Veröffentlicht am

Melanom, Urogenital-Tumoren, Mammakarzinom, GIST im 2019

Melanom

Die Entwicklung zur Behandlung des Melanoms war dieses Jahr eher evolutiv als revolutionär. Neue Kombinationen wie z.B. die Kombination von Cobimetinib mit Atezolizumab gegenüber Pembrolizumab (IMSpire170) alleine vermochte in einer randomisierten Phase III Studie keinen Benefit zu verzeichnen (1). Dies obwohl das Rationale (Erhöhung der Lymphozyten Infiltration des Tumors durch den MEK Inhibitor) eigentlich überzeugend war.
Dem gegenüber standen Langzeit-Daten zur Immuntherapie und TKI Therapie beim Melanom. Bei der Immuntherapie (Checkmate 067) wurden die 5 Jahres Überlebensdaten gezeigt (2)
Dabei wurden Zahlen erreicht, von denen wir früher nicht mal geträumt haben. Patienten mit Nivolumab erreichten ein Gesamtüberleben nach 5 Jahren von 46%, bei der Kombination mit Nivolumab plus Ipililumab waren es 60%. Leider gibt uns diese Studie keine klare Antwort, inwiefern die Kombination der PD1 Monotherapie überlegen ist und welche Subgruppen möglicherweise am meisten profitieren. Wäre diese Studie von einer kooperativen Gruppe designt worden, wäre dies vermutlich nicht «passiert».
Daneben wurden auch die Daten zum 5 Jahres progressionsfreien Überleben für Dabrafenib plus Tramentinib gezeigt (3).
Interessant hierbei ist vor allem, dass Patienten mit Low Risk Erkrankung (LDH normal und <3 Befallstationen) ein 5 Jahres PFS von 31% erreichen, derweil Patienten mit LDH hoch ein 2 Jahres PFS von 14% und ein 5 Jahres PFS von 8% erreichen. Leider wissen wir, dass Patienten mit hoher LDH leider auch auf Immuntherapien deutlich schlechter ansprechen als mit LDH normal. Für diese Patienten Population, die etwa 50% aller Patienten mit metastasiertem Melanom ausmachen, ist bis heute leider nur sehr wenig bis nichts erreicht worden.
Zuletzt finde ich auch noch die Studie der australischen Gruppe um Owen et al. bemerkenswert (4). Diese Gruppe hat eine retrospektive Outcome Analyse ihrer Patienten, die mit PD1 AK adjuvant behandelt wurden publiziert. Dabei legte sie den Fokus auf die Patienten mit Rezidiv und analysierte deren Outcome. Es wurde festgestellt, dass 71% der Patienten während der Immuntherapie rezidivierten, 29% nach Ende der adjuvanten Therapie. Von den Patienten, die nach Therapie-Ende rezidivierten, hatten 18% der Patienten die Therapie aufgrund von Toxizität frühzeitig abgebrochen.
43% der Patienten hatten ihr Rezidiv lokoregionär und 57% der Patienten hatten Fernmetastasen. Patienten mit lokoregionärem Rezidiv wurden meist erneut in kurativer Absicht reseziert. In 40% der Fälle erhielten diese Patienten zusätzlich eine andere Therapie wie Radiotherapie, erneut PD1 AK oder BRAF plus MEK Inhibtion. Insgesamt haben von den so behandelten Patienten 56% ein erneutes Rezidiv gemacht.
Patienten mit initialem Fernrezidiv oder sekundärem Fernrezidiv nach initialem lokoregionären Rezidiv wurden bezgl. ihrer Therapie und Outcome untersucht. Dabei konnte beobachtet werden, dass Patienten, die unter PD1 AK Therapie rezidiviert waren, meist die Immunkombination IPI plus NIVO (24% Response Rate) resp. die TKI Kombination MEK plus BRAF (78% Response Rate) erhielten. Der erneute Einsatz von PD1 AK alleine ergab keinen Nutzen (0% RR). Trotz zweiter Resektion kommt es häufig zu einem weiteren meist auch Fernrezidiv. Ob dabei eine sekundär adjuvante Therapie irgendeinen Stellenwert hat, ist bis dato völlig unklar.

Urogenital-Tumoren

Prostatakarzinom

Trotz grossen Fortschritten bei der Behandlung des Prostatakarzinoms sind viele Fragen zur Sequenz der verschiedenen Medikamente und der «best use of» nach wie vor unklar. Einen Puzzle-Stein zum verbesserten Verständnis einer solchen Frage wurde noch im Dezember im New England Journal of Medicine (5) publiziert. Hierbei ging es darum herauszufinden, ob nach einer Vorbehandlung mit Docetaxel und einem Rezidiv innert 12 Monaten unter Abiraterone oder Enzalutamid erneut eine Chemotherapie, diesmal mit Cabazitaxel oder dem alternativen Androgen-Blocker, durchgeführt werden soll. Dabei stellte sich klar heraus, dass die Behandlung mit Cabazitaxel überlegen ist bezgl. progressionsfreiem Überleben (4.4 versus 2.7 Monate; HR 0.52), dem Gesamtüberleben (13.6 versus 11.0 Monate; HR 0.64) sowie diversen anderen Endpunkten (Abb. 2). Cabazitaxel darf somit als Standardtherapie in dieser Situation gelten.
Darüber hinaus hat die Biomarker gesteuerte Therapie beim Prostatakarzinom nun erstmals erfolgreich Einzug gehalten (6). Im Rahmen einer randomisierten Placebo kontrollierten Phase II Studie wurden Patienten in der Kohorte A mit einer HRR Genmutation (ATM, BRCA1 und 2) auf Olaparib versus einem Androgen Rezeptor Inhibitor allein (Abiraterone bzw. Enzalutatmide) randomisiert. Dabei betrug das PFS für den Olaparib 7.39 Monate versus 3.55 Monate im Placebo-Arm. Die PFS Rate nach 12 Monaten war 28% versus 9%. Die Interim OS Daten zeigten 18.5 Monate für den Olaparib-Arm versus 15.1 Monate bei ARI allein. In der Kohorte B ohne Mutationen waren die Zahlen wenig beeindruckend.
Diese Therapie stellt somit bei Patienten mit Mutationen ein vielversprechendes Therapiekonzept dar und ist hoffentlich nur der Anfang der zielgerichteten Therapie beim Prostatakarzinom.

Blasenkarzinom

Auch beim Blasenkarzinom sind im Jahr 2019 relevante Daten publiziert worden. Im Rahmen der IMvigor-130 Studie (7) wurden Patienten mit fortgeschrittenem muskelinvasiven und metastasiertem Blasenkarzinom randomisiert auf Chemotherapie allein (Platin/Gemc) versus Chemo plus Atezolizumab versus Atezolizumab allein in der First line. Dabei zeigte sich der primäre Endpunkt PFS positiv (Chemo 6.3 Monate, Chemo/Immuno 8.2 Monate), aber noch kein statistisch signifikanter OS Benefit. Hier muss noch etwas abgewartet werden, bevor die Praxis bei Patienten mit Mutationen geändert werden kann.

Nierenzellkarzinom

In einer Phase III Studie wurden 861 nicht vorbehandelte Patienten mit metastasiertem nicht vorbehandelten klarzelligen Nierenzellkarzinom auf eine Behandlung mit Axatinib plus Pembrolizumab gegenüber Sunitinib randomisiert (8). Nach 12 Monaten waren im Axatinib/Pembro Arm 89.9% der Patienten am Leben, mit Sunitinib waren es 78.3%. Das PFS wurde ebenfalls verbessert (15.1 versus 11.1 Monate).
Ebenfalls verbessert wurde die Response Rate, so dass die Kombinationstherapie aus Axatinib und Pembrolizumab als neuer Standard in dieser Indikation gelten darf. Da die CR Rate numerisch mit Ipililumab und Nivolumab eher noch höher ist und auch das Toxizitätsprofil vorteilhaft ist, würde ich bei intermediate und high Risk die Immunkombination und bei Niedrig Risiko eher die TKI/Immunkombination einsetzen. Selbstverständlich ist bei der Wahl der Behandlung die individuelle Situation des Patienten zu berücksichtigen.

Mammakarzinom

KEYNOTE-522

Die Studie Keynote-522 (9) ist eine Phase III Studie, welche beim neoadjuvant behandelten TNBC die zusätzliche Gabe von Pembrolizumab prüft. Die pCR-Raten von fast 65% (gegenüber 51%) sind eindrücklich. Interessanterweise konnte der Benefit unabhängig des PD-L1 Status in den Subgruppen gezeigt werden. Auch die frühen EFS-Daten sind vielversprechend. Ein längeres Follow-up ist sicher noch notwendig, doch hat die zusätzliche Gabe von Pembrolizumab in dieser Indikation das Potential zu einem neuen Therapiestandard.

MONALEESA-7

Die CDK4/6-Inhibitoren haben in der Behandlung des hormonrezeptorpositiven metastasierten Mammakarzinoms eine eindrückliche Verbesserung des PFS gezeigt (10). Dies wurde auch in der Monaleesa-7 Studie bestätigt, welche den Effekt nun auch bei prämenopausalen Patientinnen zeigte (Abb. 3). Die endokrine Therapie in Kombination mit Ribociclib verbesserte das PFS von 13 auf 23.8 Monate (HR 0.55). Am ASCO in diesem Jahr wurden nun auch die OS-Daten präsentiert, welche ebenfalls positiv sind mit einer Verbesserung des OS nach 42 Monaten von 46% auf 70.2% (HR 0.71).

DESTINY-Breast01

Trastuzumab Deruxtecan ist ein sogenanntes «Antibody-drug conjugate». Die Behandlung des metastasierten, HER2 positiven Mammakarzinoms nach Versagen von Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1 gestaltet sich schwierig. In San Antonio wurde eine Phase II-Studie präsentiert, welche Trastuzumab Deruxtecan prüfte (11). Mit einer ORR von 60.9% und einer DCR von 97.3% waren die Resultate eindrücklich. Das mediane PFS in dieser Phase II-Studie mit vorbehandelten Patientinnen betrug 16.4 Monate. Zu erwähnen ist das Auftreten einer interstitiellen Pneumopathie in 13% der Fälle mit vier Todesfällen (2.2%). Die FDA-Zulassung ist bereits erfolgt. Mit Spannung erwarten wir die Phase III-Daten dieser neuen Substanz.

Gastrointestinale Tumoren

Kolorektale Tumoren

Im Bereich Kolorektalkarzinome wurden dieses Jahr wenig «practice changing» Ergebnisse publiziert. Erwähnenswert ist die Beacon Studie bei Patienten mit BRAF V600E Mutationen, welche nach 1 oder 2 Chemotherapie Linien in drei Arme randomsiert wurden: 1. Encorafenib, Binimetinib und Cetuximab, versus Encorafenib plus Cetuximab versus FOLFIRI und Cetuximab resp.
Irinotecan und Cetuximab. Dabei war das OS für die Triplet Therapie 9,0 Monate, für den Chemoarm 5.4 Monate. Der Doublet Arm erreichte ein OS von 8.4 Monaten. Somit kann die Triplet Kombination nach Chemo Vorbehandlung nun als Standard gelten (12). Nachdem bei Patienten mit MSI kolorektalem Karzinom überzeugende Daten schon länger vorliegen, ist nun auch die Kassenpflichtigkeit für Nivolumab gegeben. Für die Kombination Nivolumab und Ipilimumab liegt die Swissmedic-Zulassung ebenfalls vor, die Kassenpflicht ist noch ausstehend. Somit wird der klinische Alltag betreffend Kostenübernahme für MSI high CRC-Patienten deutlich vereinfacht.

Nicht-kolorektale Tumoren

Im Bereich non CRC gibt es nach langer Durststrecke einige Lichtblicke.

  • Hepatozelluläres Karzinom
    Beim HCC konnte nach über 10 Jahren erstmals eine Therapie in der 1. Linie einen Überlebensvorteil gegenüber der Standardtherapie mit Sorafenib zeigen. Am ESMO ASIA wurden die Daten der IMbrave150 (13) gezeigt, bei der die Kombination von Atezolizumab mit Bevacizumab überzeugen mit Überlebensvorteil, besserem progressionsfreien Überleben und besserer Lebensqualität und wird sich wohl als neuer Standard in der 1. Linie durchsetzen.
  • Cholangiokarzinom (CCC)
    Auch hier gibt es neue Hoffnungsträger. Hier sticht die ClarIDHy Studie (14) heraus. Trotz tiefer Inzidenz ist dank internationaler Zusammenarbeit gelungen, eine randomisierte Phase III Studie durchzuführen und den Investigatoren gebührt hierfür grosser Respekt. Es wurden Patienten mit IDH1 positiven (somit fast ausschliesslich intrahepatischen) CCC nach Vorbehandlung mit einem IDH 1 Inhibitor Ivosidenib behandelt mit eindrücklicher Verbesserung des PFS (HR 0.37) und des adjustierten OS (HR 0.46).
    Ebenfalls profunde Arbeit hat die Studiengruppe der FIGHT 202 Studie (15) geleistet. In akribischer Kleinarbeit wurden beim CCC die verschiedenen FGFR Alterationen analysiert und deren Korrelation zu Klinik und Ansprechen auf eine zielgerichtete Therapie beschrieben. In dieser nicht randomisierten Phase II Studie konnten eindrückliche Ansprechraten, PFS und OS Daten für FGFR2 Fusion/Rearrangement unter Behandlung mit dem FGFR Inhibitor Pemigatinib gezeigt werden.
  • Magen/GEJ Karzinom
    Beim metastasierten Magen/GEJ Karzinom wurden zunächst enttäuschende Daten der KEYNOTE 062 Studie (16) präsentiert. Der Vergleich des Chemoarms mit dem Kombinationsarm Chemo plus Pembrolizumab führte zu keiner Verbesserung des OS. Die später gezeigten Subgruppenanalysen relativieren jedoch deutlich. Insbesondere die MSI high Patienten profitieren deutlich von der Zugabe des PDL-1 Inhibitors. Klarer ist das Bild beim Vergleich Immuntherapie versus Chemo, nebst den MSH-high Tumoren konnten auch die CPS>10 mit verbesserten OS profitieren (Abb. 4).
  • Pankreaskarzinom
    Auch beim metastasierten Pankreaskarzinom ergab sich mit der POLO Studie (17) für die gBRCA1+2 mutierten Patienten eine vorsichtige Euphorie. Nach platinhaltiger Chemotherapie konnte mit einer Olaparib Erhaltungstherapie das PFS deutlich verlängert werden. Leider zeigte sich bei der ersten gezeigten Analyse keinerlei OS Benefit.
    Meiner Meinung nach ist die Chance äusserst gering, dass hier noch eine Differenz zustande kommt. Angesichts der Situation, dass 2. und 3. Linientherapien nur einen sehr geringen Einfluss auf den Krankheitsverlauf haben, scheint mir die Interpretation, dass der Effekt von Olaparib durch weitere Therapielinien ausgeschaltet wird, abwegig. Sollte es also nicht gelingen, noch eine Subruppe zu zeigen mit OS Benefit, ist die weitere Verwendung dieses Moleküls in diesem Setting nur in Ausnahmefällen gerechtfertigt.
  • Plattenepithelkarzinom
    Nicht zuletzt gibt es gute Neuigkeiten für Patienten mit metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus: Die ATTRACTION-03 Studie (18) konnte im second line setting einen numerisch moderaten aber statistisch signifikanten Überlebensvorteil von Nivolumab versus Chemotherapie zeigen bei deutlich geringerer Toxizität.

Insgesamt konnten also in verschiedenen Bereichen der GI-Tumoren Fortschritte erreicht werden und auch hier werden molekulare Marker zunehmend wichtiger. Häufig ungelöst ist nach wie vor die Frage bzgl. Selektion bei Immuntherapien. Hier erhoffe ich mir in der Zukunft mit einem Immuno Score ein besseres Instrument zur Selektion von Patienten in die Hände zu bekommen. Das Ziel sollte es sein, Patienten, die keinen Benefit einer solchen Therapie haben, identifizieren zu können und damit auch die Verabreichung dieser meist kostspieligen Therapien zu vermeiden.

Prof. Dr. med. Roger von Moos

Direktor Tumor- und Forschungszentrum
Kantonsspital Graubünden
7000 Chur

tumorzentrum@ksgr.ch

1. A.M. Arance et al. Combination treatment with cobimetinib (C) and atezolizumab (A) vs pembrolizumab (P) in previously untreated patients (pts) with BRAFV600 wild type (wt) advanced melanoma: Primary analysis from the phase III IMspire170 trial. ESMO Annual Congress 2019, LBA69.
2. Larkin et al. Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. NEJM 2019 Oct 17;381(16):1535-1546. doi: 10.1056/NEJMoa1910836. Epub 2019 Sep 28.
3. Robert C et al. Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. NEJM 2019 Aug 15;381(7):626-636. doi: 10.1056/NEJMoa1904059. Epub 2019 Jun 4.
4. Owen CN et al. A multicenter analysis of melanoma recurrence following adjuvant anti-PD1 therapy. J Clin Oncol ASCO Abstract 9502.
5. de Wit R et al. Cabazitaxel versus Abiraterone or Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer. NEJM 2019;381:2506-2518. doi: 10.1056/NEJMoa1911206. Epub 2019 Sep 30.
6. Hussain M et al. Phase III study of olaparib vs enzalutamide or abiraterone for metastastic castration resistant prostate cancer with homologous recombination repair gene alterations. ESMO Annual Congress, 2019, LBA12_PR.
7. Grande E et al. Imvigor 130: a phase III study of atezolizumab with or without platinum-based chemotherapy in previously untreated metastatic urothelial carcinoma. ESMO 2019 Annual Congress LBA14_PR
8. Rini B et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. NEJM 2019;380:1116-1127
9. Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. KEYNOTE-522: Phase 3 study of pembrolizumab + chemotherapy vs placebo + chemotherapy as neoadjuvant treatment, followed by pembrolizumab vs placebo as adjuvant treatment for early-stage high-risk triple-negative breast cancer. ESMO Annual Congress 2019, LBA8_PR
10. Im SA, Lu YS, Bardia A, et al: Overall survival with ribociclib plus endocrine therapy in breast cancer. NEJM 2019 ;381:307-316. doi: 10.1056/NEJMoa1903765. Epub 2019 Jun 4.
11. Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. NEJM; Published online 11 December 2019. DOI: 10.1056/NEJMoa1914510
12. Kopetz S. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutated Colorectal Cancer. NEJM 2019 Oct 24;381(17):1632-1643.
doi: 10.1056/NEJMoa1908075. Epub 2019 Sep 30.
13. Cheng AL et al. – IMbrave150: Efficacy and safety results from a ph III study evaluating atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) vs sorafenib (Sor) as first treatment (tx) for patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC)ESMO Annual Conference 2019, LBA3
14. Abou-Alfa G.K. et al. ClarIDHy: A global, phase 3, randomized, double-blind study of ivosidenib (IVO) vs placebo in patients with advanced cholangiocarcinoma (CC) with an isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) mutation Annals of Oncol. 2019;30 (suppl_5:v851-v934
15. Shitara K, Van Cutsem E, Bang Y-J, et al. Pembrolizumab With or Without Chemotherapy vs Chemotherapy in Patients With Advanced G/GEJ Cancer (GC) Including Outcomes According to Microsatellite Instability-High (MSI-H) Status in KEYNOTE-062.ESMO Annual Conference 2019, LBA44
16. Van Cutsem E et al. Health-Related Quality of Life (HRQoL) Impact of Pembrolizumab (P) Versus Chemotherapy (C) as First-Line (1L) Treatment in PD-L1–Positive Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction (G/GEJ) Adenocarcinoma.ESMO Annual Conference 2019, LBA45
17. Golan T et al: Maintenance olaparib for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer. NEJM 381:317-327, 2019.
18. Kato K, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant to previous chemotherapy (ATTRACTION-3): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30626-6.

Veröffentlicht am

Rückblick und Highlights in der Hämatologie

In der Hämatologie erleben wir äusserst spannende Zeiten mit grossem Erkenntnisgewinn aber auch Fortschritten in der Behandlung benigner und maligner Erkrankungen des Blutsystems. Diese Zusammenfassung ist z.T. subjektiv gefärbt und in der erlaubten Kürze sicher nicht vollständig. Ebenso liegt es in der Natur der Sache, dass nicht alles was hier besprochen wird, sich auch langfristig durchsetzen wird.

Sichelzellanämie

Die Sichelzellanämie ist eine schwere, angeborene vaso-okkludierende Erkrankung, welche in unseren Breiten wegen der Migration zunehmend an Bedeutung gewinnt. Die Bedeutung dieser Krankheit ist weltweit immens, bei uns ist sie selten, wo Malaria auftritt, wegen dadurch bedingtem Selektionsdruck, häufig. Zunehmend sind nun die Notfallstationen mit den Problemen der Schmerzkrisen und dem sog. acute chest syndrom sowie die Hämatologien mit dem Langzeitmanagement dieser Patienten konfrontiert. Seit der Einführung von Hydroxyurea in den 90er Jahren und L-Glutamin (1) in den USA 2017, beides formell in der CH nicht zugelassen bzw. nicht für diese Indikation registriert, sind nun neue interessante Entwicklungen hinzugekommen. L-Glutamin in pharmakologischen (sehr teuren) Dosen vermindert oxidativen Stress in den Erythrozyten und dadurch die Häufigkeit schmerzhafter Krisen. Crizanlizumab ist ein monoklonaler anti-P Selektin Antikörper (wird alle 4 Wochen i.v. infundiert), er blockiert das Adhäsionsmolekül P Selektin an Endothelien und Thrombozyten und reduzierte in einer randomisierten Studie die Zahl der Schmerzkrisen (2). Crizanlizumab ist letztes Jahr von der FDA zugelassen worden. Voxelotor, eine oral täglich einzunehmende Substanz, stabilisiert oxygeniertes Hämoglobin und reduziert dadurch die Polymerisierung von Hämoglobin und somit die Sichelzellbildung. In einer grossen randomisierten Studie erhöht sich unter Voxeletor (FDA Zulassung 2019) im Vergleich zu Placebo das Hämoglobin von Sichelzellpatienten (3). Nach Jahren ohne Fortschritte, in denen nur supportive Massnahmen wie Transfusionssupport oder Blutaustausch (zur Verdünnung des Sichelzellhämoglobins), Hydroxyurea und für eine kleine Minderheit mit sehr schwerem Verlauf, die allogene Stammzelltransplantation zur Verfügung standen, gibt es nun neue Substanzen, deren bestmöglicher Einsatz, möglicherweise in Kombination, untersucht werden muss, um die schweren vasookklusionsbedingten Organtoxizitäten und den frühen Tod dieser Patienten zu verhindern. Mittelfristig sind auch mit Spannung die Langzeitresultate verschiedener Gentherapien zu erwarten. Diesbezüglich gibt es verschiedenste Ansätze, wie man den Krankheitsverlauf beeinflussen könnte.

Hämophilie

Im Bereich der Hämostasiologie sind die Fortschritte auf dem Gebiet der Hämophiliebehandlung bemerkenswert. In den letzten Jahren haben sich zunehmend Faktoren VIII und IX mit verlängerter Halbwertszeit durchgesetzt, welche vor allem in der prophylaktischen Situation eine weniger häufige Infusion benötigen. Diese Strategie ist beim Faktor IX erfolgreicher als bei FVIII. FVIII ist ein viel grösseres Molekül und benötigt das von Willebrand Protein als Transportvehikel und als Schutz vor Degradation. Demzufolge ist die Verlängerung der Halbwertszeit des Faktors VIII über die des von Willebrand Faktors hinaus schwieriger umzusetzen. Jedoch werden aktuell weiter veränderte FVIII-Moleküle, die dies durchbrechen mögen, aktiv geprüft. Emicizumab ist ein subkutan zu verabreichender bispezifischer monoklonaler Antikörper der an Faktor IXa und Faktor X bindet und somit FVIII überbrückt (4). Hier sei eine Arbeit zitiert, welche zeigt, dass unter wöchentlicher oder zweiwöchentlicher s.c. Applikation, die Blutungsrate im Vergleich zu Plazebo auf einen Drittel gesenkt werden konnte. Eine rezente Publikation beschreibt die Fortsetzung der Erfolge der Gentherapie bei der Hämophilie A (5). Gentherapie bei Hämophilie A ist komplizierter als bei Hämophilie B wegen der Grösse des Gens und der Verpackungskapazität der verwendeten viralen Vektoren (Adeno-assoziierte Viren). Anders als bei den Malignomen (siehe unten, CAR-T) werden hier keine Retroviren verwendet. Die hier besprochene Arbeit zeigt bei 15 Patienten langdauernde (2-3 Jahre) Expression von Faktor VIII, im tiefen Bereich. Patienten mit schwerer Hämophilie A werden dadurch zu Patienten mit milder Hämophilie, eine gewichtige Verbesserung der Sicherheit und Lebensqualität. Viele Patienten machen eine Adenovirus Hepatitis durch, welche mit Kortikoiden kontrolliert werden kann. Interessante Entwicklungen bei der Hämophilie B (FIX) ist die Gentherapie mit einer über-funktionierenden Variante des Faktors IX (FIX-Padua), dadurch wird die FIX Funktion trotz tieferer Expression annähernd normalisiert (6). Die Fortschritte im Bereich der Hämophiliebehandlung verlaufen rasant von Faktoren aus Plasma gereinigt, über gentechnisch hergestellte Faktoren, zu Faktoren mit verlängerter Halbwertszeit und Non-Faktor Strategien bis zur Gentherapie. Bis anhin sind die Zahlen der mit Gentherapie behandelter Patienten gering, es scheint aber, dass dies die Zukunft für viele schwere Hämophilie Patienten sein kann.

Zelluläre Therapien; CAR-T

Auf dem Gebiet der malignen Hämatologie sind sicher die zellulären Therapien aufsehenerregend. Die Anwendung von chimären Antigenrezeptor genmodifizierten T-Zellen sind 2019 in der Schweiz eingeführt und eine Zahl von Patienten mit diffus grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und mit ALL sind behandelt worden. In den USA und China sind weit grössere Zahlen von Patienten so therapiert, mehrere Registerstudien haben Daten zu Hunderten von Patienten mit DLBCL und ALL präsentiert, welche die Eindrücke der Phase 2 Studien betreffend Wirksamkeit und Toxizität grossenteils bestätigen; erste Guidelines sind publiziert (7). Zugelassen sind die Produkte CD19 spezifische CAR-T bei rezidivierten/refraktären grosszelligen Lymphomen (inkl. primär mediastinalem) und bei der akuten lymphatischen Leukämie des jungen Patienten (< 25 Jahre). Die Abbildung (Abb. 1) zeigt eine T-Zelle mit einem CD19 bindenden CAR (B), und gegenüber eine nicht transfizierte T-Zelle, die mit dem T-Zell Rezeptor ein vom HLA präsentiertes Antigen erkennt (A). Interessant sind die Anwendungen in weiteren Lymphomentitäten, z.B. Follikuläres Lymphom (8) oder Mantelzell Lymphom. CD19 wird ja auf allen B-Lymphozyten exprimiert ausser auf den terminal differenzierten Plasmazellen. Eine unübersichtliche Fülle an neuen Entwicklungen wird präsentiert, hier als Beispiel die kombinierte Anwendung von CD19 und CD22 CAR-T bei Lymphomen und der ALL (9). Diese Strategie soll es den Tumorzellen erschweren, Rückfälle unter Downregulierung der Antigenexpression (sog. antigen escape) zu verursachen. Ob diese Strategie erfolgreich sein wird, werden erst vergleichende Studien zeigen können. Hierzu ein interessantes tierexperimentelles Abstract vom ASH 2019 (10) bei Myelom CAR-T mit einer dualen Strategie gegen BCMA (B-cell maturation Antigen) und GPRC5D: Die Wahl der Antigene soll hier keine Rolle spielen; sondern vielmehr die Beobachtung, dass eine Mischung von 2 CAR-T, die je ein Antigen adressieren (CAR-Pool) oder die Expression der 2 CAR, separat in der gleichen Zelle, oder die Expression eines Doppel-CARs mit unterschiedlicher Verknüpfung nicht identische Resultate ergeben sondern im Tierversuch mit einem Myelommodell sehr unterschiedliche Überlebensdaten liefern. CAR-T gegen BCMA bei Myelompatienten werden wahrscheinlich als nächstes in die Klinik eingeführt. Nicht zu vergessen zu diesem Zeitpunkt: bisher sind erst Phase II Studien zu CAR-T publiziert, keine Studien, die CAR-T mit anderen Behandlungsstrategien vergleichen (insbesondere ein Direktvergleich mit einer autologen Transplantation). Dies wird nachgeholt werden. Da die CAR-T Therapien erhebliche Toxizitäten aufweisen (cytokine release Syndrom, ZNS Toxizitäten, Hämophagozytose Syndrom) und ihre Wirkung verlieren können, ist deren Überlegenheit gegen herkömmliche Therapien noch nicht bewiesen. Eine weitere Herausforderung sind die Kosten solcher innovativen Therapien.

Lymphome

Auf Seiten der Lymphome gehört sicher die Publikation der Echelon-2 Studie, welche die Wertigkeit von Brentuximab Vedotin bei CD30 exprimierenden T-Zell Lymphomen aufzeigte mit einem längeren PFS von 48 im Vergleich zu 21 Monaten (Brentuximab-CHP vs. CHOP) zu den wichtigen Ereignissen. Nach Jahren der Stagnation in der Behandlung der T-Zell Lymphome bei gleichzeitig spektakulären Fortschritten bei den B-Zell Lymphomen ist dies ein wichtiger Schritt vorwärts (11). Brentuximab ist ein Monomethylauristatin E, einem Mikrotubulus Hemmer konjugierter Antikörper, dieselbe Konjugation gibt es auch als Polatuzumab vedotin mit einem Anti CD79b Antikörper verknüpft. Hier sei eine Studie zitiert bei rezidivierten/refraktären DLBCL in der Polatuzumab, Bendamustin, Rituximab, der Kombination Bendamustin Rituximab in PFS aber auch Gesamtüberleben klar überlegen war (12).

Plasmazell Myelom

Auf dem Gebiet des Plasmazellmyeloms sind die Entwicklung von Zweit- und Drittgenerations Immunmodulatoren und Proteasominhibitoren sowie die Verwendung der monoklonalen Antikörper wichtig. Wie bei anderen niedrigmalignen B-Zell Neoplasien gilt für die Behandlungsindikation, dass zugewartet werden soll, solange die Krankheit asymptomatisch ist. Diese Haltung wird durch eine Studie herausgefordert (13), 182 Patienten mit asymptomatischem Myelom wurden mit Lenalidomid behandelt oder beobachtet. Das PFS war nach 3 Jahren 91% vs. 66%. Ob eine solche Studie zur Änderung der Paradigmen zur Behandlungsindikation führen wird, ist unklar, der Unterschied war vorwiegend durch die Untergruppe der «Hochrisiko» - Patienten mit asymptomatischem Myelom bedingt. Risiko ist hier definiert über Knochenmarks-Plasmazellinfiltration (>20%), Höhe des M Proteins (>20g/L), und Ratio der freien Leichtketten (betroffen/nicht betroffen) >20. D.h. bei der frühen Behandlung von asymptomatischem Myelom profitiert vor allem die Gruppe von Patienten, welche dem symptomatischen Myelom am nächsten ist. Beim symptomatischen Myelom sei die CASSIOPEIA Studie (14) welche die heute nicht mehr so übliche Dreierkombination VTD vs. VTD-Daratumumab in der Erstlinienbehandlung bei Patienten, die auch eine autologe Stammzelltransplantation erhielten, verglich. Die Kombination mit dem CD38 Antikörper erreichte eine komplette Remissionsrate von 64% vs. 44%. Das Risiko für Tod oder Krankheitsprogress war halbiert. Die Einordnung dieser Daten ist heute sicher noch schwierig. Wahrscheinlich werden in Zukunft monoklonale Antikörper Teil der Erstlinienbehandlung werden. Neue Substanzen werden in grossem Masse vorwiegend bei rezidivierten / refraktären Patienten getestet, hier als Beispiel Selinexor (15) ein nuklearer Exportin1 Blocker, der bei über 100 dreifach refraktären Patienten (Imide, Proteasominhibitoren, Antikörper), bei einem Viertel der Patienten zu einem mindesten partiellen Ansprechen geführt hat. Die Einordnung solcher Substanzen ist auf Grund der Datenlage natürlich schwierig.

Chronische Lymphatische Leukämie

Auch in der CLL überschlagen sich die Ereignisse, Bruton und andere Kinase Inhibitoren werden zunehmend in der ersten Behandlungs-Linie verwendet werden. Die E1912 Studie konnte erstmals einen Überlebensvorteil für Ibrutinib im Vergleich zu Chemoimmuntherapie (FCR) in der Erstlinientherapie zeigen (16). Ibrutinib kombiniert mit dem BCL2 Inhibitor Venetoxlax führt zu tiefen Remissionen. Die Bedeutung der Negativität für minimale Resterkrankung wird intensiv diskutiert. In einer Studie mit meist älteren Patienten mit Hochrisiko-CLL, > 90% mit: IGHV unmutiert, p53 Aberration oder Chromosom 11q Aberration erreicht die grosse Mehrheit eine komplette Remission und 61% eine komplette Remission ohne minimale Resterkrankung unter der Kombination von Ibrutinib und Venetoclax (17). Nun ist das noch keine Heilung, obwohl bei fast allen lymphoiden Neoplasien die Tiefe der Remission mit der Remissionsdauer korreliert. Die Untersuchung langfristiger Remissionen bei der CLL wird wegen der langen Dauer schwierig, die Studienendpunkte müssen diskutiert werden. Progressionsfreies Überleben, Zeit bis zur Zweitlinienbehandlung und möglicherweise die Tiefe der Remission werden verwendet, weil das Gesamtüberleben dekadenlange Beobachtungszeiten erfordert. In einer weiteren publizierten Studie aus dem letzten Jahr (18) wurde bei über 400 Patienten Venetoclax in Kombination mit dem anti CD20 Antikörper Obinotuzumab mit Chlorambucil + Obinotuzumab in der Erstlinienbehandlung verglichen mit einem PFS von 88% vs. 64% nach 2 Jahren.

Akute Leukämien

Bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) wurden in einer eindrücklichen Studie mit über 200 Patienten unter 30 Jahren, mit rezidiverter B-ALL nach einer Induktionschemotherapie eine Randomisation durchgeführt für weitere Zyklen Chemotherapie oder der Dauerinfusion mit dem bispezifischen (CD3 /  CD19) Antikörper Blinatumomab. Diese bispezifischen Antikörper sollen T-Zellen des Patienten an die lymphatischen Blasten binden und so immunotherapeutisch wirksam werden. Im Blinatumomab Arm konnten signifikant mehr Patienten anschliessend stammzell-transplantiert werden. Das Gesamtüberleben nach 2 Jahren war 79% vs. 59% im Blinatumomab vs. Standardtherapie Arm bei gleichzeitig geringerer Nebenwirkungsrate (19). Die meisten Entwicklungen bei der ALL gehen in Richtung erweiterter Immuntherapie oder zelluläre Therapien (siehe oben). Bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) gibt es derart viele Entwicklungen, dass diese hier nicht alle besprochen werden können: dazu gehören, optimierte Verwendung von hypomethylierenden Substanzen, neue zielgerichtete Substanzen, IDH1 und IDH2 Antagonisten, FLT3 Hemmer und unspezifischere Therapien wie der bcl2 Inhibitor Venetoclax oder der Hedgehog Inhibitor Glasdegib. In einer Studie verbessert Decitabine Erhaltungstherapie nach Induktionschemotherapie versus keine Therapie das PFS und das Gesamtüberleben, wenn auch in relativ geringem Umfang (20). Noch interessanter, die Studie mit Erhaltungstherapie mit oralem Azacytidine, placebokontrolliert, mit einem medianen Überlebensvorteil von 25 vs. 15 Monaten (21) mit fast 500 randomisierten Patienten. Gezielte Therapien wie der IDH1 Antagonist Enasidenib wurden in einer Studie getestet mit einer kompletten Remissionsrate von 58% unter der Kombination Enasidenib + Azacytidine versus 12% mit Azazytidine alleine (22). Interessante Studien sind auch mit dem bcl2 Inhibitor Venetoclax unterwegs, z.T. in Kombination mit niedrig dosierter Chemotherapie oder in Kombination mit Standard Induktionstherapien bei jüngeren Patienten (23). Es laufen auch Studien mit Mehrfachkombinationen, von zielgerichteten Substanzen mit hypomethylierenden Medikamenten und z.B. dem bcl2 Inhibitor. Es konnte gezeigt werden, dass leukämische Blasten Resistenzen entwickeln z.B. gegen FLT3 Kinaseinhibitoren. Durch Mehrfachkombinationen können möglicherweise solche Resistenzbildungen unterdrückt werden. Zuletzt sei hier die Wiederauferstehung von Gentuzumab Ozogamicin (GO) vermeldet, einem konjugierten Anti-CD33 Antikörper, der bei Core Binding Factor (CBF) AML (d.h. den genetischen Aberrationen vom Typ (t8:21) und (inv16)) besonders wirksam zu sein scheint, mit einer deutlich verbesserten PFS nach FLAG-GO vs. der Kombinationschemotherapie FLAG-Idarubicin von 87% vs. 68% nach 5 Jahren (24). Die CBF AML haben eine starke CD33 Expression, was möglicherweise diese Daten erklärt. Zuvor war GO wegen vermeintlicher Unwirksamkeit vom Handel zurückgezogen worden, jetzt wird es wieder eingeführt.
In der vorgegebenen Kürze ist es leider nicht möglich, weitere Aspekte und wichtige Krankheitsbilder wie die myeloproliferativen Neoplasien, die myelodysplastischen Syndrome und weitere chronische Leukämien zu besprechen. Es soll dem Leser aber der Eindruck vermittelt werden, dass die Zahl der Neuerungen immens ist und dass die Registrierungen in der Schweiz mit der Entwicklung nicht unbedingt Schritt halten können. Nicht zu reden vom Einschluss in die Spezialitätenliste, welche ja erst die geregelte Vergütung dieser fortschrittlichen Therapiekonzepte ermöglichen wird.

Prof. Dr. med. Jakob R. Passweg
Prof. Dr. med. Dimitrios Tsakiris
PD Dr. med. Andreas Holbro
PD Dr. med. Dominik Heim
PD Dr. med. Jörg Halter
Klinik Hämatologie, Universitätsspital Basel
Spitalstrasse 21, 4031 Basel
Jakob.Passweg@usb.ch

Prof. Dr. med. Jakob R. Passweg

Klinik für Hämatologie
Hämatologische Diagnostik Labormedizin
Universitätsspital Basel und Blutspendezentrum beider Basel SRK
Petersgraben 4
4031 Basel

1. Niihara Y, Miller ST, Kanter J, et al A Phase 3 Trial of l-Glutamine in Sickle Cell Disease. N Engl J Med. 2018 Jul 19;379(3):226-235
2. Ataga KI, Kutlar A, Kanter J, Crizanlizumab for the Prevention of Pain Crises in Sickle Cell Disease. N Engl J Med. 2017 Feb 2;376(5):429-439.
3. Vichinsky E, Hoppe CC, Ataga KI, et al. A Phase 3 Randomized Trial of Voxelotor in Sickle Cell Disease. N Engl J Med. 2019 Aug 8;381(6):509-519
4. Mahlangu J, Oldenburg J, Paz-Priel I et al. Emicizumab Prophylaxis in Patients Who Have Hemophilia A without Inhibitors. N Engl J Med. 2018 Aug 30;379(9):811-822
5. Pasi KJ, Rangarajan S, Mitchell N, et al. Multiyear Follow-up of AAV5-hFVIII-SQ Gene Therapy for Hemophilia A. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):29-40
6. George LA, Sullivan SK, Giermasz A, et al. Hemophilia B Gene Therapy with a High-Specific-Activity Factor IX Variant. N Engl J Med. 2017 Dec 7;377(23):2215-2227
7. Jain T, Bar M, Kansagra AJ, et al. Use of Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy in Clinical Practice for Relapsed/Refractory Aggressive B Cell Non-Hodgkin Lymphoma: An Expert Panel Opinion from the American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Dec;25(12):2305-2321.
8. Hirayama AV, Gauthier J, Hay KA, et al. High rate of durable complete remission in follicular lymphoma after CD19 CAR-T cell immunotherapy. Blood. 2019 Aug 15;134(7):636-640
9. Wang N, Hu X, Cao W, et al. Efficacy and safety of CAR19/22 T-cell cocktail therapy in patients with refractory/relapsed B-cell malignancies. Blood. 2020 Jan 2;135(1):17-27
10. Fernandez de Larrea C et al. Optimal Dual-Targeted CAR Construct Simultaneously Targeting Bcma and GPRC5D Prevents Bcma-Escape Driven Relapse in Multiple Myeloma. American Society of Hematology Abstracts 2019
11. Horwitz S, O’Connor OA, Pro B, Brentuximab vedotin with chemotherapy for CD30-positive peripheral T-cell lymphoma (ECHELON-2): a global, double-blind, randomised, phase 3 trial.Lancet. 2019 Jan 19;393(10168):229-240.
12. Sehn LH, Herrera AF, Flowers CR et al. Polatuzumab Vedotin in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2019 Nov 6: [Epub ahead of print]
13. Lonial S, Jacobus S, Fonseca R, Randomized Trial of Lenalidomide Versus Observation in Smoldering Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2019 [Epub ahead of print]
14. Moreau P, Attal M, Hulin C, et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019 Jul 6;394(10192):29-38.
15. Chari A, Vogl DT, Gavriatopoulou M et al. Oral Selinexor-Dexamethasone for Triple-Class Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2019 Aug 22;381(8):727-738
16. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al. Ibrutinib-rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2019; 381(5):432-443.
17. Jain N, Keating M, Thompson P, et al. Ibrutinib and Venetoclax for First-Line Treatment of CLL. N Engl J Med. 2019 May 30;380(22):2095-2103
18. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med. 2019 Jun 6;380(23):2225-2236
19. Brown PA et al. A Randomized Phase 3 Trial of Blinatumomab Vs. Chemotherapy As Post-Reinduction Therapy in High and Intermediate Risk (HR/IR) First Relapse of B-Acute Lymphoblastic Leukemia (B-ALL) in Children and Adolescents/Young Adults (AYAs) Demonstrates Superior Efficacy and Tolerability of Blinatumomab: A Report from Children’s Oncology Group Study AALL1331. American Society of Hematology 2019 abstracts
20. Foran JM et al. Maintenance Decitabine (DAC) Improves Disease-Free (DFS) and Overall Survival (OS) after Intensive Therapy for Acute Myeloid Leukemia (AML) in Older Adults, Particularly in FLT3-ITD-Negative Patients: ECOG-ACRIN (E-A) E2906 Randomized Study. American Society of Hematology 2019 abstracts
21. Wei A et al. The QUAZAR AML-001 Maintenance Trial: Results of a Phase III International, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of CC-486 (Oral Formulation of Azacitidine) in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) in First Remission American Society of Hematology 2019 abstracts
22. diNardo CF et al. Enasidenib Plus Azacitidine Significantly Improves Complete Remission and Overall Response Compared with Azacitidine Alone in Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML) with Isocitrate Dehydrogenase 2 (IDH2) Mutations: Interim Phase II Results from an Ongoing, Randomized Study. American Society of Hematology 2019 abstracts
23. Aboudalle I et al. A Phase Ib/II Study of the BCL-2 Inhibitor Venetoclax in Combination with Standard Intensive AML Induction/Consolidation Therapy with FLAG-IDA in Patients with Newly Diagnosed or Relapsed/Refractory AML American Society of Hematology 2019 abstracts
24. Borthakur GM et al. Fludarabine, Cytarabine, G-CSF and Gemtuzumab Ozogamicin (FLAG-GO) Regimen Results in Better Molecular Response and Relapse-Free Survival in Core Binding Factor Acute Myeloid Leukemia Than FLAG and Idarubicin (FLAG-Ida) American Society of Hematology 2019 abstracts

Veröffentlicht am

Will CARs bite the BITEs?

Der diesjährige IO-ESMO-Kongress in Genf begann mit einem Primer, der von der SITC (Society for Immunotherapy of Cancer) und der ESMO gemeinsam organisiert wurde.

Von den Referenten wurde ein sehr guter Überblick über die grundlegenden Mechanismen des Immunsystems sowie dessen Interaktion mit malignen Tumoren gegeben. Bezogen auf die Checkpointblockade wurde aber auch nochmals klar darauf hingewiesen, dass wir nach ca. 10 Jahren der klinischen Anwendung immer noch nicht wissen, wie der Wirkmechanismus im einzelnen Patienten von statten geht. Ausserdem können das Ansprechen und Nicht-Ansprechen nicht vorhergesehen werden. Beide Phänomene lassen sich bis jetzt nicht messen, da nach wie vor die entsprechenden Marker fehlen. Es war beeindruckend zu sehen, wie einig sich alle anwesenden Referenten in Bezug auf das Nicht-Wissen waren.

Diskussion CD19-gerichteter Therapien

Ich war als Referent eingeladen, zum Thema bispezifische Antikörper und chimäre Antigenrezeptoren den Wissensstand zusammenzufassen. Dieses ist eine etwas dankbarere Aufgabe, als die Erklärung der Checkpointblockade, da der mechanistische Ansatz hier doch deutlicher zu erkennen ist. Einschränkend muss aber für diesen therapeutischen Ansatz erwähnt werden, dass bis jetzt nur konklusive klinische Daten für den Einsatz gegen das Zielantigen CD19 vorliegen. Weitere Antigene, vor allem auch bei soliden Tumoren, werden zwar getestet, aber die ersten Ergebnisse sind deutlich weniger beeindruckend als die gegen CD19. Somit hatte ich mich während meines Vortrages aus edukativen Überlegungen auf die Diskussion CD19-gerichteter Therapien fokussiert.
Zunächst hatte ich die strukturellen Unterschiede zwischen bispezifischen Antikörpern und chimären Antigenrezeptoren erklärt, wobei ich bei den bispezifischen Antikörpern exemplarisch auf die BITE (Bi-specific T-cell engager) Technologie eingegangen bin. Ziel beider therapeutischer Ansätze ist die Formation einer artifiziellen immunologischen Synapse zwischen T-Zellen und Tumorzellen, um den T-Zellen die Möglichkeit zu geben, die Tumorzellen abzutöten. Die BITEs sind Antikörper, die aufgrund ihres Designs zwei Strukturen erkennen und binden können. So bindet der klinisch zugelassene und in klinischen Studien getestete Antikörper Blinatumomab an CD19 und CD3 und stellt somit eine Art Brücke zwischen der Tumorzelle (CD19 positiv) und T-Zelle (CD3 positiv) her. Dieses führt dann zur Ausformung der immunologischen Synapse. Chimäre Antigen Rezeptoren (CARs) sind synthetische Rezeptoren, die aus einem Antigen-bindenden Fragment und Signaldomänen bestehen, die T-Zellen aktivieren können. Um diese Rezeptoren zum Einsatz zu bringen, muss die genetische Information der Rezeptoren mittels Gentransfer ausserhalb des Körpers in die T-Zellen des jeweiligen Patienten eingebracht werden. Dieses ist ein technisch und logistisch sehr aufwendiges Verfahren. Derzeit sind zwei gegen CD19 gerichtete CARs in der Schweiz zugelassen und kommerziell erhältlich (Axicabtagene Ciloleucel und Tisagenlecleucel). T-Zellen, die den CAR exprimieren, werden dann mittels einer autologen Transfusion dem Patienten zurückgegeben und können CD19 positive Tumorzellen erkennen und abtöten.

Studienlandschaft

Im Weiteren hatte ich die aktuelle Studienlandschaft diskutiert. Drei grössere Studien konnten klar die Wirksamkeit 3 unterschiedlicher gegen CD19 gerichteter CARs bei Patienten mit rezidivierter ALL und rezidivierten aggressiven Lymphomen demonstrieren (N Engl J Med 2019; 380:45-56, N Engl J Med 2018; 378:449-459, N Engl J Med 2017; 377:2531-2544). In allen Studien tauchten die bekannten Nebenwirkungen einer Therapie gegen CD19 mittels CARs auf. Es ist in 15% der Patienten zu einem höhergradigen Cytokine Release Syndrom und in 25% der Patienten zu höhergradigen neurotoxischen Nebenwirkungen gekommen. Das Cytokine Release Syndrom kann effizient mit Tocilizumab behandelt, die Neurotoxizität mit Steroiden kontrolliert werden. Es zeigt sich, dass die Nebenwirkungen immer besser verstanden und behandelt werden können, so dass diese der weiteren Verbreitung der Therapie in keinster Form im Wege stehen. Als Ausblick auf die CAR Therapie bin ich auf BCMA (B-cell maturation antigen) spezifische CARs eingegangen. Das BCMA Antigen wird auf Myelomzellen exprimiert und ist somit eine attraktive therapeutische Zielstruktur für diese Erkrankung. Eine klinische Studie konnte ein Ansprechen in 85% aller Patienten aufzeigen (N Engl J Med 2019; 380:1726-1737). Um die ersten Schritte und die hiermit verbundenen Probleme bei soliden Tumoren zu demonstrieren, habe ich unsere eigene CAR T-Zell Studie beim malignen Pleuramesotheliom vorgestellt. Hier liegen bis jetzt nur publizierte Daten des ersten Patienten vor (Clin Cancer Res. 2018 Aug 15;24(16):3981-3993, BMC Cancer. 2012 Dec 22;12:615). Das Zielantigen dieser Studie war FAP (Fibroblasten-Aktivierungs-Protein). Ein solches Antigen wird nicht nur in malignen Tumoren exprimiert, sondern auch in entzündeten Geweben. Somit können leicht unkontrollierte Nebenwirkungen entstehen. Dieses Konstrukt könnte sogar eines Tages als Therapie gegen chronisch entzündliche Erkrankungen eingesetzt werden (N Engl J Med 2019; 381:2475-2476), was darauf hinweist wie komplex die biologischen Effekte sein können. Da es hier sehr viel Unwägbarkeiten gibt, wurde der erste Patient nur mit einer sehr geringen Anzahl FAP-spezifischer CAR tragender T-Zellen behandelt, um eine grundsätzliche Machbarkeit zu zeigen.
Spannend aus meiner Sicht war nun der Vergleich dieser aufwendigen zellulären Therapien gegenüber der BITE Technologie. Blinatumomab ist ein relativ kleines Molekül, das als Dauerinfusion verabreicht werden muss, aber in keinster Form so aufwendig in der Herstellung wie autologe CAR-tragende T-Zellen ist. Es wurde eine Studie bei Patienten mit rezidivierter ALL durchgeführt (N Engl J Med 2017; 376:836-847). Hierbei zeigte sich ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben und krankheitsfreies Überleben. Aber im Gegensatz zur CAR Therapie kommen weniger Patienten in eine langfristige Remission, so dass die BITE Technologie eher als Brückentherapie zur allogenen Stammzelltransplantation gesehen wird.
Interessant war die zeitliche Überschneidung des ASH-Meetings in Orlando und dem IO-ESMO Meeting. Passend zu meinem Referat wurden weitere Daten zu bispezifischen Antikörpern präsentiert. Zum Beispiel zeigte der CC-93269 Antikörper im IgG Format, welcher CD3 und BCMA bindet, beim Multiplen Myelom ein Ansprechen von 88%. Diese Daten sind sehr vergleichbar mit denen der publizierten BCMA CARs.

Fazit

Aus meiner Sicht wird sich in den nächsten Jahren eine spannende Konkurrenzsituation zwischen bispezifischen Antikörpern und chimären T-Zellrezeptoren ergeben. Ich denke, dass für die Antikörper die einfachere Herstellung, die leichte Applikation und damit grössere allgemeine Nutzbarkeit sprechen. Die zelluläre Therapie bietet aber eventuell grössere immunologische Manipulationen an, wie zum Beispiel der Gentransfer verschiedener CARs in einer T-Zellpopulation an.

Quelle: ESMO Immuno-Oncology Congress, Genf, 11.-14.12.2019

PD Dr. med. Ulf Petrausch

OnkoZentrum Zürich
Seestrasse 259
8038 Zürich

Veröffentlicht am

Hot Topics rund ums Impfen

Hygiene, antimikrobielle Medikamente und Impfungen haben seit dem Jahre 1900 zu einem massiven Rückgang der Sterblichkeit an Infektionen geführt. Der Schutz durch Impfungen gilt nicht nur dem Individuum, sondern auch der gesamten Bevölkerung. Zum Schutz von immunsupprimierten Patienten gehört auch die Impfung der diese umgebenden Personen (u.a. Influenza). Dieses Thema stiess an der SGAIM Herbsttagung auf grosses Interesse der Zuhörer.

Prof. Dr. med. Anneliese Zinkernagel

Von den 10 Haupt-Todesursachen im Jahre 2019 waren 6 infektiologische Themen: Globale Influenza Pandemie, antimikrobielle Resistenz, Ebola und andere hochgefährliche Krankheitserreger, Impfzögern, Dengue-Fieber und HIV, stellte Prof. Dr. med. Annelies Zinkernagel, Zürich fest.
Hygiene, antimikrobielle Medikamente und Impfungen haben seit dem Jahre 1900 zu einem massiven Rückgang der Sterblichkeit infolge von Infektionen geführt. Der Schutz durch Impfungen gilt nicht nur dem Individuum, sondern auch der gesamten Bevölkerung. Zum Schutz immunsupprimierter Patienten gehört u.a. auch die Impfung gegen Influenza der sie umgebenden Personen.

Schweizer Impfplan 2019:

4 Empfehlungskategorien
1. Routineimpfungen: alle Personen in der Schweiz
Unerlässlich für die individuelle und die öffentliche Gesundheit
DTPa, Hib, IPV, MMR, HB und dT
2. Empfohlene ergänzende Impfungen: optimaler individueller Schutz

3. Empfohlene Impfungen für Risikogruppen: spezifischer Schutz für Personen mit besonderen Risiken

  • Beruflich Exponierte: HB, Varizellen, Zeckenencephalitis, Tollwut
  • Reisende: Gelbfieber, HA, Meningokokken, Tollwut
  • Patienten mit besonderem Risiko für invasive Infektionen und Komplikationen

4. Impfungen ohne Empfehlungen

Patienten mit besonderem Risiko für invasive Infektionen

Physiologisch: Schwangerschaft, Altersextreme: Frühgeborene und Senioren
(+ bekapselte Bakterien: Kinder < 2 Jahre, siehe Impfplan)
Pathologisch Angeborene oder erworbene Immundefekte, medikamentöse Immunsuppression (Onkologika, Transplantationen, Immunsuppressiva – Biologicals)
Asplenie (anatomisch oder funktionell)
Chronische Erkrankungen mit erhöhtem Risiko für invasive oder kompliziert verlaufende Infektionen. Der Impfschutz von Risikopersonen ist nur begrenzt möglich: deshalb zusätzlich Cocoon Strategy, d.h.
Eltern/Partner: Influenza, Varizellen, MMR, Pertussis
Kinder/Geschwister: Influenza, Varizellen, MMR, dTPa, Hib, PCV13
Gesundheitspersonal: Varizellen, Influenza, MMR, Pertussis
Der Schweizerische Impfplan 2018 ist in der Tabelle 1 wiedergegeben.

Schweizerischer Impfplan 2019: Kostenübernahme / Indikationen

  • Routineimpfungen – alle Personen in der Schweiz
    wird von obligatorischer Krankenversicherung übernommen (abzüglich Selbstbehalt und Franchise)
  • SUVA übernimmt die Kosten für eine dTpa-Impfung bei post-expositioneller Impfung nach Unfall
    HPV-Impfung: Basisimpfung von Mädchen und jungen Frauen wird ohne Kostenfolge und von der Franchise befreit übernommen. Ergänzende

Impfungen gegen HPV werden im Rahmen von kantonalen Programmen für Frauen im Alter von 20-26 Jahren und Jungen/Männern im Alter von 11-26 Jahren von der OKP und von der Franchise befreit übernommen, sofern die erste Impfung des Impfschemas vor dem 27. Geburtstag gegeben wird.
Ergänzende Impfung gegen Meningokokken: Seit dem 1. März 2019 werden die Kosten für die ergänzende Impfung der Meningokokken-Serogruppen A, C, W, Y im Rahmen der zugelassenen Altersfenster durch die obligatorische Krankenversicherung übernommen (abzüglich Selbstbehalt und Franchise).

  • Kinder im Alter von 2 Jahren: 1 Dosis (Nachholimpfung bis zum 5. Geburtstag)
  • Jugendliche im Alter von 11-15 Jahren: 1 Dosis (Nachholimpfung bis zum 20. Geburtstag)

FSME: Die Kosten für die FSME-Impfung bei Personen, die in Gebieten mit Impfempfehlung wohnen oder sich zeitweise dort aufhalten (ohne untere Zeitlimite für den Aufenthalt), werden bei ärztlicher Verordnung durch die obligatorische Krankenversicherung bzw. bei beruflicher Exposition durch den Arbeitgeber vergütet.
Herpes Zoster: Die empfohlene ergänzende Impfung gegen Herpes Zoster wird durch die OKP nicht vergütet.

Hepatitis-A-Impfung

für Personen mit erhöhtem Expositions- oder Komplikationsrisiko – zur primären Prävention ab dem Alter von 1 Jahr bei folgenden Personen indiziert:
1. Personen mit einer chronischen Lebererkrankung
2. Reisende in Ländern mit mittlerer und hoher Endemizität
3. Kinder aus Ländern mit mittlerer bis hoher Endemizität, die in der Schweiz leben und für einen vorübergehenden Aufenthalt in ihr Herkunftsland reisen.
4. Drogenkonsumierende
5. Männer mit sexuellen Kontakten zu Männern
6. Personen mit engem beruflichen Kontakt zu Drogenkonsumierenden
7. Personen mit engem beruflichem Kontakt zu Personen aus Ländern mit hoher Endemizität
8. Kanalisationsarbeiter und Angestellte in Kläranlagen
9. Laborpersonal, das mit Hepatitis-A-Viren arbeitet
Die Kosten der Impfung werden im Rahmen der obligatorischen Krankenpflegeversicherung bei allen oben angeführten Personen mit erhöhtem Hepatitis-A-Risiko übernommen (inkl. postexpositioneller Impfung innert 7 Tagen). Dies gilt nicht für Reisende oder berufliche Indikation.

Impfung gegen humane Papillomaviren (HPV)

(Auch Knaben impfen).
Alle Mädchen + Knaben 11-14 Jahre, 2 Dosen: 0,6 Monate
Mädchen, Frauen + Knaben, Männer 15 bis 25 Jahre, 3 Dosen, Schema 0 – 1-2 – 6 Monate
Impfstoff 4-valent( Gardasil®): alle.
Ab 2019 ersetzt durch Gardasil® 9.
Natürliche HPV-Infektion: Serokonversion bei 54-60% der Frauen, bei 7-10% der Männer. Niedrige Antikörpertiter. Partielle Protektion gegen Reinfektion bei Frauen, keine Protektion bei Männern, aber beinahe 100% Serokonversion nach HPV-Impfung bei beiden Geschlechtern.

Warum sind Impfstoffe «besser» als die Natur?

Bei der natürlichen Infektion entsteht keine Virämie, schlechter Zugang des Virus zu den Lymphknoten.
Die HPV-Vakzinen werden intramuskulär appliziert, schneller Zugang der Virus-ähnlichen Partikel zu den Blutgefässen und den lokalen Lymphknoten. Virus-ähnliche Partikel sind sehr immunogen, weisen viele neutralisierende Epitope auf (mehr als das native Virion), induzieren gute T-Helferzellantwort für B-Zellen, sind wichtig für robuste Antikörper und B-Memory-Zellantwort. Der markante Rückgang der genitalen Warzen bei Frauen in Australien zwischen 2000 und 2011 ist vermutlich auf das HPV-Impfprogramm zurückzuführen. In Grossbritannien wurde auch bei den zervikalen intraepithelialen Neoplasien ein Rückgang als Folge der HPV-Impfung festgestellt.
Die Neuerungen bei der HPV-Impfung im Impfplan 2019 umfassen den Ersatz des bivalenten durch den quadrivalenten Impfstoff (Gardasil®9); dadurch entsteht zusätzlicher Schutz gegen 5 onkogene HPV-Typen. Das Impfschema bleibt unverändert für Mädchen und Jungen, keine Nachholimpfungen. Voraussetzung für Kostenübernahme durch OKP ist die Impfung im Rahmen der kantonalen HPV-Impfprogramme.

Meningokokken

Invasive Meningokokken-Infektionen in der Schweiz, Inzidenz nach Serogruppen 2008-2017:
15% sind asymptomatische Träger; 2008 B: 28%, C: 28%, W 2%; 2017: B 18%, C 16%, W 42%,Y 20%.

Neue Impfempfehlungen 2018 für Meningokokken:

Bisherige Empfehlungen gegen invasive Meningokokken-Erkrankungen (IME):
12-15 Monate: 1 Dosis MCV-C; catch up bis zum 5. Geburtstag
11-15 Jahre: 1 Dosis MCV-C; catch up bis zum 20. Geburtstag
Risikogruppenempfehlung (Risiko einer invasiven Infektion bzw. Expositionsrisiko)
2-11 Monate 3 Dosen MCV-C; Booster MCV-ACWY alle 5 Jahre bei fortbestehendem Risiko
≥12 Monate: 2 Dosen MCV-ACWY (Immundefizienz)
1 Dosis MCV-ACWY (Exposition, z.B. Reisen, Arbeit im Labor)
Booster alle 5 Jahre bei fortbestehendem Risiko
Rekruten 1 Dosis MCV-C
Aktualisierte Empfehlungen gegen IME
Ergänzende Impfempfehlung (gesunde Individuen ohne Risiko)
24 Monate: 1 Dosis MCV ACWY catch-up bis zum 5. Geburtstag
11-15 Jahre : 1 Dosis MCV-ACWY; catch-up bis zum 20. Geburtstag
Risikoempfehlung (Risiko einer invasiven Infektion bzw. Expositionsrisiko)
2-11 Monate: 4 Dosen MCV-ACWY (2 – 3 – 4 – 12 Monate). Booster alle 5 Jahre bei fortbestehendem Risiko.
≥ 12 Monate: 2 Dosen MCV-ACWY (Immundefizienz, Intervall 4-8 Wochen)
1 Dosis MCV-ACWY (Exposition, z.B. Reise, Arbeit im Labor)
Booster alle 5 Jahre bei fortbestehendem Risiko
Rekruten: 1 Dosis MCV-ACWY

Masernimpfung: der Zeitpunkt spielt eine Rolle

Das Masern-Virus ist einer der am stärksten ansteckenden Krankheitserreger des Menschen. In einer 100% anfälligen Population führt ein einziger Fall von Masern zu 12 bis 18 sekundären Fällen, im Durchschnitt. Die Impfung ist deshalb von zentraler Bedeutung bei der Bekämpfung dieser Krankheit. Der Nestschutz gegen Masern besteht während den ersten 6 Monaten. Die Impfungen erfolgen im Alter von 13 und 25 Monaten. 61% der ½- bis 2-Jährigen und 49% der ½- bis 3-Jährigen sind also nicht geschützt. Schutz durch 2 dokumentierte MMR-Impfungen, Impfstatus kontrollieren, Impflücken schliessen (alle jünger als 1963). Die Empfehlung durch den Arzt spielt eine Schlüsselrolle!

Schweizer Impfplan 2019: Booster

Polio: Weiterhin wird alle 10 Jahre eine IPV-Auffrischimpfung für Personen mit Kontakt zu zirkulierenden Polioviren empfohlen (z.B. Reisende, Laborpersonal).
Diphtherie und Tetanus: Auffrischimpfungen bei Erwachsenen von 25-64 Jahren mit zuvor vollständiger Grundimmunisierung in einem Intervall von 20 Jahren. Bei Immuninsuffizienz und > 65 Jahren beträgt das Intervall zwischen den dT-Impungen 10 Jahre.
FSME: Die Impfung wird allen Erwachsenen und Kindern (im Allgemeinen ab 6 Jahren) empfohlen, die in einem schon bekannten Gebit mit FSME-Impfempfehlung wohnen oder sich zeitweise dort aufhalten.
Impfschema: 3 Dosen zu den Zeitpunkten 0, 1und 6 Monate für FSME-Immun CC®; 0, 1 und 10 Monate für Encepur®. Auffrischimpfungen alle 10 Jahre empfohlen, die Notwendigkeit von häufigeren Auffrischimpfungen ist nicht belegt.

Quelle: SGAIM-Herbstkongress, St. Gallen, 20.09.2019

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

Veröffentlicht am

Halbjahrestagung der SAKK

Am 22./23. November fand in Zürich die traditionelle Halbjahrestagung der SAKK statt. Der folgende Beitrag beschränkt sich auf die Berichterstattung der beiden Arbeitsgruppen Lungenkarzinome und Sarkome:

Arbeitsgruppe Sarkome (präsidiert durch PD Dr. med. Christian Rothermundt, St. Gallen)

SAKK-Studie 17/16: Lurbinectidin as second oder third line palliative chemotherapy in malignant pleural mesothelioma (MPM): a multi-center, single-arm phase II trial (Metaxas Y, Früh M et al.)

Dr. Michael Mark

Die Studie wurden von Dr. med. Michael Mark, Chur, vorgestellt.
Man schätzt, dass die Inzidenz des MPM in den kommenden Jahren zunehmen wird. Platin-Pemetrexed (+/- Bevacizumab) ist die Erstlinien-Standardtherapie. Es gibt keine Standard-Zweitlinien-Therapie (meistens Vinorelbin oder Gemcitabin). Das mediane PFS lag unter 2-3 Monaten, das mediane OS unter 9 Monaten. Eine Vielzahl von Studien schlug fehl und es gab keinen wirklichen Fortschritt in der Zweitlinien-Therapie seit 2005. Es existiert daher ein hoher therapeutischer Bedarf für diese Situation.
Die Studie wurde am ESMO 2019 vorgestellt. Sie schloss Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem MPM ein, die unter Platin-Pemetrexed-Therapie progredierten. Eine zusätzliche Immunotherapielinie ergab ECOG 0-1, Knochenmark und Chemie waren adäquat. Ausschlusskriterien waren mehr als eine Chemotherapielinie, ZNS-Erkrankung, vorheriges Malignom vom Grad ≥2, unerwünschte Nebenwirkungen unter vorheriger Therapie.
Die Studie zeigte Aktivität von Lurbinectidin bei progressivem MPM. Das mediane PFS betrug 4.1 Monate, das mediane OS 11.1 Monate. Die Toxizität was akzeptabel. Lurbinectidin wirkt unabhängig von Histologie und früherer Immuntherapie – sowohl Patienten mit «slow» als auch «fast» Progression unter Platin-Pemetrexed profitieren von Lurbinectidin. Die Daten unterstützen die Evaluation von Lurbinectidin in einer randomisierten Phase-III-Studie.

ETOP-PROMISE-meso Trial (Popat S, Curioni-Fontecedro A et al.)
A multicentre randomized phase III trial comparing pembrolizumab vs. single agent chemotherapy for advanced pre-treated malignant pleural msothelioma (MPM): results from the European Thoracic Oncology Platform (ETOP 9-15) PROMISE-meso trial

PD Dr. med. Alessandra Curioni-Fontecedro

Die Studie wurde von Frau PD Dr. med. Alessandra Curioni-Fontecedro, Zürich, vorgestellt.
ETOP-PROMISE-meso ist die erste randomisierte Studie, die die Wirksamkeit von Pembrolizumab vs. «single agent» Chemotherapie bei MPM-Patienten, die nach vorgängiger Platin-basierter Chemotherapie progredierten. Die Studie verfehlte ihren primären Endpunkt, Verbesserung des PFS mit Pembrolizumab im Vergleich zu «single drug» Chemotherapie bei PD L-1 unselektierten Patienten. Das mediane PFS unterschied sich nicht zwischen Pembrolizumab und Chemotherapie. Trotz Korrektur für Crossover ergab sich kein OS-Nutzen. Pembrolizumab ging aber mit einem signifikant besseren ORR einher. Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab entsprach früheren Erfahrungen.

Arbeitsgruppe Lungentumore (präsidiert durch PD Dr. med. Martin Früh, St. Gallen)

SAKK-Studie 19/18: Fibroblast growth factor receptor (FGRFR) inhibitor rogaratinib in patients with advanced pretreated squamous-cell non small-cell lung cancer (SQCLC) overexpressing FGFR mRNA

Dr. med. Alfredo Addeo

Die Studie wurde von Dr. med. Alfredo Addeo, Genf, dem koordinierenden Untersucher, vorgestellt.
Es handelt sich um eine Single-arm, multizentrische Phase-II-Studie, die Rogaratinib bei Patienten mit einem vorbehandelten metastasierten Plattenepithelkarzinom der Lunge und Vorliegen einer EGFR-Überexpression untersucht. Primärer Endpunkt war PFS nach 6 Monaten, sekundäre Endpunkte waren OR nach RECIST v1.1, PFS, OS, unerwünschte Ereignisse. Die Studie wurde am
29. Juni 2019 gestartet, Ende der Einschlussphase ist das 2. Quartal 2021.

ETOP 13-18 BEAT meso

Dr. med. Amina Scherz

BEAT-meso ist eine multizentrische randomisierte Phase-III-Studie, in welcher die Kombination von Atezolizumab plus Bevacizumab und Standard-Chemotherapie im Vergleich zu Bevacizumab und Standard-Chemotherapie als Primärtherapie bei fortgeschrittenen malignen Pleura-Mesotheliomen untersucht wird. Die Studie wurde von Frau Dr. med. Amina Scherz, Bern, vorgestellt.
Die Studie wird in insgesamt 45 Zentren in 8 verschiedenen Ländern durchgeführt. Die Schweiz partizipiert mit 9 Zentren. Der erste Patient wurde am 30. April eingeschlossen, das Studienende ist für April 2022 geplant.

ETOP 12-17 ALERT-lung.
ALERT-lung: ALEctinib for the treatment of pretreated RET-rearranged advanced non-small cell lung cancer

ETOP 12-17 ist eine Einzelarm-Phase-II-Studie, die die Wirkung von Alectinib bei der Behandlung von vorbehandeltem RET-re-arrangiertem fortgeschrittenem NSCLC untersucht.

Prof. Dr. med. Matthias Guckenberger

Die Studie wurde von Prof. Dr. med. Matthias Guckenberger, Zürich, präsentiert.
Das RET-Gen kodiert für einen Transmembranrezeptor mit Tyrosinkinaseaktivität. Es ist an der Zellproliferation, der Migration, der Differenzierung und der neuronalen Navigation beteiligt. RET-Umlagerungen treten bei 1% bis 2% der Patienten mit Adenokarzinom auf. Alectinib ist ein hochselektiver ALK-Hemmer der nächsten Generation, der in präklinischen Studien und Frühphasenstudien eine starke Anti-Tumor-Aktivität bei RET-rearrangiertem NSCLC gezeigt hat. Ziel dieser Studie ist es, die Aktivität von Alectinib als Zweitlinienbehandlung von vorbehandeltem RET-rearrangiertem fortgeschrittenem NSCLC zu bewerten.
Primärer Endpunkt: Bestes Gesamtansprechen (OR = CR oder PR) nach Beurteilung des Untersuchers. Sekundäre Endpunkte: Bestes Gesamtansprechen gemäss unabhängigem Review, Krankheitskontrolle nach 24 Wochen PFS, OS. Den Vorsitz der Studie haben Prof Dr. med. Enriqueta Felip, Barcelona, und Prof. Dr. med. Jürgen Wolf, Köln.

EORTC-HALT

Zielgerichtete Therapie mit oder ohne dosisintensivierter Strahlentherapie für oligo-progrediente Krankheitsprogression bei onkogenabhängigem Lungentumor. Diese Studie wurde schon früher präsentiert, hielt Prof. Guckenberger fest.

Quelle: SAKK Halbjahresversammlung, Zürich, 21.-22. November 2019

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

Veröffentlicht am

ESMO 2019: Gastrointestinale Malignitäten

Der diesjährige ESMO-Kongress war ein Feuerwerk an spannenden neuen Daten. Dabei wurde eine Vielzahl von interessanten und lang erwarteten Daten über gastrointestinale Malignome präsentiert. Hier stellen wir Ihnen drei hochrelevante Studien vor.

Hepatozelluläres Karzinom – CheckMate-459

Bei fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom bestehen die Erstlinienbehandlungsoptionen in der VEGF-gerichteten Tyrosinkinase-Inhibition (TKI) mit Sorafenib oder Lenvatinib (1). Die Immuncheckpoint-Blockade zeigte in einer Phase I/II-Studie vielversprechende Ergebnisse (2). Allerdings wurden Immuntherapie und TKI-Therapie nie in einer Phase-III-Studie verglichen, was das Ziel der CheckMate 459-Studie war (LBA38_PR, Ann. Oncol. 2019;30: suppl 5). 743 Patienten mit bisher unbehandeltem, fortgeschrittenem HCC wurden randomisiert auf Nivolumab oder Sorafenib. Leider zeigte sich der primäre Endpunkt Gesamtüberleben (OS) nicht signifikant unterschiedlich (16,4 vs. 14,7; HR  0,95; p = 0,075). Für Nivolumab wurde eine objektive Ansprechrate (ORR) von 15% gegenüber 7% mit Sorafenib beobachtet. Bei Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren (≥ 1%) stieg die ORR auf 28% (20 Patienten) mit Nivoumab gegenüber 9% in der Sorafenib-Gruppe. Die Analyse von Sicherheit und Lebensqualität favorisierte ebenfalls die Nivolumab-Gruppe mit der bekannt niedrigen Grad 3/4-Toxizitätsrate. Obwohl das Gesamtüberleben gegenüber Sorafenib nicht überlegen war, zeigte Nivolumab klinisch bedeutende Ansprechraten und Langzeitüberleben mit einem günstigen Sicherheitsprofil. Wegen der späteren Trennung der Überlebenskurven, Nivolumab begünstigend, sollten die endgültigen OS-Ergebnisse nach langem Follow-up bewertet werden. Zwischenzeitlich wurden die Ergebnisse der IMbrave 150-Studie (Atezolizumab/Bevazizumab vs. Sorafenib; Phase III) in einer Pressemitteilung veröffentlicht, in der der IO-Arm als überlegen bezüglich OS und PFS bezeichnet wurde (3).

Lokal fortgeschrittenes Pankreaskarzinom – NEOLAP

Die Mehrheit der Patienten mit neu diagnostiziertem, duktalem Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) befindet sich in einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium. Die Konversion von Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem PDAC, die eine intensive Induktionstherapie erhielten, hat gezeigt, dass diese das Gesamtüberleben verbessert. Die deutsche, multizentrische, Phase II NEOLAP-Studie (#6710) verglich die Induktionschemotherapie mit Gemcitabin/Nab-Paclitaxel (G/nP) mit der sequentiellen Therapie mit G/nP und FOLFIRINOX. 168 Patienten mit lokal fortgeschrittenem PDAC wurden randomisiert auf 4 Zyklen G/nP vs. 2 Zyklen G/nP und 4 Zyklen FOLFIRINOX, gefolgt in beiden Armen von Resektion und 3 weiteren Zyklen G/nP. Aufgrund der geringen Stichprobengrösse wurde weder in der Resektionsrate (primärer Endpunkt; 45,0 vs. 30,6%, p =v0,135) noch bei OS und PFS (sekundäre Endpunkte) ein signifikanter Unterschied festgestellt. Der 15%ige Unterschied in der Resektionsrate führt jedoch zu einem klinisch bedeutsamen Nutzen der intensiven Induktionstherapie mit G/nP gefolgt von FOLFIRINOX. Darüber hinaus war das Studiendesign dieser kleinen randomisierten Studie leider suboptimal; eine Randomisierung der Induktionschemotherapie mit FOLFIRINOX vs. G/nP wäre sinnvoller gewesen. Insgesamt scheint FOLFIRINOX bei lokal fortgeschrittenem PDAC als Induktionschemotherapie aktiver zu sein. Tatsächlich haben grosse Kohortenstudien in diesem Zusammenhang Resektionsraten von bis zu 60% gezeigt (4).

Metastasierendes kolorektales Karzinom (mCRC) – BEACON

Das BRAF V600E mutierte mCRC stellt einen sehr aggressiven Phänotyp mit schlechter Prognose bei etwa 10% der mCRC-Patienten dar (5). Es besteht daher ein hoher Bedarf an einer zielgerichteten Therapie nach Scheitern der Erstlinienchemotherapie. Die BEACON-Studie (Phase 3, # LBA32) verglich zwei gezielte Therapieschemata bestehend aus Encorafenib, Binimetinib und Cetuximab (Triplet) oder Encorafenib und Cetuximab (Doublet) gegenüber der Standardchemotherapie plus Cetuximab. 665 zuvor behandelte mCRC-Patienten wurden eingeschlossen. Beide zielgerichteten Chemotherapie-Behandlungsarme zeigten signifikante Verbesserungen bei ORR (primärer Endpunkt; 35% (Triplet) und 29% (Doublet) vs. 7%, p< 0,0001) und Gesamtüberleben (9,0 (Triplet), 8,4 (Doublet) vs. 5,4 Monate, HR 0,52, p< 0,001). Ein Vergleich zwischen den beiden TKI-Armen war bei dieser frühen Zwischenanalyse nicht möglich. Alle drei Arme erwiesen sich als sicher mit tolerierbaren Raten von Grad 3-Toxizität, die im Triplet-Arm jedoch höher waren als im Doublet-Arm. Aufgrund dieser positiven Ergebnisse sollte die gezielte Doublet- oder Triplet-Therapie als neuer Behandlungsstandard in der beschriebenen Patientengruppe angesehen werden.

1. Vogel A et al. Hepatocellular carcinoma. ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treament and follow-up. Ann. Oncol 2019;30:871-873
2. El.Khouairy AB et al. Nivolumab in patientd with advanced hepatocellular carcinoma (CeckMate 040); an open-labled, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial Lancet 2017; 389: 2492-2502
3. Ltd, H—L. Media Realease: Roche’s tecentriq in combination with avastin increased overall survival and progression-free survival in people with unresectable hepatocellular carcinoma (2019)
4. Hackert T et al. Locally advnced pancreatic cancer: Neoadjuvant therapy with folfirinox. Results in resectability in 60% oft he patients. Ann Surg. 2016;264: 457-463.
5. Tran B et al Impact of BRAF mutation and microsatellite instability on the pattern of metastatic spread and prognosis in metastatic cororectal cancer. Cancer 2011;117:4623-4632