Highlights vom SABCS 2019

Zum 42. Mal fand Anfang Dezember das San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), wahrscheinlich einer der wichtigsten Brustkrebs-Kongresse, statt. Über 7500 Teilnehmer aus mehr als 90 Ländern nahmen am Kongress teil.
Während 4.5 Tagen wurde bei vorweihnächtlicher Stimmung eine eindrückliche Menge an neuen Daten präsentiert und diskutiert. In der folgenden Zusammenfassung wurden Präsentationen zusammengefasst, die für praktizierende Gynäkologinnen und Gynäkologen am relevantesten sein könnten.

Endokrine Therapie

IBIS-II-Studie

Kann eine medikamentöse Brustkrebsprävention das Risiko von Brustkrebs bei Patientinnen mit erhöhtem Risiko reduzieren? In der randomisierten IBIS-II Studie konnte gezeigt werden, dass die Einnahme von Anastrozol über fünf Jahre bei Hochrisikopatientinnen das Brustkrebsrisiko signifikant reduziert und die präventive Wirkung über bis zu zwölf Jahren anhält.
Jack Cuzick präsentierte mit der IBIS-II Studie die Langzeit Resultate der Einnahme einer prophylaktischen antihormonellen Therapie mit Anastrozol über 5 Jahre im Follow-up (1). In der Studie wurden Patientinnen zwischen 40-70 Jahren eingeschlossen, welche ein erhöhtes Risiko für Brustkrebs hatten (Familienanamnese, Atypie/LCIS, hohe Brustdichte) und keine Hormontherapie einnahmen. Es wurden 3864 Patientinnen eingeschlossen, davon 1920 Patientinnen in den Anastrozol Arm (1 mg/die), 1944 Patientinnen wurden in den Placebo Arm eingeschlossen. Nach 10.9 Jahren Follow-up wurde bei insgesamt 241 Patientinnen Brustkrebs diagnostiziert. Obwohl die Brustkrebsinzidenz in den ersten 5 Jahren mit 4.6% in der Placebo Gruppe versus 1.8% in der Anastrozol Gruppe (HR = 0.39 (0.27-2.58), P < 0.0001) deutlich besser war, zeigte sich nach 10.9 Jahren Follow-up immer noch eine signifikante Senkung der Brustkrebsinzidenz von 3.5% in der Anastrozol Gruppe versus 4.4% in der Placebo Gruppe (HR = 0.64 (0.45-0.91), P = 0.014). Gesamthaft zeigt sich somit ein Vorteil in der Anastrozol Gruppe mit 5.3% versus 8.8% in der Placebo Gruppe (HR 0.51 (0.39-0.66), p-Value < 0.0001) mit einer Number Needed to Treat (NTT) von 29. (Abb. 1).

ER-positive, invasive Mammakarzinome wurden mit 54% in der Anastrozol Gruppe vermindert gesehen (HR=0.46 (0.33-0.65), P<0.0001), jedoch zeigte sich kein signifikanter Effekt bei den ER-negativen Mammakarzinomen (HR = 0.77 (0.41-1.44), P = 0.4). Ebenfalls ergab sich eine gesamthafte Senkung der DCIS, vor allem bei ER-positivem DCIS (HR = 0.22 (0.07-0.65), p < 0.0001). Ferner wurde eine Reduktion der Inzidenz des Endometriumkarzinoms (5 vs. 7), Ovarialkarzinoms (7 vs. 10), Kolonkarzinoms (11 vs. 16) sowie Melanoms (9 vs. 12) festgestellt.
Zu Beginn der Therapie wurde bei jeder Frau eine Osteodensitometrie durchgeführt. Je nach Knochendichte erhielten die Patientinnen Bisphosphonate sowie Vitamin D. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied nach 10.9 Monaten Follow-up in Knochenbrüchen, Herzinfarkten, tiefe Beinvenenthrombosen, transitorische ischämische Attacken (TIA) oder Schlaganfällen. Die Adhärenz zur Therapie war bei der Placebo Gruppe 77% und bei der Anastrozol Gruppe 74%. Als Schlussfolgerung kann man aus diesen Resultaten ziehen, dass die Anastrozol Einnahme über 5 Jahre bei Patientinnen mit erhöhtem Risiko, das Risiko für Brustkrebs um ca. 49% reduziert (ER positive Mammakarzinome (54%) vs. ER negative Mammakarzinome (27%)). Diese Daten unterstützen die Empfehlung zur Einnahme von Anastrozol bei postmenopausalen Hochrisikopatientinnen zur Prävention von Brustkrebs.

Verursacht die postmenopausale Hormontherapie Brustkrebs?

Interessant waren die Daten von Rowan Chlebowski von der Woman’s Health Initiative. Er präsentierte Langzeitdaten von über 19 Jahren Follow-up (2). Die Daten wurden von den vier WHI randomisierten Kohorten Studien aus zwei randomisierten Studien ausgewählt und analysiert. Insgesamt wurden 27’347 Patientinnen zwischen 50-79 Jahren ohne Brustkrebs in der Vorgeschichte und in der Mammographie bei Einschluss in die zwei randomisierten Studien, welche in 40 US Kliniken zwischen 1993-1998 durchgeführt wurden, eingeschlossen. Ein Follow-up erfolgte bis September 2016. Alle Patientinnen stoppten die Studienmedikamenteneinnahme in 2002 resp. 2004. 10 739 postmenopausale Patientinnen mit Hysterektomie wurden in eine Placebo Gruppe versus CEE (conjugated equine estrogen 0.625 mg/d) Gruppe randomisiert. Als Vergleich wurden 16’608 Patientinnen ohne Hysterektomie in Placebo versus CEE und MPA (Medroxyprogesteronacetat 2.5mg/d) eingeschlossen. Jährlich erfolgte eine Mammographie. Neudiagnosen von Mammakarzinom sowie Mammakarzinom assoziierte Mortalität wurden erfasst. CEE zeigte nach 16.2 Jahren Follow-up im Vergleich zur Placebo Gruppe eine reduzierte Brustkrebsinzidenz (HR = 0.77 95% CI (0.65-0.92), P = 0.005). Nach 18.3 Jahren Follow-up, zeigte die Gruppe mit der Einnahme von CEE und MPA hingegen eine signifikant erhöhte Brustkrebsinzidenz (HR = 1.29 (1.14-.1.47) P < 0.001) im Vergleich zu Placebo.

Erst kürzlich wurde durch die Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast cancer eine Publikation veröffentlicht (3), welche eine Meta-Analyse mit Daten von 58 Studien und 143 887 postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs sowie 424 972 Patientinnen in der Kontrollgruppe ohne Brustkrebs verglich. Im Vergleich zu Chlebowski et al., postulierte diese Gruppe das Gegenteil, nämlich dass die Einnahme von Östrogenen alleine das Brustkrebsrisiko leicht erhöht um ca. 6.8% (absolut 0.5 per 100 Frauen). In der Schweiz werden konjugierte Östrogene kaum mehr verschrieben. Diese kontroversen Resultate der Brustkrebsrisiken einer postmenopausalen Hormontherapie mit Östrogenen, werden sicher Anlass zu vielen weiteren Diskussionen geben und sollten in der Hormontherapie-Beratung einer postmenopausalen miteinbezogen werden.

Minimal invasive Diagnostik nach neoadjuvanter Chemotherapie. Vakuumbiopsie anstatt Operation?

Zu Diskussionen führten auch vier Vorträge und ein Poster, die eine Validierung der minimal invasiven Diagnostik nach neoadjuvanter Chemotherapie untersuchten. Jörg Heil aus Heidelberg präsentierte die Daten der RESPONDER Studie (4), in der die Diagnose der pathologischen Komplettremission (pCR) durch Vakuum-assistierte Biopsie nach neoadjuvanter Chemotherapie bei Brustkrebs validiert wurde.
Eine neoadjuvante Chemotherapie wird immer häufiger indiziert und bis zu 60% kann eine pCR je nach Subtyp erreicht werden. Ein ypT0 Stadium nach operativer Therapie (brusterhaltender Therapie resp. Mastektomie) könnte als Überbehandlung angesehen werden. Durch Bildgebung kann eine pCR nicht korrekt ermittelt werden. In 21 Zentren in Deutschland zwischen März 2017 bis Mai 2019 konnten 451 Patientinnen in die Studie eingeschlossen werden. Einschlusskriterien waren c/iT1-c/iT3, alle biologischen Subtypen, Patientinnen mit partieller oder kompletter Remission in der Bildgebung, Tumor mit Clip sichtbar sonographisch oder mittels Mammographie. Ziel der Studie war es eine falsch-negative Rate (FNR) für Vakuum-assistierte Biopsien unter 10% zu erreichen. Die Studie wurde nach einer Interimsanalyse frühzeitig wegen nicht Erreichen des vorgegebenen Ziels gestoppt. In der Studie wurden 79% der Biopsien mittels sonographischer Vakuumbiopsie gemacht und 21% mittels stereotaktischer Vakuumbiopsie. Bei 31% wurden eine 10G Nadel verwendet, bei 6% eine 9G Nadel, bei 50% eine 8G Nadel und bei 13% eine 7G Nadel. Die falsch negative Rate an minimal invasiver Vakuumbiopsie war bei 17.8%. Bei 37 von 208 Frauen wurde der Tumor also verfehlt. Bei Marios Tasoulis et al. (5) wurden 166 Patientinnen eingeschlossen, 86% davon hatten eine Vakuumbiospie, 14% sogar eine Stanzbiopsie mit einer FNR von 18.7%. Mark Basik et al. (6) schlossen 98 Patientinnen in ihre Studie ein. Bei dieser Studie wurden mittels Stanzbiopsien eine FNR von 22.5% erzielt. Die Holländerin Marie Vrancken Peeters (7) und ihre Studiengruppe schlossen in Ihrer Studie insgesamt 167 Patientinnen ein. Mittels sonographischer Vakuumbiopsie hatte diese Studie eine FNR von 37%. Auch die Studie von Regina Grosse et al.(8), bei der Biopsie mittels stereotaktischer Vakuumbiopsie erzielt wurde, zeigte eine FNR von 19% bei 117 Patientinnen. Die meisten der Studien schlossen Patientinnen mit T3 Tumor, multifokale-multizentrische Tumore sowie lobuläre und ER pos. Karzinome mit in die Studie ein. Es wird sich zeigen, ob die in der Schweiz geplante SAKK 23/18 (VISION 1) Studie, mit nun angepassten Einschlusskriterien (Subtypen, Grösse der Biopsie Nadel etc.), eine tolerable FNR erreicht, damit bei ausgewählten Patientinnen ggf. eine weitere operative Therapie vermieden werden kann.

Follow-up Daten der Aphinity Studie

Viel Beachtung fand auch die vier Jahre Follow-up Interims-Überlebensanalyse der Aphinity Studie präsentiert von Martine Piccart et al.(9). In der Aphinity Studie wurden insgesamt 4802 Patientinnen mit HER2 Status nach Operation randomisiert in Chemotherapie plus Trastuzumab plus Pertuzumab (N = 2400) versus Chemotherapie plus Trastuzumab plus Placebo (N = 2405). Nach 74.1 Monaten median Follow-up, konnte sie zeigen, dass das 6-Jahre overal survival mit 94.8% (Pertuzumab Arm) versus 93.9% (Placebo Arm) (95% Cl (-0.5,2.29; HR = 0.85 (0.67, 1.07) bei der mit Doppelblockade behandelten Patientinnen besser ist. Ein klinischer Vorteil zeigte sich vor allem bei den nodal-positiven Patientinnen HR=0.72 (0.59-0.87); 6 –Jahres Follow-up invasiv disease-free survival von 87.7% (Pertuzumab Arm) versus 83.4% (Placebo Arm). In der nodal-negativen Gruppe zeigte sich kein Vorteil. Der Hormonrezeptor Status hatte keinen Einfluss. Des Weiteren zeigten sich keine weiteren kardialen Ereignisse.
Das HER2 positive Mammakarzinom (N+, > 2 cm) wird in der Regel neoadjuvant mittels Doppelblockade Herceptin/Pertuzumab behandelt (10). Bei nicht kompletter pathologischer Remission (pCR) werden nun seit dem Erscheinen der CATHERINE Studie die Patientinnen mit TDM-1 (Kadcyla®) adjuvant behandelt (11). Auch Dank diesen positiven Follow-up Daten, ist die Kassenzulässigkeit der adjuvanten Therapie mit Perjeta/Trastuzumab bei HER2-positiven Patientinnen im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko nun auch offiziell gewährleistet. Ob der Einsatz einer adjuvanten Doppelblockade vor allem bei nodal-positiven, high risk Patientinnen mit pCR angewendet wird, steht sicher noch zur Diskussion.

Pembrolizumab als Ad-on bei der neoadjuvanten Chemotherapie bei triple negativem Mammakarzinom

Immun-Checkpoint-Inhibitoren zählen seit einigen Jahren zur Behandlung verschiedener Tumoren. Viel Beachtung fand auch die KEYNOTE 522 Studie, eine randomisierte, Phase III Studie, die von Peter Schmid präsentiert wurde (12). Von März 2017 bis September 2018 wurden insgesamt 1174 Patientinnen aus 21 verschiedenen Ländern mit triple negativem Mammakarzinom, nicht metastasiert, naiv in die Studie eingeschlossen. Das Design der Studie zeigt (Abb 2).

Er zeigte die erste Interimsanalyse für das Event-freie Überleben. Er konnte zeigen, dass die Gruppe mit Pembrolizumab bei einem Follow up von 15.5 Monaten 7.4 % Events hatte im Vergleich zu 11.8% der Gruppe mit Placebo (HR = 0.63, (0.43-0.93)). Ebenfalls war die pCR Rate bei der Gruppe mit Pembrolizumab bei 64.8% versus 51.2% signifikant (Figur 3). Auch bei Patientinnen, die nicht die volle Chemotherapie erhielten, war die pCR Rate besser als in der Placebo Gruppe. Patientinnen mit PD-L1 Expression zeigten eine höhere pCR Rate (68.9% bis zu 81.7% je nach Expression) als ohne Expression (45.3%) und in allen Subgruppen höhere pCR als zur Placebo-Gruppe. Follow-up Daten müssen diese Ergebnisse bestätigen und weitere Subgruppen Analysen sind abzuwarten. Diese Daten sind jedoch erfreulich und vielversprechend zur Behandlung des frühen triple-negativen Mammakarzinoms.

Metastasen – Zirkulierende Tumorzellen als wegweisend?

Einen spannenden Vortrag hielt Nicola Aceto von der Universität Basel, der mit seinem Vortrag auch die Schweiz in San Antonio repräsentierte (13). Es konnte bereits in mehreren Studien gezeigt werden, dass Patient/innen mit viel zirkulierenden Tumor Zellen (CTC) im Blut eine schlechtere Prognose haben. Aus diesem Grund setzt Aceto seine Akzente in der Erforschung von CTC. Er präsentiert seine Forschungsergebnisse, welche er in Cell (14) (1/2019) und Nature (15) (2/2019) publiziert hat. Aceto und seine Studiengruppe haben herausgefunden, dass zirkulierende Tumorzellverbände die Bildung von Metastasen beschleunigen.

Nicola Aceto und sein Team haben auch herausgefunden, dass sogenannte Na + /K + -ATPase-Inhibitoren Tumorzellverbände im Blut dissoziieren, also die Zellverbände in einzelne Zellen trennen und so das metastatische Potential von CTC reduzieren. Sein Ziel ist es nicht nur die Krebszellen abzutöten, sondern Wirkstoffe zu suchen, mit denen die Tumorzellverbände unwirksam gemacht werden können.
Des Weiteren hat er herausgefunden, dass sich Tumorzellverbände mit Immunozellen v.a Neutrophilen verbinden und so zu einer schnelleren Tumorprogression führen.

Dr. med. Fabienne Schwab

Universitäts-Frauenklinik
Basel

1. Cuzick J et al. Ten year results oft he international breast cancer intervention study II. San Antonio Breast Cancer Symposium 2019; Abstract GS4-04
2. Chlebowski R et al San Antonio Breast Cancer Symposium 2019; Abstract GS5-00
3. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis oft he worldwide epidemiological evidence. Lancet 2019;384:1159-1168
4. Heil J. et al. Image-guided vacuum-assisted breast biopsy. SABCS 2019, Abstract GS5-03
5. Tasoulis MK et al. Accuracy of post-neoadjuvant chemotherapy image-guided breast biopsy to predict residual cancer: a multi-institutional pooled analysis , SABCS 2019; Abstract GS5-04.
6. Basik M et al. Primary analysis of NRG-BR005, a phase II trial assessing accuracy of tumor bed biopsoes in predicting pathologic complete response (pCR) in patients with clinical/radiological complete response after neoadjuvant chemotheraüy (NCT) to explore the feasibility of breast-conserving treatment without surgery. SABCS 2019 Abstract GS5-05
7. Vrancken Peeters M-J et al. Towards omitting breast surgery in patients with a pathologic complete response after beoadjuvant systemic treatment: interim analysis oft he MICRA trial (Minimally Invasive Complete Assessment). SABCS 2019, Abstract GS5-06.
8. Grosse R et al. Vacuum assisted core-meedle niopsy after neoadjuvant therapy in breast cancer tp predict the status of pathologic response. SABCS 2019, Abstract P4-03-01
9. Piccart M. et al. Updated APHINITY trial data show addition of pertuzumab to trastuzumab plus chemotherapy continues to yield clinical benefit in patients with operable HER2-poisitive early breast cancer. SABCS 2019, Abstract GS1-04
10. Gianni L et al. Neoadjuvant pertuzuman and trastuzumab: Biomarker analyses of a 4-arm randomized phase II study (NeoDpher) in patients with HER2-positive breast cancer . SABCS 2019, Abstract GS5-01
11. Geyer CE et al. Phase III study of trastuzumab emtasine (T-DM1) vs trastuzumab as adjuvant therapy in patients with HER2-positive early breast cancer with residual imvasive disease after neoadjuvant chemotherapy and HER2-targeted therapy including trastuzumab: primary results from Katherine. SABCS 2019, Abstract GS1-10.
12. Schmid P- et al .Neoadjuvant and adjuvant treatment with pembrolizumab improves pathologic completes response rates for patients with triple-negative breast cancer with lymph node involvement. KEYNOTE 522. SABCS 2019, Abstract GS3-03
13 Aceta N . Biology, vulnerability and clinical implications of CTC clusters. SABCS 2019, Abstract TS2-2.
14. Gkountela S et al. Circulating tumor cell clustering shapes DANN methylation to enable metastasis seeding. Cell 2019;176:98-112.
15. Szczenta BM et al. Neutrophils escort circulating tumour cells to enable cell cycle progression. Nature 2019;566:553-557

27. Februar 2020

Kontrazeption in der Adoleszenz

Am traditionellen 22. Kongress für praktische Gynäkologie und Geburtshilfe in Näfels widmete sich Frau Dr. med. Nina Manz, Triemlispital Zürich, dem Thema Kontrazeption in der Adoleszenz.
Der heranwachsende Mensch macht in der Adoleszenz wichtige psychische und physische Entwicklungsprozesse durch u.a. die Entwicklung der Geschlechtsreife. Diese Phase umfasst die Pubertät und dauert ungefähr vom 10-20-Lebensjahr, gemäss Wikipedia. In der frühen Adoleszenz besteht ein egozentrischer Umgang mit Sexualität, in der mittleren Adoleszenz folgen erste romantische und beginnende monogame Beziehungen, während die späte Adoleszenz mit emotionaler Reife, Verantwortungsbewusstsein einhergeht, so die Referentin.

Das Verhütungsverhalten von Jugendlichen

Gemäss einer Studie des BZgA (Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung, eine deutsche Bundesbehörde) aus dem Jahre 2015 zum Verhütungsverhalten, ersten sexuellen Erfahrungen und Aufklärung ergibt sich, dass 6% der weniger als 14-Jährigen sexuelle Aktivitäten haben!! (die Jungen: 2-3 Jahre später). Bei den 17-Jährigen haben mehr als 50% sexuelle Erfahrungen und bei den 19-Jährigen hatten 90% «das erste Mal». Die These, dass Jugendliche immer früher sexuell aktiv werden, bewahrheitet sich nicht. Was die Verhütung betrifft, verwendeten 1980 20% der Mädchen keine Verhütung beim ersten Mal. Im Jahr 2015 waren es noch 8%. Aus den Schweizer Zahlen aus «Fact Sheet Sucht.ch» 2016 (1) geht hervor, dass 80% der 14-25-Jährigen Mädchen und 82% der Jungen ein Kondom beim «ersten Mal» benutzten. Aber 1/5 der Jugendlichen weist keinen Schutz durch Kondom auf.

Geschlechtsverkehr und Verhütung bei den Jugendlichen in der Schweiz gemäss Fact Sheet

Im internationalen Vergleich sind die Zahlen in der Schweiz niedrig: Zw. 15-19 Jahren: 3,3/1000 Jugendliche. Zum Vergleich sind es 16/1000 Jugendliche in Deutschland und 84/1000 Jugendliche in USA (Zahlen vom Schweizer Bundesamt für Statistik, Via Meldung an den Kantonsarzt und Profamilia).

Formen der Kontrazeption – alles geht ausser Sterilisation

Diese umfassen die Barrieremethode (Kondom, Femidom), die hormonelle Kontrazeption (komb. vs rein Gestagen), IUDs (Kupfer vs. LNG-haltige), Notfallkontrazeption (Norlevo vs. Ulipristalacetat). Das Kondom hat einen besonderen Stellenwert: Es ist das einzige Kontrazeptivum mit Schutz gegen sexuell übertragene Krankheiten, es ist nebenwirkungsfrei und es ermöglicht die «Vaterschaftsverhütung». CAVE Nachteile: es weist einen schlechten Pearl Index auf wegen Anwendungsfehlern und es besteht das Problem der Latexallergie.

Kontrazeption durch hormonelle Methoden

Kombinationen von Östrogen/Gestagen: – Komb. (östrogen/gestagen), Ovulationshemmer: – «Pille», – Mikropille (20 vs. 30μg EE), – Langzyklus, – Patch, – Ring.
Rein Gestagen haltige Methode: – «Pille», – Minipille (LNG vs. Desogestrel), – Depot (s.c. vs. i.m.) (Medroxyprogesteronacetat), – Implantat subdermal (Etonogestrel).

Die Vorteile der kombinierten Ovulationshemmer sind:

Zusatznutzen aufgrund der Kombination Östrogen/Gestagen und bei Verwendung eines Gestagens mit spez. Wirkung, z.B. antiandrogen wirkendes Gestagen zur Verbesserung des Hautbildes,
Zyklusabhängige Beschwerden werden vermindert (Dysmenorrhoe, Hypermenorrhoe), Hoher Pearl Index bes. im Langzyklus, Günstiger Einfluss bei Anämie und/oder Blutungsneigung, Senkung des Risikos für Ovarialkarzinom. Der wichtigste Nachteil der Kombinationspräparate ist das seltene Thromboserisiko (Jugendliche <18 Jahre mit LNG-haltigen Kombinationspillen: <1:1’000 Frauenjahre). Die Kontraindikationen müssen beachtet werden (Migräne, Nikotin, positive thromboembolische FA) und die WHO-Klassifikation «Elegibility criteria forcontraception»: Spotting, Gewichtszunahme durch Appetitzunahme, Kopfschmerzen, unzureichende Compliance/Adhärenz (generell ist die Adhärenz bei chronischer Medikamenteneinnahme schlecht, bei der Kontrazeption unregelmässige Einnahme bis zu 70%), unzureichende Zunahme der Knochendichte.

Die Vorteile der rein gestagenhaltigen Kontrazeption sind:

Sie sind auch bei Kontraindikation gegen Östrogene einsetzbar (z.B. Migräne mit Aura), sie sind vorteilhaft bei Dys- u. Hypermenorrhoe und sie haben einen guten Pearl Index.
Die Nachteile der rein gestagenhaltigen Kontrazeption sind schlechte Zykluskontrolle, keine positive Wirkung auf die Haut, Gewichtssteigerung unklar (evtl. bei Medroxyprogesteronacetat) und möglicherweise negative Wirkung auf die Psyche.
Die WHO-Medical Elegibility Criteria, CDC bedeuten:

Kategorie 1: keine Einschränkungen (A always usable)
Kategorie 2: Vorteil überwiegt (B broadly usable)
Kategorie 3: Nachteil überwiegt meist (C counseling/caution)
Kategorie 4: absolut kontraindiziert, Aufklärung bei Anwendung (Do not use)
www.who.int/reproductivehealth/publications/family…/Ex…/en/

Kontrazeption mit IUDs

Die IUDs gehören zur long acting reversible contraception (LARC). Sie sind 100% reversibel. Es gibt keine Complianceprobleme. Die IUDs haben einen optimalen Pearl-Index. Sie sind kostengünstig (bei Langzeitanwendung) und sicher auch bei Adoleszentinnen und Nullipara einsetzbar. Es wird eine leicht erhöhte Rate an Dislokationen festgestellt. Die Zervixdysplasie stellt keine Kontraindikation dar und es gibt keine höheren Raten für pelvic inflammatory disease und EUG. Wenn allerdings unter einem IUD einer Schwangerschaft eintritt, muss aktiv eine EUG ausgeschlossen werden. Die Cu-haltigen (> 300 mm2) und die LNG-haltigen gelten im klinischen Alltag als gleich sicher. Kupfer PI 0,2-1 Mona Lisa Cu380 enthält 380 mm2.

(ML Cu375S mit 29,4×19,5 mm, ML Cu380Mini 30×24 mm)

Levonogestrel PI 0,1-0,2 Jaydess 13,5 mg, Kayleena 19,5 mg (30×29 mm) Mirena 52mg (32×32 mm)
Rahmenlose IUD PI 0,2-1 Gynefix, IUB
Bei Jugendlichen nicht empfohlen: IUB: da Expulsionsrate hoch, Gynefix: unnötige «Invasivität», Mindestdicke des Myometrium muss 10mm sein.
Gold PI 0,3-0,7 Goldluna®: kein klarer Vorteil zu Cu-IUD, Preishöher.
Für alle IUDs gilt: Einlage erst nach Geschlechtsverkehr, Cavumlänge mit transvaginalem Ultraschall und Hysterometer bestimmen.

Notfallkontrazeption

Norlevo® (Levonogestrel 1,5 mg) bis nach 72 h einsetzbar.
Ella-One® (Ulipristalacetat 30 mg) bis nach 120 h einsetzbar.
Ella-One® = Progesteronrezeptormodulator: verschiebt die Ovulation, beeinträchtigt die Tubenmotilität, führt zu asynchroner Endometriumproliferation.
Achtung: Nach Ella-One®-Einnahme die KOH-Einnahme während 5 Tagen pausieren. Auch der Progesteroneffekt der KOH wird durch Ella-One® gehemmt: Zusätzlich 14 Tage Kondom, keine Teratogenität, Mehrfachanwendung in einem Zyklus möglich (ist allerdings nicht empfohlen).

Besondere Aspekte in der Adoleszenz

Knochendichte

«Peak bone mass»: bis zum 25.-30. LJ kommt es zum Wachstum und Dichtezuwachs des Knochens.
Positiver Einfluss auf «peak bone mass»:
Östrogen, Ca-reiche Ernährung, Vitamin D, belastende Bewegung
Negativer Einfluss auf «peak bone mass»:
Depot Gestagene und Mikropillen (<20 mg), Nikotin, tiefer BMI
Bei KOH-Einnahme wird die eigene Östrogenproduktion gehemmt, daher bei unter 18 Jahren möglichst 30µg EE (z.B. Mikrogyn 30®).

Krebsrisiko und hormonhaltige Antikonzeption

Mamma-Karzinom: leicht erhöht bei hormonhaltigen AK (nicht CU-IUD). Eine retrospektive Cohortenstudie im NEJM März 2018 bei insgesamt 19,6 Millionen Frauenjahre ergab ein höheres Risiko für BC bei Frauen, welche zurzeit oder kürzlich hormonale Empfängnisverhütung verwendet hatten, im Vergleich zu Frauen, welche niemals hormonelle Verhütungsmethoden angewandt haben. Je länger die Anwendung desto höher das Risiko, jedoch insgesamt war die absolute Erhöhung des Risikos sehr niedrig (2). Ein zusätzlicher Fall von Mamma-Ca auf 7690 Frauen, die ein Jahr hormonell verhütet haben. Beim Ovarial-Karzinom ergibt sich eine Risikoreduktion im 2-stelligen Prozentbereich bei KOH (3), beim Endometrium-Karzinom eine Risikoreduktion bei KOH und Gestagenen/IUD und beim Zervix-Karzinom eine leichte Risikoerhöhung bei KOH (HPV-assoziiert).

Kontrazeption in Spezialsituationen: Epilepsie

Die geschätzte Prävalenz der Epilepsie beträgt 0,3-0,7%. 50% der Schwangerschaften von Frauen mit Epilepsie sind ungeplant. Schwangerschaften bei Epilepsie sind Risikoschwangerschaften (Hypertonie, Präeklampsie, small for gest. age, Frühgeburtlichkeit…). Nur 7% der Frauen mit Epilepsie erhalten eine ausreichende Beratung über Antikonzeption. Grundsätzlich sind alle Methoden der Kontrazeption möglich.
CAVE: Hormonelle Kontrazeption u. Antiepileptika: Bidirektionale Arzneimittelinteraktion (Enzyminduktion über CYP450, Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase) (4). Hormonelle Antikonzeptiva senken den Antiepileptika-Spiegel (Anfallsdurchbruch). Dabei sind Senkungen bis zu 60% möglich. Der Effekt kommt vom EE. Gestagen wirkt nicht auf die Spiegel von Antiepileptika. Auf der anderen Seite senken Antiepileptika den Spiegel der hormonellen Antikonzeptiva (Versagen der AK). Es wird daher eine rein gestagenhaltige Kontrazeption empfohlen, falls KOH: Langzyklus, Spiegelkontrolle.
Effekt von Hormonen auf Epilepsie: Östrogene wirken prokonvulsiv, Gestagene antikonvulsiv. Zu KOH gibt es keine Studien, trotz >50 Jahre Gebrauch von KOH.

Weitere Spezialsituationen sind Anorexie und Adipositas

Die Anorexie ist eine schwere chron. psychiatrische Erkrankung. Sie ist gekennzeichnet durch starkes Untergewicht (15% unter erwartetem Normalgewicht), signifikanten Gewichtsverlust, selbst herbeigeführt, Körperschemastörungen, umfassende hormonelle Funktionsstörungen (z.B. Amenorrhoe, verzögerte Pubertät, Osteoporose), Häufigkeit 0,2-1% (Frauen zw. 15-25LJ), peak 14-15 LJ. Häufig psychiatr. Komorbiditäten (Depression, Angst-Zwang).
Alle Methoden der Kontrazeption sind möglich (ausser Depot-Gestagen), KOH nur bei sexuell aktiven Mädchen, nicht als Therapie (häufig schlechte Compliance) sonst Hormontherapie mit Estradiol (günstig auf Knochen) (5).
Von Adipositas spricht man ab einem Übergewicht mit BMI > 30 kg/ m2. Sie führt zu gesundheitlichen Beeinträchtigungen und erhöht das Risiko von Folgeerkrankungen, wie das metabolische Syndrom.
Es wird unterschieden zwischen milder Adipositas (30-35 kg/m2), mittlerer Adipositas (35-40 kg/m2), schwerer Adipositas (> 40 kg/m2).
Alle Methoden der Kontrazeption sind möglich. Mittlere und schwere Adipositas gelten allerdings bei den KOH als relative KI. Speziell zu beachten sind bei KOH: keine weiteren KI, positive Wirkung bei PCOS, Akne, Hirsutismus, bei zusätzlicher unbehandelter Hypertonie: KI für KOH, Patch: unsicher ab > 90 kg, Desogestrel und Medroxyprogesteronacetat sicher, Implanonwechsel schon nach 24 Monaten. CAVE: Thromboserisiko steigt bei Adipositas (24fach ab BMI > 30) (5).

Fazit

Die Referentin schloss ihre Ausführungen mit der folgenden Take Home Message ab.

Adoleszentinnen befinden sich in einer sensiblen Lebensphase
Aspekte wie Risikoverhalten, Adhärenz u. Compliance bei medikamentöser Therapie und Bedarf nach hoher Sicherheit müssen berücksichtigt werden
Es steht eine grosse Palette von sicheren Kontrazeptiva zur Auswahl mit wenigen Einschränkungen (z.B. Grösse des Uterus bei IUD, Effekt auf Knochendichte bei jungen Adoleszentinnen)
Adoleszentinnen mit chron. Erkrankungen (z.B. Epilepsie, Anorexie) benötigen im besonderen Mass eingehende Beratung und Aufklärung bezüglich Kontrazeption

Quelle: 22. Kongress für praktische Gynäkologie und Geburtshilfe, Näfels 2019, 7. Nov. bis 8. Nov.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

1. K1. Archimi, A ., Windlin, B ., & Delgrande Jordan, M. (2016).
2. Nachtigall, L et al. Contemporary Horm onal Contraception and the Risk of Breast Cancer. NEJM, 2018. 378: 1265
3. La Vecchia, C et al.Ovarian cancer: epidemiology and risk factors. Eur J Cancer Prev. 2017; 26:55-62
4. Arne Reimers Contraception for women with epilepsy: counseling, choices, and concerns. J Contracept. 2016; 7: 69–7
5. Thomas Römer, Gunther Göretzlehner, Kontrazeption m it OC, P roblemsituationen

27. Februar 2020

Gynäkologische Infektionen Teil 3

Mitarbeiter der Klinik für Gynäkologie und der Klinik für Infektionskrankheiten und Spitalhygiene des Universitätsspitals Zürich führten unter dem Vorsitz von Prof. Dr. med. Daniel Fink, Direktor der Klinik für Gynäkologie am 4.4.2019 ein Symposium über gynäkologische Infektionen durch. Über die entsprechenden Vorträge wurde in der «info@gynäkologie» berichtet: Teil 1 erschien in gyn_3-19, S. 28-30, Teil 2 in gyn_4-19, S. 26-28. Der nachfolgende Beitrag stellt den Abschluss dieser Berichterstattung dar.

Neuere Entwicklungen zur Therapie vaginaler Infektionen

Die Vorteile von topischen Therapien sind: Mindestens ebenso wirksam wie systemische Therapien, weniger Nebenwirkungen. vorteilhafter bezüglich Resistenzen.

Herausforderungen sind: niedrige vaginale Retention und niedrige Akzeptanz. Neue Formulierungen versprechen eine verbesserte Wirksamkeit, so Dr. med. Gian-Piero Ghisu, Oberarzt meV Klinik für Gynäkologie, USZ.
Der Referent besprach zunächst Strategien zur Beeinflussung der Galenik etablierter Substanzen. Die Wirksamkeit eines Präparates wird durch die Trägersubstanz bzw. durch die angewendete Substanz definiert. Diese umfassen: Polyacrylate, bioadhäsive Systeme, Filme, Thermogele, Milchsäure + Vitamin C, Antiseptika + Desinfektiva, neue und wieder entdeckte Wirkstoffe, essentielle Öle, Prä- und Probiotica.
Zu den neuen und wieder aufgegriffenen «alten» Wirkstoffen zählen die Kombination von AmB + Flucytosin in Aquagel als Träger: Die Substanzen weisen eine synergistische Wirkung gegen Nicht-Candida-Pilzinfektionen auf. Lidocain + Nitroglycerin: fungizider Effekt (in vitro). Antidepressiva Sertralin und Fluoxetin: Fungizide Wirkung auf Candida spp. (in vitro). Gentianaviolett: Wirksamkeit bei rezidivierenden VVC gesichert.
Pflanzliche Therapien: Alternative Therapien sind gerade bei Rezidiven und Resistenzen nützlich. Für «natürliche» Produkte besteht im Allgemeinen eine höhere Akzeptanz. Verschiedene pflanzliche Extrakte weisen eine beträchtliche in vitro-Aktivität gegen die häufigsten Pathogene vaginaler Infektionen auf. Essentielle Öle geniessen dabei besondere Aufmerksamkeit. Der Referent nennt Teebaumöl aus Maleleuca spp. Es wirkt gegen Candida, Gardnerellen und Trichonomaden, alteriert dabei die Milchsäurebakterien wenig. Schon der Extrakt wirkt gegen Candida, in Kombination mit Imitrazol entsteht ein synergistischer Effekt.
Prä- und Probiotica: Probiotika sind lebende Organismen, die in adäquaten Mengen verabreicht, vorteilhafte Effekte auf die Gesundheit bewirken. Pharmabiotik ist ein neuerer Begriff, der zusätzlich tote Zellen, zelluläre Metaboliten, aber auch Moleküle, z.B. Hormone umfasst. Es wird also auch die Immunantwort auf die verabreichte Substanz berücksichtigt. Prä- und Probiotika bewirken bei BV und AV die Wiederherstellung eines sauren Milieus und der Vaginalflora. Bei VVC ist die Wiederherstellung des sauren Milieus eher sekundär. Hier ist vor allem die Hemmung des Pilzwachstums und der Adhäsion von Candida an Epithelzellen sowie die Modulation lokaler immunologischer Reaktionen wichtig.
Probiotica sind für die Behandlung der akuten Infektion kein Ersatz für die etablierten Substanzen, können aber eine wichtige Rolle zur Prävention von Rezidiven spielen.

Fazit

Trotz der hohen Prävalenz der vaginalen Infektionen sind die Behandlungsstrategien eher traditionell.
Limitierungen bestehen in Bezug auf Wirksamkeit und Akzeptanz.
Ein grosses Interesse geniesst die Erforschung neuer Trägersubstanzen, nur wenige haben aber Marktreife erlangt.

Als Hauptziele werden verfolgt:

Kontrollierte Abgabe des Wirkstoffs
Verminderung der Toxizität
Verbesserung der Verteilung und Retention im Vaginaltrakt

Mukoadhäsive Formulierungen, Micro- und Nanotechnologie-basierte Ansätze sind noch nicht ausgereift.
Substanzen, die für andere Indikationen eingesetzt werden, könnten sich für die Behandlung vaginaler Indikationen eignen.
Desinfektionsmittel und Pflanzenextrakte als alternative Therapie umgehen das Problem der Resistenzentwicklung.
Probiotica könnten die Rekolonisierung der vaginalen Flora unterstützen.
Evidenz für nicht traditionelle Behandlungsmöglichkeiten ist praktisch fehlend.

Quelle: Symposium «Gynäkologische Infektionen», organisiert durch die Klinik für Gynäkologie am Universitätsspital Zürich, 04.02.2019.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

26. Februar 202026. Februar 2020

Neues zur arrhythmogenen Kardiomyopathie

Am 26. und 27.9.2019 fand im Hotel Belvoir, Rüschlikon, zum 4. Mal das «Zurich Symposium on Arrhythmogenic Cardiomyopathies» unter der Leitung von Prof. Dr. med. Firat Duru und Prof. Dr. med. Corinna Brunckhorst, Universitätsspital Zürich, statt. Das Symposium ist eine wichtige Fortbildungsaktivität des Zurich Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy (ARVC) Programms des Herzzentrums der Universität Zürich. Das Hauptaugenmerk des Zürcher ARVC-Programms ist, vermehrtes Bewusstsein für diese herausfordernde Krankheit zu schaffen.

Der erste Tag des Symposiums war der Diagnose und Therapie der arrhythmogenen Kardiomyopathien (ACM) mit State-of-the-art-Update-Sessionen gewidmet. Der Tag wurde mit der Verleihung der ARVC-Preise abgeschlossen. Der zweite Tag umfasste Sessionen, die die Sicht des Spezialisten wiedergaben, sowie einen Überblick über die Welt der arrhythmogenen Kardiomyopathien. Das Symposium wurde mit einem Wrap-up und einer Session über Guidelines abgeschlossen.

Der Einladung von Prof. Corinna Brunckhorst und Prof. Fiat Duru waren viele international renommierte Spezialisten auf dem Gebiet der Kardiomyopathien gefolgt.
Der folgende Beitrag ist der Diagnose und Therapie von ACM gewidmet.

Arrhythmogene Kardiomyopathien – derzeitige Herausforderungen in der Diagnose

Zu den derzeitigen Herausforderungen gehören Über- und Unterdiagnose von ACM. Überdiagnose, d.h. Cor adiposum und andere irrtümlicherweise als ACM unter Einsatz der kardialen Magnetresonanz (CMR) und der LGE CMR interpretierte Zustände. Überdiagnosen können auch aufgrund der EKG-Parameter entstehen (Epsilonwellen, Athleten) oder durch nicht-pathogene Varianten sowie durch ACM-Phänokopien, stellte Prof. Dr. Richard N. W. Hauer, Utrecht, fest.
Unterdiagnose kann entstehen durch Unkenntnis von linksventrikulärer oder rechtsventrikulärer Subtricuspid-Beteiligung oder wegen des Mangels an Kriterien im frühen Krankheitsstadium und bei jungen Personen.

Differenzialdiagnose von phänotypischen ACM-Varianten

Die arrhythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie ist eine genetisch determinierte Kardiomyopathie, die charakterisiert ist durch den progressiven Ersatz des rechtsventrikulären Myokards durch Fett und fibröses Gewebe und ventrikuläre Arrhythmien rechtsventrikulären Ursprungs. Eine linksdominierte Form von ARVD führte dazu, dass sich einige Experten auf die Krankheit als «arrhythmogene Kardiomyopathie» beziehen, so Prof. Dr. Hugh Calkins, Baltimore.

Der Referent betonte, dass nichts sicher ist ausser dem Wechsel. Wir befinden uns am Beginn einer neuen Ära der «arrhythmogenen Kardiomyopathie». Dieser weitgefasste Begriff wird es Patienten ermöglichen, für eine systematische genetische und klinische Untersuchung in unsere Kliniken zu kommen. Dieser Ansatz zur Evaluation und zum Management wird die Pflege der Patienten verbessern, wird Leben retten und die Weichen für die nächste Phase unserer Forschung stellen. Unsere Aufgabe als AVRC-Forschungsgemeinschaft ist es, die Führung bei der Definition von Patientenuntergruppen festzulegen, um die notwendigen Voraussetzungen für Forschung und Patientenversorgung zu schaffen. «Wir beherrschen ARVC weitgehend, ALVC ist in Reichweite und ich würde den Begriff nicht spezifisches ACM als Definition für alle anderen vorschlagen. Weiter würde ich vorschlagen, dass wir die Patienten als mit familiärer ACM oder mit nicht familiärer Form von ACM kategorisieren», so der Referent.

Die Rolle des Imaging in der Diagnose der arrhythmogenen Kardiomyopathie

Hat der Patient eine arrhythmogene Kardiomyopathie? Es gibt 3 mögliche Szenarien: Der Patient präsentiert sich mit einer arrhythmogenen Kardiomyopathie, es handelt sich um einen Zufallsbefund (EKG) oder um ein Familienscreening. Bilder des Herzens werden zur Bestätigung eines Verdachts auf arrhythmogene Kardiomyopathie gemacht oder um Phänokopien auszuschliessen, so Prof. Dr. Perry Elliot, London.

Der Referent fasst die folgenden Lehren zusammen:
Der Kontext ist der Schlüssel zur Diagnose. Der Familienphänotyp ist wichtig. Die sklavische Einhaltung von Cut-offs sollte vermieden werden. Die Narbe (insbesondere LV) ist wirklich wichtig. Flexibilität beim Verständnis von Phänotypen. «Zuckende» Herzen mit strukturellen Abnormitäten.

Genetische Testung zur Diagnose und Risikostratifizierung von ACM

Warum genetische Testung? Zur Diagnose? Zum Bevölkerungsscreening für Lebensstilberatung? Als Werkzeug für ein Familienscreening? Zur Risikovorhersage? Dies waren die eingangs ans Publikum gestellten Fragen von Prof. Dr. J. Peter von Tintelen, Amsterdam.

Die Guidelines stimmen darin überein, dass die genetische Testung bei Indexpatienten nützlich / empfohlen / indiziert ist. Macht es bei Familienmitgliedern Sinn, die Genetik in die diagnostischen Kriterien einzuschliessen? Der genetische Test ist ein Wahrscheinlichkeitstest, kein binärer Test. Das Ergebnis hängt von der Varianteninterpretation und vom Phänotyp ab. Der Referent zitiert eine Arbeit (Clin Genet 2019, in press) in der eine Reevaluation von genetischen Varianten, die vorher mit arrhythmogener rechtsventrikulärer Kardiomyopathie unter Einschluss von bevölkerungsbasierten Kohorten und von Proteomik-Daten assoziiert waren. Bei ungefähr 10% der Patienten, von denen vorher berichtet wurde, dass sie ARVC verursachen, war es unwahrscheinlich, dass sie mit hoch penetrantem monogenem ARVC assoziiert waren.
Genetische Tests für die Diagnose: In der Diagnostik dient der genetische Test der Bestätigung des Index-Patienten (Phänotyp gesteuert, relevante Gene).
Das Resultat des genetischen Tests sollte nicht Teil der klinischen Kriterien sein (klinische Merkmale bestimmen die Interpretation von Varianten; das Verhältnis Signal zu Rauschen; Expertise).
Genetik und Risikostratifizierung: Starke Genotypen sind TMEM43, PLN, FLNC, RBM20, BAG3, multiple (möglicherweise) pathogene Varianten: starke Phänotypen. LV-Dysfunktion: DSP, nicht desmosomale Gene.

Arrhythmogene (rechtsventrikuläre Kardiomyopathie – die Rolle der medikamentösen Therapie

James Taylor war ein berühmter englischer Cricketspieler, der sich im Alter von nur 25 Jahren nach der Diagnose einer ventrikulären Tachykardie zurückzog. Erhielt einen ICD, berichtete Frau Dr. Larissa Fabritz, Birmingham. Die ESC Guidelines empfehlen Patienten mit ARVC, kompetitiven Sport zu vermeiden (I/C).

Die Rolle der medizinischen Therapie: Medizinische Kunst ist die regelmässige medizinische Überprüfung durch multidisziplinäre Expertenteams. Medikation (allein, zusätzlich zu ICD, Ablation) umfasst symptomatische Behandlung, medizinische Therapie zur Prävention einer Krankheitsprogression, so die Referentin. James Taylor berichtete von den Shocks durch den ICD: «Wie wenn man von einem Cricket-Ball in voller Geschwindigkeit auf der Brust getroffen wird und seinen Finger in eine elektrische Steckdose steckt.»
Zur Wirksamkeit von anti-arrhythmischen Medikamenten bei ARVC sind nur wenig systematische Daten verfügbar. Die Auswirkung der medizinischen Therapie auf die Mortalität ist nicht bekannt. Die ESC-Guidelines empfehlen Betablocker bis auf die maximale Dosis auftitriert als First-Line-Therapie zur Verbesserung der Symptome (I/C).
Die Referentin fasste ihre Überlegungen zur medizinischen Behandlung von Patienten mit ARVC wie folgt zusammen:
Die Behandlung benötigt Verbesserung. Eine engere und verbreitertere Zusammenarbeit in multidisziplinären Teams ist erforderlich. Eine Zusammenarbeit zur Erforschung der Wirksamkeit der symptomatischen Behandlung und zur Verhütung der Krankheitsprogression sowie zum besseren Verständnis der Pathomechanismen ist unabdingbar.

Indikationen für ICD bei arrhythmogener rechtsventrikulärer Dysplasie

Plötzlicher Herztod (SCD) und ARVD/C sind Krankheiten, die mit starken Arrhythmien einhergehen. Es existiert eine verdeckte Phase mit hohem SCD-Risiko. Jüngere Patienten mit ARCD/C erleiden einen SCD. Belastungssynkopen bei jungen Patienten mit ARVD/C sind höchstwahrscheinlich auf abgebrochenen SCD zurückzuführen. MMVT ist bei älteren Patienten häufig, so Prof. Dr. Harikrishna Tandri, Baltimore.

Die ICD-Therapie ist zur Sekundärprävention geeignet. Die Patienten müssen die Kriterien der Task Force erfüllen (Patienten mit reanimiertem SCD und Patienten mit dokumentierter synkopaler ventrikulärer Tachykardie).
Die Herausforderungen im Management sind Patienten ohne vorgängige VT/VF, die aufgrund des genetischen Mutationsstatus oder aufgrund der Familienanamnese diagnostiziert wurden, Patienten mit Synkopen ohne dokumentierte Arrhythmien, mit VT/VF während EP-Untersuchung , mit signifikanter PVC/NSVT-Last oder solche mit schwerer struktureller Krankheit.
Prädiktoren für eine ICD-Therapie sind Synkope (23% Ereignisrate nach 48h), stärkster Prädiktor für Vorhofflimmern, NSVT und PVC sind mit ventrikulärer Tachykardie assoziiert, die Familienanamnese alleine trägt zu niedrigem Risiko bei. Die Elektrophysiologie sagt keine künftigen Ereignisse voraus, so der Referent.
Subkutaner ICD: Attraktive Option für die Primärprävention, >75% der Ereignisse sind tempokontrollierbar, Die Grösse ist immer noch ein Problem, ein prospektives Register ist am Laufen.
Was verursacht ventrikuläre Tachykardie bei ARVD/C?
Eine Synkope ist stark mit Arrhythmie assoziiert. ASVT sagt ICD-Therapie voraus, Familiengeschichte für SCD, SAECG sind wahrscheinlich nicht nützlich; Familienmitglieder, die die Kriterien ohne Familienkriterien erfüllen, haben ein höheres Risiko; die Rolle des Genotyps und elektro-anatomisches Mapping sind nicht verfügbar, so die Folgerungen des Referenten.

Was verursacht VT ARVD/C?
Frühes ARVC
o Hohe Prävalenz von schneller ventrikulärer Tachykardie in der verdeckten Phase
o Beginn während Bewegung
o Betablocker sind sehr wirksam

Indikationen für VT-Ablation bei ARVD/C sind wiederkehrende ICD-Shocks, Nebenwirkungen der medikamentösen Therapie, fortwährende VT, häufige vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen mit Symptomen.

VT-Ablation: Erkrankung ist epikardial, Arrhythmien sind Katecholamin-sensitiv, multiple VT sind zu erwarten, VT-Lokationen vorhersagbar. Es kann mehr als ein Eingriff notwendig sein. Betablocker als Langzeittherapie.
Fazit: Katheterablation reduziert Arrhythmielast. Das Substrat ist epikardial. Wiederauftreten ist nicht unüblich (ca. 40% nach 4 Jahren). ALVC hat geringere Erfolgsraten. Primäre substratbasierte Ablation in spezialisierten Zentren ist der empfohlene Therapieansatz.

Massnahmen zur Verhinderung der Krankheitsprogres-sion – die Bedeutung sportlicher Aktivität auf ACM

A(RV)C ist die führende Ursache für SCD bei jungen kompetitiven Athleten. Die Inzidenz des plötzlichen kardiovaskulären Todes bei jungen Leistungssportlern ist in der Region Venetien in Italien seit der Einführung eines landesweiten systematischen Screenings deutlich zurückgegangen, so Prof. Dr. Domenico Corrado, Padua. Die Verringerung der Sterblichkeit war überwiegend auf eine geringere Inzidenz des plötzlichen Todes durch Kardiomyopathien zurückzuführen, die mit der zunehmenden Identifikation von Athleten mit Kardiomyopathien bei der Vorbereitung des Screenings einherging (Corrado D et al. JAMA 2006;296:1593-1603).

Sportliche Aktivität hat einen Einfluss auf ARV/C, wie der Referent zeigte. Körperliche Aktivität erhöht die rechtsventrikuläre Vergrösserung, dagegen findet keine Änderung der LV- oder LA-Grösse oder -Funktion statt. Genelusive, nicht-familiäre ARVD/C ist mit körperlicher Aktivität sehr hoher Intensität verbunden, was darauf hindeutet, dass Bewegung eine unverhältnismässige Rolle in der Pathogenese dieser Fälle spielt. Da Bewegung die Herzstruktur negativ verändert und Herzrhythmusstörungen fördert, ist eine Bewegungseinschränkung gerechtfertigt, so der Referent.
In einem Rattenmodell wurde eine Myokardfibrose nach längerem intensivem Bewegungstraining dokumentiert, zusammen mit Veränderungen der Herzkammerfunktion und erhöhter Arrhythmie-Induktivität. Diese Ergebnisse stützen die Annahme, dass ein langfristig kraftvolles Ausdauertraining in einigen Fällen ein nachteiliges Remodelling fördern und ein Substrat für Herzrhythmusstörungen bilden kann.
Bei Athleten mit RV-Dilatation/Dysfunktion und VA sind Mutationen in den desmosomalen Genen prävalent. Plakophilin-2-Mutationen sind die hauptsächlichen Determinanten der familiären ARVD/C. Sport und gesunde Genträger: Sportbedingte phänotypische Expression und/oder Progression der Krankheit.
Sport- und gesunde Genträger:

Sportbedingte phänotypische Expression und/oder Krankheitsverlauf
Phänotyp der spät einsetzenden Erkrankung (2.-4. Lebensjahrzehnt): Jugendliche, die eine Desmosom-Genmutation tragen, können noch zu jung sein, um den Krankheits-Phänotyp zum Zeitpunkt der PPS zu zeigen (Falschnegative)
Herzkammerflimmern kann auftreten, bevor der Phänotyp auftritt (desmosomale gendefektbedingte Reduktion des Natriumstroms).

Wie mit Herzinsuffizienz bei ACM umgehen?

Die pharmakologischen Optionen zur Behandlung der ARVD/C bestehen aus arrhythmischen Wirkstoffen, Betablockern und Herzinsuffizienz-Medikamenten, so Prof. Dr. Dr. h.c. Frank Ruschitzka, Zürich.

Der Referent stützte sich dabei auf ein Consensus-Statement einer Internationalen Task Force. Für ARVC/D-Patienten, die eine rechts- oder links-seitige Herzinsuffizienz entwickeln, ist die Standardbehandlung mit ACE-Inhibitoren, ARBs, Betablockern und Diuretika empfohlen (Klasse-I-Empfehlung). Für ARVC/D-Patienten mit asymptomatischer RV- und/oder LV-Dysfunktion kann eine Behandlung mit ACE-Inhibitoren oder ARBs in Betracht gezogen werden (IIb). Betablocker sind empfohlen bei ARVC/D Patienten mit wiederkehrenden VT, geeigneten Therapien oder unangemessenen ICD-Interventionen infolge von Sinustachykardie, SVT oder AFib/Flattern mit hoher ventrikulärer Rate (Klasse I). Betablocker sollten bei allen Patienten mit ARVD/C, unabhängig von Arrhythmien, in Betracht gezogen werden (Klasse IIa). Die prophylaktische Gabe von Betablockern bei gesunden Genträgern ist nicht empfohlen (Klasse III), so die Guidelines.
Die Herzinsuffizienz ist häufig und bei Patienten mit ARVD/C nicht ausreichend erkannt.
Der Referent zeigte die Entwicklung der Behandlung der Herzinsuffizienz über die Jahre von den palliativen über die neurohormonalen Medikamente zu den Devices und ARNI bis zu den SGLT-Inhibitoren, die als Antidiabetika entwickelt wurden, sich aber bei Herzkranken als effektiv erwiesen und auch bei ARVD/C eine rationale Bedeutung haben. Sie reduzieren das interstitielle Ödem, die Vorlast, Nachlast, sowie LV und Wandstress. Sie verbessern die Nierenfunktion und die kardiovaskuläre Physiologie, verhindern den Natrium-Wasserstoffaustausch verbessern die Bioenergie sowie die Natriurese.

Der Zürcher ARVC Forschungspreis

Der mit CHF 30 000 dotierte, von der Georg und Bertha Schwyzer-Winiker Stiftung, der Baugartenstiftung und Dr. Hans-Peter Wild gestiftete Preis für die Grundlagenforschung ging an Frau Dr. med. Marina Cerrone für die Arbeit «Disruption of Ca2+, Homeostasis and Connexin 43 Hemichannel Function in the Right Ventricle Preceds Overt Arrhythmogenic Cardiomyopathy in Plakophilin-2-Deficient Mice», publiziert in Circulation 2019. Die Preisübergabe erfolgte durch den Nobelpreisträger Prof. Rolf Zinkernagel, Zürich.
Der Preis für Klinische Forschung ging an Dr. med. Ling Chen für die Arbeit mit dem Titel «A novel genotype-based clinicopathology classification of arrhythmogenic cardiomyopathy provides novel insights into diseae progression», publiziert im European Heart Journal 2019. Die Würdigung erfolgte durch Prof. Frank Ruschitzka.

Den krönenden Abschluss fand der der Arrhythmie gewidmete Nachmittag mit den Rhythmen der Musici Volanti, die das Publikum mit ihrem variantenreichen Programm verzauberten.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

19. Februar 2020

10. Wiler Hausarzt-Symposium der SRFT

Das Hausarzt-Symposium der Spitalregion Fürstenland Toggenburg nimmt seit Jahren im Terminkalender der prakt. Ärzte der Ostschweiz eine zentrale Stelle ein, und so vermochte auch die 10. Ausgabe am 28. November 2019 über 70 interessierte Mediziner anzulocken. Es hat sich auch diesmal für alle gelohnt. Die ganztägige Fortbildungsveranstaltung (unter Leitung von Dr. M. Rütti, internistischer Chefarzt am Spital Wil) war sehr gut organisiert und der Mix aus sechs Hauptreferaten und den dazwischen gestreuten Workshops in vier Sälen hat sich auch diesmal voll bewährt.

An erster Stelle referierte Prof. Dr. Mathias Binswanger (Fachhochschule Nordwestschweiz) über die leidige Frage «Warum die Gesundheitskosten auch in Zukunft steigen werden». Seine Antwort lautete klar: weil rundum die (Fehl-)Anreize zur Mengenausdehnung allzu gross sind. Es bestünde ein zu geringes Kostenbewusstsein beim Bezug von Leistungen, und die Nachfrage würde über das Angebot gesteuert (Asymmetrie zwischen Anbietern und Nachfrage). Der Referent nannte in seinem humorvollen, beachtenswerten Vortrag eine lange Liste von angedachten Sparmöglichkeiten, diese werden aber durch immer neues gewinnorientiertes Wettbewerbsdenken «überrundet». Gleichzeitig nimmt die Bürokratie im Gesundheitswesen bedrohlich zu. Das Referat musste nachdenklich stimmen.
Auch der Schlussvortag von Prof. Dr. med. dipl. soz. Tanja Krones (LA Klinische Ethik am USZ) betraf dieselbe Problematik: «Wo wir auch in Zukunft auf keinen Fall sparen sollen». Sie plädierte für ethisches Denken in der Medizin (Stichwort: advanced care planning), der Patient müsse trotz aller Fehlanreize im Mittelpunkt stehen. Die Ärzte seien vorab aufgerufen, einen vorzeitigen Tod zu vermeiden, den Krankheiten vorzubeugen, die Kranken zu betreuen, das Leiden zu vermindern. Die Liste «Choosing wisely» der verschiedenen Fachgesellschaften sei zu beachten.
Das zweite Hauptreferat am Vormittag, von PD Dr. med. Chr. Schmied (Facharzt Kardiologie und Sportmedizin, USZ), stand unter dem provokativen Titel «Ist Sport wirklich Mord?», wie es immer wieder z.B. nach einem plötzlichen Herztod in der Presse heisst. Aber Sport ist gesund, mindestens 30 Min. täglich (2,5 Std. pro Woche), die präventive Wirkung auf Herz-Kreislauf ist klar bewiesen.Trotzdem sind über 50% der Schweizer unter 60 Jahre «sportfaul». Das Optimum wäre sogar 2 Std. körperliche Bewegung täglich. Vergl. Schweizerische Empfehlungen auf www.hepa.ch. – 90% der plötzlichen Herztod-Fälle bei Sportlern könnten vermieden werden, wenn diese vorgängig genau abgeklärt würden (inkl. EKG) und wenn sie bei Ermüdung (die berühmten letzten 10 Minuten beim Langstreckenlauf) auf ihren Körper achten würden. Die «Internistischen Seattle Kriterien» zur Beurteilung des Sportler-EKGs sind massgeblich.
Das Referat «Eisen-Update» von Dr. med. M. Rütti (Chefarzt Medizin Spital Wil) vermochte das kontrovers diskutierte «Eisenmangelsyndrom» etwas zu klären. Die Kontroverse bezüglich nichtanämischem Eisenmangel (Hb über 110-120 g/l, Ferritin unter 16-30 μg/l) bleibt zwar weiter bestehen. Eine Eisensubstitution bei entsprechenden Symptomen (Müdigkeit, Schwäche, Fatigue) kann aber sehr oft Besserung bringen. Kurzinfusionen (15 min.) von Ferinject sind oft besser verträglich als die per os-Medikation.
Iatrogene Eisenüberlastung ist unbedingt zu vermeiden. Eisensubstitution, vor allem auch bei Schwangeren, ist vielfach notwendig. Nach Absetzen einer Eisen-Substitution empfiehlt sich die Ferritin-Kontrolle erst nach 6-8 Wochen.
Der Chefarzt Chirurgie Spital Wil, Dr. med. Sandro Lionetto, referierte über das praxisnahe Thema «Gallenstein – wie weiter?». Die Cholelithiasis nimmt mit zunehmendem Alter zu; 20% der europäischen Bevölkerung sind Steinträger (besonders Frauen, Diabetiker, Übergewichtige), dauernd symptomfrei bleiben nur wenige. Asymptomatische Steinträger sind nicht zu behandeln. Bei akuter Kolik stehen NSAR und Spasmolytika an erster Stelle. Da über 50% der Patienten später Komplikationen aufweisen und doch operiert werden müssen, wird die rasche Operation innert 72 Std. empfohlen, auch bei Schwangeren (besonders im 2.Trimester). Die biliäre Pankreatitis ist abzuwenden. Auch bei der akuten Cholecystitis empfiehlt sich die blosse konservative Therapie nicht. («Einmal symptomatisch bedeutet Operation») Wenn die Operation (bei High-Risk-Patienten) nicht möglich ist, muss 6-8 Wochen zugewartet werden.
Am Symposium berichten traditionsgemäss auch zwei Praktiker über ganz besonders lehrreiche, eindrückliche Krankheitsfälle aus ihrer Praxis. – Dr. med. B. Gräsel (Wilen bei Wil) referierte einerseits über einen schweren Fall von Zerebraler Sinus-Venen-Thrombose und späterer Subduraler Blutung C7-Th 3, wobei sich die Pat. von beiden gefährlichen Notfällen wieder erholte. Eine Gerinnungsstörung bestand auffallenderweise nicht. Anschliessend wurde von einem chronischen Migräne-Patienten berichtet, der plötzlich multiple embolische Hirninfarkte bei unbekanntem persistierenden Foramen Ovale erlitt. Der RoPE Score ist hier für die Beurteilung massgebend. – Dr. med. Th. Clerc (Aadorf) stellte einen verzwickten Fall eines zu lang verkannten Pankreaskopfkarzinoms vor. Die vorgängige extreme Gewichtsabnahme und die langdauernden therapieresistenten Durchfälle waren lange verwirrend.
Die vier Workshops in kleineren Gruppen erfreuen sich jedes Jahr grosser Beliebtheit. Leider können nur drei von 4 besucht werden: so kann hier über den sicher interessanten, bildreichen Kurs «Fallbeispiele aus der Dermatologie» (Dr. med. U. Hauswirth, Dermatologe in Wattwil) nicht berichtet werden.
Der Workshop «Muskelschmerzen in der Rheumatologie» (Dr. med. N. Krüger, Klinik Rheumatologie KSp St. Gallen) behandelte vorerst die unklare Ursache, die schwierige Diagnostik (vergl. Deutsche FMS-Leitlinien) und die oft frustrierende Therapie der Fibromyalgie. Typischerweise sind die Schmerzen in Gelenknähe (11 von 18 Trigger-Points positiv), die Symptomatik ist meist mit psychischen Auffälligkeiten (Depression!) verbunden. Die individualisierte Behandlung ist vorab nicht-medikamentös (es sind explizit keine Medikamente für die FMS zugelassen). Amitriptylin, SSRI und Pregabalin werden versucht. – Bei der Polymyalgia rheumatica wies die Referentin auf die neue PMR-Klassifikation hin und riet zu einem modifizierten Therapieschema: Beginn der Prednison-Therapie mit nur 15 mg (2 Wochen), dann 2 Wochen 12,5 mg, 2 Wochen 10 mg, und dann nur 1 mg pro Monat reduzieren. Therapiedauer 11 Monate. Allenfalls muss Methotrexat erwogen werden. Häufige Verlaufskontrollen sind nötig (Komorbiditäten?). Schliesslich wurden die Dermatomyositis, das Antisynthetase-Syndrom und die immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (meist Statin-assoziiert, aber auch als paraneoplastisches Geschehen) erörtert, sie ist nicht zu verwechseln mit der «gewöhnlichen» Statin-Myopathie.

Im Workshop «Psychosomatische Notfälle» präsentierte der Moderator (Dr. med. M. Brabetz, Klinik Littenheid) eindrückliche Fälle von anfänglich falsch beurteilten «psychiatrischen» Fällen: «Depression» bei HIV-Patient mit Sepsis, Erschöpfungszustand und vegetative Symptome bei verkannter schwerer Hyperkalzämie (prim. Hyperparathyreoidismus), Psychose bei Drogenabusus vs. schwere Kardiomyopathie bei unbekanntem Brugada-Syndrom, sowie auffällige Persönlichkeitsstörung (Alexithymie) bei akuter lymphatischer Leukämie.
Schliesslich behandelte Dr. med. M. Diethelm (Chefarzt-Stv. Ksp St. Gallen) im Workshop «Arterielle Hypertonie – neue Zielwerte, alte Diskussionen» die Kontroverse über die anzustrebenden Zielwerte in den verschiedenen Guidelines unter Berücksichtigung der «number needed to treat». Die Empfehlungen sind je nach Kontinent unterschiedlich; Alter, Geschlecht, Nierenfunktion, übrige Risikofaktoren sind zu berücksichtigen. Da hilft der AGLA-Risikorechner oder die Webseite chd.bestsciencemedicine.com/calc2.html weiter. Eine evidenzbasierte Blutdruck-Therapie strebt – natürlich bei modifiziertem life style – systolische Werte von 130-140/80 mmHg an, bei kardiovaskulärem Risiko eventuell 10% tiefer. Aber was gilt bei Älteren: «How low is too low?»; sicher diastolisch nicht unter 70 mm Hg, meinte der Moderator.
Bei der Verabschiedung konnte der Symposiumsleiter wiederum feststellen: Der Fortbildungstag (5 Credits) hat sich mehr als gelohnt und die Teilnehmer haben sich bereits das 11. Wiler Hausarzt-Symposium am 26.11.2020 vorgemerkt. – Die Referate sind unter www.wiler-symposium.ch abzurufen.

Quelle: 10. Wiler Hausarzt-Symposium der SRFT, katholisches Pfarreizentrum Wil, 28. November 2019

Dr. med. Hans-Ulrich Kull

Küsnacht

19. Februar 2020

Highlights in der Radio-Onkologie

PET-gesteuerte Behandlung des Hodgkin Lymphoms im Frühstadium

Endergebnisse der internationalen, randomisierten Phase III-Studie HD16 der GHSG

In dieser Phase III Studie wurden 1.150 Patienten mit Hodgkin-Lymphom im Frühstadium randomisiert, die sich einer Behandlung mit Standard-Adriamycin/Bleomycin/Vinblastin/Dacarbazin (ABVD) über 2 Zyklen mit anschliessender FDG-PET-Untersuchung unterzogen. Im Standard-Arm wurden 20 Gy-Involved-Field-Radiotherapie (IFRT) appliziert, während im experimentellen Arm die IFRT nur bei Patienten mit PET-positiven Restbefunden nach 2 Zyklen ABVD durchgeführt wurde. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 47 Monate. Bei Patienten mit PET-negativer Erkrankung nach zwei Zyklen ABVD (PET-2) betrug das progressionsfreie 5-Jahres-Überleben (PFS) 93,4 % (90,4-96,5%) mit sequentieller Chemo- und Radiotherapie und 86,1% (81,4-90,9%) nur mit Chemotherapie (Hazard Ratio 1,78; 95% Konfidenzintervall 1,02-3,12). Die PFS-Differenz resultiert in erster Linie aus einem signifikanten Anstieg der In-Feld-Rezidivraten (2,1 vs. 8,7%, p = 0,0003), wobei es keinen Unterschied bei den Out-of-Field-Rezidiven gibt. Die Fünf-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 98,1% mit kombinierter Behandlung vs. 98,4% nur mit Chemotherapie. In der kombinierten Behandlungsgruppe betrug die 5-Jahres-PFS 93,2% bei PET-Negativität vs. 88,1% bei PET-Positivität. Bei Verwendung des Deauville-Scores 4 für PET-Positität war dieser Unterschied bei der 5-Jahres-PFS mit 93,1% gegenüber 80,1% noch ausgeprägter.

Schlussfolgerung: Bei einem Hodgkin Lymphom im Frühstadium verbessert RT das PFS nach 2 Zyklen ABVD, auch wenn die PET negativ ist. Eine positive PET nach 2 Zyklen ABVD ist ein Risikofaktor für ein schlechteres PFS, selbst bei 20 Gy Konsolidierungs-RT, insbesondere bei einem Deauville-Score von 4. In einer zwischenzeitlich erschienenen Vollpublikation der Studie (Fuchs M et al, JCO 2019) empfiehlt die Studiengruppe daher explizit, dass die konsolidierende Strahlentherapie als Standardbehandlung bei den Patienten, die nach 2 Zyklen ABVD ein Ansprechen im PET zeigen, beibehalten wird.

Körperstereotaxie im Vergleich zur externen Standardbestrahlung bei lokaler Metastasierung der Wirbelsäule

Ergebnisse der Phase III der NRG Oncology/RTOG 0631

In dieser Phase III NRG Oncology/RTOG Studie wurden 339 Patienten mit Wirbelsäulenmetastasen 2:1 zu einer stereotaktischen Körperbestrahlung (SBRT, 16 oder 18 Gy in 1 Fraktion) gegenüber einer konventionellen Strahlentherapie (RT, 8 Gy in 1 Fraktion) randomisiert. Der primäre Endpunkt war die Schmerzkontrolle, definiert als eine 3-Punkt-Verbesserung auf der numerischen Schmerzskala (0-10). Die 3-Monatsveränderung des Schmerzscores unterschied sich nicht zwischen den Armen (-3,00 bei SBRT gegenüber -3,83 bei konventioneller RT). Ausserdem wurde kein Unterschied in der Ansprechrate der Schmerzreduktion nach 3 Monaten beobachtet (40,3% bei SBRT vs. 57,9% bei konventioneller RT, p = 0,99).

Schlussfolgerung: Die SBRT der Wirbelsäule konnte im Vergleich zur konventionellen RT die Schmerzreduktion aus Patientensicht nach 1, 3 und 6 Monaten bei Patienten mit lokalisierten Wirbelsäulenmetastasen nicht verbessern.

Zwei Jahre Anti-Androgen-Behandlung erhöht die Sterblichkeit bei Männern, die eine frühe Salvage-Strahlentherapie erhalten

Eine Sekundäranalyse der randomisierten Phase III-Studie NRG/RTOG 9601

Diese Phase III NRG Onkology-Studie randomisierte 760 Patienten mit Prostatakrebs nach radikaler Prostatektomie mit biochemischem Rezidiv (post-op PSA 0,2-4,0 ng/mL und mit initial entweder pT2-Stadium mit positiven chirurgischen Rändern oder pT3), die dann eine Salvage-RT (64,8 Gy/36 Fraktionen) plus 150 mg Bicalutamid täglich gegen Placebo für 24 Monate erhielten. Diese Sekundäranalyse zeigte einen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil (OS) für Bicalutamid bei Männern mit PSA > 1,5 ng/mL (Hazard Ratio [HR] 0,45; 0,25-0,81), jedoch nicht für PSA 0,2-1,5 ng/mL (HR 0,87; 0,66-1,16). Männer mit PSA ≤ 0.6 ng/mL hatten eine erhöhte anderweitige Mortalität durch Bicalutamid (HR 1,94; 1,17 - 3,20). Im Bicalutamid-Arm gab es erhöhte kardiale Ereignisse des Grades 3-5 (p = 0,04).

Schlussfolgerung: PSA ist sowohl prognostisch als auch prädiktiv für den Nutzen einer Hormontherapie mit Salvage RT. Eine langfristige Androgenentzugstherapie verbessert das OS bei Patienten, die eine frühzeitige Salvage-RT mit PSA < 1.5 ng/mL erhielten, nicht und kann die Mortalität anderer Ursachen erhöhen.

Eine Phase III Multi-Center randomisierte Studie zum Vergleich von Adjuvanter versus Früh-Salvage Strahlentherapie nach radikaler Prostatektomie

Ergebnisse der TROG 08.03 und ANZUP-Studie «RAVES»

Diese Phase III Studie randomisierte 333 Patienten mit extraprostatischer Extension (EPE), Samenblaseninvasion (SVI) oder positiven Rändern und PSA < 0,10 ng/mL zur adjuvanten Strahlentherapie (RT) innerhalb von 6 Monaten nach radikaler Prostatektomie im Vergleich zur Salvage RT, die bei einem Anstieg des PSA ≥ 0.20 ng/mL durchgeführt wurde. Die Behandlung bestand aus 64 Gy/32 Fraktionen auf das Prostatabett, mit oder ohne Androgenentzugs-Therapie. Primäres Ziel war es, eine 10%ige Unterlegenheit in der Freiheit von biochemischem Versagen (FFBF) im Salvage-RT-Arm auszuschliessen. Die Rekrutierung wurde aufgrund der geringen Anzahl von Ereignissen vorzeitig beendet. Es wurde kein Unterschied zwischen 8-yr FFBF für adjuvante RT und Salvage RT (79% vs. 76%; NS) festgestellt. ~50% der Männer erhielten aufgrund des steigenden PSA-Wertes eine Salvage RT. Die Grad ≥2 genito-urinäre (GU) Toxizitätsrate war im RT-Arm des Salvage-RT-Armes geringer (Odds Ratio 0,34; p = 0,002). Es gab keinen Unterschied bezüglich Grad ≥ 2 gastrointestinaler Toxizität.

Schlussfolgerung: Das Konzept der Salvage RT verschont die Hälfte der Männer nach radikaler Prostatektomie vor einer RT und ist mit einer geringeren GU-Toxizität verbunden.

Randomisierte Beobachtungsstudie der Phase II versus stereotaktische Ablativbestrahlung bei oligometastatischem Prostatakrebs (ORIOLE)

Primäre Ergebnisse

In dieser Phase II-Studie wurden 54 Patienten mit rezidivierendem, hormonsensitivem oligometastatischem (1-3 Stellen) Prostatakrebs für eine stereotaktische Körperbestrahlungstherapie (SBRT) versus Beobachtung randomisiert. Primärer Endpunkt war die Progression nach 6 Monaten. Bei der SBRT wurde eine signifikant geringere Progression nach 6 Monaten festgestellt, 19% gegenüber 61% in der Beobachtungsgruppe. Alle 35 Patienten in der SBRT-Gruppe hatten eine verblindete PMSA-PET-CT zu Beginn und nach 6 Monaten. Patienten, die eine vollständige Konsolidierung der PET-positiven Läsionen hatten, entwickelten nach 6 Monaten weniger wahrscheinlich neue Metastasen (16% vs. 63% p = 0,006) und hatten ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben (PFS, nicht erreicht vs. 11,8 Monate, p = 0,003) sowie ein verbessertes fernmetastasenfreies Überleben (29 vs. 6 Monate, p = 0,0008).

Schlussfolgerung: SBRT der Metastasen bei Patienten mit oligometastatischem, hormonsensitivem Prostatakrebs ist mit einem verbesserten PFS verbunden.

Strahlentherapie versus Trans-Oral-Roboterchirurgie bei oropharyngealem Plattenepithelkarzinom

Ergebnisse einer randomisierten Studie

In dieser Phase II Studie wurden 68 Patienten mit T1-T2, N0-N2 (≤ 4 cm, keine extrakapsuläre Ausbreitung in der Bildgebung) Oropharynx-Plattenepithelkarzinom (OPSCC) randomisiert in einen Arm mit trans-oraler Roboterchirurgie (TORS) versus definitive Radiotherapie (bei T1-2N0) respektive definitive Radiochemotherapie (bei T1-2N1-2). Die Bestrahlungsdosis betrug 70 Gy/35 Fraktionen), als Chemotherapie wurde Cisplatin gegeben. Die Patienten wurden nach dem p16-Status stratifiziert. Der primäre Endpunkt der Studie war die Lebensqualität beim Schlucken nach 1 Jahr (Beurteilung gemäss dem MD Anderson Dysphagie Inventory MDADI). Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 27 Monate. Der Bestrahlungsarm zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung der MDADI-Scores nach 1 Jahr (p = 0,04), erfüllte jedoch nicht die vorgegebene Definition einer klinisch sinnvollen Veränderung (d.h. 10-Punkte-Verbesserung des MDADI). In Subset-Analysen wurde keine Untergruppe identifiziert, die TORS begünstigt. Es gab einen TORS-bedingten Blutungstod.

Schlussfolgerung: Die Toxizitätsmuster unterschieden sich zwischen den Gruppen. Patienten mit OPSCC sollten über beide Behandlungsoptionen informiert werden.

Internationale randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie PACE-B

Patienten-berichtete akute Toxizität, bei der die stereo-taktische Körperbestrahlung mit konventionell fraktionierter oder mässig hypofraktionierter Strahlentherapie bei lokalisiertem Prostatakrebs verglichen wurde

In dieser Phase III non-inferiority Studie wurden 874 Patienten mit Prostatakrebs mit niedrigem und mittlerem Risiko (Gleason-Score 4 + 3 ausgeschlossen) randomisiert in einen Arm konventionelle (78 Gy in 39 Fraktionen) oder mässig hypofraktionierte (62 Gy in 20 Fraktionen) Strahlentherapie versus stereotaktische Körperbestrahlung (SBRT, 36.25 Gy in 5 Fraktionen über 1-2 Wochen). Primärer Endpunkt: Freiheit von biochemischem oder klinischem Versagen (bereits publiziert). Co-Primärer Endpunkt: Rate akuter Grad 2 oder schwerere genito-urinäre/gastrointestinale (GU/GI) Toxizität (Patienten-berichtet). Es gab keinen Unterschied zwischen den Armen hinsichtlich der Toxizität-Raten des Grades 2 oder mehr (GI oder GU).

Schlussfolgerung: Die Ergebnisse von PACE-B zeigten keine signifikanten Unterschiede in den wichtigsten patientenberichteten Endpunktmassen, was darauf hindeutet, dass SBRT weder die GI- noch die akute GU-Toxizität erhöht.

Klinische Phase III Studie NRG Oncology/NSABP B39-RTOG 0413

Kosmetische Ergebnisse der Post-Lumpektomie-Bestrahlung der ganzen Brust (WBI) gegenüber der Bestrahlung der partiellen Brust (PBI)

In dieser Phase III NRG Oncology/NSABP-RTOG-Studie wurden Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium nach Lumpektomie in Teilbrustbestrahlung gegenüber einer Vollbrustbestrahlung randomisiert. Bereits zuvor publiziert wurden die 10 Jahres lokalen Kontroll-Daten, die einen Unterschied von weniger als 1% bei den Brust-Rezidivraten zeigten. In der vorliegenden Teilstudie zur Lebensqualität (900 analysierbare Patientinnen) wurden die kosmetischen Ergebnisse zwischen den Armen von Patientinnen, Ärzten und der zentralen Übersichtsarbeit verglichen. Die von den Patientinnen bewerteten kosmetischen Ergebnisse waren gleichwertig. Bei der Bewertung durch den Arzt waren die anfänglichen Ergebnisse gleichwertig, während die Bestrahlung einer Teilbrust nach 3 Jahren zu schlechteren kosmetischen Ergebnissen führte. Bei der verblindeten zentralen Überprüfung wurde nach 3 Jahren kein Unterschied in den kosmetischen Ergebnissen festgestellt.

Schlussfolgerung: Während die kosmetischen Ergebnisse der Teilbrustbestrahlung aus Ärzte-Sicht schlechter waren als die der Vollbrustbestrahlung, zeigte die Patientinnen-Beurteilung und der verblindete Review kosmetisch gleichwertige Resultate.

Prof. Dr. med. Daniel M. Aebersold

Inselspital
Universitätsspital Bern
Universitätsklinik für Radio-Onkologie
Freiburgstrasse
3010 Bern