quelle: Verleihung des Pfizer Forschungspreises, Zürich, 6.2.2020

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

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Intensiver Gedankenaustausch um den Bluthochdruck und seine Folgen

Am 23. Januar fand am Universitätsspital Zürich der traditionelle, von der Klinik für Kardiologie organisierte Hypertonietag statt. Das Ziel war ein intensiver Gedankenaustausch zwischen den verschiedenen medizinischen Disziplinen rund um den Bluthochdruck und dessen Folgen, wobei es galt, neue Horizonte zu entdecken und auch bisher Bekanntes in neuem Lichte zu sehen.

Prof. F. Ruschitzka

Als Einstimmung schilderte Prof. Dr. med. Frank Ruschitzka, Direktor der Klinik für Kardiologie am USZ, den Ausflug von US-Präsident Donald Trump an das WEF. Gesichtet: Orange Flasche auf dem Weg nach Davos – Ein Migros-Tweet mit einem Seitenhieb gegen US-Präsident Donald Trump geht derzeit viral um.
Prof. Ruschitzka widmete sich ferner der präsidialen Gesundheitsakte, die ausser dem BMI, der erst nach einer geringen «Höhenkorrektur» mit 29.9kg/m2 noch passabel wurde. Der Referent zeigte zusammenfassend eine Hypertonie-Risikotafel der amerikanischen Präsidenten der letzten Jahrzehnte, die vom niedrigen Risiko (Obama) bis zur etablierten Krankheit (Clinton) reicht (Abb.1).

Der hypertensive Notfall

Glücklicherweise ist vor kurzem eine Übersicht über den hypertensiven Notfall im New Engl Journal of Medicine (Aldo J Peixoto NEJM 2019; 381: 19) erschienen, bemerkte Prof. Dr. med. Alain Rüdiger, Chefarzt Spital Limmattal, Schlieren, auf den er sich abstützen wolle.

Prof. A. Rüdiger

Die Bezeichnungen des hypertensiven Notfalls sind «hypertensive Krise» definiert als BD > 180/110 mmHg, hypertensive Gefahrensituation (ohne Organschaden) versus hypertensiver Notfall (mit Organschaden). Zu den Organschäden gehören Mikroangiopathie (Hämolyse, Retinopathie), Aortendissektion, Herzinsuffizienz, Myokardnekrosen, Niereninsuffizienz, Hirn-Ischämie, Hirn-Blutung, posteriores reversibles Encephalopathie-Syndrom (PRES).
Die Ursachen sind nicht oder ungenügend behandelte Hypertonie, Schmerzen, Harnverhalt, Drehschwindel, Angst. Medikamentöse Ursachen können NSAR, Steroide und Katecholamine sein, ferner Intoxikationen durch Kokain oder Amphetamine. Eine weitere Ursache sind Endokrinopathien: Phäochromozytom und Hyperthyreose, Nierenerkrankung: systemische Sklerose und Glomerulonephritis sowie das HELLP-Syndrom in der Schwangerschaft.
Die Diagnostik besteht aus Anamnese (Medikamente), Blutdruckmessung, Erfassung von Organschäden. Zu den Laborbestimmungen gehören Troponin, Kreatinin, Fragmentozyten. Ferner EKG, Echokardiographie und CT (Schädel, Thorax).

Die Therapie besteht in der Behandlung der Grundkrankheit, Verordnung von Ruhe, Anxiolyse und Schmerztherapie. Bei hypertensiver Gefahrensituation (ohne Organschaden) erfolgt ambulant oder stationär eine perorale Therapie. Der hypertensive Notfall (mit Organschaden) wird in der Intermediate Care Unit oder Intensivstation durch intravenöse Therapie behandelt.
Bei der Behandlung der hypertensiven Gefahrensituation ohne Symptome wird mit einer oralen antihypertensiven Therapie begonnen, ambulante Nachkontrollen erfolgen in den nachfolgenden Tagen. Bei Vorhandensein von Symptomen sollten eine Blutdrucksenkung auf < 180/110 mmHg und eine Kontrolle der Symptome erfolgen. Als Medikamente zur Behandlung der hypertensiven Gefahrensituation empfiehlt der Referent Nifedipin ret 20 mg, Nitroglycerin (Nitroderm TTS) 5 oder 20 mg/24h;ACE-Hemmer: Captopril, Lisinopril; Betablocker: Bisoprol, Carvediol (Dilatrend); Clonidin (Catapresan) 75-150 mg.
Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Behandlungsstrategien bei hypertensiven Notfällen.

Zusammenfassung

Der Referent schloss seine Ausführungen mit den folgenden wichtigen Punkten: Unterschied hypertensive Gefahrensituation (ohne Organschaden) versus Hypertensiver Notfall
Organschäden (d.h. Schaden an Gefässen, Herz, Nieren, Gehirn)
Antihypertensiva (Urapidil, Clevidipin, Esmolol) als therapeutische Optionen

Exposom und Hypertonie – viel Lärm um nichts?

Wesentliche Einflussfaktoren für den Blutdruck sind Rauchen, Trinken, fettreiche Ernährung, körperliche Inaktivität und die Genetik. Welche andern Einflussfaktoren gibt es noch?

Prof. P. Suter

Prof. Dr. med. Paolo Suter, Zürich, illustrierte dies an einem Patientenbeispiel. Der männliche Patient, Jahrgang 1960 war immer normotensiv mit ACE-I, schönes Dipping 24h ABPM, plötzlich «schwer einstellbar», Kreatinin 98 mmol/l, K 3.8 mmol/l, keine sekundäre Hypertonie, Risikostratifizierung mit AGLA-Score: niedrig. Der Blutdruck nimmt mit dem Alter zu. Dies zeigt sich praktisch bei allen Populationen, im Fallbeispiel treten die Veränderungen indessen innerhalb kurzer Zeit ein. Was ist da los? Der Referent führte die Zuhörer in die Welt des Exposoms, Foodoms und Pollutoms ein. Die genomweiten Assoziationsstudien werden nun von den exposomweiten Assoziationsstudien ergänzt.
Das Exposom wird oft in ein externes (Luft, Diät, Lärm, soziale Faktoren) und ein internes Exposom (biologisches Ansprechen auf Exposition) eingeteilt. Das Exposom kann als Summe aller Expositionen ab Beginn der Konzeption definiert werden, entsprechend hat das HELIX-Projekt eine Beziehung zwischen den Umwelt-Expositionen im frühen Leben und dem Blutdruck bei Kindern gezeigt. Die Hypertonieprävention beginnt also mit einem optimalen pränatalen Exposom. Der besagte Patient ist vom ländlichen Wasterkingen mitten in die Stadt Zürich umgezogen und fragt sich, ob dies der Grund des Blutdruckanstiegs ist. In der Tat kann die multisensorische Pollution (Licht-, Lärm-, Umwelt-, Nahrungspollution) zur Hypertonie führen. Die Konsequenzen sind 3 x mehr Tote als durch AIDS, Tuberkulose und Malaria, 15 x mehr Tote als durch Krieg und Gewalt, so der Referent.
Der Patient wohnt in Zürich an der Kreuzung Badener-/Seebahnstrasse, die stark befahren ist und wo es nie dunkel wird. Zwischen Licht bei Nacht und Dunkelheit wurde eine signifikante Zunahme von 3.3 mmHg systolisch und 2.3 mmHg diastolisch (Obayashi K et al Chronobiology Int. 2014) dokumentiert.
Eine Assoziation zwischen Blutdruck und Hypertonie zeigen ferner die Pestizide. Der Referent erwähnte die Muttertag-Studie in Ecuador, die eine Blutdruckabnahme nach dem Muttertag zeigte, die möglicherweise nach der Zunahme des Blutdrucks infolge der Pestizide in den am Muttertag verschenkten Blumen eintrat.
Umweltfaktoren wie Licht, Lärm und Pollution scheinen somit ebenso bedeutend zur Hypertonie beizutragen wie Ernährung, Rauchen, körperliche Inaktivität und Stress. «Optimieren Sie Ihr/unser Exposom!», war der entsprechende Ratschlag des Referenten.

Renale Denervation: Phönix aus der Asche?

Der Nierennervensympathikus diente als therapeutisches Zielorgan bei Hypertonie seit den 30er Jahren des letzten Jahrhunderts. Damals wurde durch chirurgische Nierendenervation eine dauerhafte Blutdrucksenkung erreicht. Dies aber auf Kosten einer hohen Morbidität. Das Prinzip wurde in den Jahren 2008-2013 durch endovaskuläre renale Denervation wieder aufgenommen (Ardian – Medtronic). Nach einer negativen Schlüsselstudie fielen die zwei Hauptsponsoren aus und mehr als 90% der Beteiligten stoppten die Weiterentwicklung, stellte Prof. Dr. med. Thomas F. Lüscher, London, Zürich, eingangs fest.

Prof. T. F. Lüscher

Der Referent teilte seine Ausführungen in Verstehen, Verfeinern, Beweisen und Erweitern ein. Er präsentierte die ersten klinischen Resultate der sympathischen Splanchinektomie bei resistenter Hypertonie, deren Pionier Max Minor Peet war. Die experimentelle Evidenz zur Wirkung der renalen Denervation ergibt sich aus Untersuchungen der Noradrenalinkonzentration im Gewebe, die sowohl nach chirurgischer als auch nach katheterbasierter Denervation von ursprünglich 149pg/ml auf 14 bzw. 21pg/ml sank, wobei zwischen den beiden Verfahren kein signifikanter Unterschied resultierte.

Die Studien zur renalen Denervation

Während der systolische Blutdruck in der SIMPLICITY HTN-1-Studie noch 27 mmHg (nach 12 Monaten) gefallen war, und die SIMPLICITY HTN-2-Studie sogar einen Vorteil von 32 mmHg erzielte, betrug die Blutdrucksenkung in der SIMPLICITY HTN-3-Studie bloss 14 mmHg. Die detaillierte Auswertung der SIMPLICITY HTN-3-Studie zeigte einige Unstimmigkeiten, die das schlechte Ergebnis erklären könnten. Der wichtigste Einwand sind prozedurale Mängel: Nicht alle Patienten hatten die empfohlenen 4-6 Ablationen pro Nierenarterie erhalten. Bei zwei Patienten war die Therapie sogar nur an einem Punkt pro Arterie durchgeführt worden.
Es zeigte sich, dass die blutdrucksenkende Wirkung mit der Zahl der Ablationen korrelierte. Die beste Wirkung erfolgte, wenn 14 oder mehr Punkte der Arterienwand behandelt wurden. Ein weiterer Fehler in SIMPLICITY HTN-3 war, dass die Ablationen nicht immer an allen vier Quadranten der Nierenarterie durchgeführt wurden. Auch hier korrelierte die Wirkung mit der Zahl der behandelten Quadranten.
In einer weiteren Studie (DNERHTN) wurde der Einfluss der medikamentösen Therapie minimiert. In Patienten mit gut dokumentierter resistenter Hypertonie wurde die renale Denervation plus eine standardisierte stufenweise antihypertensive Therapie mit der renalen Denervation ohne antihypertensive Therapie verglichen. Dabei wurde der ambulatorische Blutdruck nach 6 Monaten mehr als mit der gleichen antihypertensiven Therapie allein gesenkt.
Die SPYRAL HTN-ON MED-Studie war eine mittels Scheinbehandlung kontrollierte Studie zur Untersuchung der Wirkung der renalen Denervierung auf hypertone Patienten, die einer antihypertensiven Medikation mit bis zu drei verschiedenen Medikamenten unterliegen. Verglichen wurde die Behandlungsgruppe mit einem Scheineingriff bei der Kontrollgruppe, die auch einer antihypertensiven Medikation mit gleichen Parametern unterlag. Das Ziel der Studie bestand darin, eine signifikante Blutdrucksenkung durch die renale Denervierung mit zusätzlicher Einnahme einer antihypertensiven Medikation nachzuweisen. Nach 6 Monaten Behandlung zeigte sich bei den mit RDN behandelten Patienten (n = 38) eine signifikante Reduktion des Praxis-Blutdrucks sowie des 24-Stunden-Langzeit-Blutdrucks (p < 0,05) im Vergleich mit der Kontrollgruppe.
In SPYRAL HTN-OFF MED wurden Patienten ausgewählt, bei denen keine für die Untersuchungsergebnisse möglicherweise störenden Blutdrucksenker eingesetzt wurden. Die Patienten hatten noch nie Blutdrucksenker erhalten oder diese wurden vor der Behandlung abgesetzt. Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie wurden ausgeschlossen, weil die renale Denervierung bei ihnen in früheren Untersuchungen keine Wirkung erzielt hatte. Nach drei Monaten zeigte sich bei mit RDN behandelten Patienten (n = 35) im Vergleich zu Patienten, die die Scheinbehandlung erhielten (n = 36), eine signifikante (p < 0,05) Abnahme des Praxisblutdrucks sowie des 24-Stunden-Langzeit-Blutdrucks.
Es wurden aber auch andere Verfahren getestet, wie die endovaskuläre renale Ultraschalldenervation in RADIANCE HTN SOLO. Dieses Prozedere senkte den Blutdruck bei Patienten mit kombiniert systolischer-diastolischer Hypertonie ohne medikamentöse Begleitung innerhalb von 2 Monaten signifikant in der gleichen Dimension wie sie in SPYRAL HTN gesehen wurde. Ein weiteres Verfahren, das der Referent vorstellte, ist die Transkatheter-alkoholvermittelte perivaskuläre Nierendenervation, die 2016 erstmals beim Menschen angewandt wurde. Auch diese Methode zeigte signifikante Blutdrucksenkungen sowohl systolisch als auch diastolisch. Die renale Denervation und die Studien mit diesem Verfahren sind durch die Phasen Hype, Hope und Reality gekennzeichnet. Die neuesten Studien scheinen allerdings die Wirksamkeit dieser Methode zu bestätigen.

Hypertonie – die Rolle von Belastung und Stress

Die INTERHEART-Studie untersuchte den Effekt von potentiell modifizierbaren Risikofaktoren und wurde in 52 Ländern bei 15 152 Fällen und 14 820 Kontrollen durchgeführt . Die berücksichtigten Hauptrisikofaktoren waren Nikotin, Cholesterin und Stress (Yusuf S et al. Lancet 2004;364:937-52), hielt PD Dr. med. Christian Schmied, Zürich, fest.

PD Dr. Ch. Schmied

Stress führt über Inflammation durch Aktivierung des Knochenmarks (z.B. durch IL-6) zur Koronarsklerose. Der Referent verwies auf Berichte über koronare Herzkrankheit bei US-amerikanischen Soldaten, die im Koreakrieg getötet wurden. Bei 73% der Herzen wurden starke Hinweise auf koronare Atheriosklerose gefunden. Auch Sport kann Stress bedeuten. Der Referent zeigte entsprechende Beispiele. So erfolgten im letzten Abschnitt eines Rennens wesentlich mehr Herzstillstände als in den 3 vorgängigen Abschnitten
Führt Sport zu Arteriosklerose? Teilnehmer ohne koronare Grunderkrankung entwickelten keine Krankheit (extremer Ausdauersport verursacht keine KHK, wenn kein anderer pathogener Auslöser vorliegt). 4 von 8 Läufern wiesen eine subklinische KHK auf (dies bestätigt, dass körperliche Aktivität, insbesondere Langstreckenlauf, nicht vollständig vor KHK schützt). Eine Progression der KHK wurde bei Läufern mit Basiserkrankung festgestellt.
In den aktuellen Guidelines besteht kein Konsens zum normalen Blutdruck während körperlicher Aktivität. Es gibt einige Anzeichen, dass eine exzessive Zunahme des Blutdrucks während körperlicher Aktivität eine Hypertonie unabhängig vom Ruheblutdruck verursacht. Trotzdem sind Belastungstests als Routineevaluation der Hypertonie nicht empfohlen, wegen zahlreicher Limitationen, einschliesslich eines Mangels an Standardisierung von Methoden und Definitionen.

Definition und Pathogenese der Belastungshypertonie

Wo liegt der optimale Cut-off?
Bei normotensiven Patienten gilt: je höher der Belastungsblutdruck (Perzentilen), desto wahrscheinlicher ist die Entwicklung einer zukünftigen Ruhe-Hypertonie.
Männer: > 160 mmHg syst. (bei 100W Belastung) oder > 200 mmHg (bei Maximalbelastung)
Frauen: > 190 mmHg (bei Maximalbelastung).
Die Korrelation zwischen diastolischem Blutdruck und Risiko für künftige Hypertonie ist umstritten.
58% der Normotoniker mit Belastungshypertonie zeigen eine zugrunde liegende «maskierte Hypertonie». Die Prävalenz der maskierten Hypertonie beträgt ca. 15%, die Prognose ist schlecht.
Der Referent schloss wie folgt:

  • Mentaler Stress ist ein massiv unterschätzter (u.a. kardialer ) Risikofaktor
  • Die durch mentalen und/oder physischen Stress ausgelöste «Belastungshypertonie» ist eine unterschätzte, ungenügend definierte Einheit
  • Die prognostische Relevanz ist klar evidenzbasiert (Ruhe-Hypertonie, kardiovaskuläre Mortalität, kardiovaskuläre Morbidität)
  • Bei mehr als 50% der in Ruhe normotonen Patienten mit Belastungshypertonie steht eine «maskierte Hypertonie» im Hintergrund.

Quelle: Zürcher Hypertonietag, Universitätsspital Zürich, 23. Januar 2020.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

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7. Basler Demenzforum 2019

Zum 7. Mal fand Mitte November 2019 das Basler Demenzforum statt. Diese Fortbildungsplattform zog zum wiederholten Male zahlreiche Fachleute an, die sich zum Stand der Forschung in Diagnostik und Therapie informieren wollten. Auf unterhaltsame Weise brachte das«Hirntheater» den inte-ressierten Teilnehmern die Thematik der Differenzialdiagnosen einer Demenz näher.

Update Diagnostik

Die Diagnostik der Alzheimer Demenz stützt sich heute auf vier Säulen: kognitive Tests, medizinische Untersuchung, bildgebende Diagnostik (MRT ist Standard, PET wird nur bei ca. 10% der Patienten durchgeführt) und in Einzelfällen die Untersuchung von Biomarkern im Liquor.
In einigen Jahren wird der MoCA (Montreal Cognitive Assessment; www.mocatest.ch) den heute noch gebräuchlichen MMSE (Mini-Mental State Examination) als kognitiven Test ablösen. In diesem Zusammenhang wies Prof. Dr. phil. Andreas Monsch, Universitäre Altersmedizin FELIX PLATTER Basel, darauf hin, dass man in der Lage sein sollte, die Ergebnisse dieser beiden Tests miteinander zu vergleichen. Tatsächlich zeigt sich, dass bei einem Basler Patientenkollektiv ein bestimmter MoCA einem bestimmten Wert beim MMSE zugeordnet werden kann und diese Transformation sowohl mit vier weiteren Studien vergleichbar, als auch für andere Ätiologien möglich ist (1).
Für Diskussionsstoff sorgt noch immer ein Cutoff-Wert von < 26/30 im MoCA, welcher bei 30% der Personen einer Normpopulation zur Diagnose eines MCI (Mild Cognitive Impairment) führen würde. Eine Lösung könnte sein, bei Patienten mit MoCA-Werten zwischen 24 und 26 anstelle eines Cutoffs einen Graubereich zu definieren (siehe Abb. 1). Diese Patienten werden in 6-12 Monaten ein zweites Mal untersucht und erst dann würde man gegebenenfalls eine Diagnose stellen. Patienten die einen MoCA-Wert ≥ 27 aufweisen haben mit 91% Wahrscheinlichkeit keinen pathologischen Befund, wohingegen Patienten mit einem Wert ≤ 23 mit 88%iger Wahrscheinlichkeit von einer Hirnleistungsstörung betroffen sind (2).

Neue Entwicklungen bei diagnostischen Tests

Neurokognitive Störungen wie Alzheimer Demenz, vaskuläre Demenz, Lewy-Körper-Demenz u.a. zeichnen sich durch Beeinträchtigungen in den Bereichen Sprache, Lernen und Gedächtnis, soziale Kognition, komplexe Aufmerksamkeit, exekutive Funktionen und visuokonstruktiv-perzeptuelle Fähigkeiten aus. Wünschenswert wäre es, so Prof. Dr. Monsch, neue kultur- und sprachunabhängige Tests zu entwickeln und diese durch zumindest einige der Patienten an einem iPad selbst durchführen zu lassen. Dadurch könnten Neuropsychologen wesentlich effizienter aussagekräftige Aussagen über die Hirnleistungen ihrer Patienten machen.
Ein Beispiel für einen automatisierten Test, der vom Patienten auch in Abwesenheit einer Fachperson durchgeführt werden kann, ist der Cog-Check. Bei dieser Tablet-basierten Applikation setzt sich der Patient z.B. mit visuellen Wiedererkennungsaufgaben, dem Lernen einer Serie von Bildern und dem Erinnern von Bildern und Zahlenfolgen auseinander. Mit diesem bereits normierten Test ist es möglich, ein kognitives Leistungsprofil zu erstellen. Die Entwicklungsarbeiten zu diesem Test sind noch nicht abgeschlossen.
Von der kortikalen Tau-Pathologie ist in frühen Stadien der Erkrankung besonders der mediale perirhinale Kortex betroffen. Dieser Hirnbereich befindet sich am Ende des visuellen Stroms und hat die Aufgabe, einzelne Elemente einer Figur zu einem Gesamtbild zusammenzusetzen. Basierend auf dieser Beobachtung hat die Memory Clinic der Universitären Altersmedizin FELIX PLATTER neue Tests entwickelt, von denen besonders jene zur semantischen Flüssigkeit und zur Unterscheidung von Figuren eine hohe Trennschärfe aufwiesen. In der Memory Clinic ist der Test zur semantischen Flüssigkeit bereits implementiert.
Zur biologischen Definition der Alzheimer Erkrankung konnte ein Rahmenwerk zur Diagnose entwickelt werden. Dieses stützt sich unter anderem auf PET-Daten und damit nicht erst auf die klinischen Folgen der Krankheit (Symptome) (3). In einer anderen Studie konnte eine Korrelation von abnorm gefaltetem Amyloid-Proteinen im Blut bis zu 14 Jahren vor der Diagnose der Alzheimer Erkrankung gezeigt werden (4). Diese neuen Entwicklungen dienen nicht nur einer besseren und einfacheren Diagnostik, sondern auch Therapiestudien können aussagekäftiger werden, weil dann die Patienten viel besser charakterisiert werden können und man so weniger «Rauschen», dafür aber ein stärkeres Signal haben wird.

Erfreuliche Entwicklung für die kausale Therapie

Prof. Dr. med. Thomas Leyhe, Universitäre Altersmedizin FELIX PLATTER und Universitäre Psychiatrische Kliniken Basel, stellte erfreut die wahrscheinlich wichtigste Nachricht an den Anfang seiner Ausführungen: Nach zunächst enttäuschenden Ergebnissen der Futility Analyse der beiden Aducanumab Studien EMERGE und ENGAGE (5, 6) soll nun nach Reanalyse der Daten die Zulassung beantragt werden. Sollte das Medikament zugelassen werden, wäre dies ein Meilenstein, eine erste kausale Therapie zur Behandlung der Alzheimer Erkrankung.
Aducanumab ist ein monoklonaler Antikörper (mAb), welcher lösliches und unlösliches β-Amyloid im Gehirn bindet und dort zu einer signifikanten Reduktion des neurotoxischen Peptids führt. Dies konnte auch mit anderen mAb gezeigt werden, jedoch ist Aducanumab der einzige mAb, bei dem die Reduktion des Peptids mit einer Verbesserung der neurokognitiven Funktion assoziiert ist. Im Frühjahr 2019 sah es noch ganz anders aus: Ende März wurden die beiden Studien nach einer Futility-Analyse abgebrochen. Eine Reanalyse der Daten der EMERGE Studie hat jedoch nun gezeigt, dass bei dem Kollektiv, das eine höhere Dosierung (10mg/kg Körpergewicht) des mAb erhalten hatte, tatsächlich eine Verbesserung der kognitiven Funktion nachweisbar war. Bei geringerer Dosierung war der Effekt nicht signifikant. Schliesslich hat eine erneute Analyse der Daten der ENGAGE Studie gezeigt, dass auch die Patienten dieser Studie, die 10mg/kg mAb und mindestens 10 Dosen erhielten, eine Verbesserung der kognitiven Funktion aufwiesen. Bei guten Sicherheitsdaten wird nun gespannt auf die Entscheidung der FDA gewartet, ob Aducanumab die Zulassung für die Therapie der Alzheimer Demenz erhalten wird.

Eine Herausforderung der Therapie bleibt weiterhin, dass die pathologischen Prozesse schon 10-15 Jahre vor dem Einsetzen von Symptomen beginnen (siehe Abb. 2). An Risikogruppen z. B. Patienten mit autosomal dominant vererbter Alzheimer Erkrankung, welche im Alter zwischen 30 und 50 Jahren erkranken, werden mAb (Solanezumab, Gantenerumab) schon 15 Jahre vor Ausbrechen der Erkrankung eingesetzt (7). Eine andere Risikogruppe stellen Patienten dar, welche bei einem Screening Hinweise auf eine Amyloid-Pathologie zeigten. Bei dieser Gruppe wird der Einsatz von Solanezumab untersucht (8). Die Ergebnisse stehen noch aus. Substanzen, welche die Plaquebildung unterbinden sollten, indem sie ein Enzym hemmen, das an der Entstehung von Amyloid Plaques beteiligt ist, haben teilweise sogar zu einer Verschlechterung der kognitiven Fähigkeiten geführt. Auch die neurofibrillären Bündel stehen als Target schon im Fokus für die Anwendung von mAb. Es muss sich zeigen, ob ein Eingreifen in die Tau-bedingten neuronalen Schädigungen noch rechtzeitig genug ist, um kognitive Einschränkungen zu verhindern, so Prof. Leyhe. Der Grossteil, der im Moment untersuchten Substanzen sind krankheitsmodifizierende Wirkstoffe (61%). Aber auch symptomatisch einzusetzende Substanzen (neuropsychiatrisch, kognitiv) werden untersucht (9). Ein interessanter Weg wird in einer chinesischen Untersuchung beschritten, bei dem die Dysbiose der Darmflora rekonditioniert werden soll, um damit eine Reduktion der Entzündungs-Botenstoffe, die ins Gehirn gelangen, zu erreichen.
Abschliessend wies der Referent auf die Notwendigkeit der Prävention einer Alzheimer Erkrankung hin. 1/3 der Risikofaktoren wie Hörverlust, Hypertonus, soziale Isolation und die gerade auch oft als Demenz verkannte Altersdepression sind beeinflussbar.

Bei kognitiven Störungen Differenzialdiagnosen beachten

Im Anschluss an die eher theoretischen Überlegungen zur Demenz hat das Hirntheater unter der Leitung von Franziska Maria von Arb in verschiedenen Szenen unterschiedliche Formen der Demenz aufgegriffen, die es differenzialdiagnostisch zu analysieren gilt. Nachdem das Publikum eine Hypothese zur möglichen Diagnose gestellt hatte, wurden die Szenen von Fachleuten aus Basel kommentiert: Prof. Dr. med. Peter Fuhr, Neurologie Universitätsspital Basel referierte kurz zur Parkinson Erkrankung, Prof. Dr. med. Thomas Leyhe zur Altersdepression, PD Dr. Marc Sollberger, Universitäre Altersmedizin FELIX PLATTER und Neurologie Universitätsspital Basel zur frontotemporalen Demenz und Prof. Dr. phil Andreas Monsch zur Alzheimer Krankheit und speziell zur Durchführung des MoCA-Tests. Mutige Teilnehmer konnten sich der Herausforderung stellen, die Diagnose-Szenen in der Praxis in positvere Bahnen zu lenken, um für Patienten und Angehörige zu einem günstigeren Ergebnis zu kommen.
Ein Beitrag zum Vortrag von Prof. Dr. med. Derfuss, Neurologie Universitätsspital Basel zur Multiplen Sklerose im Alter, der ebenfalls im Rahmen des Demenzforums präsentiert wurde, wird in einer späteren Ausgabe folgen.

Quelle: 7. Basler Demenzforum, Theater Basel, 14.11.2019

Dr. Ines Böhm

1. Fasnacht J et al. in Vorbereitung
2. Thomann AE et al, under review
3. Jack Jr., CA. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement, 14: 535–562
4. Stocker H et al. Prediction of Alzheimer’s disease diagnosis within 14 years through Aβ misfolding in blood plasma compared to APOE4 status, and other risk factors. Alzheimers Dement 2019; S1552-5260
5. ClinicalTrials.gov. NCT02484547
6. ClinicalTrials.gov. NCT02477800
7. ClinicalTrials.gov: NCT01760005
8. ClinicalTrials.gov: NCT02008357
9. Cummings J et al. Alzheimer’s disease drug development pipeline. 2019;5:272–293
10. Sperling RA et al. Alzheimer´s and Dementia 2011;7: 280–292