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Update Osteoporose

Im Rahmen der Donnerstagskonferenz (DOKO) des Universitätsspitals Basel sprach Prof. Dr. med. Christian Meier, Basel, über die Therapie der Osteoporose. Zur Behandlung der Osteoporose steht heute eine breite Palette von Medikamenten mit unterschiedlichen Wirkmechanismen zur Verfügung. Trotz einer hohen Inzidenz Osteoporose-bedingter Knochenbrüche werden auch in der Schweiz gerade Hochrisikopatienten zu selten behandelt. Man spricht gar von einer «crisis of osteoporosis», wie der Referent anmerkte. Gelingt es, Unsicherheiten bezüglich der Therapie (z.B. Nebenwirkungen, Therapiedauer, Management nach Therapieende) auszuräumen, kann dies die Akzeptanz einer Osteoporose-Therapie deutlich verbessern.

Charakteristische Kennzeichen einer Osteoporose sind eine fortschreitende Verminderung der Knochendichte (BMD, bone mineral density) und eine Veränderung der Knochenarchitektur, was sich klinisch in einem erhöhten Risiko für Knochenbrüche zeigt.
Eine medikamentöse Behandlung der Osteoporose wird angestrebt, wenn die Patienten bereits eine Wirbel- oder proximale Femurfraktur erlitten haben, nach peripheren Frakturen infolge nur geringfügiger Traumata, nach dem Befund eines erhöhten Frakturrisikos mittels FRAX® (Fracture Risk Assessment Tool, WHO) und auch ohne Fraktur bei Feststellung eines erhöhten 10-Jahres-Frakturrisikos oder eines T-Scores (Lendenwirbelsäule oder Femur) von < - 2.5 (1).

Antiresorptive Behandlung

Zur antiresorptiven Behandlung werden zum einen Bisphosphonate eingesetzt. Bisphosphonate akkumulieren im Knochen und werden im Rahmen des Knochenumbaus freigesetzt, von Osteoklasten aufgenommen und hemmen deren Aktivität. Gerade neuere Vertreter der Bisphosphonate wie Alendronat oder Zoledronat zeichnen sich durch eine sehr hohe Affinität für den Knochen aus, was mit dem Vorteil einer ausgesprochen dauerhaften Langzeitwirkung einhergeht. Die Bisphosphonate sind die einzigen Medikamente zur Behandlung der Osteoporose, deren Wirkung deutlich über den Anwendungszeitraum hinaus anhält.
Denosumab, ein monoklonaler Antikörper, bindet RANKL (Receptor Activator of NF-κB Ligand), ein Protein, das Entwicklung, Funktion und Überleben von Osteoklasten sicherstellt und damit die Knochenresorption fördert. Denosumab erhöht die Knochendichte was sich in einer anhaltenden Reduktion des Frakturrisikos bei postmenopausalen Frauen gezeigt hat (2). Denosumab wird alle 6 Monaten subkutan appliziert, die Wirkung bleibt jedoch nur für die Dauer der Therapie bestehen. Ein Jahr nach Absetzen geht die Knochendichte wieder auf den Ausgangswert vor der Behandlung zurück (Rebound-Effekt). Bei gewissen Patienten (z.B. Frakturen vor Denosumab-Behandlung, keine Vorbehandlung, sehr geringe Knochendichte) steigt das Frakturrisiko nach einer Denosumab-Behandlung deutlich an. In seltenen Fällen kann es sowohl unter Bisphosphonaten als auch unter Denosumab zu einer Kiefer-Osteonekrose oder atypischen Femurfrakturen kommen.

Anabol wirkende Therapeutika

Teriparatid, ein Analogon des Parathormons, verstärkt die Knochenneubildung. Teriparatid wird bei Patienten nach Osteoporose bedingten Frakturen oder bei Glukokortikoid-induzierter Osteoporose mit ungenügendem Ansprechen auf andere Therapien zur Zweitlinienbehandlung eingesetzt. Im Vergleich mit Risedronat hat sich mit der anabolen Therapie bei schwerer Osteoporose eine deutliche Reduktion der Inzidenz vertebraler Frakturen gezeigt (3). Die überlegene Wirkung von Teriparatid wurde auch bei behandlungsnaiven Patienten deutlich, was für eine Erweiterung der Zulassung auch für die Erstlinientherapie spricht.
Romosozumab (bisher nur in Japan zugelassen) bindet das Protein Sklerostin, welches die Aktivität der Osteoblasten hemmt. Mit der Inhibition von Sklerostin stimuliert der monoklonale Antikörper die Knochenformation. Interessanterweise wird (im Gegensatz zu Teriparatid) auch die Knochenresorption gehemmt. Dies führt zu einer ausgeprägt starken anabolen Wirkung am Knochen mit einer Akkumulation neuegebildetem Knochens. Bei guter Verträglichkeit konnte mit Romosozumab (210 mg/Monat) eine Zunahme der Knochendichte der Lendenwirbelsäule nach 12 Monaten um 11.3% (verglichen mit Placebo - 0.1%, Alendronat + 4.1%, Teriparatid +7.1%) erreicht werden (4). Auch nach Absetzen von Romosozumab kommt es wieder zu einer Abnahme der Knochendichte.

Individualisierte Therapie der Osteoporose

Empfohlen wird eine individualisierte Osteoporosetherapie. Die Behandlung richtet sich nach der klinischen Beurteilung (Frakturrisiko, Alter etc.), der Wirksamkeit und Sicherheit der Therapeutika, den Kosten und der Patientenpräferenz. Letztere spielt für den Alltag häufig die grösste Rolle, wie der Referent betonte.
Orale Bisphosponate werden initial für 5 Jahre, intravenös verabreichte für 3 Jahre gegeben, für Denosumab liegt die Behandlungsdauer zunächst bei 4-5 Jahren (siehe Abb. 1). Bei niedrigem bis moderatem Risiko kann die Behandlung mit Bisphophonaten für 2-3 Jahre unterbrochen und die Situation dann reevaluiert werden. Bei abnehmender Knochendichte oder einer Fraktur kann die Behandlung wieder aufgenommen werden. In diesem Risikobereich kann bei Erreichen einer Normalisierung der BMD mit einer Denosumab-Therapie der monoklonale Antikörper abgesetzt werden, zwingend ist aber eine sequenzielle Therapie mit einem Bisphosphonat notwendig, um den Rebound-Effekt mit gesteigertem Knochenmassenverlust zu verhindern.

Bei hohem Frakturrisiko können Bisphosphonate sowie Denosumab nach Abwägen von Nutzen und Risiko auch länger angewandt werden. Alternativ kann nach einer Bisphosphonattherapie auch eine sequenzielle Therapie mit Denosumab oder Teriparatid in Erwägung gezogen werden. In einer Hochrisikosituation könnte auch eine Kombinationstherapie von Denosumab mit Teriparatid sinnvoll sein.
Die Anwendung von Teriparatid ist auf 24 Monate beschränkt. Auch hier sollte nach der Teriparatid-Therapie sequenziell mit einem Bisphophonat behandelt werden.
Besonders Patienten mit schwerer Osteoporose und hohem Frakturrisiko profitieren von einer sequenziellen Behandlung, beginnend mit einer Knochen aufbauenden Therapie (5).

Quelle: Prof. Dr. med. Christian Meier: Update Osteoporose: wie und wie lange behandeln? Donnerstagskonferenz am 23.3.2019; Fortbildungsreihe des Bereichs Medizin des Universitätsspitals Basel.

Dr. Ines Böhm

Quelle: Prof. Dr. med. Christian Meier: Update Osteoporose: wie und wie lange behandeln? Donnerstagskonferenz am 23.3.2019; Fortbildungsreihe des Bereichs Medizin des Universitätsspitals Basel.

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«Chicago in the Mountains» neu in den Händen der SAKK

«Chicago in the Mountains» brachte auch dieses Jahr den ASCO simultan in die Innerschweiz – und hat sich als innovatives Konzept und zukunftsweisende Form der Teilnahme an einem internationalen Grosskongress etabliert. Die von Schweizer Experten und Scouts vor Ort aufwändig ausgewählten Highlights des Kongresses in einem Berghotel in Flüeli-Ranft zu verfolgen, ist für viele Onkologen eine willkommene Alternative zur beschwerlichen Anreise in die USA. Auch zum 7. Mal verlief «Chicago in the Mountains» so erfolgreich wie bisher – womit die Übernahme der Organisation durch die SAKK aus den
Händen der Sponsoren reibungslos geglückt ist.

Wir wollten einen ganz bewussten Wechsel zur SAKK, auch wenn schon bisher die Programmgestaltung, die Auswahl der Experten, der Sessions und Moderation unabhängig durch uns als Scientific Steering Committee erfolgten», erklärt Prof. Dr. med. Thomas Ruhstaller, St. Gallen, in Flüeli-Ranft – während Committee-Kollege und SAKK-Präsident Prof. Dr. med. Roger von Moos, Chur, auch dieses Jahr den Weg nach Chicago zum ASCO selbst antrat, wo Jahr für Jahr zur transatlantischen Arbeitsteilung auch Dr. med. Stefan Zimmermann, Fribourg, die Live-Schaltungen in die Schweizer Berge betreut.
Ruhstaller weiter: «Das Setting haben wir komplett beibehalten, da es so erfolgreich ist, doch für den langfristigen Bestand dieser besonderen Veranstaltung wollten wir weg von einer Organisation durch ein Pharmaunternehmen», da dies nicht mehr zeitgemäss sei. Die geschätzten Sponsoren seien glücklicherweise weiterhin mit an Bord – nach Roche als ursprünglichem Initiator von «Chicago in the Mountains», auch Amgen, AstraZeneca und Novartis – aber nunmehr ausschliesslich Partner.

Prof. Dr. med. Thomas Ruhstaller vor dem auch 2019 wieder ausgebuchten Plenum und Prof. Dr. med. Jörg Beyer bei einer Live-Schaltung nach Chicago zu Dr. med. Stefan Zimmermann und PD Dr. med. Aurelius Omlin

Direkte Diskussion der Daten im Kreis der Kollegen

Nebst Klimaschutz keine aufwändige Flugreise, kein Jetlag, und dennoch umgehend auf dem aktuellen Stand der am ASCO-Kongress präsentierten onkologischen Forschung: Kein Stress, die wichtigsten Vorträge und Seminare zu finden und sich nicht zwischen parallelen Veranstaltungen entscheiden zu müssen.
So beschreiben viele der etwa 50 Teilnehmer die Vorteile des besonderen Konzepts von «Chicago in the Mountains», den Kongress mit modernster Technik nach Flüeli-Ranft zu bringen. Etliche Teilnehmer sind bereits zum wiederholten Male dabei und schätzen besonders, die Neuigkeiten quasi «in Klausur» mit den Kollegen direkt diskutieren und einordnen zu können. So nutzt zum Beispiel auch Dr. med. Vito Spataro, Bellinzona, bereits zum vierten Mal die für ihn insbesondere zeitsparende Essenz des ASCO in der Ruhe der Schweizer Berge – und begrüsst die diesjährige Neuerung bei den transatlantischen Liveschaltungen:

High Tech bringt ASCO nach Flüeli-Ranft

Bei «Chicago in the Mountains» werden mittels modernster Übertragungstechnik die am ASCO aufgenommenen Vorträge und Diskussionen den Teilnehmern in Flüeli-Ranft zugänglich gemacht. Neben der Übertragung der Präsentationen in den «Virtual Meeting Sessions» gibt es Live-Schaltungen zu einem in Chicago aufgebauten Interviewstudio. Hier gaben frühmorgens Ortszeit bislang auschliesslich Schweizer Experten ihre Einschätzungen vom ASCO ab und standen den Kollegen in der Schweiz für Fragen zur Verfügung. Erstmalig wurden dieses Jahr auch internationale Referenten des ASCO ins Studio eingeladen, was sehr erfolgreich gelang und in Flüeli-Ranft geschätzt wurde.
Mit den interviewten Experten wurden u.a. im Vorfeld ausgewählte Fallbeispiele besprochen, «womit wir die auf dem ASCO vorgetragenen Daten auf praktische Füsse stellen konnten!», erläutert
Prof. Dr. med. Jörg Beyer, Bern, der als Moderator und Mitglied des insgesamt fünfköpfigen Steering Committees, teilnahm.
Zudem: «Networking unter Schweizer Kolleginnen und Kollegen ist ein wichtiger Teil von «Chicago in the Mountains» – und funktioniert besser als in Chicago». So schätzt Beyer vor allem auch den intensiven Kontakt zu den «sehr kompetenten und anspruchsvollen» teilnehmenden Kollegen in «familiärer Atmosphäre» an «einem hierfür wunderbar geeigneten Ort». Der freie Blick in die Bergkulisse helfe auch, das in Flüeli-Ranft intensive Programm zu verarbeiten, «denn hier präsentieren wir nur die besten Beiträge des ASCO», «try and error» wie in Chicago selbst entfalle – zumindest für die Teilnehmer aufgrund der 24h-Verschiebung.

Hochkarätiges Scientific Committee garantiert die aktuellen Highlights

Die übertragenen ASCO-Highlights werden von dem fünfköpfigen Committee im Vorfeld des Kongresses ausgesucht und nach Beratung am frühen Morgen durch die in Chicago anwesenden Kollegen als Scouts . «Bis zu unserer täglichen Morgenbesprechung haben wir schon Input aus Chicago erhalten, dann erst wird das Programm definitiv», lässt Dr. med. Daniel Helbling, Zürich, der im Quintett alljährlich die Koordination in Flüeli-Ranft übernimmt, hinter die Kulissen blicken.
Ab frühester Morgenstunde für gastrointestinale Tumoren zuständig ist Prof. Dr. med. Ulrich Güller, St. Gallen, der sich mit den Teilnehmern einig ist, gerne auf ASCO-Reise und -Aufwand zu verzichten und sich dafür drei Tage hochkonzentriert mit den aktuellen Highlights zu beschäftigen – die er aus seinem Spezialgebiet beisteuert. «Der Austausch hierüber ist hervorragend, die Diskussionen über die neuen Erkenntnisse sehr intensiv und spannend». Güller vergibt für «Chicago in the Mountains» die Bestnote: «Das edukativste Meeting des Jahres!»

Thomas Becker

Erlenbach

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ASCO GI und ASCO 2019

Das primum movens und die vis a tergo dieser exzellenten, enorm edukativen Veranstaltungen war und ist Dr. Daniel Helbling. Fast zeitgleich zu den Referaten in San Francisco (ASCO GI) und Chicago (ASCO) konnten wir die Präsentationen ohne jeglichen Jet lag, Flugscham und Immigrationsschikanen geniessen. Verschiedene Referenten berichteten zudem live aus den USA und lieferten uns zusätzlich wertvolle Information.
Der folgende Artikel resümiert eine (subjektive!) Selektion relevanter Highlights im Bereiche der gastrointestinalen Onkologie vom ASCO GI und ASCO 2019.

Hepatozelluläres Karzinom:

SURF Trial:

Immer wieder wird an den gastrointestinalen Tumorboards heftig diskutiert, ob ein kleines, singuläres hepatozelluläres Karzinom (HCC) einer chirurgischen Entfernung bedarf, oder aber ob man dieses – mit unvergleichbar kleinerem Aufwand bezüglich Morbidität und Kosten – Radiofrequenz (RFA) abladieren soll. Diese Frage ist mit ASCO 2019 und dem SURF Trial (1) nun geklärt. In dieser asiatischen, prospektiv-randomisierten Studie wurden 293 Patienten mit maximal 3 HCC Herden von maximal je 3 cm Grösse 1:1 randomisiert zu Resektion versus RFA. Beim 3-Jahres rezidivfreien Überleben fand sich weder ein statistisch signifikanter noch klinisch relevanter Unterschied (3-year DFS: 49.8% vs 47.7%, HR: 0.96, p = 0.793). Für mich ist die Studie «practise-changing»: In der Tat sollten Patienten, welche sich speziell für eine RFA eignen (singuläres HCC, zentral gelegen, schlechte Leberfunktion) von nun an nicht mehr operiert, sondern wenn immer möglich perkutan abladiert werden. Für Patienten mit peripher gelegenen HCC oder HCC in der Nähe grosser Gefässe (cave: heat-sink effect!) ist für mich die Chirurgie nach wie vor die Therapie der Wahl, da die RFA in diesem Setting mit schlechteren Outcomes vergesellschaftet ist.

Cholangiokarzinom:

ABC-06 Trial:

Metastasierte Cholangio- oder Gallenblasenkarzinome haben eine äusserst schlechte Prognose. Die Standard Erstlinien-Therapie ist eine Kombination von Gemcitabine und Cisplatin basierend auf der ABC-02 Studie. Eine etablierte Zweitlinientherapie gab es bislang keine. Nun wurden aber Daten der UK-basierten ABC-06 Studie (2) am ASCO präsentiert. In dieser – für das UK typisch – pragmatischen Studie, wurden Patienten mit fortgeschrittenem biliären Karzinomen eingeschlossen, welche unter Cisplatin/Gemcitinabine progredient waren. Die Patienten (n=162) wurden zu FOLFOX und aktiver Symptomkontrolle versus alleiniger aktiver Symptomkontrolle randomisiert. Das Gesamtüberleben war im FOLFOX Arm signifikant besser (HR: 0.60, p = 0.031), insbesondere war das Gesamtüberleben nach 12- Monaten mit 25.9% versus nur 11.4% im FOLFOX Arm mehr als doppelt so hoch. Aufgrund dieser Daten ist FOLFOX nun die Standard-Zweitlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen biliären Karzinomen.

ROAR Studie:

In der am ASCO GI 2019 in San Francisco präsentierten ROAR Basket Kohorten Studie wurden 35 Patienten mit fortgeschrittenen Gallenwegskarzinomen und nachgewiesener klassischer BRAF V600E Mutation mit Dabrafenib und Trametinib therapiert (3). Diese Kombination kommt bereits bei Patienten mit BRAF mutiertem Melanom zur Anwendung, ebenso beim BRAF mutierten fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchuskarzinom. Die Patienten in dieser Kohortenstudie waren stark vortherapiert, alle Patienten waren progredient unter einer Gemcitabine-basierten Chemotherapie, 80% der Patienten hatten sogar 2 oder mehr vorausgegangene Systemtherapielinien. Trotzdem war die Ansprechrate mit 42% erstaunlich hoch. Zudem fand sich ein progressionsfreies Überleben unter Dabrafenib/Trametinib von 9.2 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben von 11.7 Monaten, was für eine prognostisch ungünstige Tumorentität wie dem metastasierten Cholangiokarzinom erstaunlich lang ist. Somit ist es eminent wichtig, Patienten mit fortgeschrittenem Cholangiokarzinom systematisch auf die klassische BRAF V600E Mutation zu testen. Bei Vorliegen dieser Mutation sollte versucht werden, Dabrafenib/Trametinib (beide natürlich off-label beim Cholangiokarzinom) über die Krankenkasse oder Pharmafirma zu erhalten.

Pankreaskarzinom:

POLO Trial:

PARP-Inhibitoren hemmen das Enzyms Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP), welches zur Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen erforderlich ist. PARP Inhibitoren verunmöglichen somit die Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen und resultieren in DNA-Doppelstrangbrüchen.
Bei Patienten mit fehlender BRCA-Mutation können DNA-Doppelstrangbrüche über andere Mechanismen (z. B. homologe Rekombination) repariert werden, selbst in der Präsenz eines PARP-Inhibitors. Im Gegensatz dazu ist die Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen bei BRCA-mutierten Patienten in der Regel nicht über andere Mechanismen möglich, was in einer Akkumulation von DNA-Doppelstrangbrüchen und Apoptose der Tumorzellen resultiert. Die BRCA-Mutation ist somit mit einer erhöhten Wirksamkeit für PARP Inhibitoren vergesellschaftet.
PARP Inhibitoren haben sich bereits bei anderen Erkrankungen, z. B. dem BRCA mutierten fortgeschrittenen Ovarialkarzinom (SOLO-1 Trial, (4)) etabliert und gehören dort zur Standard Maintenancetherapie. Mit dem ASCO 2019 haben die PARP Inhibitoren nun auch bei den GI-Karzinomen Einzug gefunden. Der Effort für die Durchführung der POLO prospektiv-randomisierten Multizenterstudie (5) ist bemerkenswert: Insgesamt wurde über 3 300 Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom auf BRCA1 oder BRCA2 Keimbahnmutationen gescreent. Bei 7.5% aller Patienten (einer Number needed to screen von gut 13 entsprechend!) fand sich eine Mutation, 154 Patienten wurden schlussendlich in die Studie eingeschlossen. Die Patienten mussten unter einer mindestens 16 Wochen dauernden Platinbasierten Erstlinientherapie eine stabile Krankheitssituation aufweisen oder ansprechen und wurden anschliessend 3:2 randomisert zu Olaparib 300 mg 2 x/die versus Placebo. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, welches statistisch signifikant und klinisch relevant besser war im Olaparib Arm (medianes PFS: 7.4 versus 3.8 Monate, HR 0.53, p = 0.004). Das progressionsfreie Überleben bei 6 Monaten (53% vs 23%) und bei 12 Monaten (34% versus 15%) war mehr als doppelt so hoch im Verum Arm. Bezüglich Gesamtüberleben fand sich in einer für diesen Endpunkt durchgeführten noch prämaturen Interims-Analyse kein signifikanter Benefit (medianes OS 18.9 Monate versus 18.1 Monate), die relativ tiefe crossover Rate von Patienten im Placebo-Arm zu Olaparib (14%) erklärt dies nicht. Nichtsdestotrotz handelt es sich hier um eine klar positive Studie und die Investigatoren empfehlen, Patienten mit metastasiertem Pankreasadenokarzinom systemtatisch auf BRCA-Mutationen zu screenen. Olaparib sollte meines Erachtens eine mögliche Therapieoption sein bei Patienten mit BRCA-mutiertem, metastasierten Pankreaskar-zinom. Diese Empfehlung wurde bereits auch in die neusten NCCN Guidelines (2019.Version 2) übernommen (6).

APACT Trial:

Mit grosser Spannung wurde die APACT Studie (7) erwartet, welche von Prof. Margaret Tempero, einer der zweifelsohne bekanntesten Expertinnen beim Pankreaskarzinom, präsentiert wurde. In dieser prospektivrandomisierten Multizenterstudie wurden bei 866 Patienten nach Pankreasadenokarzinomresektion die adjuvnate Therapie mit Gemcitabine (bei der Planung der Studie entsprach dies noch der Standard Behandlung) versus Gemcitabine in Kombination mit nab-paclitaxel verglichen. Diese Chemotherapie-Kombination ist bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom bereits eine etablierte Erstlinientherapie. Der primäre Endpunkt war das rezidivfreie Überleben beurteilt durch ein unabhängiges Review Komitee. Dieser primäre Endpunkt war negativ und mit 19.4 Monaten versus 18.8 Monaten nicht statistisch signifikant unterschiedlich (HR 0.88, p = 0.1824). Das durch die Investigatoren beurteilte rezidivfreie Überleben (16.6 Monate versus 13.7 Monate, HR 0.82, p = 0.0168) wie auch das Gesamtüberleben waren allerdings besser im Kombinations-Chemotherapiearm (40.5 versus 36.2 Monaten, HR 0.82, p = 0.045). Obwohl «crosstrial comparisons» bekannterweise nicht zulässig sind und zu den Todsünden der Statistik gehören, ist doch das Gesamtüberleben von Gemcitabine/nabpaclitaxel deutlich schlechter als in der neulich im New England Journal of Medicine von Conroy et al. publizierten PRODIGE-24 Studie (8). In dieser fand sich ein medianes Gesamtüberleben von 54 Monate in der Gruppe, welche adjuvant mit dem modifizierten FOLFIRINOX Schema therapiert wurde. Für mich bleibt somit das modifizierte FOLFIRINOX Schema die Standard adjuvante Therapie bei fitten Patienten nach Pankreaskarzinomresektion, bei «FOLFIRINOX-ineligible» Patienten kommt am ehesten die Kombination von Gemcitabine und Capecitabine (basierend auf der ESPAC-4 Studie) in Frage. Welche Rolle die Kombination von Gemcitabine und nab-Paclitaxel in der adjuvanten Situation spielen wird, ist aktuell unklar, wird aber vom rezidivfreien und Gesamtüberleben mit längerem follow-up abhängen.
In diesem Kontext muss allerdings erwähnt werden, dass momentan viele Studien durchgeführt werden, welche die neoadjuvante Chemotherapie beim primär resektablen Pankreaskarzinom untersuchen. Das neoadjuvante oder perioperative Therapiekonzept – welches ja bereits beim Oesophaguskarzinom, beim Magenkarzinom und beim Rektumkarzinom etabliert ist – macht speziell beim Pankreaskarzinom Sinn, da dieses bekannterweise sehr früh metastasiert: In der Tat zeigen wissenschaftliche Untersuchungen, dass bei Primärtumoren von 2 cm Grösse bereits 70% der Patienten Fernmetastasen haben, bei Pankreaskarzinomen von 4 cm ist dies in nahezu 100% der Patienten der Fall (9). Das Pankreaskarzinom ist also von Beginn weg eine systemische Erkrankung, und deshalb ist es intuitiv, so früh wie möglich den betroffenen Patienten eine Systemtherapie zu verabreichen.

Prep-02/JSAP-05 Trial:

In einer am ASCO GI-Symposium im Januar 2019 in San Francisco präsentierten, asiatischen Studie, wurden 364 Patienten mit primär resektablem Pankreaskarzinom randomisiert zu einer perioperativen Chemotherapie mit Gemcitabine in Kombination mit S1 versus direkte Operation und adjuvante Chemotherapie mit demselben Chemotherapie-Regime. Interessanterweise fand sich ein statistisch signifikanter und klinisch relevanter Überlebensvorteil von 10 Monaten (36.7 versus 26.6 Monate, HR 0.72, p = 0.015) zugunsten der perioperativen Chemotherapie (10). Ich bin zuversichtlich, dass verschiedene, aktuell laufende prospektiv-randomiserte Studien den Benefit der neoadjuvanten Chemotherapie beim resesektablen Pankreaskarzinom auch in unseren Breitengraden demonstrieren werden.

Fazit:

Zusammenfassend waren auch das 4. «ASCO GI in the Mountains» auf dem Uetliberg und das 6. «Chicago in the Mountains» im Flüeli-Ranft ein voller Erfolg! Nebst dem intensiven Debattieren über cutting-edge Therapien und neue Erkenntnisse bei Patienten mit gastrointestinalen Karzinomen genossen wir auch die wunderbare Umgebung, kulinarische Höhenflüge wie auch das gemütliche Beisammensein. An dieser Stelle möchte ich es nicht unterlassen, meinem geschätzten Kollegen, Dr. Daniel Helbling, für sein enormes Engagement für ASCO GI und Chicago in the Mountains ein grosses, spezielles Dankeschön zukommen zu lassen!

Prof. Dr. med. Ulrich Güller

MHS, FEBS, Stv. Chefarzt
Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie
Kantonsspital St. Gallen

Ulrich.Gueller@kssg.ch

1. Izumi N, et al. A multicenter randomized controlled trial to evaluate the efficacy of surgery vs. radiofrequency ablation for small hepatocellular carcinoma (SURF trial). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 4002).
2. Lamarca A, et al. ABC-06 | A randomised phase III, multi-centre, open-label study of Active Symptom Control (ASC) alone or ASC with oxaliplatin / 5-FU chemotherapy (ASC+mFOLFOX) for patients with locally advanced / metastatic biliary tract cancers (ABC) previously-treated with cisplatin/gemcitabine (CisGem) chemotherapy. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 4003).
3. Wainberg ZA, et al. Efficacy and safety of dabrafenib and trametinib in patients with BRAF V600E-mutated biliary tract cancer: A cohort of the ROAR basket trial J Clin Oncol 2019;37(Suppl):Abstr 187.
4. Moore K, et al.: Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer (SOLO-1). N Engl J Med 2018; 379(26): 2495-2505.
5. Golon T, et al. Maintenance olaparib for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2019 Jun 2. doi: 10.1056/NEJMoa1903387.
6. NCCN Guidelines Pancreatic Adenocarcinoma 2019; Version 2. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/pancreatic.pdf (accessed June 16th, 2019).
7. Tempero M, et al. APACT: phase III, multicenter, international, open-label, randomized trial of adjuvant nab-paclitaxel plus gemcitabine vs gemcitabine for surgically resected pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 4000).
8. Conroy T, et al.: FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer (PRODIGE). N Engl J Med 2018; 379(25): 2395-2406.
9. Haeno H, et al. Computational modelling of pancreatic cancer reveals kinetics of metastatis suggesting optimum treatment strategies. Cell 148, 362–375, 2012.
10. Unno M, et al.: Randomized phase II/III trial of neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine and S-1 versus upfront surgery for resectable pancreatic cancer (Prep-02/JSAP-05). J Clin Oncol 2019; 37(suppl 4): abs 189.

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Best of ESTRO 2019

Vom 23. bis 30. April 2019 fand in Milano der 38. Jahreskongress der Europäischen Gesellschaft für Radio-Onkologie (ESTRO) mit einer Beteiligung von 3700 Teilnehmern (ohne Industrie-Vertreter) statt – im Vergleich zum Vorjahr eine Steigerung um 6%. 2250 wissenschaftliche Abstracts wurden eingeschickt. Im Folgenden soll eine kleine Auswahl der Highlights kurz vorgestellt werden.

Hypofraktionierte vs. konventielle Radiotherapie beim Prostata-Karzinom: 7 Jahre Follow-up Data des HYPRO-Trials (Abstract E38-1311)

Basierend auf zahlreichen randomisierten Studien wurde die moderate hypofraktionierte Radiotherapie für das primäre Prostatakarzinom in den Leitlinien als Standardbehandlung festgelegt. Die HYPRO-Studie ist eine randomisierte Studie mit einem grossen Anteil von Patienten mit «intermediate» und «high risk» Prostatakarzinom, in welcher das Outcome der moderaten Hypofraktionierung (64,6 Gy, 19 Fraktionen/3,4 Gy, 3 Fraktionen/Woche) mit der Normofraktionierung (78 Gy, 39 Fraktionen /2 Gy, 5 Fraktionen /Woche) Bestrahlung verglichen wurde. Die Autoren präsentierten die Resultate nach 7 Jahren Follow-up. In Bezug auf das Gesamtüberleben und das krankheitsfreie Überleben zeigten sich weiterhin keine signifikanten Unterschiede. Abgesehen von einem Trend zu gebesserter lokaler Kontrolle in Patienten mit Gleason-Score ≥8 nach Hypofraktionierung, wurde über keine signifikanten Unterschiede in der Subgruppen-Analyse berichtet. Diese Langzeitdaten bestätigen, dass für viele Patienten die moderate Hypofraktionierung als sicherer Standard angewendet werden kann.

Hippocampus-Schonung und bei der prophylaktischen Ganzhirnbestrahlung von Patienten mit kleinzelligem Bronchus-Karzinom: Phase III Studie (Abstract E38-2563)

Die prophylaktische Ganzhirnbestrahlung (PCI) ist Standard bei Patienten mit kleinzelligem Bronchus-Karzinom (SCLC) nach kompletter Remission des Primärtumors unter Radiochemotherapie. Die PCI führt zu einer Abnahme der Inzidenz von Hirnmetastasen und verbessert das Gesamtüberleben. Allerdings kann die PCI zu neurokognitiven Nebenwirkungen inklusive Verschlechterung der Gedächtnisfunktion führen. Die Dosisbelastung hippocampaler Strukturen mag zu letzterem beitragen. Die Ergebnisse der weltweit ersten randomisierten Phase-III-Studie zur Rolle der Hippocampus-Schonung im Rahmen der prophylaktischen Ganzhirnbestrahlung (25 Gy in 10 Fraktionen) bei 168 Patienten mit kleinzelligem Bronchus-Karzinom (SCLC) zeigten in der PCI-Gruppe mit Hippocampus-Schonung (PCI HA) keinen signifikanten Unterschied bezüglich Neurokognition, dem primären Endpunkt der Studie, im Vergleich zur Gruppe mit Standard-PCI-Behandlung. In der Studie wurde eine Abnahme des Gesamt-Erinnerungsvermögens, gemessen mit dem «Hopkins Verbal Learning Test Revised» (HVLT-R), nach 4 und 8 Monaten untersucht. Ein Rückgang um 5 Punkte oder mehr wurde als klinisch signifikant interpretiert. Der HVLT-R-Gesamtwert war ≥5 Punkte niedriger nach 4 bzw. 8 Monaten bei 28% bzw. 34% der Patienten der PCI-Gruppe und 29% bzw. 26% der Patienten der PCI HA-Gruppe (p=0.99 bzw. p=0.46). Die Häufigkeit von Metastasenrezidiven in der geschonten Hippocampus-Region war nicht erhöht. Fazit: Diese weltweit erste randomisierte Phase-III-Studie zur Klärung der Rolle der Hippocampus-Schonung bei Patienten mit SCLC, welche mit einer PCI behandelt wurden, konnte keinen Vorteil einer solchen zeigen. Es fehlt uns weiterhin an grundlegendem Wissen zur Funktionsweise des Gedächtnisses, um die Balance zwischen den wirksamen Behandlungsoptionen wie die PCI und deren Nebenwirkungen zu optimieren.

Organerhalt nach Radiochemotherapie beim Rektum-Karzinom: 5-Jahres-Resultate des GRECCAR2 Phase III Trials (Abstract E38-1982)

Der Organerhalt nach Radiochemotherapie beim Rektum-Karzinom wird zunehmend diskutiert bei Patienten mit gutem Ansprechen auf die neo-adjuvante Radiochemotherapie. Im französischen GRECCAR2 Phase III Trial wurden 148 Patienten randomisiert in einen Arm mit klassischer Operation (TME) versus einen Arm mit organerhaltender lokaler Exzision (LE). Im LE-Arm erhielten 26 Patienten eine TME wegen Nachweis von ypT2-3 (festgelegte Salvage-Strategie als Teil des Protokolls). Das Overall Survival und das Disease-free Survival waren in beiden Gruppen identisch. Ebenso waren sowohl die lokale Kontrolle als auch die Metastasen-Häufigkeit in beiden Armen gleich. Diese Resultate zeigen, dass bei gutem Ansprechen auf die neo-adjuvante Radiochemotherapie der Versuch einer organerhaltenden lokalen Exzision eine valable Strategie darstellen kann. Nach wie vor muss sowohl die Rate an lokalen Komplett-Remissionen als auch das Risiko einer Fernmetastasierung (in beiden Armen ca. 20%) durch Therapie-Optimierungen verbessert werden.

Brachytherapie in der Gynäko-Onkologie

An allen Sessions betreffend Brachytherapie beim Mamma-Karzinom waren die Studien der GEC-ESTRO Breast Working Group Hauptthema. Ob im Konsens der alleinigen Teilbrustbestrahlung (GEC-ESTRO-Phase-III-trial: 5-Jahres Follow-up, Akut- und Spättoxizität, Quality-of-Life-Daten) oder als «Second Conservative Treatment» beim ipsilateralen Rezidiv. Eine ausgedehnte Diskussion mit Einbezug des Publikums entstand bei der Frage der besten Technik der Teilbrustbestrahlung: interstitielle HDR-Brachytherapie intra- oder postoperativ implantiert oder in Form einer Single-catheter-brachytherapy. Neben dem Einsatz der Brachytherapie beim Mamma-Karzinom war auch der Einsatz beim Zervix-Karzinom Gegenstand lebhafter Diskussionen. Seit im Sommer 2018 die neuen ESTRO-Guidelines zum Zervixkarzinom publiziert wurden, die die Notwendigkeit der Brachytherapie in diesem Therapiekonzept unterstrichen, war auf der ESTRO38 weniger der Einsatz der Brachytherapie als solches, sondern waren technische Optimierungen das Hauptthema der Diskussionen, insbesondere die bildgestützte adaptive Brachytherapie mit Hauptfokus auf Dosiskonzept des Primärtumors sowie auf die Schonung der Risikoorgane. Hier unterstreichen immer mehr die Daten der EMBRACE-Gruppe die Komplexität der neuen gynäkologischen Brachytherapie.

Highlights aus Sicht der Medizinphysik

Die medizinphysikalischen Aspekte fokussierten sich auf die Anwendung und Entwicklung neuer Methoden im Zusammenhang mit künstlicher Intelligenz, adaptiver Strahlentherapie, verbesserter Dosis-Optimierung und Dosisberechnung sowie ultra-hoher Dosisrate mit Protonentherapie. Exemplarisch für die Physik-Themen sei hier eine Studie (Abstract OC-0898) erwähnt, welche sich mit der klinischen Anwendung von MLC-Tracking für Lungen-SABR beschäftigte. Die Studie umfasste 17 Patienten, welche an einem Standard-Linac behandelt wurden, wobei durch eine Kopplung eines Bildgebungssystems mit einem MLC die Dosisapplikation auf einen bewegenden Tumor nicht nur erfasst, sondern in Echtzeit korrigiert wurde. Durch dieses MLC-Tracking-Verfahren konnte das Zielvolumen um bis zu 47% und die Lungendosis um das Zielvolumen herum um bis zu 42% reduziert werden.

PD Dr. med. Kristina Lössl
Dr. med. Evelyn Herrmann
Dr. med. Mohamed Shelan
PD Dr. sc. nat. Peter Manser
Inselspital
Universitätsspital Bern
Universitätsklinik für Radio-Onkologie
Freiburgstrasse
3010 Bern

Prof. Dr. med. Daniel M. Aebersold

Inselspital
Universitätsspital Bern
Universitätsklinik für Radio-Onkologie
Freiburgstrasse
3010 Bern

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Zirkulierende DNA beim klassischen Hodgkin Lymphom

Anlässlich der Jahresversammlung der Schweizerischen Gesellschaft für Allgemeine und Innere Medizin (SGAIM) wurde der Viollier Preis zum 17. Male vergeben. Den mit CHF 10 000.- dotierten Preis durfte Frau Dr. Valeria Spina Istituto Oncologico di Ricerca der Universita della Svizzera Italiana in Bellinzona aus den Händen von Dr. med. Edouard H. Viollier entgegennehmen.

Mit dem Viollier Preis werden jedes Jahr wissenschaftliche Originalarbeiten aus Schweizer Institutionen über klinische und experimentelle Studien auf den Gebieten des Preisstifters (Klinische Labordiagnostik, Kardiologie, Pathologie und ART) ausgezeichnet. Der Preis steht unter dem Patronat der SGAIM und wird jeweils an der Jahresversammlung dieser Gesellschaft vergeben.
Die Jury durfte auch dieses Jahr aus 9 hervorragenden Arbeiten auswählen, die allesamt in hochrangigen internationalen Fachzeitschriften publiziert wurden. Nach eingehender Diskussion fiel die Wahl auf die Arbeit von Frau Dr. Spina «Circulating tumor DNA reveals genetics, clonal evolution and residual disease in classical Hodgkin lymphoma», die in der renommierten Zeitschrift Blood, im Jahre 2018 erschienen ist.
Die Seltenheit neoplastischer Zellen in der Biopsie stellt eine grosse technische Hürde dar, die bislang genomische Studien beim klassischen Hodgkin Lymphom (cHL) limitiert hat.

Dr. Valeria Spina mit Dr. med. Edouard H. Viollier

Durch den Einsatz eines hochsensiblen und robusten Next-Generation-Sequenzierungsansatzes für zirkulierende Tumor-DNA untersuchten Dr. Valeria Spina und ihre Kollegen die Genetik von cHL in verschiedenen klinischen Phasen sowie deren Änderungen unter der Behandlung. Die Analyse basierte auf Proben, die von 80 neu diagnostizierten Patienten und 32 refraktären Patienten mit cHL entnommen wurden, einschliesslich longitudinaler Proben, unter ABVD-Chemotherapie (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin) und longitudinaler Proben von rezidivierenden Patienten, die mit Chemotherapie und Immuntherapie behandelt wurden. ctDNA spiegelte die Zellgenetik von Hodgkin- und Reed-Sternberg-Zellen wider und etablierte damit die ctDNA als eine leicht zugängliche Quelle von Tumor-DNA für die cHL-Genotypisierung.

Dr. med. Edouard H. Viollier, Dr. Valeria Spina und Dr. Stefano Longoni

Der Signal Transducer and Activator 6 (STAT6) mit in ca. 40% der Fälle das am häufigsten mutierte Gen erlaubte den Forschern, das aktuelle Wissen über die cHL-Genetik zu verfeinern. Longitudinales ctDNA-Profiling identifizierte behandlungsabhängige Muster klonaler Evolution bei Patienten, die nach der Chemotherapie rezidivierten und bei Patienten in einer Teilremission unter Immuntherapie. Die Autoren schlagen vor, die Messung von ctDNA-Veränderungen während der Therapie als ein strahlungsfreies Werkzeug, welches die Positronen-Emissions-Tomographie-Bildgebung zur Verfolgung von Resterkrankung und zur frühen Diagnose von chemorefraktären Patienten in-tegrieren kann.
Diese Daten haben nicht nur einen signifikanten Einfluss auf unser Verständnis von cHL und deren Pathogenese, sondern auch für das Management dieser Erkrankung. Sie weisen auf ctDNA als potenziellen Präzisionsmedizin-Biomarker bei cHL-Patienten hin. Die Ergebnisse dieser Studie sollten von allgemeinem Interesse für Genetiker, Onkologen und Hämatologen sein.

Quelle: Spina V, Bruscaggin A, Cuccaro A, Martini M, Di Trani M, Forestieri G, Manzoni M, Condoluci A, Arribas A, Terzi-Di-Bergamo L, Locatelli SL, Cupelli E, Ceriani L, Moccia AA, Stathis A, Nassi L, Deambrogi C, Diop F, Guidetti F, Cocomazzi A, Annunziata S, Rufini V, Giordano A, Neri A, Boldorini R, Gerber B, Bertoni F, Ghielmini M, Stüssi G, Santoro A, Cavalli F, Zucca E, Larocca LM, Gaidano G, Hohaus S, Carlo-Stella C, Rossi D. Circulating tumor DNA reveals genetics, clonal evolution, and residual disease in classical Hodgkin lymphoma.
Blood. 2018;131:2413-2425.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

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Ein Überblick über einige solide Tumore

Die WHO meldet erstmals eine Abnahme der Tabak-Raucher weltweit!

Eine erfreuliche Mitteilung kam auf Weihnachten von der WHO und lautet: «For the first time, the number of men using tobacco is on the decline, indicating a powerful shift in the global tobacco epidemic. By 2020, WHO projects there will be 10 million fewer tobacco users worldwide, than in 2018. The findings demonstrate how government-led action can protect communities from tobacco and save lives».
Es scheint, dass nach weit mehr als einem halben Jahrhundert auch politisch breit akzeptierter Evidenz der extrem hohen globalen Mortalität durch Tabakrauchen (> fast 8 Mio. Todesfälle/Jahr) erstmals ein positiver globaler Trend der Abnahme der Anzahl Raucher weltweit zu vermelden ist, dessen effektiv Mortalitätsreduzierende Wirkung erst noch abgewartet werden muss. Dabei sei festzuhalten, dass die Schweiz leider keine gute Figur abgibt, insbesondere auch bei der hohen Prävalenz der Raucherinnen. Insgesamt ist die Anzahl aller Raucher bei uns doppelt so hoch wie in Australien, Kalifornien oder Hawaii! Die an sich sehr einfache Präventionspolitik wird vom Parlament weiterhin hart geblockt zum grossen Nachteil der Bevölkerung – die Zigaretten kosten in den erfolgreichen Ländern z.T. ein Mehrfaches im Vergleich zu Schweiz. So ist es nicht erstaunlich, dass die Medienmitteilung festhält: «Europe is the region making the slowest progress in reducing tobacco use among females».

Pembrolizumab beim lokal fortgeschrittenen NSCLC: 5 Jahres OS Daten

Beim Lungenkrebs konnte im Follow-up der KEYNOTE-001 Studie mit 550 Patienten (449 vorbehandelt, 101 als Firstline-Therapie) gezeigt werden, dass die 5-Jahres-Mortalität von Patienten mit lokal fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) (1) nach im Median 60,6 Monaten, also nach etwas über 5 Jahren, 100 (18%) der insgesamt 550 aufgenommenen Patienten noch am Leben waren. Unter denjenigen, die vor Studieneinschluss bereits eine oder mehrere erfolglose Chemotherapien erhalten hatten, waren es 15,5%; unter denjenigen, die Pembrolizumab als Firstline-Therapie erhielten, 23%. Im Vergleich zu historischen Kontrollen beim fortgeschrittenen Lungenkrebs ohne Immuntherapie erwarten wir eine 5-Jahres-Überlebensrate um die 5%.
Von den nicht-vorbehandelten Patienten mit einer PD-L1-Expression von mindestens 50% war fast ein Drittel (29,6%) nach 5 Jahren noch am Leben, unter denjenigen mit einer niedrigeren PD-L1-Expression (zwischen 1 und 49%) waren es immerhin noch 15,7%.
Unter den vorbehandelten Patienten betrugen die entsprechenden 5-Jahres-Überlebensraten 25% (PD-L1-Expression 50% oder höher) bzw. 12,6% (PD-L1-Expression unter 50%). Von denjenigen, bei denen die PD-L1-Expression unter 1% lag, überlebten nur noch 3,5% mindestens 5 Jahre. Von den Respondern hatten insgesamt 60 Patienten Pembrolizumab für mindestens 2 Jahre erhalten. Von diesen waren zum Zeitpunkt der aktuellen Auswertung noch 46 am Leben. Das heisst: 3 von 4 dieser Patienten überlebten auch die 5-Jahresmarke.
Immuntoxische Effekte durch die Therapie erlebten 17% der Behandelten. Am häufigsten war dabei eine Hypothyreose mit einer Inzidenz von 8 bis 9%, die aber fast immer als Grad 1/2 bewertet wurde. Die gefährlichste war die Pneumonitis, mit einer Inzidenz von rund 4%, wobei die Hälfte dieser Ereignisse als schwer (Grad 3 bis 5) eingestuft wurde.
Es wird also zentral sein, zukünftig die Patientenselektion weiter zu optimieren und die Wirksamkeit weiter zu verbessern z.B. durch Kombinationen mit weiteren Immuntherapeutika oder Chemotherapeutika und klugen Therapiesequenzen bzw. Erhaltungstherapien (Tab. 1).

Lurbinectin (Zepsyre®): ein neues Medikament für SCLC in Sicht

Lurbinectdin ist ein semi-synthetisches Analog von Trabectidine (Yondelis), also einem Abkömmling aus einer Seescheide aus der Tiefe des Meeres, eine Spezialität von Pharmamar. Lurbinectdin hemmt die RNA-Polymerase II und führt damit zu DNA Doppel Strang Brüchen mit anschliessender Apoptose. Ein Synergismus mit Anthrazyklinen wird postuliert.
In einer multizentrischen einarmigen Basket Studie wurden 105 vorbehandelte Patienten mit SCLC eingeschlossen (2). Die Patienten erhielten 3.2 mg/m2 Lurbinectdin als 1-h iv Infusion alle 3 Wochen. Grad 3-4 Toxizität wurde in 35% der Patienten registriert und bestand hauptsächlich aus Neutropenie (22.9%), Anämie (6.7%), Fatigue (6.7%), Thrombozytopenie (4.8%), febriler Neutropenie (4.8%), und Pneumonie (1.9%). Die Ansprechrate betrug 35.2% (37/105) und ebenso bemerkenswert war, dass weitere 35 Patienten eine SD (stable disease) aufwiesen, so dass die Krankheits-Kontrollrate erstaunlich hohe 68.6.% betrug. Eine Tumorregression wurde bei 65% der Patienten dokumentiert und 5 von 8 Patienten, welche auf eine Immuntherapie refraktär waren, haben angesprochen. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 5.8 Monate. Patienten, welche auf die vorgängige Therapie gut angesprochen hatten, zeigten eine Ansprechrate von 44% versus 22% für refraktäre Patienten. Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 17.1 Monaten betrug das mediane OS 9.3 Monate und das 1. Jahres OS betrug 34.2%. Für die auf eine vorgängige Therapie ansprechende Patienten betrug das OS 11.9 Monate versus 5.0 Monate für primär resistente Patienten.
Eine grosse Phase 3 Zulassungs-Studie (3) («Atlantis» N:600) von Lurbinectdin mit Doxorubicin versus Standardtherapie sollte Mitte 2019 die nötige Fallzahl erreicht haben und nun in die finale Auswertung für 2020 gehen. Auf Grund der positiven Daten der Basket Studie aber wurde Lurbinectine (Zepsyre®, PM1183) im beschleunigten Zulassungverfahren bei der FDA im Dezember 2019 in das Zulassungsverfahren aufgenommen mit der Indikation als Zweitlinientherapie. Nun endlich nach > 20 Jahren ist wieder ein klar aktives vielversprechendes Medikament beim Kleinzeller am Horizont.

Ovarialkarzinom und die PARP-Inhibitoren in der Erhaltungstherapie

PARP-Inhibitoren wurden ursprünglich für die Behandlung von Patientinnen mit BRCA1/2-Mutationen entwickelt. Sie hemmen das Enzym Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP), das Zellen bei der Reparatur von Mutationen in der DNA benötigen. Bei einem Defekt dieser DNA-Reparatur bei Patienten mit einer BRCA1/2-Mutationen können nur noch die intakten Zellen die Defekte einer homologen Rekombination (HRD) korrigieren.
Im Dezember 2019 sind nun gleichzeitig 3 Originalpublikationen im NEJM zur Therapie der PARP-Inhibitoren bei Ovarialkarzinom erschienen (4-6). Es handelt sich um drei grosse randomisierte internationale Phase 3 Studien mit drei verschiedenen PARP-Inhibitoren: Niraprib (PRIMA-Studie), Velaparib (VELIA-Studie) und Olaparib (PAOLA-1-Studie), alle untersucht in der Indikation als Erhaltungstherapie nach erfolgreicher postoperativer 1. Linien Induktion durch ein Platin-Taxan Doublet z.T. auch mit Bevacizumab. Generell dazu ist zu bemerken, dass in der PAOLA-1 Studie Olaparib mit Bevacizumab versus Placebo mit Bevacizumab verglichen wurde und auch die Inklusionskriterien in den drei Studien differieren. Dies erklärt im Wesentlichen auch die moderaten Unterschiede in den Resultaten. Dabei fällt auf, dass diese Resultate für vergleichbare Populationen hinuntergebrochen für alle drei Substanzen dann doch wieder sehr ähnlich ausfallen. Die Zeit bis zu einem Rückfall wird durch die neuen Erhaltungstherapien mit den untersuchten drei PARP-Inhibitoren bei HDR mutierten Patientinnen ca. verdoppelt. Allerdings wurde eine lebensverlängernde Wirkung bisher für keinen der 3 untersuchten PARP-Inhibitoren nachgewiesen, bei allerdings noch zu kurzer gesamter Beobachtungszeit. Die besten Resultate ergaben sich erwartungsgemäss für BRCA1/2 mutierte Patientinnen und für die Patientinnen mit serösen und endometrialen Ovarialkarzinomen jedoch nicht bei Patientinnen mit muzinösen Ovarialkarzinomen. Neben den BRCA1/2-Mutationen gibt es ja noch weitere Störungen der homologen DNA-Rekombination (HRD), auf die heute im Tumorgewebe getestet werden kann wie hier in diesen Studien. Dabei konnte gezeigt werden, dass auch diese Patientinnen profitieren im Gegensatz zu den Patientinnen ohne nachweisebaren HRD-Defekt, die kaum oder gar nicht profitierten. Die Tabelle 2 aus dem begleitenden ausführlichen Editorial im NEJM (7) fasst die Resultate übersichtlich zusammen.

Entrectinib für Kinder mit ZNS-Malignomen und der Pediatric Match Trial

Entrectinib ist ein ZNS-gängiger oraler TrkA/B/C, ROS1 und ALK Tyrosinekinase Inhibitor. Die Wichtigkeit der Identifikation von medikamentös beeinflussbaren molekularen Zielstrukturen im pädiatrischen Setting wird durch diesen NCI-COG-Match Trial mit Entrectinib demonstriert. In dieser Studie (8) mit 29 Patienten (5 Monate bis 20 Jahre alt) mit refraktären Soliden Tumoren oder CNS-Malignomen wurde Entrectinib untersucht. Entrectinib wurde dabei generell gut toleriert: Dosis-limitierend waren erhöhtes Kreatinin, Dysgeusie, Fatigue und Lungenödem. Die empfohlene tägliche Dosisbetrug 550 mg/m2. Alle Responders hatten eine Tagesdosis ≥ 400 mg/m2. Alle 11 Kinder und Adoleszenten mit einer NTRK1/2/3, ROS1 oder ALK Fusion sowie ein Fall von Neuroblastom mit einer ALK-Mutation zeigten ein Ansprechen! Patienten ohne Nachweis des Targets von Entrectinib zeigten kein Ansprechen.
Von den 6 Patienten mit dem Entrectinib-Target und Solidem Tumor wurden eine CR und 5 PRs dokumentiert. Bei den 6 Patienten mit ZNS-Malignomen zeigte ebenfalls einer eine CR, 3 zeigten eine PR, ein Patient eine 2PR unconfirmed und bei einem Patienten ist es noch zu früh für die Response-Evaluation. Die Zeit bis zum Ansprechen betrug median 57 Tage. Entrectinib ist bei dieser Zielpopulation ein sehr wirksamer neuer Tyrosinkinase-Inhibitor, der nun prioritär weiter untersucht werden muss.
Diese Studie zeigt auch, dass das Finden von therapeutisch beeinflussbaren molekularen Zielstrukturen ein Königsweg ist, um bei seltenen Malignomen wie in der Pädiatrie Fortschritte zu erzielen- Genau dies beabsichtigt die NCI-COG-Pediatric Match Trial der Childrens Oncology Group des NCI. Hier wurden in einem kurzen Zeitraum von 17 Monaten 422 Kinder mit Soliden Tumoren (71%) und ZNS-Tumoren in 24% sowie 6% mit Lymphomen und Histiozytären Malignomen untersucht (9). Es standen 10 zielspezifische Behandlungsarme zur Verfügung. Von den Kindern unter 12 Jahren konnten 35% einem Behandlungsarm zugewiesen werden, von den Kindern > 12 Jahre 25%. Dabei fanden sich HRAS/KRAS/NRAS Mutationen (n = 16), BRAF Mutationen oder Fusionen (n = 14), oder NF1 Mutationen (n = 11). Andere Gene betrafen SMARCB1 (n = 14), ALK (n = 8), CDK4 (n = 8), PIK3CA (n = 7), PTEN (n = 7), FGFR1 (n = 5), und BRCA1/BRCA2 (n = 5).
Insgesamt konnte somit in gut einem Viertel der Kinder eine behandelbare molekulare Zielstruktur gefunden werden und es wird sich im weiteren Verlauf zeigen inwieweit diese Strategie der Personalisierten Onkologie in der Pädiatrie das klinische Ansprechen insgesamt beeinflussen wird.

Ausblick

Die CAR-T-Welt wendet sich zunehmend auch klassischen Targets für Solide Tumore zu wie z.B. EGFR und HER2. Auch wenn der Weg zum klinischen Erfolg hier holpriger sein mag als für die hämatologischen Malignome dürfen wir hoffnungsvoll gespannt sein auf diese weitere Entwicklung.
Mit der CRISPER-CAS9 Technologie wird in hunderten von Tumormodellen von vielen verschiedenen Tumorarten erfolgreich nach neuen Wachstum-steuernden Genen und neuen tumorassoziierten Fusionsgenen gesucht mit erstaunlichem Erfolg. Diese neu entdeckten Zielstrukturen bilden einen sehr wertvollen erweiterten Thesaurus für die Pipelines der innovativen therapeutischen Substanzen und diagnostischen Biomarker der nahen Zukunft. An vielen Fronten laufen Studien mit «liquid biopsies» zur Frühdiagnostik, zur Therapiestratifikation und zur Evaluation von Therapieverläufen.
Im Bereich der präventiven Onkologie wird auch in Europa das low dose CT-Screening von entsprechend definierten Rauchergruppen ebenso wie das HPV inkludierende moderne Cervix-Karzinom Screening vermehrt die politische mediale Ebene erreichen.
Auch im Bereich der Zugangsgerechtigkeit und der Preismodelle für innovative Medikamente und Therapieverfahren werden wir auf nationaler und internationaler Ebene harte politische Diskussionen erwarten dürfen. Es scheint eine kritische Schwelle der Akzeptanz auch in den reichsten Ländern überschritten zu sein. Das jetzt eine Ärztin die EU führt sollte mehr als ein Hoffnungsschimmer für eine patientenorientierte Diskussion sein.

Prof. em. Dr. med.Thomas Cerny

Rosengartenstrasse 1d
9000 St. Gallen

thomas.cerny@kssg.ch

1. Garon EB et al. Five year long-term overall survival for patients with advanced NSCLC treated with pembrolizumab: results from KEYNOTE-001. J Clin Oncol 2019;37: (suppl abstract LBA9015)
2. Trigo JM et al. Efficacy and safety of lubrinectedin (PM1183, ZEPSYRE®) in small cell lung cancer (SCLC): results from a phase 2 study
3. Paz-Ares LG et al. Efficacy and safety profile of lurbinectedin in second-line SCLC patients: Results from a phase II single-agent trial. J Clin Oncol 2019;37 (suppl abstract 8505)
4. Gonzalez-Martin A et al Niraparib in patient with newly diagnosed advanced ovarian cancer. New Engl J Med. 2019; 381: 2391-2402
5. Coleman RL et al Veliparib with first-line chemotherapy and as maintenance therapy in ovarian cancer. New Engl J Med 2019;381:2403-2415
6. Ray-Coquard I et al. Olaparib plus Bevacizumab as first-line maintenance in ovarian cancer. N Engl J Med 2019; 381:2416-2428
7. Longo DL. Personalized medicine for primary treatment of serous ovarian cancer. NEJM 2019; 2471-74)
8. Robinson GW et al. Phase 1/1B trial to assess the activity of entrectinib un children and adolsecents with recurrent of refractory solid tumors including central nervous system J Clin. Oncol. 2019, 37; (Suppl. Abstracts 10009)
9. Parsons DW et al Identification of targetable molecular alterations in the NCI-COG pediatric MATCH trial .J Clin. Oncol. 2019, 37; (Suppl. Abstracts 10011)